JP3332232B2 - ピペリジル―置換されたインドール - Google Patents
ピペリジル―置換されたインドールInfo
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- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒトを含めた哺乳類に於て不安の治療用薬
剤の製造に、１−アリール−３−（４−ピペリジル）−
インドール誘導体のクラスを使用すること、及び新規化
合物である使用される、いくつかの化合物に関する。
剤の製造に、１−アリール−３−（４−ピペリジル）−
インドール誘導体のクラスを使用すること、及び新規化
合物である使用される、いくつかの化合物に関する。
ヨーロッパ特許第0200322号明細書に対応する米国特
許第4,710,500号明細書には、一般に場合により５−置
換された次式の１−アリール−３−（４−ピペリジル）
−（I'）、１−アリール−３−（１−ピペラジニル）−
（II）又は１−アリール−３−（1,2,3,6−テトラヒド
ロ−４−ピリジニル）インドール（III）誘導体が記載
されている： 化合物は、効力のあるかつ長期間続くドーパミン拮抗剤
であり、したがって精神病の治療に有用であり、そして
更に精神分裂症及びうつ病及び心臓血管疾患の否定的症
状の治療に効果を示す強力な５−HT2拮抗物質であると
いわれている。ドーパミン活性の遮断を示すのに使用さ
れるテストの１つは、カタレプシーテストであり、カタ
レプシーは当時抗ドーパミン活性に関するテストとして
見なされていた。しかし現在カタレプシーは、錐体外路
の副作用を誘発する抗精神性化合物の傾向測定であると
考えられる。
許第4,710,500号明細書には、一般に場合により５−置
換された次式の１−アリール−３−（４−ピペリジル）
−（I'）、１−アリール−３−（１−ピペラジニル）−
（II）又は１−アリール−３−（1,2,3,6−テトラヒド
ロ−４−ピリジニル）インドール（III）誘導体が記載
されている： 化合物は、効力のあるかつ長期間続くドーパミン拮抗剤
であり、したがって精神病の治療に有用であり、そして
更に精神分裂症及びうつ病及び心臓血管疾患の否定的症
状の治療に効果を示す強力な５−HT2拮抗物質であると
いわれている。ドーパミン活性の遮断を示すのに使用さ
れるテストの１つは、カタレプシーテストであり、カタ
レプシーは当時抗ドーパミン活性に関するテストとして
見なされていた。しかし現在カタレプシーは、錐体外路
の副作用を誘発する抗精神性化合物の傾向測定であると
考えられる。
ベンゾジアゼピンを用いる、今日の治療処置は、ほと
んど不安の治療を全く断念している。しかしこれは不安
に対して活性を示すが、ベンゾジアゼピンは、厳しい公
知の副作用を有する。最も重要なこの副作用は、鎮静、
めまい、平衡障害、アルコールとの相互作用、記憶喪失
及び急激な耽溺又は習慣性である。
んど不安の治療を全く断念している。しかしこれは不安
に対して活性を示すが、ベンゾジアゼピンは、厳しい公
知の副作用を有する。最も重要なこの副作用は、鎮静、
めまい、平衡障害、アルコールとの相互作用、記憶喪失
及び急激な耽溺又は習慣性である。
結果として不安の治療でベンゾジアゼピンの使用は、
論争のまとになり、したがって不安の治療のために新し
い手段が強く要求される。
論争のまとになり、したがって不安の治療のために新し
い手段が強く要求される。
驚くべきことに、本発明者は上記式I'を有する特定の
１−アリール−３−（４−ピペリジル）−インドール誘
導体は、実質上上記副作用を有することなく強力な穏和
安定活性を有し、弱いカタレプシー活性しか有しない又
は全く有しないことを見い出した。それによってこれは
不安の治療に有用である。
１−アリール−３−（４−ピペリジル）−インドール誘
導体は、実質上上記副作用を有することなく強力な穏和
安定活性を有し、弱いカタレプシー活性しか有しない又
は全く有しないことを見い出した。それによってこれは
不安の治療に有用である。
したがって本発明は、一般式 式中R1は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、低級ア
ルキルスルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ又は低
級ジアルキルアミノである： Ｒは次の群：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、トリフルオルメチル、及びシアノより
独立して選ばれた置換基１又は数種によって場合により
置換されたフエニルであり、又はＲはヘテロ芳香族基、
好ましくは２−チエニル、３−チエニル、２−フラニ
ル、３−フラニル、２−チアゾリル、２−オキサゾリ
ル、２−イミダゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、
又は４−ピリジルである；そしてR2は水素、シクロアル
キル、シクロアルキルメチル、低級アルキル又は低級ア
ルケニルであり、これは場合によりヒドロキシ基１又は
２個によって置換され、存在するすべてのヒドロキシ基
は２ないし24個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸に
よってエステル化されている、又は式IVの基： 式中ｎは２−６の整数であり、 Ｗは酸素又はイオウであり、 Ｕは窒素又は炭素である； Ｚは−（CH2）ｍ−であり、ｍは２又は３であるか又は
Ｚは−CH＝CH−又はハロゲン又はトリフルオロメチルに
よって場合により置換された1,2−フエニレンであるか
又はＺは−COCH2−又は−CSCH2−である； Ｖは酸素、イオウ、CH2又はNR3であり、 但しR3は水素、場合によりヒドロキシ基１又は２個ある
いはシクロアルキル又はシクロアルキルメチル基１個に
よって置換された低級アルキル又は低級アルケニルであ
る； なる１−アリール−３−（４−ピペリジル）−インドー
ル誘導体又はその薬学的に妥当な酸付加塩の治療上有効
な量を、ヒトを含めた哺乳類に於ける不安の治療用薬剤
を製造するのに使用することを提供する。
シ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、低級ア
ルキルスルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ又は低
級ジアルキルアミノである： Ｒは次の群：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、トリフルオルメチル、及びシアノより
独立して選ばれた置換基１又は数種によって場合により
置換されたフエニルであり、又はＲはヘテロ芳香族基、
好ましくは２−チエニル、３−チエニル、２−フラニ
ル、３−フラニル、２−チアゾリル、２−オキサゾリ
ル、２−イミダゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、
又は４−ピリジルである；そしてR2は水素、シクロアル
キル、シクロアルキルメチル、低級アルキル又は低級ア
ルケニルであり、これは場合によりヒドロキシ基１又は
２個によって置換され、存在するすべてのヒドロキシ基
は２ないし24個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸に
よってエステル化されている、又は式IVの基： 式中ｎは２−６の整数であり、 Ｗは酸素又はイオウであり、 Ｕは窒素又は炭素である； Ｚは−（CH2）ｍ−であり、ｍは２又は３であるか又は
Ｚは−CH＝CH−又はハロゲン又はトリフルオロメチルに
よって場合により置換された1,2−フエニレンであるか
又はＺは−COCH2−又は−CSCH2−である； Ｖは酸素、イオウ、CH2又はNR3であり、 但しR3は水素、場合によりヒドロキシ基１又は２個ある
いはシクロアルキル又はシクロアルキルメチル基１個に
よって置換された低級アルキル又は低級アルケニルであ
る； なる１−アリール−３−（４−ピペリジル）−インドー
ル誘導体又はその薬学的に妥当な酸付加塩の治療上有効
な量を、ヒトを含めた哺乳類に於ける不安の治療用薬剤
を製造するのに使用することを提供する。
“低級アルキル”なる言葉は、炭素原子数１ないし４
の直鎖状又は分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−
ブチル、等々を意味する。低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノ
及び低級ジアルキルアミノは、同様にアルキル部分が上
記低級アルキル基である基を示す。
の直鎖状又は分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−
ブチル、等々を意味する。低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノ
及び低級ジアルキルアミノは、同様にアルキル部分が上
記低級アルキル基である基を示す。
低級アルケニルは、炭素原子数２ないし４のアルケニ
ル基、たとえばエテニル、１−プロペニル、２−ブテニ
ル等々を意味し、及びシクロアルキルは炭素原子数３な
いし６の環状アルキル基である。
ル基、たとえばエテニル、１−プロペニル、２−ブテニ
ル等々を意味し、及びシクロアルキルは炭素原子数３な
いし６の環状アルキル基である。
本発明で使用される化合物の薬学的に妥当な酸付加塩
は、比毒性有機又は無機酸とで形成された塩である。こ
の様な有機塩の例は、マレイン酸、フマール酸、安息香
酸、アスコルビン酸、エンボン酸、コハク酸、シュウ
酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンジスルホン酸、
エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サ
リチル酸、クエン酸、グリコン酸、酪酸、リンゴ酸、マ
ンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン
酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコ
ール酸、ｐ−アミノ−安息香酸、グルタミン酸、ベンゼ
ンスルホン酸及びテオフィリン酢酸、並びに８−ハロテ
オフィリン、たとえば８−ブロモ−テオフィリンとの塩
である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
は、比毒性有機又は無機酸とで形成された塩である。こ
の様な有機塩の例は、マレイン酸、フマール酸、安息香
酸、アスコルビン酸、エンボン酸、コハク酸、シュウ
酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンジスルホン酸、
エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サ
リチル酸、クエン酸、グリコン酸、酪酸、リンゴ酸、マ
ンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン
酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコ
ール酸、ｐ−アミノ−安息香酸、グルタミン酸、ベンゼ
ンスルホン酸及びテオフィリン酢酸、並びに８−ハロテ
オフィリン、たとえば８−ブロモ−テオフィリンとの塩
である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
式Ｉの化合物及びその薬学的に妥当な酸付加塩を、適
する方法で、たとえば経口又は腸管外投与し、化合物
は、次の投与に適する形で、たとえば錠剤、カプセル、
粉末、シロップ又は注射用の溶液又は分散液の形で存在
する。
する方法で、たとえば経口又は腸管外投与し、化合物
は、次の投与に適する形で、たとえば錠剤、カプセル、
粉末、シロップ又は注射用の溶液又は分散液の形で存在
する。
式Ｉの化合物又はその薬学的に妥当な塩の有効な一日
薬用量は、1.0ng/kgないし1.0mg/kg体重である。
薬用量は、1.0ng/kgないし1.0mg/kg体重である。
本発明で使用される化合物は、ヒトに於ける穏和安定
作用を予測する動物実験で高い活性を示し、そしてカタ
レプシーを誘発しないこと又は今日錐体外路の副作用の
徴候としてみなされる弱いカタレプシーを誘発するのみ
であることが分った。本発明の化合物は非−カタレプシ
ー性であり、一方上記米国特許の式II及びIIIの化合物
はカタレプシーであることが認められたことは（以下の
薬学的データ参照）、実に極めて驚くべきことである。
作用を予測する動物実験で高い活性を示し、そしてカタ
レプシーを誘発しないこと又は今日錐体外路の副作用の
徴候としてみなされる弱いカタレプシーを誘発するのみ
であることが分った。本発明の化合物は非−カタレプシ
ー性であり、一方上記米国特許の式II及びIIIの化合物
はカタレプシーであることが認められたことは（以下の
薬学的データ参照）、実に極めて驚くべきことである。
ベンゾジアゼピンに加えて、ヒトに於ける不安の治療
に潜在的に有効であると証明されている又はそうである
他の化合物は、バスピロン（一部５−HT1A拮抗剤）、リ
タンセリン（５−HT2拮抗剤）及びオンダンセトロン
（選択的な５−HT3拮抗剤）である。しかしこの化合物
は、構造の点で本発明の化合物と完全に異なっており、
その作用メカニズムは本発明の化合物のそれと異なると
考えられる（以下の薬理学の記載参照）。
に潜在的に有効であると証明されている又はそうである
他の化合物は、バスピロン（一部５−HT1A拮抗剤）、リ
タンセリン（５−HT2拮抗剤）及びオンダンセトロン
（選択的な５−HT3拮抗剤）である。しかしこの化合物
は、構造の点で本発明の化合物と完全に異なっており、
その作用メカニズムは本発明の化合物のそれと異なると
考えられる（以下の薬理学の記載参照）。
好ましい本発明の具体例で、使用される化合物は、前
述の式Ｉ 式中Ｒはハロゲンによって置換されたフエニル又はＲは
２−又は３−チエニルである； R1は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
シアノ、トリフルオロメチル、又は低級アルキルスルホ
ニルである； R2はｎ＝２−６の前述の式IVなる基である； Ｗは水素又はイオウである； Ｕは窒素である； Ｚは−（CH2）２−、−（CH2）３−又は−CH＝CH−であ
る；そして Ｖは酸素、CH2又はNR3であり、R3は水素又は低級アルキ
ルである； なる化合物又はその薬学的に妥当な酸付加塩である。
述の式Ｉ 式中Ｒはハロゲンによって置換されたフエニル又はＲは
２−又は３−チエニルである； R1は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
シアノ、トリフルオロメチル、又は低級アルキルスルホ
ニルである； R2はｎ＝２−６の前述の式IVなる基である； Ｗは水素又はイオウである； Ｕは窒素である； Ｚは−（CH2）２−、−（CH2）３−又は−CH＝CH−であ
る；そして Ｖは酸素、CH2又はNR3であり、R3は水素又は低級アルキ
ルである； なる化合物又はその薬学的に妥当な酸付加塩である。
最も好ましく使用される化合物は、上記一般式Ｉ、式
中 Ｒは４位がフッ素によって置換されたフエニルである;R
1は水素、ハロゲン、又は低級アルキルである;R2はｎ＝
２の前述の式IVなる基である;Wは酸素である;Uは窒素で
ある;Zは−（CH2）２−である;VはNR3であり;R3は水素
又は低級アルキルである； なる化合物又はその薬学的に妥当な酸付加塩である。
中 Ｒは４位がフッ素によって置換されたフエニルである;R
1は水素、ハロゲン、又は低級アルキルである;R2はｎ＝
２の前述の式IVなる基である;Wは酸素である;Uは窒素で
ある;Zは−（CH2）２−である;VはNR3であり;R3は水素
又は低級アルキルである； なる化合物又はその薬学的に妥当な酸付加塩である。
一般に米国特許第4,710,500号明細書は、上記式Ｉの
３−（４−ピペリジル）−化合物を含んでいるが、５つ
の化合物しか特別に示されていない。
３−（４−ピペリジル）−化合物を含んでいるが、５つ
の化合物しか特別に示されていない。
したがって本発明は上記一般式Ｉなる新規１−アリー
ル−３−（４−ピペリジル）−インドール誘導体、但し
この場合Ｒは４−フルオロフエニルである;R1がCH3又は
CF3の場合、R2はCH3であってはならない、R2が２−（２
−イミダゾリジノン−１−イル）エチル基である場合、
R1は水素又は塩素であってはならない、そしてR2が２−
（１−ピロリジン−２−オン−イル）エチル基である場
合、R1はCF3であってはならない； なる化合物及びその薬学的に妥当な塩も提供する。
ル−３−（４−ピペリジル）−インドール誘導体、但し
この場合Ｒは４−フルオロフエニルである;R1がCH3又は
CF3の場合、R2はCH3であってはならない、R2が２−（２
−イミダゾリジノン−１−イル）エチル基である場合、
R1は水素又は塩素であってはならない、そしてR2が２−
（１−ピロリジン−２−オン−イル）エチル基である場
合、R1はCF3であってはならない； なる化合物及びその薬学的に妥当な塩も提供する。
本発明で使用される式Ｉの化合物を、米国特許第4,71
0,500号明細書中に記載された方法（ｂ），（ｃ）又は
（ｄ）に従って製造することができる。２−ピロリジン
チオンを文献の方法（Bull.Soc.Chim.Belg.87,223,229,
299,525（1978））に従って対応するラクタム誘導体か
ら、ラベソン（Lawesson）試薬又は五硫化リンを適当な
温度で使用して製造する。イミダゾリジン−２−チオン
誘導体を、適当に置換されたエチレンジアミンから二硫
化炭素、チオホスゲン又は対応するチオカルボニル前駆
化合物を用いる閉環反応によって製造する。
0,500号明細書中に記載された方法（ｂ），（ｃ）又は
（ｄ）に従って製造することができる。２−ピロリジン
チオンを文献の方法（Bull.Soc.Chim.Belg.87,223,229,
299,525（1978））に従って対応するラクタム誘導体か
ら、ラベソン（Lawesson）試薬又は五硫化リンを適当な
温度で使用して製造する。イミダゾリジン−２−チオン
誘導体を、適当に置換されたエチレンジアミンから二硫
化炭素、チオホスゲン又は対応するチオカルボニル前駆
化合物を用いる閉環反応によって製造する。
R1がヒドロキシである場合、化合物を対応するメチル
エーテルの脱メチル化の常法によって製造する。メタン
スルホン酸中のピリジンハイドロクロライド、臭化水素
酸又はメチオニンを、メチル基を離脱するために使用す
る。
エーテルの脱メチル化の常法によって製造する。メタン
スルホン酸中のピリジンハイドロクロライド、臭化水素
酸又はメチオニンを、メチル基を離脱するために使用す
る。
R1がシアノである化合物を、CuCNを用いて非プロトン
性極性溶剤、たとえばN,N−ジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン（NMP）又はHMPA中で高めら
れた温度で、適当な置換された化合物中で５−ブロモ又
は５−ヨードの置換によって製造する。
性極性溶剤、たとえばN,N−ジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン（NMP）又はHMPA中で高めら
れた温度で、適当な置換された化合物中で５−ブロモ又
は５−ヨードの置換によって製造する。
R3がヒドロキシ置換されたアルキルである化合物に於
て、ヒドロキシ基を、対応する不安定なエーテル誘導体
の脱保護によって、たとえば強鉱酸、たとえば臭化水素
酸中でベンジルエーテルを処理して、あるいは触媒とし
てPd又はPdを用いて接触脱ベンジル化によって導入す
る。
て、ヒドロキシ基を、対応する不安定なエーテル誘導体
の脱保護によって、たとえば強鉱酸、たとえば臭化水素
酸中でベンジルエーテルを処理して、あるいは触媒とし
てPd又はPdを用いて接触脱ベンジル化によって導入す
