JPH0533953B2

JPH0533953B2 -

Info

Publication number: JPH0533953B2
Application number: JP17514288A
Authority: JP
Inventors: Shoei Eda; Junichiro Kita; Shinji Takamura; Kayoko Yamano; Hiroshi Fujiwara
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1988-07-15
Filing date: 1988-07-15
Publication date: 1993-05-20
Also published as: JPH0225465A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は、新規なピペリジン誘導体、その製造
方法並びにそれを含む抗ヒスタミン剤に関する。（従来の技術）現在までに、薬理活性節分として有用なピペリ
ジン誘導体が数多く見出されている。ピペリジン
環を有する抗ヒスタミン剤を開示するものとして
は、特開昭60−94962号公報及び特開昭61−
194068号公報がある。（発明が解決しようとする課題）従来の抗ヒスタミン剤の多くは中枢神経系に作
用して鎮静（眠気）をもたらすものであるが、本
発明者らは、有効な薬理活性を有する新規なピペ
リジン誘導体を合成すべく鋭意研究を重ねた結
果、本発明の新規ピペリジン誘導体、その医薬的
に許容される酸付加塩が、有用な薬理学的性質、
特に強い抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性
を有し、しかも中枢神経抑制剤であるチオペンタ
ールによる眠気を増強する作用が少ないことを見
い出し、本発明を完成するに至つた。［発明の構成］（課題を解決するための手段）本発明の新規ピペリジン誘導体は、一般式
［］：［式中、Ar¹及びAr²は、いずれか一方がビリジ
ル基であり、他の一方がフエニル基又はハロゲン
置換フエニル基を表し；Ａは炭素数２〜６の直鎖
状のアルキレン基又はアルケニレン基を表し；Ｂ
は低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキ
シ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、フエニ
ル基又は低級アルキル置換フエニル基を表す］で示される化合物及びその医薬的に許容される酸
付加塩である。本明細書において「低級」とは、特にことわり
のない限り、炭素数１〜４を有することを意味す
る。上記一般式［］において、Ar¹またはAr²で
表されるハロゲン置換フエニル基としては、例え
ば４−フルオロ、２−クロロ、３−クロロ、４−
クロロ、２−ブロモ、４−ブロモ、２−ヨード、
４−ヨードなどのハロゲン原子で置換されたフエ
ニル基があげられる。ピリジル基としては、２−
ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルがあげら
れる。Ａの直鎖状のアルキレン基としては、例えばエ
チレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレンがあげられる。またア
ルケニレン基としては、例えばビニレン、プロペ
ニレン、２−ブテニレン、２−ペンテニレン、３
−ペンテニレンがあげられ、炭素数２〜３の直鎖
状のアルキレン基が好ましい。Ｂは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなど
の低級アルキル基；ヒドロキシ基；メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどの低級ア
ルコキシ基；アミノ基；メチルアミノ、ジメチル
アミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ｎ−プ
ロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチル
アミノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、
５−ブチルアミノなどの低級アルキルアミノ基；
フエニル基；メチルフエニル、エチルフエニル、
プロピルフエニル、イソプロピルフエニル、ブチ
ルフエニル、イソブチルフエニル、ｔ−ブチルフ
エニルなどの低級アルキル置換フエニル基があげ
られ、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ
基及び低級アルキルアミノ基が好ましい。次に本発明の代表的化合物の一例を列挙する
が、本発明がこれらの化合物に限定されることが
ないことはいうまでもない。 ●３−［４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリ
ジル）メトキシ］−１−ピペリジル］プロピオン
酸、 ●３−［４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリ
ジル）メトキシ］−１−ピペリジル］プロピオン
酸エチル、 ●４−［４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリ
ジル）メトキシ］−１−ピペリジル］ブタン酸及
びそのベンゼンスルホン酸塩、 ●４−［４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリ
ジル）メトキシ］−１−ピペリジル］ブタン酸エ
チル及びそのｐ−トルエンスルホン酸塩、 ●４−［４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリ
ジル）メトキシ］−１−ピペリジル］ブタンアミ
ド及びそのマレイン酸塩、 ●Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−［４−クロロフ
エニル）（２−ピリジル）メトキシ］−１−ピペリ
ジル］ブタンアミド、 ●４−［４−［（フエニル）（２−ピリジル）メト
キシ］−１−ピペリジル］ブタン酸エチル及びそ
のｐ−トルエンスルホン酸塩、 ●４−［４−［（フエニル）（３−ピリジル）メト
キシ］−１−ピペリジル］ブタン酸エチル及びそ
のｐ−トルエンスルホン酸塩、 ●４−［４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリ
ジル）メトキシ］−１−ピペリジル］ブタン酸プ
ロピル及びそのｐ−トルエンスルホン酸塩、 ●４−［４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリ
ジル）メトキシ］−１−ピペリジル］−２−ブテン
酸エチル、 ●５−［４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリ
ジル）メトキシ］−１−ピペリジル］−２−ペンタ
ノン及びそのフマル酸塩、 ●４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリジル）
メトキシ］−１−（３−ベンゾイルプロピル）ピペ
リジン、 ●４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリジル）
メトキシ］−１−［３−（４−tert−ブチルベンゾ
イル）プロピル］ピペリジン、本発明の化合物（）においてAr¹とAr²が結
合する炭素は不斉炭素であり、立体異性体が存在
するが、その各々及びそれらの混合物のいずれも
本発明に包含される。本発明の前記式［］に示す化合物は、次の反
応式１〜３に示す方法により製造することができ
る。方法１［式中、Ｗは脱離しうる基、例えば塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、あるい
はメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基などの反応性エステル基などであ
り、Ar¹、Ar²、Ａ及びＢは前記と同義である］化合物［］は、反応式(1)に示すように、化合
物［］と化合物［］とを反応させることによ
り容易に製造することができる。化合物［］は、化合物［］１モルに対し１
〜３モルを加える。上記の反応は、水又は不活性溶媒中で行われ
る。適当な有機溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノールなど
の低級アルコール類；ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類；１，４−ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；アセ
トン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケ
トンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドなどのアミド類；又はこれらの２種以上の混
合溶媒が挙げられる。また、この反応は塩基の存在下で行うのが好ま
しく、そのような塩基の例としては、水酸化ナト
リウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化カル
シウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；炭酸カ
リウムなどのアルカリ金属の炭酸塩；炭酸カルシ
ウムなどのアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素
ナトリウムなどのアルカリ金属の酸性炭酸塩；水
素化ナトリウムなどのアルカリ金属の水素化物；
水素化カルシウムなどのアルカリ土類金属の水素
