HU184792B - Process for producing tetrahydropyridyl-indol derivatives - Google Patents

Process for producing tetrahydropyridyl-indol derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU184792B
HU184792B HU801536A HU153680A HU184792B HU 184792 B HU184792 B HU 184792B HU 801536 A HU801536 A HU 801536A HU 153680 A HU153680 A HU 153680A HU 184792 B HU184792 B HU 184792B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
carbon atoms
alkyl
defined above
Prior art date
Application number
HU801536A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacqes Guillaume
Lucien Nedelec
Claude Dumont
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HU184792B publication Critical patent/HU184792B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új N-szubsztituált tetrahidropiridiUndol származékok és savaddíciós sóik előállítására. A képlethez
X jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, 5—6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4—7 szénatomos cikloalkilalkilcsoport, 2—5 szénatomos alkil-részt tartalmazó hidroxialkil csoport, 1—5 szénatomos alkilrészt tartalmazó fenoxialkilcsoport
R jelentése hidrogénatom, hal'génatom, nitro-, amino-vagy metiltiocsoport,
Rí és R2 jelentése hidrogénatom, azzal a kikötéssel, hogy ha R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, akkor az X jelentése mindig valamilyen fent meghatározott hidroxialkil-vagy fenoxialkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek 1—6 szénatomos alkilcsoportja lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, vagy izopentilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoportja, lehet ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, dkloalkilaikilcsoportja, mely 4—7 szénatomos, lehet például ciklopropilmetilcsoport, 2—5 szénalomos alkil-részt tartalmazó hidroxialkilcsoportja lehet például hidroxietil-, hidroxipropil-, hidroxibutilvagy hidroxipentilcsoport, 1-5 szénatomos alkil-részt tartalmazó fenoxialkilcsoportja lehet például fenoximetil-, fenoxietil-, fenoxipropil-, fenoxibutil- vagy fenoxipentilcsoport, míg a halogénatom lehet fluor-, klórvagy brómatom.
Az R szubsztituens az indol gyűrű bármely helyzetében kapcsolódhat, előnyösen azonban az 5-vagy 6-helyzetet vagy legelőnyösebben az 5-helyzetet foglalja el.
Az (I) általános képletű vegyületek ásványi vagy szerves savakkal képzett addíciós sói közül példaként megemlítjük a sósavval, hidrogénbromiddal, salétromsavval, kénsawal, foszforsavval, ecetsavval, hangyasavyal, propionsawal, benzoesawal, maleinsavval, fumársawal, borostyánkősavval, borkősawal, dtromsawal, oxálsawal, glioxilsawal és aszparaginsavval, valamint az alkánszulfonsavakkal, így metán- vagy etánszulfonsawal, az arilszulfonsavakkal, így benzolszulfonsawal vagy p-toluolszulfonsawal és az arilkarbonsavakkal képzett sókat.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen fontosak azok a vegyületek, illetve azok ásványi vagy szerves savakkal képzett addíciós sói, amelyek képletében X jelentése 2—5 szénatomos alkil-részt tartalmazó hidroxialkilcsoport, ahol egyébként R2 és R2 jelentése a fenti. Ugyancsak fontosak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése 1-5 szénatomos alkil-részt tartalmazó fenoxialkilcsoport és R, Rí és R2 jelentése a fenti, valamint azok, amelyek képletében X jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, 5—6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkilalkilcsoport, és Rí és R2 jelentése a fenti, valamint a vegyületek ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sói.
Különösen kiemeljük a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül azokat, amelyeket a példákban is szemléltetünk, és ezek közül is az 5-nitro-3-(1 -propil-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-4-il)-lH-indol hidrokloridot.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy
a) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol X jelentése 2-5 szénatomos alkil-részt tartalmazó hidroxialkilcsoport és R, R2 és R2 jelentése a fenti, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R, Rí és R2 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű halogeniddel, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,és X’jelentése egy (IV) általános képletű tetrahidropiraniloxi-alkilcsoport, mely utóbbiban n értéke 2,3,4 vagy 5, reagáltatunk, és a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol X’, R, Rí és R2 jelentése a fenti, hidrolizáljuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése 2-5 szénatomos alkil-részt tartalmazó hidroxilalkilcsoport, és R, Rí és R2 jelentése a fenti, kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítása esetén, amelyek képletében X jelentése 1-5 szénatomos alkil-részt tartalmazó fenoxialkilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkücsoport, 4—7 szénatomos cikloalkilalkilcsoport, míg R, Rí és R2 jelentése a fenti, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R, Rí és R2 jelentése a fenti, egy (IIP) általános képletű halogeniddel, ahol Hal jelentése klór-, bróm-vagy jódatom és X” jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4—7 szénatomos cikloalkilalkilcsoport, vagy egy 1—5 szénatomos alkil-részt tartalmazó fenoxialkilcsoport, reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R, Rj, és R2 és X jelentése a fenti, kívánt esetben ismert módon savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárást előnyösen oly módon hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű vegyületet egy szerves oldószerben, így például izobutil-metil-ketonban, nátriumkarbonát jelenlétében reagáltatjuk a (III) általános képletű halogeniddel.
Az (V) általános képletű vegyület hidrolíziséhez előnyösen sósavoldatot, éspedig egy alkanollal, így metanollal vagy etanollal készített sósavoldatot használunk.