る。
本発明で使用される化合物の酸付加塩を、従来公知の
方法によって容易に製造する。塩基を、水と混和しうる
溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量の有
機又は無機酸のどちらかと反応させ、濃縮し、冷却して
塩を単離するかあるいは過剰の酸と水と混和しない溶
剤、たとえばエチルエーテル又はクロロホルム中で反応
させ、所望の塩を直ちに分離する。当然、これらの塩
を、適当な塩の二重分解の古典的方法によって製造す
る。
方法によって容易に製造する。塩基を、水と混和しうる
溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量の有
機又は無機酸のどちらかと反応させ、濃縮し、冷却して
塩を単離するかあるいは過剰の酸と水と混和しない溶
剤、たとえばエチルエーテル又はクロロホルム中で反応
させ、所望の塩を直ちに分離する。当然、これらの塩
を、適当な塩の二重分解の古典的方法によって製造す
る。
次の化合物を米国特許第4,710,500号明細書中に開示
された方法（ｂ），（ｃ）又は（ｄ）に従って又は対応
するラクタム誘導体から文献方法（Bull.Soc.Chim.Bel
g.87,223,229,299,525（1978））に従ってラベソン試薬
又はリンペンタスルフィドを用いて適当な温度で製造す
る： １−（４−フルオロフエニル）−５−メチル−３−（１
−メチル−４−ピペリジル）−1H−インドール，ハイド
ロブロマイド,Lu 21−037,融点:254−256℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリ
ジル〕−1H−インドール,Lu 23−086,融点:174−175℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−ピロリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−５−トリフルオロメチル−1H−インドール，フマ
ラート,Lu 23−158,融点:240−241℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−（１−メチル−４
−ピペリジル）−５−トリフルオロメチル−1H−インド
ール，オキザラート,Lu 21−131,融点:251−252℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル〕−1H−インドール,Lu 23−174,融
点:162℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−（２−ハイドロキシエチル）−４−ピペリジル〕−1H
−インドール，ハイドロクロライド,1融点:266−269℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（２−オキサゾリジノン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル〕−1H−インドール、フマラート,2融
点:203−205℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−メチル−２−イミダゾリジノン−１−イ
ル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール，フ
マラート,3,融点:198−199℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（２−ピロリジノン−１−イル）エチル〕−４
−ピペリジル〕−1H−インドール，フマラート,4,融点:
209−211℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（３
−メチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル〕−５−トリフルオロメチル−1H−イ
ンドール,5,融点:144−145℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−オキサゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリ
ジル〕−1H−インドール，フマラート,6,融点:212−213
℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（２−ピロリジンチオン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル〕−1H−インドール，フマラート,7,
融点:195−199℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリ
ジル〕−５−メチル−スルホニル−1H−インドール，フ
マラート,8,融点:188−192℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔６−（２−ピロリジノン−１−イル）−１−ヘキシ
ル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール，ハイドロク
ロライド,9,融点:123−128℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−（４
−ピペリジル）−1H−インドール，フマラート,10,融
点:196−210℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−（４−ピペリジ
ル）−５−トリフルオロメチル−1H−インドール，ハイ
ドロクロライド,11,融点:281−284℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリ
ジル〕−５−トリフルオロメチル−1H−インドール,12,
融点:169−171℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔６−（２
−ピロリジノン−１−イル）−１−ヘキシル〕−４−ピ
ペリジル〕−５−トリフルオロメチル−1H−インドー
ル，オキザラート,13,融点:85−87℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノ
ン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−イン
ドール，オキザラート,14,融点:92−96℃ ５−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−
（４−ピペリジル）−1H−インドール，フマラート,15,
融点:198−200℃ ５−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−
〔１−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール，オキザラー
ト,16,融点:188−190℃ ５−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−
〔１−〔２−（２−ピロリジノン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル〕−1H−インドール，フマラート,17,
融点:178−180℃ ５−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−
〔１−〔２−〔３−（２−プロピル）−２−イミダゾリ
ジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−
インドール，フマラート,18,融点:115−120℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔５−（２−イミダゾリジノン−１−イル）−１−ペ
ンチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール，オキザ
ラート,19,融点:145−147℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔４−（２−イミダゾリジノン−１−イル）−１−ブ
チル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール，オキザラ
ート,20,融点:178−179℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔６−（２−イミダゾリジノン−１−イル）−１−ヘ
キシル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール，オキザ
ラート,21,融点:156−158℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（ヒダントイン−２−イル）エチル〕−４−ピ
ペリジル〕−1H−インドール,22,融点:174−176℃ ５−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−
〔１−〔６−（２−ピロリジノン−１−イル）−１−ヘ
キシル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール,23,油状
物 １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリ
ジル〕−５−メチル−1H−インドール,24,融点:187−18
9℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−〔３
−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノン−１−イ
ル〕エチル〕−４−ピペリジル〕−５−メチル−1H−イ
