JPS6351154B2 - - Google Patents

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JPS6351154B2
JPS6351154B2 JP55094082A JP9408280A JPS6351154B2 JP S6351154 B2 JPS6351154 B2 JP S6351154B2 JP 55094082 A JP55094082 A JP 55094082A JP 9408280 A JP9408280 A JP 9408280A JP S6351154 B2 JPS6351154 B2 JP S6351154B2
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JP
Japan
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carbon atoms
group
formula
alkyl group
addition salts
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Application number
JP55094082A
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English (en)
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JPS5615282A (en
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Gyoomu Jatsuku
Nedoretsuku Ryushian
Deyumon Kuroodo
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of JPS5615282A publication Critical patent/JPS5615282A/ja
Publication of JPS6351154B2 publication Critical patent/JPS6351154B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

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  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、テトラヒドロピリジルインドールの
新規なＮ―置換誘導体及びそれらの塩、これらの
製造法並びにそれらを含有する製薬組成物に関す
る。 しかして、本発明の主題は、次の一般式 （ここで、Ｘは１〜６個の炭素原子を含有する
アルキル基、４〜７個の炭素原子を含有するシク
ロアルキルアルキル基、アルキル基が２〜５個の
炭素原子を含有するヒドロキシアルキル基又はア
ルキル基が１〜５個の炭素原子を含有するフエノ
キシアルキル基を表わし、 Ｒは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミ
ノ基、トリフルオルメチル基又はメチルチオ基を
表わし、 そしてＲが水素原子、ハロゲン原子を表わすな
らばＸは必然的に前記のようなヒドロキシアルキ
ル基又はフエノキシアルキル基を表わすものとす
る） に相当することを特徴とするテトラヒドロピリジ
ルインドールの新規なＮ―置換誘導体及びそれら
の無機又は有機酸との付加塩にある。 一般式及び以下において、用語「１〜６個の
炭素原子を含有するアルキル基」は、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ペンチル又はイソペンチル基を表わ
し、用語「４〜７個の炭素原子を含有するシクロ
アルキルアルキル基」は、例えばシクロプロピル
メチル基を表わし、用語「アルキル基が２〜５個
の炭素原子を含有するヒドロキシアルキル基」
は、例えば、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロ
ピル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル
基を表わし、用語「アルキル基が１〜５個の炭素
原子を含有するフエノキシアルキル基」は、例え
ば、フエノキシメチル、フエエノキシエチル、フ
エノキシプロピル、フエノキシブチル又はフエノ
キシペンチル基を表わし、ハロゲン原子はふつ
素、塩素又は臭素原子である。 置換基Ｒはインドール上の全ての位置に存在で
きるが、好ましくは５又は６―位置に、特に５―
位置にある。 無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、
臭化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、
プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル
酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゆう酸、グ
リオキシル酸、アスパラギン酸、メタン又はエタ
ンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、ベン
ゼン又はｐ―トルエンスルホン酸のようなアリー
ルスルホン酸、アリールカルボン酸で形成された
塩であつてよい。 本発明の主題をなす化合物の中でも、特に、前
記の式においてＸがアルキル基が２〜５個の炭
素原子を含有するヒドロキシアルキル基を表わ
し、Ｒが既に示した意味を有することを特徴とす
る式に相当する誘導体及びそれらの無機又は有
機酸との付加塩があげられる。また、前記の式
においてＸがアルキル基が１〜５個の炭素原子を
含有するフエノキシアルキル基を表わし、Ｒが既
に示した意味を有することを特徴とする式に相
当する誘導体及びそれらの無機又は有機酸との付
加塩、並びにＸが１〜６個の炭素原子を含有する
アルキル基又は４〜７個の炭素原子を含有するシ
クロアルキルアルキル基を表わし、Ｒが既に示し
た意味を有することを特徴とする式に相当する
誘導体及びそれらの無機又は有機酸との付加塩を
あげることができる。 本発明の主題をなす誘題体の中でも、特に、実
施例に記載の誘導体、そのうちでも特に、５―ニ
トロ―３―（１―プロピル―１，２，３，６―テ
トラヒドロピリド―４―イル）―1H―インドー
ル塩酸塩があげられる。 また、本発明は、Ｘがアルキル基が２〜５個の
炭素原子を含有するヒドロキシアルキル基を表わ
し且つＲが既に示した意味を有する前記の式の
誘導体及びそれらの無機又は有機酸との付加塩を
製造する方法であつて、次式 （ここで、Ｒは既に示した意味を有する） の化合物を次式 Ha1―X′ 〔ここで、Ha1は塩素、臭素又はよう素原子を
表わし、X′は次式 （ここで、ｎは２，３，４又は５に等しい整数
を表わす） のテトラヒドロピラニルオキシアルキル基を表わ
す〕 のハロゲン化物と反応させて次式 （ここで、X′及びＲは既に示した意味を有す
る）の生成物を得、式Ｖの生成物を加水分解して
所望の式の生成物を得、これを単離し、必要な
らば酸で処理してその塩を形成させることを特徴
とする前記の式の誘導体及びそれらの付加塩の
製造法にある。 本発明を実施する好ましい条件下では、前記の
式の誘導体の製造法は、下記の点で特徴づけら
れる。 式の化合物と式のハロゲン化物との反応
は、イソブチルメチルケトンのような有機溶媒中
で炭酸ナトリウムの存在下に行なわれる。 式Ｖの生成物の加水分解は、メタノール又はエ
タノールのようなアルカノールの塩酸溶液を用い
て行なわれる。 また、本発明の主題は、Ｘが、アルキル基が１
〜５個の炭素原子を含有するフエノキシアルキル
基、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又
は４〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル
アルキル基、を表わし且つＲが既に示した意味を
有する前記の式の誘導体及びそれらの無機又は
有機酸との付加塩を製造する方法であつて、次式 （ここで、Ｒは既に示した意味を有する） の化合物を次式 Ha1―X″ ′ （ここで、Ha1は塩素、臭素又はよう素原子を
表わし、 X″が１〜６個の炭素原子を含有するアルキル
基、４〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキ
ルアルキル基、又はアルキル基が１〜５個の炭素
原子を含有するフエノキシアルキル基を表わす） のハロゲン化物と反応させて所望の式の生成物
を得、これを単離し、必要ならば酸で処理してそ
の塩を形成することを特徴とする前記の式の誘
導体及びそれらの塩の製造法にある。 本発明を実施する好ましい条件下では、前記の
製造法は、次の点で特徴づけられる。 式の化合物と式′のハロゲン化物との反応
は、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で
炭酸ナトリウムの存在下に行なわれる。また、反
応は、アセトン又はイソブチルメチルケトン中で
酸化銀、炭酸ナトリウム又はトリエチルアミンの
存在下に行なうこともできる。 式の誘導体は性質が塩基性である。式の誘
導体の酸との付加塩は、式の誘導体と無機又は
有機酸とを実質上化学量論的割合で反応させるこ
とによつて有利に製造することができる。塩は、
対応する塩基を単離することなく製造することが
できる。 本発明の主題をなす誘導体は、非常に有益な薬
理学的性質を持つている。特に、それらは顕著な
神経弛緩性、抗精神病性及び制吐性を付与されて
いる。 これらの性質は、実験の部でさらに例示する。 これらの性質は、式のテトラヒドロピリジル
インドールのＮ―置換誘導体及びそれらの製薬上
許容できる塩を薬剤として使用することを正当化