A (II) általános képletű vegyületet előnyösen egy szerves oldószerben, így dimetilformamidban, nátriumkarbonát jelenlétében reagáltatjuk a (IIP) általános képletű halogeniddel. Ezt a reakciót azonban végrehajthatjuk acetonban vagy izobutilmetil-ketonban is ezüstoxid, nátriumkarbonát vagy trietilamin jelenlétében.
Az (I) általános képletű vegyületek bázikus természetűek. Savaddíciós sóikat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet lényegében sztöchiometrikus arányban egy ásványi vagy szerves savval reagáltatjuk. A sókat előállíthatjuk a bázis elkülönítése nélkül is.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek. Nevezetesen figyelemreméltó neuroleptikus, antipszichotikus és antiemetikus hatást mutatnak.
E sajátságaikat részletesebben a kísérleti részben mutatjuk be.
E sajátságaik révén az (I) általános képletű N-szubsztituált tetrahidropiridil-indol származékok és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók.
A találmány szerinti eljárással előállítható és hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények közül különösen fontosak azok, amelyek hatóanyagként olyan (I) általános képletű tetrahidropiridil-indol származékokat tartalmaznak amelynek képletében X jelentése 2—5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó hidroxialkilcsoport, és R, Rt és R2 jelentése a fenti, illetve amelynek képletében X jelentése 1—5 szénatomos alkil-részt tar2
184 792 talmazó fenoxialkilcsoport és R, RL és R2 jelentése a fenti, továbbá amelynek képletében X jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5—6 szénatomos cikloalkilcsoport» 4-7 szénatomos cikloalkilalkilcsoport, Rjelentése nitro-, amino-, vagy metiltiocsoport és Rj és R2 jelentése a fenti, valamint azok a készítmények amelyek a felsorolt vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit tartalmazzák.
Különösen előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként 5-nitro-3-(-l-propil-l ,2,3,6-tetrahidro-pirid-4-il)-lH-indol hidrokloridot tartalmaznak.
Ezeket a gyógyászati készítményeket például különféle pszichikai rendellenességek kezelésére, valamint hányás és émelygés esetén használhatjuk gyógyszerként.
A készítmények dózisa a hatóanyagul szolgáló vegyülettől, valamint a kezelt beteg, illetve a betegség természetétől függően változik. Felnőtt ember napi dózisa orális beadás esetén lehet például 5-200 mg.
Az (I) általános képletű vegyületek felhasználásával a találmány szerint olyan gyógyászati kompozíciókat állíthatunk elő, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy egy abból képzett, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sót tartalmaznak hatóanyagként.
Az (I) általános képletű vegyületekből és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikból az emésztőcsatornán keresztül illetve paranterális úton bejuttatható gyógyszereket készíthetünk.
Így készíthetünk szilárd vagy folyékony gyógyszereket a humán gyógyászatban szokásos alakban, így például bevonat nélküli vagy bevonatos tablettát, zselatin kapszulát, granulátumot, kúpot vagy injektálható készítményeket. Ezeket a gyógyszerkészítésben szokásos módon állítjuk elő. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagokkal, így talkummal, arabmézgával, laktózzal, keményítővel, magnéziumsztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem vizes vivőanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsiradékokkal, paraffinszármazékokkal, glikolokkal, különféle nedvesítőszerekkel, diszpergálószerekkel vagy emulgeálószerekkel és/vagy tartósítószerekkel keveqük össze.
Az eddig nem ismert (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol R, Rt és R2 jelentése a fenti, 4-piperidon hidrokloriddal reagáltatunk, előnyösen lúgos közegben, illetve,ha R2 jelentése alkilcsoport, savas közegben.
A (VI) általános képletű vegyületet, előnyösen 2n metanolos káliumhidroxidban reagáltatjuk 4-piperidon hidrokloriddal.
Ez utóbbi eljárást a kísérleti részben példával is bemutatjuk.
Az R szubsztituensként metiltíocsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol Rj és R2 jelentése a fenti, réz-merkaptáttal reagáltatunk. Ezt a reakciót is bemutaq'uk a példákban.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa
5-metiltio-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidro-pirid-4-il)-lH-indol hidroklorid g 5-metiltio-3-(l ,2,3,6-tetrahidro-pirid-4-il)-lH-indol, 6 g nátriumkarbonát és 4/2 ml propiljodid 160 ml dimetilformamiddal készített szuszpenzióját 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk.
7,1 g sárga kristályos terméket kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk. Ekkor 6 g sárga,kristályos anyagot kapunk, amely 176 °C-on olvad.
A hidroklorid előállítása g fenti bázist 300 ml etilacetátban szuszpendálunk. A szuszpenziót 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük le, és sósavas etilacetátot adunk hozzá. A terméket kiszűrjük, etilacetátban mossuk, megszárítjuk, majd a nyers terméket 500 ml izopropanol és 100 ml metanol elegyéből átkristályosítjuk. Ekkor 5,2 g sárga kristályos terméket kapunk, amely 236 °C-on olvad.
Elemi összetétele a Ci7H22N2SHCl képletre számítva (M = 322,9):
számított C 63,24%, H 7,18%, N 8,67%, S 9,93%, O 10,98%, talált C 63,4%, H 7,2%, N 8,5%, S 9,9%, Cl 11,1%.