化物；ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属
のアルコキシド；トリエチルアミンなどのトリア
ルキルアミン及びピリジン化合物等が挙げられ
る。これらの塩基は化合物［］１モルに対して
１〜３モルを加える。また、反応促進剤として、例えばヨウ化ナトリ
ウム又はカリウムなどの少量の金属ヨウ化物を添
加しても良い。反応速度を高めるためには、若干
の昇温下で反応させることが好ましく、場合によ
つては、反応混合物の還流温度で反応させること
もできる。反応時間は２〜24時間である。反応生成物は、反応混合物から分離され、必要
に応じて一般的に公知の方法で更に精製される。方法２前記式［］において、Ｂが低級アルコキシ
基、アミノ基又は低級アルキルアミノ基である化
合物は、次の方法によつても本発明の化合物を製
造することができる。［式中、W′の脱離基は、塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子などのハロゲン原子又はヒドロキシ基
であり；B′は低級アルコキシ基、アミノ基又は
低級アルキルアミノ基であり、Ar¹、Ar²及びＡ
は前記と同義である］化合物［］は、反応式(2)に示すように、化合
物［］と化合物［］とを反応させることによ
り容易に製造することができる。化合物［］は
化合物［］１モルに対して１〜３モルを加え
る。 W′がハロゲン原子である化合物［］は、対
応するカルボン酸から公知の方法でハロゲン化物
を変換することにより得られる。上記の反応は、
不活性溶媒中で、−５〜30℃で行われ、反応時間
は１〜10時間である。また、W′がヒドロキシ基である場合には、上
記の反応は不活性溶媒中で、例えばジシクロヘキ
シルカルボジイミド、無水トリフルオロ酢酸、Ｎ
−アシルイミダゾール等の脱水剤の存在下で行
う。脱水剤は化合物［］１モルに対して１〜２
モルを使用し、反応温度は−５〜30℃、反応時間
は１〜24時間である。方法３前記式［］において、Ｂがヒドロキシ基であ
る化合物は、次の方法によつても本発明の化合物
を製造することができる。［式中、Ｒはメチル、エチルなどの低級アルキル
基であり、Ar¹、Ar²及びＡは前記と同義である］化合物［］は、反応式(3)に示すように、化合
物［］を塩基性条件下で加水分解することによ
り容易に製造することができる。この加水分解
は、水性メタノール、水性エタノールなどの水性
アルコール中で、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどの無機塩基を化合物［］１モル
に対して１〜５モルを用い、室温あるいは反応速
度を高めるためには、若干の昇温下で反応させる
ことが好ましく、場合によつては、反応混合物の
還流温度で反応させることもできる。反応時間は
１〜10時間である。原料として、用いられるピペリジン誘導体
［］は、例えば次のような標準的方法に従つて
製造できる。（上記の反応式において、Ｘはハロゲン原子又は
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の反応性エス
テル基を表し、Ｑはホルミル基、エトキシカルボ
ニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のアミノ基
の保護基を表し、Ar¹およびAr²は前記と同義で
ある）まず、化合物［］と化合物［］とを反応さ
せてＯ−アルキル化した後、得られた化合物
［］のアミノ基の保護基Ｑを一般的な方法を用
いて除去することにより、希望する中間体生成物
［］を製造することができる。また、本発名化合物［］に、適当な酸を作用
させることによつて、非毒性の、薬理的に有効な
酸付加塩にすることができる。この場合、適当な
酸の例としては、例えば塩化水素酸、臭化水素酸
などのハロゲン化水素酸類；硫酸、硝酸、リン酸
などの無機酸類；酢酸、プロピオン酸、ヒドロキ
シ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、ピルビン
酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル
酸、ジヒドロキシフマル酸、シユウ酸、安息香
酸、桂皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、シクロヘキシルスルフアミン
酸、４−アミノサリチル酸などの有機酸などが挙
げられる。式［］で示される本発明化合物及びその医薬
的に許容される酸付加塩は、有用な薬理学的性
質、特に強い抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー
活性を有している。さらに、従来の抗ヒスタミン
剤の場合にしばしば見られる中枢神経に対する刺
激又は抑圧といつた二次的効果が最少限に抑えら
れるという特徴を有しており、そのままで、ある
いは適当な担体と組合わせて、人及び動物の治療