させるものである。 したがつて、本発明の主題は、式により規定
されるテトラヒドロピリジルインドールのＮ―置
換誘導体及びそれらの製薬上許容できる酸との付
加塩の薬剤としての使用にある。 本発明の主題をなす薬剤の中でも、Ｘがアルキ
ル基が２〜５個の炭素原子を含有するヒドロキシ
アルキル基を表わし且つＲが既に示した意味を有
する式に相当するテトラヒドロピリジルインド
ールのＮ―置換誘導体及びそれらの製薬上許容で
きる酸との付加塩； Ｘがアルキル基が１〜５個の炭素原子を含有す
るフエノキシアルキル基を表わし且つＲが既に示
した意味を有する式に相当する誘導体及びそれ
らの製薬上許容できる酸との付加塩； Ｘが１〜６個の炭素原子を含有するアルキル
基、４〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキ
ルアルキル基、を表わし、Ｒがニトロ、アミノ又
はメチルチオ基を表わし且つR1及びR2が既に示
した意味を有する式に相当する誘導体及びそれ
らの製薬上許容できる酸との付加塩 よりなることを特徴とする薬剤をあげることがで
きる。 本発明の主題をなす薬剤の中でも、特に化合物
名が５―ニトロ―３―（１―プロピル―１，２，
３，６―テトラヒドロピリド―４―イル―1H―
インドール塩酸塩である誘導体があげられる。 本発明に従う薬剤は、例えば、精神障害、行動
障害、性格障害の処置並びに嘔吐及び嘔気の処置
に医薬として使用される。 通常の薬用量は、使用される誘導体、処理する
患者及び対象により変化するが、例えば男性の場
合に経口投与で１日当り５mg〜200mgとすること
ができる。 最後に、本発明の主題は、前記の誘導体の少な
くとも１種又はそれらの製薬上許容できる酸との
付加塩の少なくとも１種を活性成分として含有す
る製薬組成物にある。 式に相当する誘導体並びにその製薬上許容で
きる酸付加塩は、消化器又は非経口的経路のため
に意図された製薬組成物に配合することができ
る。 これらの製薬組成物は、例えば、固体又は液体
であつてよく、そして医薬として慣用されている
製薬形態、例えば錠剤又は糖衣錠、ゼラチンカプ
セル、顆粒、坐薬及び注射用調合物として提供さ
れる。これらは通常の方法により製造される。活
性成分は、これらの製薬組成物に慣用されている
補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトー
ス、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココア
バター、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物
起源の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコー
ル、各種の湿潤、分散又は乳化剤及び（又は）保
存剤と混合することができる。 式の化合物は、知られていないときは、次式 （ここで、Ｒは既に示した意味を有する） 化合物と４―ピペリドン塩酸塩を、好ましくはア
ルカリ媒体中で反応させることによつて製造する
ことができる。 本発明を実施する好ましい条件下では、式の
化合物と４―ピペリドン塩酸塩との反応は2Nメ
タノール水酸化カリウム溶液中で行なわれる。 このような製造例は以下の実験の部に示す。 Ｒがメチルチオ基を表わす式の化合物は、次
式 のインドールを銅メルカプテートと反応させるこ
とによつて製造することができる。 このような製造の例は、以下の実験の部に示
す。 ここで、本発明の実施例を示すが、これらは本
発明を何ら制限するものではない。 例１：５―メチルチオ―３―（１―プロピル―
１，２，３，６―テトラヒドロ―４―ピリジ
ル）―1H―インドール塩酸塩 ７ｇの５―メチルチオ―３―（１，２，３，６
―テトラヒドロ―４―ピリジル）―1H―インド
ール、６ｇの炭酸ナトリウム及び4.2c.c.のよう化
プロピルを160c.c.のジメチルホルムアミドに加え
てなる懸濁液を周囲温度で４時間かきまぜる。反
応終了後、得られた混合物を水を注加し、過
し、水洗し、乾燥する。 7.1ｇの黄色結晶質固体を単離し、これをイソ
プロパノールから再結晶すると６ｇの融点176℃
の黄色結晶を与える。 塩酸塩の製造 ５ｇの塩基を300c.c.の酢酸エチルに懸濁させ、
懸濁液を０〜５℃に冷却し、塩酸酢酸エチル溶液
を加え、混合物を過し、酢酸エチルで洗い、乾
燥し、500c.c.のイソプロパノールと100c.c.のメタノ
ールとの混合物から再結晶し、5.2ｇの黄色結晶
を得る。融点236℃。 分 析 C17H22N2S.HCl＝322.9 計算 実測 Ｃ％＝63.24 63.4 Ｈ％＝ 7.18 7.2 Ｎ％＝ 8.67 8.5 Ｓ％＝ 9.93 9.9 Cl％＝10.98 11.1 出発物質の５―メチルチオ―３―（１，２，
３，６―テトラヒドロ―４―ピリジル）―1H―
インドールは、次のように製造することができ
る。 ａ ５―メチルチオ―1H―インドール 22.7ｇの５―ブロム―1H―インドールを230c.c.