ンドール，ハイドロクロライド，ハイドラーハ,25,融
点:214−215℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−ピロリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−５−メチル−1H−インドール，ハイドロクロライ
ド，ヘミハイドラート,26,265−266℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−〔３
−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノン−１−イ
ル〕エチル〕−４−ピペリジル〕−５−トリフルオロメ
チル−1H−インドール,27,融点:99−100℃ ３−〔１−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）
エチル〕−４−ピペリジル〕−１−（３−チエニル）−
1H−インドール，オキザラート,28,融点:139−140℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリ
ジル〕−５−メトキシ−1H−インドール,29,融点:167℃ ５−フルオロ−３−〔１−〔２−〔３−（２−プロピ
ル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４
−ピペリジル〕−１−（３−チエニル）−1H−インドー
ル，オキザラート，ヘミハイドラート,30,融点:95−97
℃ ５−フルオロ−３−〔１−〔２−〔３−（２−プロピ
ル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４
−ピペリジル〕−１−（２−チエニル）−1H−インドー
ル，ジオキザラート,31,融点:173−174℃ ５−ブロモ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル〕−1H−インドール,32,融点:171−17
2℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−〔３
−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノン−１−イ
ル〕エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール，ハ
イドロクロライド,33,融点:226−227℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔３−（２−イミダゾリジノン−１−イル）−１−プ
ロピル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール，フマラ
ート,34,融点:203−205℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（２−ハイドロキシエチル）−２−イミ
ダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジル〕
−1H−インドール，フマラート,38,融点:180−182℃ 次の例で、本発明に従って使用される化合物の製造を
例によって更に説明する： 例１ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−
〔１−〔２−（２−イミダゾリジンチオン−１−イル）
エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール，オキザ
ラート,35,融点:150℃ Ｎ−メチル−２−ピロリドン（150ml）中に５−クロ
ロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−（４−ピペリ
ジル）−1H−インドール（25g）を有する溶液に、クロ
ロアセトニトリル（6g）及びトリエチルアミン（10ml）
を加える。反応混合物を、60℃で１時間加熱し、次いで
砕かれた氷上に注ぐ。沈殿した５−クロロ−３−（１−
シアノメチル−４−ピペリジル）−１−（４−フルオロ
フエニル）−1H−インドールを濾過し、水洗する。
された方法（ｂ），（ｃ）又は（ｄ）に従って又は対応
するラクタム誘導体から文献方法（Bull.Soc.Chim.Bel
g.87,223,229,299,525（1978））に従ってラベソン試薬
又はリンペンタスルフィドを用いて適当な温度で製造す
る： １−（４−フルオロフエニル）−５−メチル−３−（１
−メチル−４−ピペリジル）−1H−インドール，ハイド
ロブロマイド,Lu 21−037,融点:254−256℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリ
ジル〕−1H−インドール,Lu 23−086,融点:174−175℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−ピロリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−５−トリフルオロメチル−1H−インドール，フマ
ラート,Lu 23−158,融点:240−241℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−（１−メチル−４
−ピペリジル）−５−トリフルオロメチル−1H−インド
ール，オキザラート,Lu 21−131,融点:251−252℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル〕−1H−インドール,Lu 23−174,融
点:162℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−（２−ハイドロキシエチル）−４−ピペリジル〕−1H
−インドール，ハイドロクロライド,1融点:266−269℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（２−オキサゾリジノン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル〕−1H−インドール、フマラート,2融
点:203−205℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−メチル−２−イミダゾリジノン−１−イ
ル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール，フ
マラート,3,融点:198−199℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（２−ピロリジノン−１−イル）エチル〕−４
−ピペリジル〕−1H−インドール，フマラート,4,融点:
209−211℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（３
−メチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル〕−５−トリフルオロメチル−1H−イ
ンドール,5,融点:144−145℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−オキサゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリ
ジル〕−1H−インドール，フマラート,6,融点:212−213
℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（２−ピロリジンチオン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル〕−1H−インドール，フマラート,7,
融点:195−199℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリ
ジル〕−５−メチル−スルホニル−1H−インドール，フ
マラート,8,融点:188−192℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔６−（２−ピロリジノン−１−イル）−１−ヘキシ
ル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール，ハイドロク
ロライド,9,融点:123−128℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−（４
−ピペリジル）−1H−インドール，フマラート,10,融
点:196−210℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−（４−ピペリジ
ル）−５−トリフルオロメチル−1H−インドール，ハイ
ドロクロライド,11,融点:281−284℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリ
ジル〕−５−トリフルオロメチル−1H−インドール,12,
融点:169−171℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔６−（２
−ピロリジノン−１−イル）−１−ヘキシル〕−４−ピ
ペリジル〕−５−トリフルオロメチル−1H−インドー
ル，オキザラート,13,融点:85−87℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノ
ン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−イン
ドール，オキザラート,14,融点:92−96℃ ５−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−
（４−ピペリジル）−1H−インドール，フマラート,15,