A kiindulási 5-metiltio-3-(l,2,3,6-tetrahidro-pirid-441)-1 H-indolt az alábbiak szerint állítjuk elő.
a) 5-metiltio-lH-indol
22,7 g 5-bróm-lH-indolt összekeverünk 230 ml lanolinnal, 34 ml vízmentes piridinnel és 16 g réz-metilmerkaptáttal. A réz-metilmerkaptátot Engelhardt módszerével (J. Med. Chem. II 329 (1968) állítjuk elő. A reakcióelegyet 5 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, keverés közben, ezután lehűtjük, majd egy liter 2n sósavat és egy liter etilacetátot adunk hozzá. Az ekkor kapott kétfázisú rendszert dekantáljuk, a szerves fázist 2n sósavval, majd vizes sóoldattal mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson 40 °C-on bepároljuk. Ekkor 17,8 g nyers terméket kapunk. Ezt szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként ciklohexán és benzol 1:1 arányú elegyét használjuk. Ekkor 11,75 g cím szerinti vegyületet kapunk.
UV spektrum etanolban
Maximum 225 nm-nél 1^^ = 1812 e-29400 Inflexió 250 nm-nél = 710
Inflexió 278 nm-nél = 249
Inflexió 294 nm-nél = 188
Inflexió 310 nm-nél = 98
b) 5-metiltio-3-(l,2,3,6-tetrahidro-pirid-4-il)-lH-indol
Az előző bekezdésben kapott termék és 22,1 g 4-piperidon hidroklorid hidrát 108 ml 2n metanolos káliumhidroxiddal készített szuszpenzióját közömbös atmoszférában 16 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, keverés közben. Ezután lehűtjük, egy liter jeges vízbe öntjük, 15 percig keverjük, majd szűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk. A kapott nyers terméket etilacetát és metanol 10:3 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 14,8 g sárga, kristályos terméket kapunk, amely 210 °C-on olvad.
184 792
2. példa
-nitro-3 <1 -propil-1 (2,3,6-tetrahidro-pirid4-il)-l H-indol hidroklorid
112 g 5-nitro-3-(-l 2,3,6-tetrahidro-pirid-4-il)-lH-indol hidrokloridot összekeverünk 140 ml dimetilformamiddal, 12,72 g nátriumkarbonáttal és 6,4 ml propiljodiddal. A reakcióelegyet közömbös atmoszférában,szobahőmérsékleten keverjük 5 és fél órán át. Ezután 300 ml desztillált vizet adunk hozzá, majd kristályosodni hagyjuk, 1 órán át keveijük, majd a terméket elválasztjuk, vízzel, majd 25 ml 50 %-os etanollal mossuk,és megszárítjuk. 11,5 g kristályos terméket kapunk, amely 164 OC-on olvad. Ezt szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 8:2 arányú kloroform-aceton elegyet használunk. Elekor 9,5 g kristályos terméket kapunk, amely 172 °C-on olvad.
A hidroklorid előállítása
A fenti bázis 6,13 g-ját 150 ml etanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót lehűtjük és keverés közben addig adagolunk hozzá etanolos sósavat, míg pH-ja 1-re csökken. A reakcióelegyet 40 perág keverjük közömbös atmoszférában, majd a terméket elválasztjuk, etanollal átöblítjük és megszárítjuk. 6,90 g terméket kapunk, amelyet 20 % vizet tartalmazó etanolból átkristályosítunk. Ekkor 5,85 g kristályos terméket kapunk, amely 240-242 °C-on olvad.
Elemi összetétele a Ci 6H19N3O2 .HCI képletre számítva (M = 321,814) számított C 59,75%, H 626%, Cl 11,01%, N 13,05%, talált C 59,6%, H 6,2%, Cl 11,1%, N 12,9%.
Az 5-nitro-3-(l 2,3>6-tetrahidro-pirid-4-il)-lH-indol hidrokloridot az alábbiak szerint állítjuk elő.
7,7 g 5-nitro-ΙΗ-indőlt összekeverünk 225 ml etanollal, amelyet előzőleg sósavval telítettünk, valamint 22,5 g 4-piperidon hidroklorid hidráttal. A reakcióelegyet közömbös atmoszférában 3 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, azután szobahőmérsékleten keveijük egy órán át, majd 0 °C-on újabb egy órán át. Ezután szüljük, hűtött etanollal átöblítjük, majd a termék mosását etilacetáttal és éténél folytatjuk. 14 g nyers terméket kapunk.
A 14 g nyers terméket 600 ml 1:1 arányú metanol-víz elegyből átkristályositjuk. A kristály-szuszpenziót egy éjszakán át állni hagyjuk 0 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten, majd a kristályokat kiszűrjük, metanollal átöblítjük és megszárítjuk. 9,8 g tiszta terméket kapunk, amely 275 °C-on olvad.
Elemi összetétele a Ci3H14O N3O2 képletre számítva (M = 279,733) számított C 55,82%, H 5,04%, Cl 12,68%, N 15,02%, talált C 56,0%,H 5,1%, Cl 12,8%,N 14,7%.
3. példa
3-(l-propil-122,6-tetrahidro-pirid-441)-lH-indol-5-amin hidroklorid
Az I. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként 5-amino-indolt használunk. A kapott termék 265 °C-on olvad.
Elemi összetétele a Ci2H22N3G képletre számítva (M = 291,891) számított C 65,85%, H 7,59%, N 14,39%, Cl 12,15%, talált C 65,9%, H 7,7%, N 14,1%, Cl 12,1%.