のキノリン、34c.c.の無水ピリジン及びび16ｇの銅
メチルメルカプテート〔Engelhardtによる方法
（J.Med.Chem.、329（1968））によつて製造〕と
ともにかきまぜながら５時間還流させ、混合物を
冷却し、１の2N塩酸と１の酢酸エチル中で
沈殿させ、過し、デカンテーシヨンし、2N塩
酸で、次いで塩水で洗い、乾燥し、溶媒を減圧下
に40℃で追出し、17.8ｇの粗生成物を回収し、こ
れをシリカでクロマトグラフイーし、シクロヘキ
サン／ベンゼン混合物（１：１）で溶離し、
11.75ｇの所期生成物を得る。 UVスペクトル（エタノール） Max.：225nm Ｅ１％ １cm＝1812 ε＝29400 Inf1.：250nm ＝710 Inf1.：278nm ＝249 Inf1.：294nm ＝188 Inf1.：310nm ＝98 ｂ ５―メチルチオ―３―（１，２，３，６―テ
トラヒドロ―４―ピリジル）―1H―インドー
ル 上記工程で得られた生成物を22.1ｇの４―ピペ
リドン塩酸塩水和物と108c.c.の2Nメタノール性水
酸カリウムとともに不活性雰囲気下にかきまぜ、
得られた懸濁液を16時間還流せしめ、冷却し、こ
の混合物を１の氷冷水に注加し、15分間かきま
ぜ、過し、水洗し、乾燥し、酢酸エチルとメタ
ノールとの混合物（10：３）で再結晶し、14.8ｇ
の黄色結晶を得る。融点210℃。 例２：５―ニトロ―３―（１―プロピル―１，
２，３，６―テトラヒドロピリド―４―イル）
―1H―インドール塩酸塩 11.2ｇの５―ニトロ―３―（１，２，３，６―
テトラヒドロピリド―４―イル）―1H―インド
ール塩酸塩を140c.c.のジメチルホルムアミド、
12.72ｇの炭酸ナトリウム及び6.4c.c.のよう化プロ
ピルとともに周囲温度で不活性雰囲気下に５時間
30分かきまぜ、この混合物を300c.c.の蒸留水で希
釈し、結晶化させ、１時間かきまぜ、分離し、水
洗し、次いで25c.c.の50％エタノールで洗い、乾燥
し、11.5ｇの結晶（融点164℃）を回収し、これ
をシリカでクロマトグラフイーし、クロロホル
ム／アセトン混合物（８：２）で溶離する。9.5
ｇの結晶を得る。融点172℃。 塩酸塩の製造 6.13ｇの上で得られた塩基を150c.c.のエタノー
ルに懸濁させ、懸濁液を冷却し、塩酸をかきまぜ
ながらPH＝１まで加え、混合物を不活性雰囲気下
に40分間かきまぜ、分離し、エタノールで洗い、
乾燥し、6.90ｇの所期生成物を回収し、これを20
％の水を含むエタノールから再結晶する。5.85ｇ
の結晶を得る。融点240〜242℃。 分 析 C16H19N3O2.HCl：321.814 計算 実測 Ｃ％＝59.71 59.6 Ｈ％＝ 6.26 6.2 Cl％＝11.01 11.1 Ｎ％＝13.05 12.9 ５―ニトロ―３―（１，２，３，６―テトラヒ
ドロピリド―４―イル）―1H―インドール塩酸
塩は、次のように製造することができる。 7.7ｇの５―ニトロ―1H―インドールを225c.c.
の塩酸飽和エタノール及び22.5ｇの水和４―ピペ
リドン塩酸塩とともに窒素雰囲気下に３時間還流
させ、次いでこの混合物を周囲温度で１時間、次
いで０℃で１時間かきまぜ、過し、冷エタノー
ル、酢酸エチル、次いでエーテルで洗い、14ｇの
粗製の所期生成物を得る。 得られた14ｇの生成物を600c.c.のメタノール／
水混合物（１：１）より再結晶し、次いで０〜＋
５℃で一夜放置し、過し、メタノールで洗い、
乾燥し、9.8ｇの純粋な所期生成物を得る。融点
275℃。 分 析 C13H14ClN3O2＝279.733 計算 実測 Ｃ％＝55.82 56.0 Ｈ％＝ 5.04 5.1 Cl％＝12.68 12.8 Ｎ％＝15.02 14.7 例３：３―（１―プロピル―１，２，３，６―テ
トラヒドロピリド―４―イル）―1H―インド
ール―５―アミン塩酸塩 例１及び２の生成物の製造に用いたのと同じ方
法を用い、５―アミノインドールより出発して３
―（１―プロピル―１，２，３，６―テトラヒド
ロピリド―４―イル）―1H―インドール―５―