融点:198−200℃ ５−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−
〔１−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール，オキザラー
ト,16,融点:188−190℃ ５−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−
〔１−〔２−（２−ピロリジノン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル〕−1H−インドール，フマラート,17,
融点:178−180℃ ５−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−
〔１−〔２−〔３−（２−プロピル）−２−イミダゾリ
ジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−
インドール，フマラート,18,融点:115−120℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔５−（２−イミダゾリジノン−１−イル）−１−ペ
ンチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール，オキザ
ラート,19,融点:145−147℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔４−（２−イミダゾリジノン−１−イル）−１−ブ
チル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール，オキザラ
ート,20,融点:178−179℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔６−（２−イミダゾリジノン−１−イル）−１−ヘ
キシル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール，オキザ
ラート,21,融点:156−158℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（ヒダントイン−２−イル）エチル〕−４−ピ
ペリジル〕−1H−インドール,22,融点:174−176℃ ５−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−
〔１−〔６−（２−ピロリジノン−１−イル）−１−ヘ
キシル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール,23,油状
物 １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリ
ジル〕−５−メチル−1H−インドール,24,融点:187−18
9℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−〔３
−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノン−１−イ
ル〕エチル〕−４−ピペリジル〕−５−メチル−1H−イ
ンドール，ハイドロクロライド，ハイドラーハ,25,融
点:214−215℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−ピロリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−５−メチル−1H−インドール，ハイドロクロライ
ド，ヘミハイドラート,26,265−266℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−〔３
−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノン−１−イ
ル〕エチル〕−４−ピペリジル〕−５−トリフルオロメ
チル−1H−インドール,27,融点:99−100℃ ３−〔１−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）
エチル〕−４−ピペリジル〕−１−（３−チエニル）−
1H−インドール，オキザラート,28,融点:139−140℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリ
ジル〕−５−メトキシ−1H−インドール,29,融点:167℃ ５−フルオロ−３−〔１−〔２−〔３−（２−プロピ
ル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４
−ピペリジル〕−１−（３−チエニル）−1H−インドー
ル，オキザラート，ヘミハイドラート,30,融点:95−97
℃ ５−フルオロ−３−〔１−〔２−〔３−（２−プロピ
ル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４
−ピペリジル〕−１−（２−チエニル）−1H−インドー
ル，ジオキザラート,31,融点:173−174℃ ５−ブロモ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル〕−1H−インドール,32,融点:171−17
2℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−〔３
−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノン−１−イ
ル〕エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール，ハ
イドロクロライド,33,融点:226−227℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔３−（２−イミダゾリジノン−１−イル）−１−プ
ロピル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール，フマラ
ート,34,融点:203−205℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（２−ハイドロキシエチル）−２−イミ
ダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジル〕
−1H−インドール，フマラート,38,融点:180−182℃ 次の例で、本発明に従って使用される化合物の製造を
例によって更に説明する： 例１ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−
〔１−〔２−（２−イミダゾリジンチオン−１−イル）
エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール，オキザ
ラート,35,融点:150℃ Ｎ−メチル−２−ピロリドン（150ml）中に５−クロ
ロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−（４−ピペリ
ジル）−1H−インドール（25g）を有する溶液に、クロ
ロアセトニトリル（6g）及びトリエチルアミン（10ml）
を加える。反応混合物を、60℃で１時間加熱し、次いで
砕かれた氷上に注ぐ。沈殿した５−クロロ−３−（１−
シアノメチル−４−ピペリジル）−１−（４−フルオロ
フエニル）−1H−インドールを濾過し、水洗する。
収量20g.融点:170−172℃ 乾燥THF（150ml）中にこの様に単離されたシアノメチ
ル誘導体（24g）を有する溶液を、乾燥ジエチルエーテ
ル（250ml）中にAlH3（LiAlH4 8g及びAlCl3 8gから成
る）を有する、前もって製造された溶液に滴加する。混
合物を、１時間還流加熱し、最後に同時の冷却下に濃水
性NaOH溶液（10ml）を慎重に加えて加水分解する。無機
塩を濾過し、次いで熱いジクロロメタン（２×100ml）
で慎重に洗滌する。一緒にされた有機相を乾燥し（無水
MgSO4）、次いで最後に蒸発して、３−〔１−（２−ア
ミノエチル）−４−ピペリジル〕−５−クロロ−１−
（４−フルオロフエニル）−1H−インドール（25g）が
油状物として生じる。
ル誘導体（24g）を有する溶液を、乾燥ジエチルエーテ
ル（250ml）中にAlH3（LiAlH4 8g及びAlCl3 8gから成
る）を有する、前もって製造された溶液に滴加する。混
合物を、１時間還流加熱し、最後に同時の冷却下に濃水
性NaOH溶液（10ml）を慎重に加えて加水分解する。無機
塩を濾過し、次いで熱いジクロロメタン（２×100ml）
で慎重に洗滌する。一緒にされた有機相を乾燥し（無水
MgSO4）、次いで最後に蒸発して、３−〔１−（２−ア
ミノエチル）−４−ピペリジル〕−５−クロロ−１−
（４−フルオロフエニル）−1H−インドール（25g）が
油状物として生じる。
更に精製することなく、この生成物（12g）及びトリ
エチルアミン（4.2g）を、1,1,1−トリクロロエタン（1
00ml）中で50−55℃で加熱する。1,1,1−トリクロロエ
タン（10ml）中にクロロアセトニトリル（3.6g）を含有
する溶液を、10分間滴加する。混合物を更に４時間50℃
で加熱する。酢酸エチル（200ml）を加え、混合物を、
氷冷された希水性NaOH溶液（400ml）中に注ぐ。有機相
を分離し、ブラインで洗滌し、乾燥し（無水MgSO4）、
溶剤を蒸発して、５−クロロ−３−〔１−〔２−（Ｎ−
シアノメチル）アミノエチル〕−４−ピペリジル〕−１
−（４−フルオロフエニル）−1H−インドール（14g）
が油状物として残存する。
エチルアミン（4.2g）を、1,1,1−トリクロロエタン（1
00ml）中で50−55℃で加熱する。1,1,1−トリクロロエ
タン（10ml）中にクロロアセトニトリル（3.6g）を含有
する溶液を、10分間滴加する。混合物を更に４時間50℃
で加熱する。酢酸エチル（200ml）を加え、混合物を、
氷冷された希水性NaOH溶液（400ml）中に注ぐ。有機相
を分離し、ブラインで洗滌し、乾燥し（無水MgSO4）、