4. példa
5-klór -3-[l -(2-fenoxi -etil)-l 2,3,6-tetrahidro-pirid4-il]-lH-indol hidroklorid g 5-klór-3-(l 23,6-tetrahidro-pirid-4-il)-lH-indol 5 80 ml dimetilformamiddal készített oldatához 7,5 g nátriumkarbonátot és 9 g béta-bróm-fenetolt adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át keveijük 50 °C-on közömbös atmoszférában. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük le, lassan hozzáadunk 400 ml desztillált vizet, 30 perág ke’θ verjük, majd szétválasztjuk. A terméket vízzel, majd 1:1 arányú etanol-víz eleggyel mossuk,és megszárítjuk. 14 g nyers terméket kapunk.
Az előbbi bekezdésben kapott termék 15,8 g-ját szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 6-3:1 arányú kloroform-aceton-trietilamin elegyet használunk. Az így kapott terméket etanolból átkristályositjuk. 11,53 g terméket kapunk, amely 172 °C-on olvad.
A hidroklorid előállítása
Az előbbi terméket 500 ml etanolban szuszpendáíjuk. A szuszpenzióhoz savas pH eléréséig sósavas etanolt csepegtetünk. A kivált csapadékot melegítéssel újra felold25 juk, és a kapott oldatot szűrjük, majd felére betöményítjük, és kristályosodni hagyjuk. A kristályokat elkülönítjük, etanollal mossuk, és megszárítjuk. 12,1 g terméket kapunk, amely 190 °C-on olvad. Ezt etanolból átkristályosítjuk. Ekkor 925 g terméket kapunk, amely előbb 180 °C-on, azután 220 °C-on olvad. Elemi összetétele a C21H2 2 Cl2 N2 O képletre számítva (M = 389,3) számított C 64,78%, H 5,70%, N 720%, talált C 64,1%, H 6,0%, N 6,9%.
A kiindulási 5-klór-3-(12»3,6-tetrahidro-pirid-4-il)„5 -ΙΗ-indol a 2 362 628 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módon állítható elő.
5. példa
A 3-(l-hidroxi-etil-l ,2,3,6-tetrahidro-pirid441)-lH-indol semleges oxalátja
A lépés: 3- l-[2-(2-tetrahidropiraniloxi)-etil]-l 23,6-tetrahidro-pirid-4-il -lH-indol
6,93 g 3-(l 2,3,6-tetrahidro-pirid-4-il)-lH-indolt, ame45 lyet a 2 362 628 számú francia szabadalmi leírás szerint álíthatunk elő, 100 °C hőmérsékleten feloldunk 70 ml izobutil-metil-ketonban. Az oldathoz hozzáadunk 11,13 g nátriumkarbonátot és 14 ml 2-((2-klóretil)-oxi]-tetrahidro-2H-piránt, és a reakáóelegyet 5 és fél órán át melegg gítjük visszafolyató hűtő alatt keverés közben, közömbös atmoszférában. Ezután a reakáóelegyet lehűtjük és jeges vízbe öntjük.
A kapott keveréket etilacetáital extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd vizes sóoldattal mossuk, azután 55 megszárítjuk és szárazra bepároljuk. 9,9 g kristályos terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként 85:10:5 arányú kloroform-aceton-trietilamin elegyet használunk. 7,85 g kristályos anyagot kapunk, amely 135 °C-on olvad.
„Λ lépés: A 3-(14iidroxi-etil-l 22,6-tetrahidro-pirid-4-il)-lH-indol semleges oxalátja
Az előző lépésben kapott terméket összekeveijük 156 ml 95 °C-os etanollal, majd 15,6 ml 6n sósavat adunk hozzá. A reakáóelegyet 3 és fél órán át keverjük 55 közömbös atmoszférában, majd 1 liter vízbe öntjük.
SS»
184 792
Hozzáadunk 10 ml nátriumhidroxid-oldatot, azután a kristályos terméket kiszűrjük és vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. 4,68 g 4,068 g kristályos terméket kapunk, amely 164-165 °C-on olvad.
A semleges oxalát előállitása
Az előbbi termék 3,815 g-ját 200 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz 992 mg oxálsavat adunk. A kapott kristályos anyagot 1,5 liter etanolban a visszafolyatás hőmérsékletén újra feloldjuk, melegen szűrjük, majd az oldatot betöményíljük és lassan kristályosítjuk. Akivált kristályos termáiét etanollal átöblítjük és megszárítjuk. 3245 g terméket kapunk, amely 197-200 °C-on olvad. Elemi összetétele a C32H38N4O6 képletre számítva (M = 574,683) számított C 66,88%, H 6,66%, N 9,74%, talált C 66,6%, H 6,6%, N 9,6%.
6. példa
3-[l-ciklopropilmetil(-12,3,6-tetrahidro-pirid-4-il)]-5-nitro-l H-indol hidroklorid
11,88 g 5-nitro-3-(l 2»3,6-tetrahidro-pirid-4-il)-lH4ndol hidroldoridot összekeverünk 148 ml dimetilformamiddal, 12,72 g nátriumkarbonáttal és 4,8 ml klórmetil-ciklopropánnal. A reakcióelegyet 23 órán át keveijük közömbös atmoszférában mintegy 70 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük, és 450 ml desztillált vizet adunk hozzá. A keveréket egy órán át keveijük, elválasztjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. 10,8 g nyers terméket kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként 6:3:1 arányú kloroform-aceton-trietilamin elegyet használunk. 8,3 g terméket kapunk, amely 187—188 °C-on olvad.