用の有効な薬剤として用いることができる。具体
的には、蕁麻疹、湿疹、皮膚炎等のアレルギー性
皮膚疾患、アレルギー性鼻炎感冒等の上気道炎に
よるくしやみ、鼻汁、咳嗽、気管支喘息などの治
療又は処置に適用できる。本発明化合物を、抗ヒスタミン剤として使用す
る場合は、主として経口投与あるいは注射、塗布
などの非経口投与により投与される。投与量は疾
患の相違、症状の程度、年令などにより適宜増減
され、通常成人１日あたり約２〜50mg、好ましく
は約５〜25mgである。本発明化合物を製剤化するためには、製剤の技
術分野における通常の方法で、錠剤、カプセル
剤、散剤、シロツプ剤、静脈内注射剤、筋肉内注
射剤、軟膏剤等の剤型とする。一般に本発明化合物は、気管や脈管の平滑筋を
弛緩させ、単位動物体重Kg当り１mgの服用量で経
口投与したモルモツトでは、ヒスタミン塩酸塩に
よつて誘発されるシヨツク死を有意に抑制する。
また、中枢神経抑制剤としてチオペンタールを用
い、誘発される麻酔作用の継続時間に対する影響
をこれらの化合物について調べたところ、著しい
増強作用はほとんど認められなかつた。本発明に
属する次の代表的な化合物についての薬理試験結
果を以下に示す。化合物Ａ４−［４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリジ
ル）メトキシ］−１−ピペリジル］ブタン酸エチ
ル（実施例３−ａで調製）化合物Ｂ４−［４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリジ
ル）メトキシ］−１−ピペリジル）ブタン酸エチ
ルｐ−トルエンスルホン酸塩（実施例３−ｂで調
製）化合物Ｃ４−［４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリジ
ル）メトキシ］−１−ピペリジル］ブタン酸（実
施例４で調製）化合物Ｄ４−［４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリジ
ル）メトキシ］−１−ピペリジル］ブタンアミド
マレイン酸塩（実施例５−ｂで調製）化合物Ｅ４−［４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリジ
ル）メトキシ］−１−ピペリジル］−２−ブテン酸
エチル（実施例10で調製）化合物Ｆ５−［４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリジ
ル）メトキシ］−１−ピペリジル］−２−ペンタノ
ンフマル酸塩（実施例11−ｂで調製）化合物Ｇ４−［４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリジ
ル）メトキシ］−１−（３−ベンゾイルプロピル）
ピペリジン（実施例12で調製）薬理試験ヒスタミンシヨツク死保護作用体重200〜250ｇのHartley系雄性モルモツトを
使用した。実験動物を５時間絶食した後、被験物
質を１mg／Kgの用量で経口投与した。被験物質投
与２時間後にヒスタミン塩酸塩1.25mg／Kgを静脈
内投与し、ヒスタミンシヨツクを誘発した。被験
物質の力価はヒスタミンによつて誘発されたシヨ
ツク死の抑制率で判定した。試験結果を表１に示
す。チオペンタールによる麻酔時間延長作用 ddY系雄性マウス５週令を使用した。チオペン
タールナトリウムは生理食塩水に溶解した。被験
液は被験物質に0.5％トウイーン80と１％トラガ
ントゴムが１：2.5の割合の懸濁剤を加えて調製
した。実験動物を４時間絶食させた後、被験物質
60mg／10ml／Kgを腹腔内投与（あるいは経口投
与）し、20分後（経口投与の場合は１時間後）に
チオペンタールナトリウム30mg／10ml／Kgを静脈
内投与した。静脈内投与直後から正向反射発現ま
での時間を測定し、これを麻酔時間とした。麻酔
延長率を求める式を以下に示す。麻酔延長率＝被験物質投与群の麻酔時間／コントロ
ール群の麻酔時間試験結果を表１に示す。

【表】

【表】アレルギー治療は主として化学伝達物質（ケミ
カルメデイエーター）の遊離を抑制するか、また
はそれらの特異的受容体との相互作用を抑止する
かのいずれかであり、H₁受容体拮抗薬として知
られた抗ヒスタミン剤は主要な役割を果す。しか
し、H₁受容体は末梢系だけでなく、中枢神経中
にも存在し、抗ヒスタミン剤が中枢系受容体を遮
断すると、鎮静作用（眠気）という好ましくない
副作用をもたらす。従つて、この副作用を軽減さ
せるためには、薬剤の中枢系への流入を防止する
ことが望ましい。即ち、中枢神経系へつながる血
液能関門を通過しにくく、末梢のH₁の受容体の
みに作用する薬剤が好ましい。対照薬剤としての
テルフエナジン及びアステミゾールは鎮静副作用
がほとんどないと言われている。表１にまとめた試験結果からみると、対照薬と
して用いた上記６化合物のうち、テルフエナジン
以外は、いずれもチンペンタールによつて誘発さ