溶剤を蒸発して、５−クロロ−３−〔１−〔２−（Ｎ−
シアノメチル）アミノエチル〕−４−ピペリジル〕−１
−（４−フルオロフエニル）−1H−インドール（14g）
が油状物として残存する。
この様にして単離された油状物を、乾燥THF（100ml）
中に溶解し、乾燥ジエチルエーテル（200ml）中にAlH3
（LiAlH4 46g及びAlCl3 6gから成る）を有する、前もっ
て調製された溶液に滴加する。混合物を１時間還流し、
最後に同時の冷却下で慎重に濃NaOH水性溶液（8ml）を
加えて加水分解する。無機塩を濾過し、次いで熱いジク
ロロメタン（２×100ml）で洗滌する。一緒にされた有
機相を乾燥し（無水MgSO4）、最後に蒸発して、３−
〔１−〔Ｎ−（２−アミノエチル）−２−アミノエチ
ル〕−４−ピペリジル〕−５−クロロ−１−（４−フル
オロフエニル）−1H−インドール（8.5g）が油状物とし
て残存する。油状物（4.5g）を１−ペンタノール（50m
l）中に溶解し、二硫化炭素（5ml）を加える。室温で２
時間撹拌後、生じる懸濁液を、1.5時間140℃に加熱す
る。過剰のCS2を、N2ガスの穏やかな流れによって洗い
流す。最後に、ほとんどの１−ペンタノールを減圧で蒸
発する。残存する油状物を、シリカゲル上でカラムクロ
マトグラフィーによって精製する（酢酸エチル／エタノ
ール／トリエチルアミン−80/20/4で溶離する）。目的
化合物35のオキザラート塩をアセトンから結晶化する。
収量250mg.融点:150℃。
中に溶解し、乾燥ジエチルエーテル（200ml）中にAlH3
（LiAlH4 46g及びAlCl3 6gから成る）を有する、前もっ
て調製された溶液に滴加する。混合物を１時間還流し、
最後に同時の冷却下で慎重に濃NaOH水性溶液（8ml）を
加えて加水分解する。無機塩を濾過し、次いで熱いジク
ロロメタン（２×100ml）で洗滌する。一緒にされた有
機相を乾燥し（無水MgSO4）、最後に蒸発して、３−
〔１−〔Ｎ−（２−アミノエチル）−２−アミノエチ
ル〕−４−ピペリジル〕−５−クロロ−１−（４−フル
オロフエニル）−1H−インドール（8.5g）が油状物とし
て残存する。油状物（4.5g）を１−ペンタノール（50m
l）中に溶解し、二硫化炭素（5ml）を加える。室温で２
時間撹拌後、生じる懸濁液を、1.5時間140℃に加熱す
る。過剰のCS2を、N2ガスの穏やかな流れによって洗い
流す。最後に、ほとんどの１−ペンタノールを減圧で蒸
発する。残存する油状物を、シリカゲル上でカラムクロ
マトグラフィーによって精製する（酢酸エチル／エタノ
ール／トリエチルアミン−80/20/4で溶離する）。目的
化合物35のオキザラート塩をアセトンから結晶化する。
収量250mg.融点:150℃。
例２ １−（４−フルオロフエニル）−５−ヒドロキシ−３−
〔１−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール。36,融点:22
0℃。
〔１−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール。36,融点:22
0℃。
ピリジンハイドロクロライド（60g）及び１−（４−
フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２−イミダゾ
リジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−５
−メトキシ−1H−インドール、化合物29,（6g）を混合
し、180℃にN2下に1 1/2時間で加熱する。冷却後、水
（300ml）および酢酸エチル（100ml）を加える。NH4OH
溶液の添加によって、pHを〉９に調整する。有機相を分
離し、水洗し（50ml）、乾燥し（無水MgSO4）、次いで
溶剤を蒸発して、フエノール性粗製目的生成物が油状物
として残存する。シリカゲル上でカラムクロマトグラフ
ィーによる精製（酢酸エチル／ジクロロメタン／エタノ
ール／トリエチルアミン60:20:20:5で溶離）は、目的化
合物36を結晶材料として供給する。収量:1.9g.融点:220
℃。
フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２−イミダゾ
リジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−５
−メトキシ−1H−インドール、化合物29,（6g）を混合
し、180℃にN2下に1 1/2時間で加熱する。冷却後、水
（300ml）および酢酸エチル（100ml）を加える。NH4OH
溶液の添加によって、pHを〉９に調整する。有機相を分
離し、水洗し（50ml）、乾燥し（無水MgSO4）、次いで
溶剤を蒸発して、フエノール性粗製目的生成物が油状物
として残存する。シリカゲル上でカラムクロマトグラフ
ィーによる精製（酢酸エチル／ジクロロメタン／エタノ
ール／トリエチルアミン60:20:20:5で溶離）は、目的化
合物36を結晶材料として供給する。収量:1.9g.融点:220
℃。
例３ ５−シアノ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル〕−1H−インドール,37,融点:209℃。
−〔２−〔２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル〕−1H−インドール,37,融点:209℃。
ジクロロメタン（170ml）中に５−ブロモ−１−（４
−フルオロフエニル）−３−（４−ピペリジル）−1H−
インドール（17g）を有する溶液に、ジクロロメタン（3
0ml）中にジ−t.−ブチルオキシカーボナート（12g）を
有する溶液を加える。室温で30分間撹拌後、ジクロロメ
タンを減圧で蒸発する。５−ブロモ−３−（１−t.−ブ
トキシカルボニル−４−ピペリジル）−１−（４−フル
オロフエニル）−1H−インドールをｎ−ヘプタンから結
晶化する。収量:14g.融点:155℃．すべての結晶材料
を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（75ml）中に溶解し、
CaCN（5g）を加える。混合物を160℃で６時間加熱す
る。次いで混合物を水（200ml）中にNaCN（10g）を有す
る溶液中に注ぎ、20分間撹拌する。ジエチルエーテル
（200ml）を加える。エーテル相を分離し、ブライン（5
0ml）で洗滌し、乾燥し（無水MgSO4）、エーテルを蒸発
して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジ
エチルエーテルで溶離）によって分離された５−ブロモ
及び５−シアノ化合物が残存する。３−（１−t.ブチル
オキシカルボニル−４−ピペリジル）−５−シアノ−１
−（４−フルオロフエニル）−1H−インドールを、油状
物として単離する。収量:4.5g。保護基−t.ブチルオキ
シカルボニル−を、標準の酸性（CF3COOH）分解によっ
て離脱する。この様にして得られた５−シアノ−１−
（４−フルオロフエニル）−３−（４−ピペリジル）−
1H−インドール（3.2g）を、メチルイソブチルケトン
（90ml）中に溶解する。炭酸カリウム（4.5g）、ヨウ化
カリウム（0.5g）及び１−（２−クロロエチル）−２−
イミダゾリジノン（2.3g）を加える。混合物を16時間還
流する。冷却後、無機塩を濾過し、有機溶剤を蒸発す
る。水（100ml）及び酢酸エチル（50ml）を加える。有
機相を分離し、乾燥し（無水MgSO4）、次いで最後に酢
酸エチルを蒸発して、粗製目的化合物が油状物として残
存する。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに
よる精製（酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン
80:20:4で溶離）は、粗製の結晶性目的化合物2.1g、37
を供給する。融点:209℃。
−フルオロフエニル）−３−（４−ピペリジル）−1H−
インドール（17g）を有する溶液に、ジクロロメタン（3
0ml）中にジ−t.−ブチルオキシカーボナート（12g）を
有する溶液を加える。室温で30分間撹拌後、ジクロロメ
タンを減圧で蒸発する。５−ブロモ−３−（１−t.−ブ
トキシカルボニル−４−ピペリジル）−１−（４−フル
オロフエニル）−1H−インドールをｎ−ヘプタンから結
晶化する。収量:14g.融点:155℃．すべての結晶材料
を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（75ml）中に溶解し、
CaCN（5g）を加える。混合物を160℃で６時間加熱す
る。次いで混合物を水（200ml）中にNaCN（10g）を有す
る溶液中に注ぎ、20分間撹拌する。ジエチルエーテル
（200ml）を加える。エーテル相を分離し、ブライン（5
0ml）で洗滌し、乾燥し（無水MgSO4）、エーテルを蒸発
して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジ
エチルエーテルで溶離）によって分離された５−ブロモ
及び５−シアノ化合物が残存する。３−（１−t.ブチル
オキシカルボニル−４−ピペリジル）−５−シアノ−１
−（４−フルオロフエニル）−1H−インドールを、油状
物として単離する。収量:4.5g。保護基−t.ブチルオキ
シカルボニル−を、標準の酸性（CF3COOH）分解によっ
て離脱する。この様にして得られた５−シアノ−１−
（４−フルオロフエニル）−３−（４−ピペリジル）−
1H−インドール（3.2g）を、メチルイソブチルケトン
（90ml）中に溶解する。炭酸カリウム（4.5g）、ヨウ化
カリウム（0.5g）及び１−（２−クロロエチル）−２−
イミダゾリジノン（2.3g）を加える。混合物を16時間還
流する。冷却後、無機塩を濾過し、有機溶剤を蒸発す
る。水（100ml）及び酢酸エチル（50ml）を加える。有
機相を分離し、乾燥し（無水MgSO4）、次いで最後に酢
酸エチルを蒸発して、粗製目的化合物が油状物として残