A hidroklorid előállitása
Az előző bekezdés szerint előállított bázis 8,7 g-ját 130 ml etanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót lehűtjük, és addig adagolunk hozzá sósavas etanolt, míg pH-ja 1 alá nem csökken. A reakcióelegyet 2 órán át keveijük közömbös atmoszférában, majd a terméket elkülönítjük, etanollal átöblítjük és megszárítjuk. 9,55 g terméket kapunk, amelyet azután metanolból átkristályosítunk. Ekkor 72 g kristályos anyagot kapunk, amely 253—255 °C-on olvad.
Elemi összetétele a Ci7Hí0ClN3O2 képletre számítva (M = 333,826) számított C 61,16%, H 6,03%, Cl 10,62%, N 12,58%, talált C 61 (5%, H 6,1%, □ 10,9%, N 12,4%.
7. példa
A 5-klór-3-(l-hidroxi-propil-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-4-il)-l H-indol semleges oxalátja
A lépés: 5-klór-3-{l-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)-propil] -12,3,6-tetrahidro-pirid-4-il} -1 H-indol
11,6 g 5-klór-3-(l 2,3,6-tetrahidro-pirid-4-il)-lH-indolt feloldunk 120 ml izobutil-metil-ketonban. Az oldathoz hozzáadunk 15,9 g nátriumkarbonátot és 22 ml 2-[(3-klór-propil)-oxi]-tetrahidro-2H-piránt, és a reakcióelegyet 100-105 °C hőmérsékleten melegítjük 24 órán át, keverés közben,közömbös atmoszférában. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 500 ml vízbe öntjük.
A keveréket 1 órán át keveijük, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd vizes sóoldattal mossuk, megszárítjuk, és szárazra bepároljuk. 29,6 g kristályos terméket kapunk, amelyet 6:3:1 arányú kloroform-aceton-trietilamin eluálószer alkalmazásával szilikagélen kromatografálunk. 13,1 g kristályos anyagot kapunk, amely 161 °C-on olvad.
B lépés: Az 5-klór-3-(1 -hidroxi-propil-12,3.6-tetrahidro-pirid-4-il)-l H-indol semleges oxalátja
Az előző bekezdésben kapott terméket összekeveqük 290 ml 95 °C-os etanollal. Hozzáadunk 71,5 ml 2n sósavat, és 4 órán át keveijük közömbös atmoszférában. Ezután a reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük, majd nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, és egy órán át keveijük. Ezután a kristályos terméket kiszűijük és vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. 7,7 g kristályos terméket kapunk, amely 161—162 °C-on olvad.
A semleges oxalát előállítása
Az előbbi bekezdés szerinti termék 7,7 g-ját feloldjuk 77 ml etanolban. Az oldathoz hozzáadjuk 1,66 g oxálsav 16 ml etanollal készített oldatát, majd a reakcióelegyet közömbös atmoszférában keveijük. A kristályos terméket elválasztjuk, etanollal átöblítjük és desztillált vízből átkristályosítjuk. A kristályokat elkülönítjük, mossuk,és megszárítjuk. 7,11 g terméket kapunk, amely előbb 195 °C-on azután 217 °C-on olvad.
Elemi összetétele a C34H4oCl2N406 képletre számítva (M = 671,627) számított C 60,80%, H 6,00%, Cl 10,55%, N 8,34%, talált C 60,7%, H 6,0%, 010,8%, N 82%·
8. példa
Tablettát készítünk az alábbi anyagok felhasználásával:
5-nitro-3-(l -propil-12,3,6-tetrahidro-pirid-4-il>lH-indol hidroklorid 30 mg
Tablettakészítési vivőanyag q^.ad 100 mg
Vivőanyagként laktózt, keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot használunk.
9. példa
Tablettát készítünk az alábbi anyagok felhasználásával:
A 3-(l-hidroxi-etil-l 2,3,6-tetrahidro-pirid-4-il)-lH-indol semleges oxalátja 30 mg
Tablettakészítési vivőanyag q.s.ad 100 mg
Vivőanyagként laktózt, keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot használunk.
10. példa
Tablettát készítünk az alábbi-anyagok felhasználásával:
5-metiltio-3-(l -propil-12,3,6-tetrahidro-pirid-4-il)-l H-indol hidroklorid 50 mg
Tablettakészítő vivőanyag q.s. ad 100 mg
Vivőanyagként laktózt, keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot használunk.
Az alábbiakban ismertetjük framakológiai kísérleteinket és azok eredményeit.
lö4 792
1. A sztereotípia antagonizmusának vizsgálata amfetaminnal
Ezt a kísérletet ötös csoportokba beosztott 150-180 g súlyú hím patkányokon végeztük. Minden egyes állatot egy 29x25x17 sz cm-es rácsos ketrecben helyeztük el, ame’y ketrecekben kevés faforgács volt.
A vizsgálandó vegyület beinjektálása után fél órával intraperitoneális úton 8 mg/kg dexamfetamin-szulfátot juttattunk az állatok szervezetébe. Ezután az állatok viselkedését félóránként jegyeztük fel,5 órán át. Akiértékelést Halliwell és mtsai módszerével (Brit. J. Pharmacol. 1964,23, 330-350) végeztük. Az értékeléshez az alábbi skálát használtuk: ha az állat alszik: 0, ha ébren van de nem mozog: 1, ha körben forog a ketrecben: 2,ha szaglássza a ketrec fedelét: 3, ha nyalogatja a ketrec oldalát· 4, ha a fogaival érinti a forgácsot vagy a ketrec rácsát: 5, ha harapdálja a forgácsot vagy a ketrec rácsát: 6.