れた睡眠時間を有意に増加させることが確認され
た。本発明化合物である新規なピペリジン誘導体
は、一般にチオペンタールに対する増強作用が少
なく、従つて著しい睡眠時間の延長は認められ
ず、しかも、テルフエナジンよりも強い抗ヒスタ
ミン活性を有している。また、本発明化合物は、
極めて安全性が高く、医薬として長期連用が可能
であり、経口投与によるマウスの毒性試験におい
て良好な耐溶性を有することが確認された。例え
ば化合物Ｂの場合、雄性マウスについてのLD₅₀
は2200mg／Kgである。（実施例）本発明を、以下の実施例によつて、さらに詳し
く説明するが、実施例として挙げた化合物は、本
発明を更に詳細に説明するためのものであり、本
発明の範囲を何ら限定するものではない。実施例１４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリジル）
メトキシ］ピペリジン2.00ｇ（6.61ミリモル）、
及び３−ブロモプロピオン酸エチル1.43ｇ（7.90
ミリモル）をジオキサン10mlに溶解させた後、こ
の混合溶液に炭酸カリウム1.09ｇ（7.89ミリモ
ル）を加えて、油浴温度80℃前後で８時間加熱攪
拌した。反応終了後、不溶物を別し、液を減
圧下で濃縮した。残渣をクロロホルムとメタノー
ルの容量比19：１の混合溶媒を展開溶媒とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで分離した。
単離した目的化合物の画分を減圧下で濃縮し、３
−［４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリジル）
メトキシ］−１−ピペリジル］プロピオン酸エチ
ル1.78ｇ（67％）を得た。融点155−156℃ 質量分析値：EI−MS M⁺ピークなし、 CI−MSm／ｅ＝403（M⁺＋１）¹ H−NMR（CDCl₃）： δ（ppｍ）＝1.25（3H、ｔ）、2.02（2H、ｂ）、2.28
（2H、ｂ）、2.85〜3.17（8H、ｍ）、3.74（1H、
ｍ）、4.16（2H、ｑ）、5.56（1H、ｓ）、7.17〜
7.73（7H、ｍ）、8.52（1H、ｍ）実施例２実施例１で得られた３−［４−［（４−クロロフ
エニル）（２−ピリジル）メトキシ］−１−ピペリ
ジル］プロピオン酸エチル1.00ｇ（2.48ミリモ
ル）を50重量％水酸化ナトリウム水溶液１mlとエ
タノール８mlの混合溶液に溶解させた後、２時間
室温で攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で
濃縮し、希塩酸で中和した後、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後濃縮し、３−［４−［（４−クロロフエ
ニル）（２−ピリジル）メトキシ］−１−ピペリジ
ル］プロピオン酸0.86ｇ（92％）を得た。質量分析値：EI−MS M⁺ピークなし、 CI−MSｍ／ｅ＝375（M⁺＋１）¹ H−NMR（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.92（4H、ｂ）、2.51（2H、ｔ）、2.58
（2H、ｂ）、2.27（2H、ｔ）、2.90（2H、ｂ）、
3.65（1H、ｍ）、5.58（1H、ｓ）、7.15〜7.74
（7H、ｍ）、8.52（1H、ｍ）実施例３ (a) ４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリジル）
メトキシ］ピペリジン4.98ｇ（16.45ミリモル）
及び４−ブロモブタン酸エチル3.85ｇ（19.74
ミリモル）をアセトン35mlに溶解させた後、こ
の混合液に炭酸カリウム2.73ｇ（19.75ミリモ
ル）を加えて、４時間加熱還流攪拌した。反応
終了後、不溶物を別し、液を減圧下で濃縮
した、残渣をクロロホルムとメタノールの容量
比30：１の混合溶媒を展開溶媒とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで分離した。単離
した目的化合物の画分を減圧下で濃縮し、油状
物の４−［４−［（４−クロロフエニル）（２−ピ
リジル）メトキシ］−１−ピペリジル］ブタン
酸エチル6.26ｇ（91％）を得た。質量分析値： EI−MS M⁺ピークなし、 CI−MSｍ／ｅ＝417（M⁺＋１） ¹H−NMR（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.13（3H、ｔ）、1.10〜1.98（6H、
ｂ、ｍ）、2.12（2H、ｂ）、2.33（4H、ｔ）、
2.70（2H、ｂ）、3.45（1H、ｍ）、4.11（2H、
ｑ）、5.59（1H、ｓ）、7.12〜7.72（7H、ｍ）、
8.50（1H、ｍ） (b) 上述の(a)で得られたエチルエステル5.33ｇ
（12.78ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸
2.43ｇ（12.78ミリモル）をエタノール70mlに
溶解させ均一溶液にした後、この混合溶液を減
圧下で濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル
から結晶化させた。別した生成物を酢酸エチ
ルより再結晶して、４−［４−［（４−クロロフ
エニル）（２−ピリジル）メトキシ］−１−ピペ
リジル］ブタン酸エチルｐ−トルエンスルホン
酸塩6.88ｇ（91％）を得た。融点130−132℃ 元素分析値（％）： C₂₃H₂₉ClN₂O₃・C₇H₈O₃Sとして計算値：C61.16 H6.33 N4.76 実測値：C61.14 H6.25 N4.75 実施例４実施例３で得られた４−［４−［（４−クロロフ
エニル）（２−ピリジル）メトキシ］−１−ピペリ
ジル］ブタン酸エチルを用いて、実施例２と同様
の方法で４−［４−［（４−クロロフエニル）（２−
ピリジル）メトキシ］−１−ピペリジル］ブタン
酸を得た。質量分析値：EI−MS M⁺ピークなし、 CI−MSｍ／ｅ＝389（M⁺＋１）¹ H−NMR（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.84〜1.98（6H、ｂ、ｍ）、2.58（2H、
ｔ）、2.73（4H、ｂ、ｍ）、2.92（2H、ｂ）、3.68
（1H、ｍ）、7.17〜7.22（7H、ｍ）、8.51（1H、
ｍ）、11.31（1H、ｂ）実施例５ (a) 実施例４で得られた４−［４−［（４−クロロ
フエニル）（２−ピリジル）メトキシ］−１−ピ
ペリジル］ブタン酸0.50ｇ（1.29ミリモル）を
ジクロロメタン５mlに溶解させた後、氷浴上で
ジシクロヘキシルカルボジイミド0.32ｇ（1.55
ミリモル）を加えた。この反応混合物にアンモ
ニアガスを溶解させたジクロロメタン溶液を10
ml加えて室温で10時間攪拌した。反応終了後、
不溶物を別し、液を減圧下で濃縮した。残
渣をクロロホルム、メタノールおよび濃アンモ
ニア水（濃度25重量％）の容量比90：９：１の
混合液を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで分離した。単離した目的化合
物の画分を減圧下で濃縮し、油状物の４−［４
−［（４−クロロフエニル）（２−ピリジル）メ
トキシ］−１−ピペリジル］ブタンアミド0.38
ｇ（76％）を得た。質量分析値：EI−MS M⁺ピークなし、 CI−MSｍ／ｅ＝388（M⁺＋１） ¹H−NMR（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.58〜1.97（6H、ｂ、ｍ）、2.10
（2H、ｂ）、2.23（2H、ｔ）、2.31（2H、ｔ）、
2.72（2H、ｂ）、3.45（1H、ｍ）、5.61（1H、
ｓ）、6.30（1H、ｂ、ｓ），6.82（1H、ｂ、
ｓ）、7.11〜7.70（7H、ｍ）、8.51（1H、ｍ） (b) 上述の(a)で得られたアミド0.38ｇ（0.98ミリ
モル）をエタノール３mlに溶解させ、マレイン
酸0.11ｇ（0.98ミリモル）を加えた。析出した
白色結晶を酢酸エチルで再結晶して、４−［４
−［（４−クロロフエニル）（２−ピリジル）メ
トキシ］−１−ピペリジル］ブタンアミドマレ
イン酸塩0.35ｇ（71％）を得た。融点123.5−124.5℃ 元素分析値（％）： C₂₃H₂₆N₃O₂Cl・C₄H₄O₄として計算値：C59.58 H6.00 N8.34 実測値：C59.68 H5.85 N8.36 実施例６４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリジル）
メトキシ］ピペリジンとＮ，Ｎ−ジメチル−４−
クロロブタンアミドを用いて、実施例１と同様の
方法でＮ，Ｎ−ジメチル−４−［４−［（４−クロ
ロフエニル）（２−ピリジル）メトキシ］−１−ピ
ペリジル］ブタンアミドを得た。質量分析値：EI−MS M⁺ピークなし、 CI−MSｍ／ｅ＝416（M⁺＋１）¹ H−NMR（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.62〜2.00（6H、ｂ、ｍ）、2.16（2H、
ｂ）、2.33（2H、ｔ）、2.38（2H、ｔ）、2.75（2H、
ｂ）、2.92（3H、ｓ）、3.00（3H、ｓ）、3.46（1H、
ｍ）、5.60（1H、ｓ）、7.12〜7.71（7H、ｍ）、
8.50（1H、ｍ）実施例７ (a) ４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリジル）
メトキシ］ピペリジンと４−クロロブタン酸プ
ロピルを用いて、実施例３−(a)と同様の方法
で、４−［４−［（４−クロロフエニル）（２−ピ
リジル）メトキシ］−１−ピペリジル］ブタン
酸プロピルを得た。質量分析値：EI−MS M⁺ピークなし、 CI−MSｍ／ｅ＝431（M⁺＋１） ¹H−NMR（CDCl₃）： δ（ppm）＝0.92（3H、ｔ）、1.55〜1.96（8H、