存する。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに
よる精製（酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン
80:20:4で溶離）は、粗製の結晶性目的化合物2.1g、37
を供給する。融点:209℃。
薬理学 本発明で使用される化合物を、十分に認められたかつ
信頼できるテスト方法に従ってテストする。テストは次
の通りである： カタレプシーテスト カタレプシーの評価を、アーント（Arnt）（Eur.J.Ph
armacol.90,47−55（1983））に従って行う。カタレプ
シーは、古典的な神経弛緩剤の臨床的潜在能力に関連す
る生体内でのドーパミンレセプター遮断の指標である。
しかしカタレプシーは錐体外路の副作用も示すと考えら
れる（アーント等;Neuropharmacology 1981,20,1331−1
334。
信頼できるテスト方法に従ってテストする。テストは次
の通りである： カタレプシーテスト カタレプシーの評価を、アーント（Arnt）（Eur.J.Ph
armacol.90,47−55（1983））に従って行う。カタレプ
シーは、古典的な神経弛緩剤の臨床的潜在能力に関連す
る生体内でのドーパミンレセプター遮断の指標である。
しかしカタレプシーは錐体外路の副作用も示すと考えら
れる（アーント等;Neuropharmacology 1981,20,1331−1
334。
処理 このテストで、テスト化合物を、種々の薬用量で皮下
注射する。ラット（170−240g）を、縦の針金メッシュ
（メッシュ直径12mm）上に置く。ラットが15秒以上動け
ずにいれば、そのラットをカタレプシーと考える。最初
の６時間以内にカタレプシーを示すラットの最大数を夫
々の薬用量のグループに関して記録する。結果を率で記
録し、ED50値をlog−プロビット分析によって算出す
る。結果を表１中に示す。
注射する。ラット（170−240g）を、縦の針金メッシュ
（メッシュ直径12mm）上に置く。ラットが15秒以上動け
ずにいれば、そのラットをカタレプシーと考える。最初
の６時間以内にカタレプシーを示すラットの最大数を夫
々の薬用量のグループに関して記録する。結果を率で記
録し、ED50値をlog−プロビット分析によって算出す
る。結果を表１中に示す。
Lu 23−174及び化合物No.12夫々に類似する、次の対
応する１−アリール−３−（1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジル）−又は１−アリール−３−（ピペラジニル）イ
ンドール誘導体を、比較化合物としてテスト中に含め
る。
応する１−アリール−３−（1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジル）−又は１−アリール−３−（ピペラジニル）イ
ンドール誘導体を、比較化合物としてテスト中に含め
る。
Ａ）１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−
（２−イミダゾリジノン−１−イル〕−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン−４−イル〕−５−トリフルオロメチ
ル−1H−インドール Ｂ）５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−
〔１−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチ
ル〕−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−ピリジル〕−1H−
インドール Ｃ）５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−
〔４−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチ
ル〕−１−ピペラジニル〕−1H−インドール 更に対応する１−アリール−３−（1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−４−ピリジル）−又は１−アリール−３−（１−
ピペラジニル）インドール誘導体ED50値は、米国特許第
4,710,500号明細書中に記載されている。
（２−イミダゾリジノン−１−イル〕−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン−４−イル〕−５−トリフルオロメチ
ル−1H−インドール Ｂ）５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−
〔１−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチ
ル〕−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−ピリジル〕−1H−
インドール Ｃ）５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−
〔４−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチ
ル〕−１−ピペラジニル〕−1H−インドール 更に対応する１−アリール−３−（1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−４−ピリジル）−又は１−アリール−３−（１−
ピペラジニル）インドール誘導体ED50値は、米国特許第
4,710,500号明細書中に記載されている。
マウスに於ける明／暗区別テスト このテストをコスタル（Costall）等。Br.J.Pharmaco
l.90 275P（1987）に記載された方法に従って実施す
る。
l.90 275P（1987）に記載された方法に従って実施す
る。
テストを、２つのコンパートメント活動箱を用いて行
う。この箱中で明るく−照明された環境を避ける気持ち
を減少させる穏和安定化合物の作用は、容易に検出され
る。箱を上部−開放された実験箱（45＊27＊27cm）とし
て設計し、この1/3を残りから区分し、黒色に塗り、赤
色灯で照らす。箱の残りを白色に塗り明るく照らす（10
00w）。各領域の床に、四角形に線を引く。挙動変化
を、40分間ビデオで記録して、各領域に関して測定す
る。５匹の動物（雄性アルビノBKWマウス,25−30g）の
投薬グループから得られたデータを、ヴァリアンス（Va
riance）、及びデュネー（Dunnett）のｔ−テストの一
因子分析を用いて分析する。テスト化合物を、テスト45
分前に腹腔内に投与する。
う。この箱中で明るく−照明された環境を避ける気持ち
を減少させる穏和安定化合物の作用は、容易に検出され
る。箱を上部−開放された実験箱（45＊27＊27cm）とし
て設計し、この1/3を残りから区分し、黒色に塗り、赤
色灯で照らす。箱の残りを白色に塗り明るく照らす（10
00w）。各領域の床に、四角形に線を引く。挙動変化
を、40分間ビデオで記録して、各領域に関して測定す
る。５匹の動物（雄性アルビノBKWマウス,25−30g）の
投薬グループから得られたデータを、ヴァリアンス（Va
riance）、及びデュネー（Dunnett）のｔ−テストの一
因子分析を用いて分析する。テスト化合物を、テスト45
分前に腹腔内に投与する。
結果を、次表２中に効果（ｐ〈0.001）を示す、テス
トされる最小薬用量（mg/kg腹腔内）として示す。扱わ
れる挙動変化は、詮索好きに後足で立つこと及びライン
を横切ることである。
トされる最小薬用量（mg/kg腹腔内）として示す。扱わ
れる挙動変化は、詮索好きに後足で立つこと及びライン
を横切ることである。
公知物質ジアゼパム、及びオンダンセトロンを、比較
目的のためにテスト中に含める。
目的のためにテスト中に含める。
よく知られた５−HT2拮抗剤リタンセリンは、このテ
ストで効果を示さない。
ストで効果を示さない。
ラットに於ける明／暗区別 テストを、上述のマウスでのテストと同様に実施する
が、F.C.コルパート（Colpacrt）等、神経薬理学（198
5）86:45−54に従って変える。このテストは、ウスター
WUラットを使用する。
が、F.C.コルパート（Colpacrt）等、神経薬理学（198
5）86:45−54に従って変える。このテストは、ウスター
WUラットを使用する。
このテスト中で、本発明による化合物Lu23−174は、
ナノモル薬用量/kg（皮下；観察２時間）で効果を示
す。
ナノモル薬用量/kg（皮下；観察２時間）で効果を示
す。
よく知られた５−HT2拮抗剤リタンセリンは、μモル
薬用量/kgでしか有効でない。
薬用量/kgでしか有効でない。
マウスに於ける攻撃の阻害 このテストを、マウスで攻撃挙動を誘発する孤立を阻
害するテスト物質の能力を評価するのに使用し、穏和安
定作用のためのテストモデルであると考えられる。この
方法はマクミラン（McMillen）等、Drug Develop.Resea
rch 12,53−62,1988によって記載された方法の変法であ
る。
害するテスト物質の能力を評価するのに使用し、穏和安
定作用のためのテストモデルであると考えられる。この
方法はマクミラン（McMillen）等、Drug Develop.Resea
rch 12,53−62,1988によって記載された方法の変法であ
る。
処理 体重16−18gの雄性マウス（NMRI/BOM,SPF）を使用す
る。侵入マウスを攻撃する訓練する前に３週間マクロロ
ン（macrolon）かご中に個々に収容する。マウスを、満
足な応答が得られるまで１−２週間毎日訓練する。第１
目の間マウスを相互に対して訓練する。満足な応答が得
られた時、グループで収容されたマウスを、侵入者とし
て使用する。攻撃が記録されるまで時間が経過する。侵
入マウスを、攻撃が起るやいなや又は180秒後に除く。
訓練期間後、マウスの60−70パーセントは10秒より少な
い潜伏を有する。