アミン塩酸塩を製造した。融点265℃。 分 析 C12H22N3Cl＝291.891 計算 実測 Ｃ％＝65.85 65.9 Ｈ％＝ 7.59 7.7 Ｎ％＝14.39 14.1 Cl％＝12.15 12.1 例４：５―クロル―３―〔１―（２―フエノキシ
エチル）―１，２，３，６―テトラヒドロピリ
ド―４―イル〕―1H―インドール塩酸塩 ８ｇの５―クロル―３―〔１，２，３，６―テ
トラヒドロピリド―４―イル〕―1H―インドー
ルを80c.c.のジメチルホルムアミドに溶解してなる
溶液を7.5ｇの炭酸ナトリウム及び９ｇのβ―ブ
ロムフエネトールとともに不活性雰囲気下に50℃
で２時間かきまぜ、次いで周囲温度に冷却し、
400c.c.の蒸留水でゆつくりと希釈し、さらに30分
間かきまぜ、分離し、水洗し、次いでエタノー
ル／水混合物（１：１）で洗い、乾燥し、14ｇの
粗生成物を回収する。 15.8ｇの上で得た生成物をシリカカラムでクロ
マトグラフイーし、クロロホルム／アセトン／ト
リエチルアミン混合物（６：３：１）で溶離す
る。得られた生成物をエタノールから再結晶し、
11.53ｇの生成物を得る。 塩酸塩の製造 上で得た生成物を500c.c.のエタノールに懸濁さ
せ、塩酸エタノール溶液を酸性PHとなるまで滴下
し、沈殿を加熱しながら再溶解し、生じた溶液を
過し、半分に濃縮し、結晶化させ、結晶を分離
し、エタノールで洗い、乾燥する。12.1ｇの生成
物（融点190℃）を回収し、これをエタノールか
ら再結晶して9.25ｇの生成物を得る。融点180℃、
次いで220℃。 分 析 C21H22Cl2N2O＝389.3 計算 実測 Ｃ％＝64.78 64.1 Ｈ％＝ 5.70 6.0 Ｎ％＝ 7.20 6.9 出発物質の５―クロル―３―（１，２，３，６
―テトラヒドロピリド―４―イル）―1H―イン
ドールは、フランス国特許第2362628号に記載の
ようにして製造することができる。 例５：４―（1H―インドール―３―イル）―３，
６―ジヒドロ―１―（2H）―ピリジルエタノ
ールの中性しゆう酸塩 工程Ａ：３―〔１―〔２―（２―テトラヒドロピ
ラニルオキシ）エチル〕―１，２，３，６―テ
トラヒドロピリド―４―イル〕―1H―インド
ール 70c.c.のイソブチルメチルケトンに100℃で溶解
した6.93ｇの３―（１，２，３，６―テトラヒド
ロピリド―４―イル）―1H―インドール（フラ
ンス国特許第2362628号に記載）を11.13ｇの炭酸
ナトリウム及び14c.c.の２―〔（２―クロルエチル）
オキシ〕テトラヒドロ―2H―ピランとともに不
活性雰囲気下にかきまぜながら５時間30分間還流
させ、次いで冷却させ、氷冷水に注加する。 酢酸エチルで抽出し、水洗し、塩水で洗い、乾
燥し、蒸発乾固し、9.9ｇの結晶性固体を回収し、
これをシリカでクロマトグラフイー（溶離液はク
ロロホルム／アセトン／トリエチルアミン85：
10：５）して精製し、7.85ｇの結晶を得る。融点
135℃。 工程Ｂ：４―（1H―インドール―３―イル）―
３，６―ジヒドロ―１―（2H）―ピリジルエ
タノールの中性しゆう酸塩 上記の工程で得た生成物を156c.c.の95゜エタノー
ルに導入、15.6c.c.の6N塩酸を加え、この混合物
の不活性雰囲気下に３時間30分かきまぜ、得られ
た混合物を１の水に注加し、10c.c.の水酸化ナト
リウム溶液を加え、この混合物を過し、得られ
た結晶を水洗する。これを減圧下に乾燥し、
4.068ｇの結晶を得る。融点164〜165℃。 中性しゆう酸塩の製造 3.815ｇの上で得た生成物を200c.c.のエタノール
に溶解し、992mgのしゆう酸を加え、得られた結
晶を1.5のエーテルに還流しながら再溶解し、
これを熱過し、溶液を濃縮し、ゆつくりと結晶
化させ、分離し、エタノールで洗い、3.245ｇの
所期生成物を得る。融点197〜200℃。 分 析 C32H38N4O6＝574.683 計算 実測 Ｃ％＝66.88 66.6 Ｈ％＝ 6.66 6.6 Ｎ％＝ 9.74 9.6 例６：３―（１―シクロプロピルメチル）―１，
２，３，６―テトラヒドロピリド―４―イル―
５―ニトロ―1H―インドール塩酸塩 11.88ｇの５―ニトロ―３―（１，２，３，６