ｍ）、2.10（2H、ｂ）、2.32（4H、ｔ）、2.71
（2H、ｂ）、3.45（1H、ｍ）、4.01（2H、ｔ）、
5.60（1H、ｓ）、7.12〜7.71（7H、ｍ）、8.50
（1H、ｍ） (b) 上述の(a)で得られたプロピルエステルとｐ−
トルエンスルホン酸を用いて、実施例３−(b)と
同様の方法で４−［４−［（４−クロロフエニル）
（２−ピリジル）メトキシ］−１−ピペリジル］
ブタン酸プロピルｐ−トルエンスルホン酸塩を
得た。融点122−123℃ 元素分析値（％）： C₂₄H₃₁ClN₂O₃・C₇H₈O₃Sとして計算値：C61.73 H6.52 N4.64 実測値：C61.61 H6.57 N4.64 実施例８４−［（フエニル）（２−ピリジル）メトキシ］
ピペリジンと４−ブロモブタン酸エチルを用いて
実施例３−(a)と同様の方法で４−［４−［（フエニ
ル）（２−ピリジル）メトキシ］−１−ピペリジ
ル］ブタン酸エチルを得た。質量分析値：EI−MS M⁺ピークなし、 CI−MSｍ／ｅ＝383（M⁺＋１）¹ H−NMR（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.24（3H、ｔ）、1.65〜2.00（6H、ｂ、
ｍ）、2.11（2H、ｂ）、2.31（4H、ｍ）、2.72（2H、
ｂ）、3.47（1H、ｍ）、4.11（2H、ｑ）、5.64（1H、
ｓ）、7.10〜7.70（8H、ｍ）、8.50（1H、ｍ） (b) 上述の(a)で得られたエチルエステルとｐ−ト
ルエンスルホン酸を用いて実施例３−(b)と同様
の方法で４−［４−［（フエニル）（２−ピリジ
ル）メトキシ］−１−ピペリジル］ブタン酸エ
チルｐ−トルエンスルホン酸塩を得た。融点84−85℃ 元素分析値（％）： C₃、H₃₀N₂O₃・C₇H₈O₃S・1/2．H₂Oとして計算値：C63.92 H6.97 N4.97 実測値：C63.79 H6.83 N4.97 実施例９ (a) ４−［（フエニル）（３−ピリジル）メトキシ］
ピペリジンと４−ブロモブタン酸エチルを用い
て、実施例３−(a)と同様の方法で、４−［４−
［（フエニル）（３−ピリジル）メトキシ］−１−
ピペリジル］ブタン酸エチルを得た。質量分析値：EI−MSM⁺ピークなし、 CI−MSｍ／ｅ＝383（M⁺＋１） ¹H−NMR（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.24（3H、ｔ）、1.62〜1.96（6H.b、
ｍ）、2.12（2H、ｂ）、2.32（4H、ｍ）、2.72
（2H、ｂ）、3.44（1H、ｍ）、4.12（2H、ｑ）、
5.53（1H、ｓ）、7.20〜7.36（6H、ｍ）、7.63
（1H、ｍ）、8.49（1H、ｍ）、8.60（1H、ｄ） (b) 上述の(a)で得られたエチルエステルとｐ−ト
ルエンスルホン酸を用いて、実施例３−(b)と同
様の方法で、４−［４−［（フエニル）（３−ピリ
ジル）メトキシ］−１−ピペリジル］ブタン酸
エチルｐ−トルエンスルホン酸塩を得た。融点101.5−103℃ 元素分析値（％）： C₂₃H₃₀N₂O₃・C₇H₈O₃S・1/4H₂OSとして計算値：C64.44 H6.94 N5.01 実測値：C64.29 H6.94 N4.83 実施例 10 ４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリジル）
メトキシ］ピペリジンと４−ブロモ−２−ブテン
酸エチルを用いて、実施例３−(a)と同様の方法
で、４−［４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリ
ジル）メトキシ］−１−ピペリジル］−２−ブテン
酸エチルを得た。質量分析値： EI−MS M⁺ピークなし、 CI−MSｍ／ｅ＝415（M⁺＋１）¹ H−NMR（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.27（2H、ｔ）、1.78（2H、ｂ）、1.90
（2H、ｂ）、2.24（2H、ｂ）、2.75（2H、ｂ）、
3.13（2H、dd）、3.49（1H、ｍ）、4.18（2H、
ｑ）、5.59（1H、ｓ）、5.96（1H、ｍ）、6.93（1H、
dt）、7.13〜7.72（7H、ｍ），8.50（1H、ｍ）実施例 11 (a) ４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリジル）
メトキシ］ピペリジンと５−クロロ−２−ペン
タノンを用いて、実施例３−(a)と同様の方法
で、５−［４−［（４−クロロフエニル）（２−ピ
リジル）メトキシ］−１−ピペリジル］−２−ペ
ンタノンを得た。質量分析値：EI−MS M⁺ピークなし、 CI−MSｍ／ｅ＝387（M⁺＋１） ¹H−NMR（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.60−1.95（6H、ｂ、ｍ）、2.08
（2H、ｂ）、2.14（3H、ｓ）、2.27（2H、ｔ）、
2.43（2H、ｔ），2.70（2H、ｂ）、3.44（1H、
ｍ）、5.59（1H、ｓ）、7.11〜7.71（7H、ｍ）、
8.50（1H、ｍ） (b) 上述の(a)で得られたケトンとフマル酸を用い
て、実施例３−(b)と同様の方法で、５−［４−
［（４−クロロフエニル）（２−ピリジル）メト
キシ］−１−ピペリジル］−２−ペンタノンフマ
ル酸塩を得た。融点113−114.5℃ 元素分析値（％）： C₂₂H₂₇ClN₂O₂・C₄H₄O₄・1/4H₂Oとして計算値：C61.53 H6.25 N5.52 実測値：C61.50 H6.15 N5.37 実施例 12 ４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリジル）
メトキシ］ピペリジンと３−クロロ−１−ベンゾ
イルプロパンを用いて、実施例３−(a)と同様の方
法で４−［４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリ
ジル）メトキシ］−１−（３−ベンゾイルプロピ
ル）ピペリジンを得た。質量分析値：EI−MS M⁺ピークなし、 CI−MSｍ／ｅ＝449（M⁺＋１）¹ H−NMR（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.88（2H、ｂ）、2.11（4H、ｂ、ｍ）、
2.67（4H、ｂ）、2.94（2H、ｂ）、3.10（2H、ｔ）、
3.63（1H、ｍ）、5.57（1H、ｓ）、7.14〜7.72
（10H、ｍ）、7.96（2H、ｍ）、8.51（1H、ｍ）実施例 13 ４−［（４−クロロフエニル）（２−ピリジル）メ
トキシ］ピペリジンと３−クロロ−１−（４−
tert−ブチルベンゾイル）プロパンを用いて、実
施例１と同様の方法で、４−［（４−クロロフエニ
ル）（２−ピリジル）メトキシ］−１−［３−（４−
tert−ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジン
を得た。質量分析値：EI−MS M⁺ピークなし、 CI−MSｍ／ｅ＝505（M⁺＋１）¹ H−NMR（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.33（9H、ｓ）、1.68（2H、ｂ）、1.90
（4H、ｂ、ｍ）、2.14（2H、ｂ）、2.39（2H、
ｔ）、2.73（2H、ｂ）、2.97（2H、ｔ）、3.45（1H、
ｍ）、5.59（1H、ｓ）、7.12〜7.71（9H、ｍ）、
7.90（2H、ｍ）、8.50（1H、ｍ）（発明の効果）本発明にかかる新規化合物は、薬学的ないしは
医薬的に有用な、特に、眠気をおこさない抗ヒス
タミン活性ないしは抗アレルギー活性を有する抗
ヒスタミン剤である。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［］［式中、Ar¹及びAr²は、いずれか一方がピリジ
ル基であり、他の一方がフエニル基又はハロゲン
置換フエニル基を表し；Ａは炭素数２〜６の直鎖
状のアルキレン基又はアルケニレン基を表し；Ｂ
は低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキ
シ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、フエニ
ル基又は低級アルキル置換フエニル基を表す］で示される化合物、及びその医薬的に許容される
酸付加塩。２一般式：［式中、Ar¹及びAr²は請求項１において定義し
たとおりである］で示される化合物と、一般式：［式中、Ｗは脱離し得る基を表し；Ａ及びＢは請
求項１において定義したとおりである］で示される化合物とを反応させることを特徴とす
る一般式：［式中、Ar¹、Ar²、Ａ及びＢは前記と同義であ
る］で示される請求項１記載の化合物及びその医薬的
に許容される酸付加塩の製造方法。３一般式：［式中、W′は脱離し得る基を表し、Ar¹、Ar²及
びＡは請求項１において定義したとおりである］で示される化合物と、一般式： HB′ ［式中、B′は低級アルコキシ基、アミノ基又は
低級アルキルアミノ基を表す］で示される化合物とを反応させることを特徴とす
る一般式：［式中、Ar¹、Ar²、Ａ及びB′は前記と同義であ
る］で示される請求項１記載の化合物及びその医薬的
に許容される酸付加塩の製造方法。４一般式：［式中、Ｒは低級アルキル基を表し、Ar¹、Ar²
及びＡは請求項１において定義したとおりであ
る］で示される化合物を加水分解することを特徴とす
る一般式：［式中、Ar¹、Ar²及びＡは前記と同義である］で示される請求項１記載の化合物及びその医薬的
に許容される酸付加塩の製造方法。５請求項１記載の化合物またはその医薬的に許
容される酸付加塩を有効成分とする抗ヒスタミン
剤。