る。侵入マウスを攻撃する訓練する前に３週間マクロロ
ン（macrolon）かご中に個々に収容する。マウスを、満
足な応答が得られるまで１−２週間毎日訓練する。第１
目の間マウスを相互に対して訓練する。満足な応答が得
られた時、グループで収容されたマウスを、侵入者とし
て使用する。攻撃が記録されるまで時間が経過する。侵
入マウスを、攻撃が起るやいなや又は180秒後に除く。
訓練期間後、マウスの60−70パーセントは10秒より少な
い潜伏を有する。
マウスを、薬物処理の前に、予備テストをする。25秒
以内で攻撃するマウスのみを使用する。動物を、テスト
物質又は生理食塩水で処理する。マウスを、夫々30又は
120分後にテストする。非特異的自動作用も記録する。
８匹のマウスを１グループにつき使用する。
以内で攻撃するマウスのみを使用する。動物を、テスト
物質又は生理食塩水で処理する。マウスを、夫々30又は
120分後にテストする。非特異的自動作用も記録する。
８匹のマウスを１グループにつき使用する。
結果を、しきい値よりも大きい又はこれと等しい攻撃
潜伏期をもったマウスのフラクションとして述べる。し
きい値として180及び90秒を使用する。ED50値をlog−プ
ロビット分析によって算出する。
潜伏期をもったマウスのフラクションとして述べる。し
きい値として180及び90秒を使用する。ED50値をlog−プ
ロビット分析によって算出する。
結果を、次表中ED50値としてμmol/kgで示す。公知化
合物ジアゼパム、ブスピロン及びリタンセリンを、比較
目的のためにテスト中に含める。
合物ジアゼパム、ブスピロン及びリタンセリンを、比較
目的のためにテスト中に含める。
上記結果から、本発明に於て使用される化合物は、極
めて弱いカタレプシー作用を有するか又は全くカタレプ
シー作用を有さず、強力な穏和安定作用を有することが
明白である。したがって表１から、カタレプシー作用は
対応する１−アリール−３−（1,2,3,6−テトラヒドロ
ピリジル）−又は１−アリール−３−（ピペラジニル）
インドール誘導体のカタレプシー作用（約100のファク
ター）よりも極めて弱い。
めて弱いカタレプシー作用を有するか又は全くカタレプ
シー作用を有さず、強力な穏和安定作用を有することが
明白である。したがって表１から、カタレプシー作用は
対応する１−アリール−３−（1,2,3,6−テトラヒドロ
ピリジル）−又は１−アリール−３−（ピペラジニル）
インドール誘導体のカタレプシー作用（約100のファク
ター）よりも極めて弱い。
更に結果は、本発明の化合物がジアゼパムよりも極め
て強力な穏和安定作用を有する（マウス暗／明区別で５
等級順序及び攻撃テストでファクター６−10）ことを示
す。
て強力な穏和安定作用を有する（マウス暗／明区別で５
等級順序及び攻撃テストでファクター６−10）ことを示
す。
マウスでの明／暗区別テストで、本発明の化合物は、
極めて強力であり（ナノモル薬用量で作用する）、これ
に反してよく知られた5HT2拮抗剤リタンセリンは不活性
である。更にリタンセリンは、攻撃テストで作用を示さ
ない。これは穏和安定活性が5HT2作用のみの結果でない
ことを示す。
極めて強力であり（ナノモル薬用量で作用する）、これ
に反してよく知られた5HT2拮抗剤リタンセリンは不活性
である。更にリタンセリンは、攻撃テストで作用を示さ
ない。これは穏和安定活性が5HT2作用のみの結果でない
ことを示す。
更に、本発明で使用される化合物は、ヒトに有効であ
ると証明されている物質、たとえばベンゾジアゼピン及
びブスピロン及び最近の強力な穏和安定剤、たとえばリ
タンセリン及びオンダンセトロンよりも強力であること
が明らかである。
ると証明されている物質、たとえばベンゾジアゼピン及
びブスピロン及び最近の強力な穏和安定剤、たとえばリ
タンセリン及びオンダンセトロンよりも強力であること
が明らかである。
製剤例 本発明の薬学的製剤を、従来の慣用法で製造すること
ができる。
ができる。
たとえば： 錠剤を、有効成分と通常の賦形剤及び／又は希釈剤と混
和し、次いで通常の打錠機中で混合物を圧搾して、製造
する。賦形剤又は希釈剤の例は、コーンスターチ、ジャ
ガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
ゼラチン、乳糖、ゴム等々を含む、他の賦形剤又は添加
着色剤、香料、保存剤等々を使用することができるが、
これらは有効成分と適合するものである。
和し、次いで通常の打錠機中で混合物を圧搾して、製造
する。賦形剤又は希釈剤の例は、コーンスターチ、ジャ
ガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
ゼラチン、乳糖、ゴム等々を含む、他の賦形剤又は添加
着色剤、香料、保存剤等々を使用することができるが、
これらは有効成分と適合するものである。
注射様溶液を、有効成分及び可能な添加物を注射用溶
剤の一部、好ましくは滅菌水中に溶解し、溶液を所望の
容量に調整し、溶液を滅菌し、アンプル又は小ビンに詰
めて製造することができる。従来、通常に使用される適
する添加物を加える。たとえば色調剤、保存剤、酸化防
止剤等々。
剤の一部、好ましくは滅菌水中に溶解し、溶液を所望の
容量に調整し、溶液を滅菌し、アンプル又は小ビンに詰
めて製造することができる。従来、通常に使用される適
する添加物を加える。たとえば色調剤、保存剤、酸化防
止剤等々。
本発明の製剤に関する処方の一般的例は、次の通りで
ある。
ある。
１）遊離塩基として算出されるLu23−174 0.5ミリグラ
ムを含有する錠剤： Lu23−174 0.5mg 乳糖 18mg ジャガイモでんぷん 27mg サッカロース 58mg ソルビトール 3mg タルク 5mg ゼラチン 2mg ポビドン 1mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg ２）遊離塩基として算出された化合物No.31ミリグラム
を含有する錠剤： 化合物３ 1.0mg 乳糖 16mg ジャガイモでんぷん 45mg サッカロース 106mg ソルビトール 6mg タルク 9mg ゼラチン 4mg ポビドン 3mg ステアリン酸マグネシウム 0.6mg ３）ミリリットルにつき下記成分を含むシロップ： 化合物16 5.0mg ソルビトール 500mg トラガント 7mg グリセロール 50mg メチル−パラベン 1mg プロピル−パラベン 0.1mg エタノール 0.005ml 水 全量 1ml ４）ミリリットルにつき下記成分を含む溶液： Lu23−174 0.2mg 酢酸 17.9mg 滅菌水 全量 1ml ５）ミリリットルにつき下記成分を含む溶液： 化合物３ 0.5mg ソルビトール 42.9mg 酢酸 0.63mg 水酸化ナトリウム 22mg 滅菌水 全量 1ml
ムを含有する錠剤： Lu23−174 0.5mg 乳糖 18mg ジャガイモでんぷん 27mg サッカロース 58mg ソルビトール 3mg タルク 5mg ゼラチン 2mg ポビドン 1mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg ２）遊離塩基として算出された化合物No.31ミリグラム
を含有する錠剤： 化合物３ 1.0mg 乳糖 16mg ジャガイモでんぷん 45mg サッカロース 106mg ソルビトール 6mg タルク 9mg ゼラチン 4mg ポビドン 3mg ステアリン酸マグネシウム 0.6mg ３）ミリリットルにつき下記成分を含むシロップ： 化合物16 5.0mg ソルビトール 500mg トラガント 7mg グリセロール 50mg メチル−パラベン 1mg プロピル−パラベン 0.1mg エタノール 0.005ml 水 全量 1ml ４）ミリリットルにつき下記成分を含む溶液： Lu23−174 0.2mg 酢酸 17.9mg 滅菌水 全量 1ml ５）ミリリットルにつき下記成分を含む溶液： 化合物３ 0.5mg ソルビトール 42.9mg 酢酸 0.63mg 水酸化ナトリウム 22mg 滅菌水 全量 1ml
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 合議体 審判長 田中 倫子 審判官 大宅 郁治 審判官 松浦 新司 (56)参考文献 特開 昭63−225374（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−236764（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−83765（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−106971（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−264581（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−290872（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】５−クロロ−１−（４−フルオロフエニ
ル）−３−〔１−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−
イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール
（Lu 23−174）又はその薬学的に妥当な酸付加塩をヒト
を含めた哺乳類に於ける不安の治療処置用薬剤を製造す
るために使用する方法。 - 【請求項２】５−クロロ−１−（４−フルオロフエニ
ル）−３−〔１−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−
イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール
（Lu 23−174）又はその薬学的に妥当な酸付加塩を含有
する不安の治療処置用薬学的調製物。
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