―テトラヒドロピリド―４―イル）―1H―イン
ド―ル塩酸塩を148c.c.のジメチルホルムアミド、
12.72ｇの炭酸ナトリウム及び4.8c.c.のクロルメチ
ルシクロプロパンとともに約70℃で不活性雰囲気
下に23時間かきまぜ、この混合物を冷却せしめ、
450c.c.の蒸留水を加え、この混合物を１時間かき
まぜ、分離し、水洗し、乾燥し、10.8ｇの粗生成
物を回収し、これをシリカでクロマトグラフイー
（溶離液はクロロホルム／アセトン／トリエチル
アミン６：３：１）し、8.3ｇの所期生成物を得
る。融点187〜188℃。 塩酸塩の製造 8.7ｇの上記のように得た塩基を130c.c.のエタノ
ールに懸濁させ、懸濁液を冷却し、塩酸エタノー
ルをかきまぜなぜながらPH１まで加え、この混合
物を不活性雰囲気下に２時間かきまぜ、分離し、
エタノールで洗い、乾燥し、9.55ｇの所期生成物
を回収し、これをメタノールより再結晶し、7.2
ｇの結晶を得る。融点253〜255℃。 分析：C17H20ClN3O2＝333.826 計算：Ｃ％61.16 Ｈ％6.03 Cl％10.62 Ｎ
％12.58 実測： 61.5 6.1 10.9
12.4 例７：４―（５―クロル―1H―インドール―３
―イル）―１，２，３，６―テトラヒドロ―１
―（2H）―ピリジルプロパノールの中性しゆ
う酸塩 工程Ａ：３―〔１―〔３―（２―テトラヒドロピ
ラニルオキシ）プロピル〕―１，２，３，
６―テトラヒドロピリド―４―イル〕―
1H―インドール 120c.c.のイソブチルメチルケトンに溶解した
11.6ｇの５―クロル―３―（１，２，３，６―テ
トラヒドロピリド―４―イル）―1H―インドー
ルを15.9ｇの炭酸ナトリウム及び22c.c.の３―
〔（３―クロルプロピル）オキシ〕テトラヒドロ―
2H―ピランとともに不活性雰囲気下にかきまぜ
ながら24時間100〜105℃に加熱し、次いで冷却
し、500c.c.の水に注加する。 この混合物を１時間かきまぜ、酢酸エチルで抽
出し、水洗し、塩水で洗い、乾燥し、蒸発乾固
し、29.6ｇの結晶質生成物を回収し、これをシリ
カでクロマトグラフイー（溶離液はクロロホル
ム／アセトン／トリエチルアミン６：３：１）し
て精製し、13.1ｇの結晶を得る。融点161℃。 工程Ｂ：４―（５―クロル―1H―インドール―
３―イル）―１，２，３，６―テトラヒドロ―
１―（2H）―ピリジルプロパノールの中性し
ゆう酸塩 上記工程で得られた生成物を290c.c.の95゜エタノ
ールに導入し、71.5ｇの2N塩酸を加え、全体を
不活性雰囲気下に４時間かきまぜ、得られた混合
物を500c.c.の水に注加し、これを水酸化ナトリウ
ムでアルカリ性となし、１時間かきまぜ、過
し、得られた結晶を水洗する。これを減圧下に乾
燥し、7.7ｇの結晶を得る。融点161〜162℃。 中性しゆう酸塩の製造 7.7ｇの上で得た生成物を77c.c.のエタノールに
溶解し、16c.c.にエタノールに溶解した1.66ｇのし
ゆう酸を加え、全体を不活性雰囲気下にかきま
ぜ、分離し、エタノールで洗い、蒸留水から再結
晶し、分離し、洗い、乾燥し、7.11ｇの所期生成
物を得る。融点195℃、217℃。 分析：C34H40Cl2N4O6＝671.627 計算：Ｃ％60.80 Ｈ％6.00 Cl％10.55
Ｎ％8.34 実測： 60.7 6.0 10.8
8.2 例 ８ 下記の処方に相当する錠剤を製造した。 ５―ニトロ―３―（１―プロピル―１，２，
３，６―テトラヒドロピリド―４―イル）―
1H―インドール塩酸塩 ……30mg 補助剤……１錠100mgとするに要する量（補助
剤の詳細：ラクトース、でん粉、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム） 例 ９ 下記の処方に相当する錠剤を製造した。 ４―（1H―インドール―３―イル）―３，６
―ジヒドロ―１―（2H）―ピリジルエタノー
ルの中性しゆう酸塩 ……30mg 補助剤……１錠100mgまでとするに要する量
（補助剤の詳細：ラクトース、でん粉、タルク、
ステアリン酸マグネシウム） 例 10 下記の処方に相当する錠剤を製造した。 ５―メチルチオ―３―（１―プロピル―１，