A sztereotípia intenzitását egy 0-30-ig teqedő értékskálán jelöltük meg, amely az 5 tagú csoportnál feljegyzett fenti értékek összegét tartalmazta, összegeztük az 5 órán át megfigyelt adatokat.
A vizsgálandó vegyületeket intraperitoneális úton adtuk be.
A 4. példa szerinti vegyület 20 mg/kg dózisban, a 2. példa szerinti vegyület 25 mg/kg-os dózisban mintegy 50 %-kal csökkenti a fenti érték-skálán feljegyzett értékeket az 5 órás kísérleti idő alatt.
2. A sztereotípia antagonizmusának vizsgálata apomorfinnal
A kísérletet ötös csoportokba beosztott patkányokon végeztük Janssen és mtsai módszerével(Arzneim. Forsch. 1965, 15, 104-117; 1967,17, 841-854). Minden egyes állatot egy 20x10x10 cm-es plexi üveg ketrecben helyeztünk el, amelynek alján egy vékony faforgács-réteg volt.
A vizsgálandó vegyület intraperitoneális úton való beadása után fél órával 1 ,5 mg/kg apomorfin hidrokloridot adtunk be intravénás úton az állatoknak.
Az apomorfin beadása után 15 perccel egy perág figyeltük az állatokat. A sztereotípiás mozgást a bukkális szférában figyeltük meg és értékeltük ki Boissier és Simon módszerével (Therapie, 1970,25, 933-939).
Az alábbi érték-skálát használtuk: ha semmi jellemző reakció nincs: 0, ha az állat szaglászik, nyaldos és rág: 1, ha intenzív szaglászást és folytonos nyaldosást tapasztalunk: 2, végül folytonos rágás esetén: 3.
A sztereotípia intenzitását egy 0—15-ig teijedő értékskálán rögzítettük, ahol az érték a fenti skála szerinti kiértékelés 5 patkányra vonatkoztatott összegének felel meg. Az apomorfin beadása után 15 perccel megfigyelt értékeket jegyeztük fel.
A 2. példa szerinti vegyület 2 mg/kg, az 1. példa szerinti vegyület, 8 mg/kg dózisban, mintegy 50 %-kal csökkenti a fenti skála szerinti értékeket.
3. A proklórpemazin katalepszia antagonizmusának vizsgálata
Ezt a kísérletet ötös csoportokra választott 100 g körüli súlyú hím patkányokon végeztük.
A vizsgálandó vegyületet intraperitoneális úton adtuk be 15 mg/kg, ugyancsak intraperitoneális úton bejuttatott proklórpemazinnal egyidejűleg.
A katalepsziát óránként értékeltük ki 7 órán át az azonos oldalon lévő lábak keresztezésével. (Boissier és Simon: Therapie, 1963,75,1257-1277)
Az alábbi érték-skálát használtuk: ha az állat megtagadja 5 azonos oldali lábainak keresztezését: 0,ha az egyik oldalon elfogadja: 0,5, ha mindkét oldalon elfogadja: 1.
Az 1. példa szerinti vegyület a proklórpemazin által indukált katalepsziát 10 mg/kg, az 5. példa szerinti vegyület 20 mg/kg dózisban gátolja.
Ez az anti-katalepsziás hatás különösen figyelemreméltó, mert a kísérleti vegyület kisebb dózisban gátolja a katalepsziát, mint amekkora dózissal a katalepsziát kiváltottuk.
4. Az antiemetikus hatás vizsgálata
Az apomorfin által okozott hányás meggátlását kutyán vizsgáltuk Chen és Ensor módszerével. (J. Fharmac. exp. Therap. 1959,93, 245—250).
Feljegyeztük a kísérlet előtt 8 nappal 0,1 mg/kg dózisban szubkután úton bejuttatott apomorfin hidroklorid által előidézett hányások számát minden állatnál.
A vizsgálandó vegyületet a kísérlet során az apomorfin hidroklorid beadása előtt fél órával adtuk be vizes ol2 5 datban, szubkután úton, változó dózisokban.
A 2. példa szerinti vegyület 0,01 mg/kg dózisban, az
1. példa szerinti vegyület 0,08 mg/kg dózisban mintegy 50 %-kal gátolja az apomorfin által előidézett hányást.
5. Az akut toxicitás vizsgálata
Az akut toxicitást tizes csoportokba beosztott 20 g körüli súlyú egereken vizsgáltuk. Ezeknek intraperitoneális úton a vizsgálandó vegyület egyre növekvő dózi35 sát adtuk be.
A mortalitást a vegyület beadása után 48 órával jegyeztük fel.
A 4. példa szerinti vegyület LD5o értéke nagyobb mint 400 mg/kg, az 5. példa szerinti vegyület LDS0 ér40 téke 300 mg/kg, az 1. és 2. példa szerinti vegyület LD5 0 értéke 200 mg/kg.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    45 1. Eljárás az (I) általános képletű N-szubsztituált tetrahidropiridil-indol származékok és ásványi vagy szerves savakkal képzett addídós sóik előállítására, amelyek képletében
    X jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5—6 szén50 atomos cikloalkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkilalkilcsoport, 2-5 szénatomos alkil részt tartalmazó hidroxialkilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkil részt tartalmazó fenoxialkilcsoport,
    R jelentése hidrogén- vagy halogénatom nitrocsoport,
    55 aminocsoport, vagy metiltiocsoport,
    Rí és R2 jelentése hidrogénatom, azzal a kikötéssel, hogy ha R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, akkor X jelentése hidroxialkil- vagy fenoxialkilcsoport a fenti meghatározás szerint, azzal jellemez 60 ve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy ásványi vagy szerves savakkal képzett addíciós sóik előállítása esetén, amelyek képletében X jelentése 2-5 szénatomos alkil részt tartalmazó hidroxialkilcsoport és R, Rj és R2
    65 jelentése a fenti, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol
    184 792
    R, Rí és R2 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű halogeniddel reagáltatunk, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és X’ jelentése (IV) általános képletű tetrahidropiraniloxi-alkil csoport, mely utóbbi képletben n értéke 2, 3, 4, vagy 5, a kapott (V) általános 5 képletű vegyületet, ahol X’: R, Rt és R2 jelentése a fenti, hidrolizáljuk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése 2—5 szénatomos alkil részt tartalmazó hidroxialkilcsoport és R, Rj és R2 jelentése a fenti, kívánt esetben ismert módon savaddiciós sóvá alakítjuk, ιθ ▼agy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek és ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddiciós sóik előállítása esetén, amelyek képletében X jelentése 1—5 szénatomos alkil részt tartalmazó fenoxialkilcsoport, 1—6 szénatomos alkilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport,4—7 szénatomos dkloalkilalkilcsoport, és R, Rj és R2 jelentése a fenti, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R,
    Rí és R2 jelentése a fenti, egy (III’) általános képletű halogeniddel reagáltatunk, amelynek képletében Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és X” jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4—7 szénatomos dkloalkilalkilcsoport, vagy 1—5 szénatomos alkil részt tartalmazó fenoxialkilcsoport, és a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R, Rj, R2 és X jelentése a fenti, kívánt esetben ismert módon savaddiciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek és ásványi vagy szerves savakkal képzett addídós sóik előállítására, ahol 30 X jelentése 2—5 szénatomos alkil részt tartalmazó hidroalkilcsoport és R, Rj és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R, Rj és R2 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű halogeniddel reagáltatunk, ahol Hal je- 35 lentése klór-, bróm- vagy jódatom és X’ jelentése (IV) általános képletű tetrahidropiraniloxi-alkil-csoport, mely utóbbi képletben n értéke 2,3,4 vagy 5; a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol X’ R, Rt és R2 jelentése a fenti, hidrolizáljuk, és a kapott (I) általános képletű 40 vegyületet, ahol X jelentése 2-5 szénatomos alkil részt tartalmazó hidroxialkilcsoport, és R, R! és R2 jelentése a fenti, kívánt esetben ismert módon savaddidós sóvá alakítjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek és ásványi vagy szerves savakkal képzett addídós sóik előállítására, amelyek képletében X jelentése 1—5 szénatomos alkil részt tartalmazó fenoxialkilcsoport, 1—6 szénatomos alkilcsoport, 5—6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-7 szénatomos dkloalkilalkilcsoport, és R, Rj és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R, Rí és R2 jelentése a fenti, egy (IIP) általános képletű halogeniddel reagáltatunk, amelynek képletében Hal jelentése klór-, brómvagy jódatom és X” jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, 5—6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4—7 szénatomos dkloalkilalkilcsoport, vagy 1—5 szénatomos alkil részt tartalmazó fenoxialkilcsoport, és a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R, Rí, R2 és X jelentése a fenti, kívánt esetben ismert módon savaddiciós sóvá alakítjuk.
  4. 4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben Rx és R2 jelentése hidrogénatom, Rjelentése 5-nitro-, X jelentése propil-csoport azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, ahol R jelentése 5-nitrocsoport, míg Rí és R2 jelentése hidrogénatom, halogenidként pedig olyan (IIP) általános képletű vegyületet használunk, ahol X” jelentése propilcsoport.
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1-4. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R, Rt, R2 és X jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy e vegyület gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos töltőanyagokkal, hígítószerekkel és kívánt esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerré alakítjuk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5-nitro-3-(l-propil-12,3,6-tetrahidro-pirid4-il)-lH-indol hidrokloridját vagy a vegyület valamely más gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját használjuk.