２，３，６―テトラヒドロ―４―ピリジル）―
1H―インドール塩酸塩 ……50mg 補助剤……１錠100mgまでとするに要する量
（補助剤の詳細：ラクトース、でん粉、タルク、
ステアリンン酸マグネシウム） 薬理学的研究 １ アンフエタミンによる常同症の拮抗作用 この試験は体重150〜180ｇの５匹の雄のラツト
よりなるいくつかのバツチに対して行なう。各動
物を若干の木削片を入れた格子状のかご（29×25
×17cm）にそれぞれ入れる。 被検化合物の投与と８mg／Kgのデキサアンフエ
タミン硫酸塩の腹腔内注射との間の１時間にわた
つて観察する。 次いで、Halliwell氏外の下記のような評点法
（Brit.J.Pharmacol.23、330〜350（1964））を使用
して５時間にわたり半時間ごとに動物の挙動を記
録する。即ち、動物が眠つている（０）、目をさ
ましているが動かない(1)、かごの中でひつくりか
える(2)、かごの頂部で鼻をくんくんさせる(3)、か
ごの壁をなめる(4)、歯で木削片又はかごの棒に触
れる(5)、木削片又はかごの棒をかみ切る(6)。 常同症の強さは、時間ごとに一つのバツチの５
匹のラツトで得られた値の合計に相当する０〜30
の間の評点で表わされる。５時間に記録された評
点の合計を計算する。 化合物を腹腔内経路で投与する。 ５時間で評点の合計を約50％まで減少させる化
合物の薬用量は例４の化合物について20mg／Kg、
例２の化合物について25mg／Kgである。 比較のため、公知の３―（4′―ピペリジル）イ
ンドール塩酸塩について上記と同じ試験を行つた
が、このものはアンフエタミンによる常同症に拮
抗するよりはむしろこれを増大させることがわか
つた。 ２ アポモルフインによる常同症に対する拮抗作
用 試験は、Janssen氏他によつて提案された操作
（Arzneim.Forsch.1965、15、104〜117；1967、
17、841〜854）に従つて、５匹を一群とするラツ
トのバツチについて行なう。各動物を底部を薄い
層の木削片で覆つたプレキシグラスで作つた箱
（20×10×10cm、Nicolet）にそれぞれ入れる。 被検化合物を腹腔内投与してから半時間後に
1.5mg／Kg量のアポモルフイン塩酸塩を静脈内経
路で注射する。 アポモルフインを注射して１分及び15分間後に
動物を観察する。口の周囲の常同症運動を
Boissier―Simon氏による方法（Therapie1970、
25、933―949）に従つて下記の評点で評価する。
即ち、特徴的な反応なし（０）、多少鼻をくんく
んさせたり、なめたり、かんだりする(1)、強く鼻
をくんくんさせたり、連続してなめたりする(2)、
連続してかむ(3)。 常同症の強さは、アポモルフインを注射して15
分後に、一つのバツチの５匹のラツトで得られた
値の合計に従つて、０〜15の間の評点で表わされ
る。 評点の合計を約50％まで減少させる化合物の薬
量は例２の化合物について２mg／Kg、例１の化合
物について７mg／Kgである。 ３ プロクロルペマジンによるカタレプシーの拮
抗作用 試験は、体重約100ｇの５匹の雄ラツトからな
るいくつかのバツチについて行なう。 被検化合物は、15mg／Kgの薬用量のプロクロル
ペマジンの腹腔内投与と同時に腹腔内投与する。 カタレプシーは、下記の表示により同側の足の
交叉試験により７時間にわたり１時間ごとに評価
する（Boissier―Simon氏、The′rapie、18、
1257〜1277（1963））。即ち、動物が前足と同側の
後足との交叉を拒否する（０）、一方側でのみ目
的の交叉を受け入れる（0.5）、両側の交さを受け
入れる(1)。 例１の化合物は、プロクロルペマジンにより誘
発されたカタレプシーを10mg／Kgの薬量から、そ
して例５の化合物は20mg／Kgの薬量からそれぞれ
妨げる。 この抗カタレプシー活性は特に有益である。な
ぜならば、化合物自動体がカタレプシー効果を示
す薬量よりも低い薬量でこの活性が現われるから
である。 ４ 制吐活性 アポモルフインにより引き起される嘔吐に対す
る拮抗作用を犬で研究する（Chen―Ensor氏、J.
Pharmac.Exp.Therap.93、245〜250（1959））。 0.1mg／Kgのアポモルフイン塩酸塩の皮下注射
により引き起される嘔吐の回数を試験の８日前に
各動物について決定する。 水溶液にした被検化合物をアポモルフイン塩酸
塩の投与の半時間前にいろいろな薬量で皮下経路
で投与する。 例２の化合物は、アポモルフインにより誘発さ
れる嘔吐を0.01mg／Kgの薬量で、そして例１の化
合物は0.08mg／Kgの薬量でそれぞれ約50％まで減
少させた。 ５ 急性毒性の研究 急性毒性は、体重約20ｇの10匹のマウスよりな
るいくつかのバツチについて決定する。被検化合
物の薬用量を増加させつつ腹腔内投与する。 化合物を投与してから48時間後に死亡率を記録
する。 例４の化合物の致死量50（LD50）は400mg／Kg
よりも大きく、例５の化合物の致死量は300mg／
Kgに等しく、例１及び２の化合物の致死量は200
mg／Kgに等しい。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 （ここで、Ｘは１〜６個の炭素原子を含有する
    アルキル基、４〜７個の炭素原子を含有するシク
    ロアルキルアルキル基、アルキル基が２〜５個の
    炭素原子を含有するヒドロキシアルキル基又はア
    ルキル基が１〜５個の炭素原子を含有するフエノ
    キシアルキル基を表わし、 Ｒは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミ
    ノ基又はメチルチオ基を表わし、 そしてＲが水素原子又はハロゲン原子を表わす
    ならばＸは必然的に前記のようなヒドロキシアル
    キル基又はフエノキシアルキル基を表わすものと
    する） に相当することを特徴とするテトラヒドロピリジ
    ルインドールの新規なＮ―置換誘導体及びそれら
    の無機又は有機酸との付加塩。 ２ Ｘがアルキル基が２〜５個の炭素原子を含有
    するヒドロキシアルキル基を表わし、Ｒが既に示
    した意味を有することを特徴とする特許請求の範
    囲第１項記載の式に相当するテトラヒドロピリ
    ジルインドールのＮ―置換誘導体及びそれらの無
    機又は有機酸との付加塩。 ３ Ｘがアルキル基が１〜５個の炭素原子を含有
    するフエノキシアルキル基を表わし、Ｒが既に示
    した意味を有することを特徴とする特許請求の範
    囲第１項記載の式に相当するテトラヒドロピリ
    ジルインドールのＮ―置換誘導体及びそれらの無
    機又は有機酸との付加塩。 ４ Ｘが１〜６個の炭素原子を含有するアルキル
    基又は４〜７個の炭素原子を含有するシクロアル
    キルアルキル基を表わし、Ｒが既に示した意味を
    有することを特徴とする特許請求の範囲第１項記
    載の式に相当するテトラヒドロピリジルインド
    ールのＮ―置換誘導体及びそれらの無機又は有機
    酸との付加塩。 ５ ５―ニトロ―３―（１―プロピル―１，２，
    ３，６―テトラヒドロピリド―４―イル）―1H
    ―インドール塩酸塩である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ６ 次の一般式 （ここで、Ｘはアルキル基が２〜５個の炭素原
    子を含有するヒドロキシアルキル基を表わし、 Ｒは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミ
    ノ基又はメチルチオ基を表わす） に相当するテトラヒドロピリジルインドールのＮ
    ―置換誘導体及びそれらの無機又は有機酸との付
    加塩を製造する方法であつて、次式 （ここで、Ｒは既に示した意味を有する） の化合物を次式 Ha1―X′ 〔ここで、Ha1は塩素、臭素又はよう素原子を
    表わし、X′は次式 （ここで、ｎは２，３，４又は５に等しい整数
    を表わす） のテトラヒドロピラニルオキシアルキル基を表わ
    す〕 のハロゲン化物と反応させて、次式 （ここで、X′及びＲは既に示した意味を有す
    る） の生成物を得、式Ｖの生成物を加水分解して式
    ′の生成物を得、これを単離し、必要ならば酸
    で処理してその塩を形成させることを特徴とする
    前記の式′の誘導体及びそれらの付加塩の製造
    法。 ７ 次の一般式 （ここで、Ｘは１〜６個の炭素原子を含有する
    アルキル基、４〜７個の炭素原子を含有するシク
    ロアルキルアルキル基、アルキル基が２〜５個の
    炭素原子を含有するヒドロキシアルキル基又はア
    ルキル基が１〜５個の炭素原子を含有するフエノ
    キシアルキル基を表わし、 Ｒは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミ
    ノ基又はメチルチオ基を表わし、 そしてＲが水素原子又はハロゲン原子を表わす
    ならばＸは必然的に前記のようなヒドロキシアル
    キル基又はフエノキシアルキル基を表わすものと
    する） に相当するテトラヒドロピリジルインドールのＮ
    ―置換誘導体及びそれらの製薬上許容できる無機
    又は有機酸との付加塩の少なくとも１種を活性成
    分として含有することを特徴とする神経弛緩剤組
    成物。
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