HU801536A 1979-07-13 1980-06-20 Process for producing tetrahydropyridyl-indol derivatives HU184792B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7918217A FR2460947A1 (fr) 1979-07-13 1979-07-13 Nouveau derives n-substitues du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184792B true HU184792B (en) 1984-10-29

Family

ID=9227845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU801536A HU184792B (en) 1979-07-13 1980-06-20 Process for producing tetrahydropyridyl-indol derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4324790A (hu)
EP (1) EP0022705B1 (hu)
JP (2) JPS5615283A (hu)
AT (1) ATE2954T1 (hu)
AU (1) AU535197B2 (hu)
BE (1) BE884279A (hu)
CA (1) CA1145752A (hu)
DE (1) DE3062614D1 (hu)
DK (1) DK152048C (hu)
ES (2) ES493311A0 (hu)
FR (1) FR2460947A1 (hu)
HU (1) HU184792B (hu)
IE (1) IE50067B1 (hu)
PT (1) PT71549B (hu)
SU (1) SU936813A3 (hu)
ZA (2) ZA803793B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2533924A1 (fr) * 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
US4742057A (en) * 1985-12-05 1988-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic thiazole compounds
US5214059A (en) * 1989-07-03 1993-05-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(aminoaryl) indoles and indolines as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5846982A (en) * 1996-06-14 1998-12-08 Eli Lilly And Company Inhibition of serotonin reuptake
PL1883451T3 (pl) * 2005-04-13 2011-05-31 Neuraxon Inc Podstawione związki indolowe mające aktywność hamowania NOS
ZA200809659B (en) * 2006-04-13 2010-03-31 Neuraxon Inc 1,5 and 3,6-substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
CA2705422A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods for treating visceral pain
WO2009062318A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Neuraxon, Inc. 3,5-substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity
MX356032B (es) * 2007-11-16 2018-04-11 Neuraxon Inc Compuestos indola y métodos para tratar el dolor visceral.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2193584B1 (hu) * 1972-07-28 1975-08-08 Roussel Uclaf
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
IL48508A (en) * 1974-12-09 1979-10-31 Roussel Uclaf Pharmaceutical compositions comprising piperidylindole derivatives
FR2362628A1 (fr) * 1976-08-26 1978-03-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
SU639243A1 (ru) * 1976-12-27 1979-11-25 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвийской Сср 1-/4-(4-Фторфенил)-4-оксибутил/ -4- (индолил-31)-1,2,3,6-тетрагидропиридин или его соли, обладающие психотропными свойствами
FR2444678A2 (fr) * 1978-12-22 1980-07-18 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de derives du piperidyl-indole et de leurs sels

Also Published As

Publication number Publication date
US4324790A (en) 1982-04-13
ES8107213A1 (es) 1981-08-16
DK152048B (da) 1988-01-25
DK300180A (da) 1981-01-14
JPS5615282A (en) 1981-02-14
IE801456L (en) 1981-01-13
JPS5615283A (en) 1981-02-14
AU6035980A (en) 1981-01-15
EP0022705A1 (fr) 1981-01-21
FR2460947B1 (hu) 1981-07-10
ES8107214A1 (es) 1981-08-16
ZA803793B (en) 1981-06-24
AU535197B2 (en) 1984-03-08
FR2460947A1 (fr) 1981-01-30
DK152048C (da) 1988-10-10
ZA803789B (en) 1981-06-24
IE50067B1 (en) 1986-02-05
JPS6351154B2 (hu) 1988-10-13
ATE2954T1 (de) 1983-04-15
BE884279A (fr) 1981-01-12
CA1145752A (fr) 1983-05-03
ES493311A0 (es) 1981-08-16
PT71549B (fr) 1981-12-14
SU936813A3 (ru) 1982-06-15
EP0022705B1 (fr) 1983-04-06
DE3062614D1 (en) 1983-05-11
ES493308A0 (es) 1981-08-16
JPS6348872B2 (hu) 1988-09-30
PT71549A (fr) 1980-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH064587B2 (ja) 新規なインドール誘導体およびその酸付加塩ならびにそれらを含有する精神病治療剤
DE60103853T2 (de) 1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate und deren verwendung als liganden der arginin-vasopressin rezeptoren v1b oder v1b und v1a
TW520989B (en) Pharmaceutical composition for treating dementia, dementia of the Alzheimer&#39;s type, dyskinesias and behavioral manifestations of mental retardation, conduct disorder and autistic disorder
SU969164A3 (ru) Способ получени производных фталимидина или их солей
IE48366B1 (en) Derivatives of tetrahydropyridinyl-indole and their salts,the process for preparing,and the pharmaceutical compositions containing,these products
JP3643107B2 (ja) （ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ｎ−［１−［１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、その製造方法、それを含有する医薬組成物及び該化合物の中間体
TW201136918A (en) Novel substituted triazole derivatives as gamma secretase modulators
JPH05310734A (ja) 医薬組成物
HUT69704A (en) Isatin derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
DE60103375T2 (de) 1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate und deren verwendung als liganden der arginin-vasopressin-rezeptoren v1b oder v1b und v1a
JPS62252767A (ja) １，２，５，６―テトラヒドロピリジン―３―カルボキサアルデヒドオキシムの新誘導体、その製造法及びそれを含有する薬剤
JP3165181B2 (ja) 新規の３−アリールインドールおよび３−アリールインダゾール誘導体
HU184792B (en) Process for producing tetrahydropyridyl-indol derivatives
JPS61200975A (ja) プロスタグランジン拮抗性化合物
JP3332232B2 (ja) ピペリジル―置換されたインドール
JP2023157909A (ja) ２－（５－（４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）－ｎ－ベンジルアセトアミドの固体形態
JP2660430B2 (ja) 新規の１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサアルデヒドのオキシム誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物
CS226183B2 (en) Method of preparing n-ethyl-2-(2,6-dialkoxybenzamidomethyl)-pyrrolidine derivatives
FR2705346A1 (fr) Nouveaux dérivés de pipéridinyl thio indole, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment comme antalgiques .
US5026715A (en) 2-guanidino-4-arylthiazoles for treatment of peptic ulcers
JP2007537225A (ja) ５−ｈｔ７活性剤としてのアルキルオキシインドールのピリジン誘導体
JP2007537229A (ja) ジアルキルオキシインドールの新規なピペラジン誘導体
HU181947B (en) Process for producing pyridyl-indol derivatives
JP3244699B2 (ja) チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン誘導体、それらの製造方法およびこれらを含む薬剤
EP1751106B1 (en) Piperazine derivatives of alkyl oxindoles

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee