JP3332233B2 - ドラッグ及び物質の乱用による中毒の治療 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の分野 本発明は、ヒトに於てドラッグ及び物質、たとえばア
ルコール又はニコチンの乱用による中毒の治療に１−ア
リール−３−（４−ピペリジル）−インドール誘導体の
特定のクラスに属する化合物を使用することに関する。

本発明の背景 ヨーロッパ特許第0200322号明細書に対応する米国特
許第4,710,500号明細書には、一般に次式の場合により
５−置換された１−アリール−３−（４−ピペリジル）
−（I'）、１−アリール−３−（１−ピペラジニル）−
（II）又は１−アリール−３−（1,2,3,6−テトラヒド
ロ−４−ピリジル）インドール（III）誘導体が記載さ
れている： 式中R'は場合により置換されたフエニル又はヘテロ芳香
族基、Ｒ^1'は水素又は置換基、たとえばハロゲン、アル
キル、アルコキシ、シアノ、ニトロ等々、及びＲ^2'は水
素、アルキル、アルケニル又は特定のヘテロ環状−低級
アルキル置換基である。

ほとんどの化合物は、生体内で効力のあるかつ長期間
続くドーパミン拮抗剤であり、したがって精神病の治療
に有効であり、そしてすべての化合物はうつ病及び精神
分裂症の否定症状の治療に効果を示す強力なセロトニン
−S₂（５−ヒドロキシトリプタミン−2;5−HT₂）レセプ
ター拮抗物質であるといわれている。生体内でドーパミ
ン活性の遮断を示すのに使用されるテストは、カタレプ
シーテスト及びメチルフエニダートテストであり、２つ
とも当時抗ドーパミン活性に関するテストとして見なさ
れていた。しかし現在２つのテストは、錐体外路の副作
用を誘発する抗精神性化合物の傾向測定であるとも考え
られる。

米国特許第4,710,500号明細書には、一般に上記式I'
の３−（４−ピペリジル）化合物を含むが、５つのこの
様な化合物しか特に開示されていない、すなわち １−（４−フルオロフエニル）−５−メチル−３−（１
−メチル−４−ピペリジル）−1H−インドール、ハイド
ロブロマイド、Lu21−037で表わされる、 １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリ
ジル〕−1H−インドール、Lu23−086で表わされる、 １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−ピロリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−５−トリフルオロ−メチル−1H−インドール、フ
マラート、Lu23−158で表わされる、 １−（４−フルオロフエニル）−３−（１−メチル−４
−ピペリジル）−５−トリフルオロメチル−1H−インド
ールオキザラート、Lu21−131で表わされる、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル〕−1H−インドール、セルトインドー
ル． 上記式I'の化合物（式中R¹はクロロ、R'は４−フルオ
ロフエニル及びＲ^2'は２−（２−イミダゾリジノン−１
−イル）エチルである）は公知の神経弛緩剤であり、こ
の神経弛緩活性は、ヨーロッパ特許公開第392,959号公
報に対応する同時係属の米国特許第07/508,240号明細書
に記載されている。

我々の同時係属の国際特許出願公開No.WO92/00070に
は、カタレプシー活性なしに抗不安活性を有する式I'の
３−（４−ピペリジル）化合物が開示され、そして我々
の同時係属の国際特許出願No.PCT/DK91/00291にはセル
トインドールのプロドラッグが記載されている。

ドラッグ、たとえばコカイン、アヘン、ベンゾジアゼ
ピン等々への物理的及び心理学的依存を伴う中毒及びア
ルコール及びニコチン及び他の物質の乱用は、世界中で
大きな社会的及び健康上問題を引き起こす。ドラッグ又
は物質の乱用を、依存性被検者から取り上げた場合、そ
の被検者は物質的及び心理学的禁断症状、たとえば攻撃
的態度、興奮及びドラッグ又は物質乱用への激しい切望
に発展する。したがって中毒及び乱用者からこの様な物
質の使用中止は極めて困難であり、禁断症状の有効な治
療及びしたがって使用中止を得る方法は、現在存在しな
い。したがって禁断症状を阻止する又はドラッグ及び他
の物質の乱用による依存を抑制する化合物が、極めて望
まれる。

驚くべきことに、今や本発明者は、上記一般式Ｉの特
定の１−アリール−３−（４−ピペリジル）−インドー
ル誘導体が５−HT₂レセプター拮抗活性に加えて禁断又
は禁欲症状への緩和、軽減又は抑制性質を有し、そして
ドラッグ又は物質の乱用による依存性を抑制することを
見い出した。

本発明の説明 したがって本発明は、一般式 式中R¹は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、低級ア
ルキルスルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ又は低
級ジアルキルアミノである： Ｒは次の群：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、トリフルオルメチル、及びシアノより
独立して選ばれた置換基１又は数種によって場合により
置換されたフエニルであり、又はＲは２−チエニル、３
−チエニル、２−フロイル、３−フロイル、２−チアゾ
リル、２−オキサゾリル、２−イミダゾリル、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、又は４−ピリジルである；そして
R²は水素、シクロアルキル、低級アルキル又は低級アル
ケニルであり、これは場合によりヒドロキシ基１又は２
個によって置換され、存在するすべてのヒドロキシ基は
２ないし24個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸によ
ってエステル化されている、又はR²は式IVの基： 式中ｎは２−６の整数であり、 ＷはO,S又はＮ−R³であり、式中R³はＨ、低級アルキル
又はシクロアルキルである； ＵはＮまたはCHである； Ｚは−（CH₂）_ｍ−であり、ｍは２又は３であるか又は
Ｚは−CH＝CH−又はハロゲン又はトリフルオロメチルに
よって場合により置換された1,2−フエニレンであるか
又はＺは−COCH₂−又は−CSCH₂−である； ＶはＯ、Ｓ、CH₂又はNR⁴であり、 但しR⁴は水素、場合によりヒドロキシ基１又は２個によ
って置換された低級アルキル、低級アルケニル又はシク
ロアルキルメチル基、そのシクロアルキルは３ないし６
個の炭素原子を有するシクロアルキルである； なる１−アリール−３−（４−ピペリジル）−インドー
ル誘導体又はその薬学的に妥当な酸付加塩禁断又は禁欲
症状を緩和、軽減又は抑制あるいはドラッグ又は物質の
乱用による依存を抑制するための薬学的調製物を製造す
るために使用する方法を提供する。

もう１つの観点で、本発明は、上記の様な式Ｉを有す
る化合物の治療上有効量を、これを必要とするヒトに投
与する工程より成る、禁断又は禁欲症状を緩和、軽減又
は抑制又はドラッグ又は物質の乱用による依存を抑制す
る方法を提供する。

禁断症状を生じるドラッグは、アヘン、たとえばモル
フイン及びヘロイン、コカイン、アンフエタミン及びベ
ンゾジアゼピン、たとえばジアゼパム、クロナゼパム及
びニトラゼパム等々である。特に乱用物質はニコチン及
びアルコールである。

“低級アルキル”なる言葉は、炭素原子数１ないし４
の直鎖状又は分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−
ブチル等々を意味する。低級アルコキシ、低級アルキル
チオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノ及
び低級ジアルキルアミノは、同様にアルキル部分が上記
低級アルキル基である基を示す。

シクロアルキルなる言葉は、炭素原子数３−８の炭素
環状環を示す。

低級アルケニルは、炭素原子数２ないし４のアルケニ
ル基、たとえばエテニル、１−プロペニル、２−ブテニ
ル等々を示す。

Ｚ基−COCH₂−又は−CSCH₂−は、環中のいずれの方向
に向くことができる。

一般式Ｉのいくつかの化合物は、その光学的異性体の
形で存在する；この様な光学的異性体の投与も本発明の
方法に含まれる。

本発明に於て使用されるプロドラッグは、有効なヒド
ロキシ基を有する通常のエステルであり、すなわち特に
化合物が一般式Ｉ、式中Ｗが酸素及びＶが＞NR⁴であ
り、R⁴は水素である、の化合物である場合、プロドラッ
グはＶ基の窒素原子をアシル化して形成され、したがっ
てＷが酸素、Ｖが＞Ｎ−Ｒ^4'であり、Ｒ^4'は基Ａ−Ｂを
示す式Ｉによって表わされるが、ＡはCO、CS又はCH₂よ
り成る群から選ばれ、そしてＡがCO又はCSである場合、
Ｂは次の基から成る群から選ばれる： ｉ）水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シ
クロアルケニル又はシクロアルキルアルキル、シクロア
ルケニルアルケニル、これらは場合によりヒドロキシ基
１又は２個によって置換されている、あるいは場合によ
りハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級
アルコキシ、低級アルチオ、アシルオキシ、又はシアノ
より成る群から選ばれた置換基１又は数個によって置換
されたフエニル；又は ii）QR⁵、式中ＱはＯ又はＳであり、R⁵は上記ｉ）のＢ
で示された置換基から選ばれる；そして iii）NR⁶R⁷、式中R⁶及びR⁷は独立して上記ｉ）のＢで示
された置換基から選ばれ、又はR⁶及びR⁷は一緒になって
窒素原子１ないし３個及び酸素又はイオウ原子０ないし
３個を含有する４ないし８員成ヘテロ環状環を形成す
る；又は ＡはCH₂である場合、Ｂは次の基から成る群から選ばれ
る： iv）ii）で示された基QR⁵; ｖ）iii）で示された基NR⁶R⁷;又は vi）基OC（Ｏ）R⁸、式中R⁸はｉ）のＢで示された意味を
有する。

後者のプロドラッグはエステルでないが、これらが所
望の時間にわたって本発明の化合物を遊離するために、
適当に分解することを見い出した。その時適当な油、た
とえばココナッツ油、たとえばビスコレオ（商品名visc
oleo）、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大
豆油、オリーブ油等々又は脂肪酸及びグリセロール又は
プロピレングリコールの合成エステル中でデポー製剤と
して腸管外に投与する。

本発明で使用される化合物の薬学的に妥当な酸付加塩
は、非毒性有機又は無機酸とで形成された塩である。こ
の様な有機塩の例は、マレイン酸、フマール酸、安息香
酸、アスコルビン酸、エンボン酸、コハク酸、シュウ
酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンジスルホン酸、
エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サ
リチル酸、クエン酸、グリコン酸、酪酸、リンゴ酸、マ
ンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン
酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコ
ール酸、ｐ−アミノ−安息香酸、グルタミン酸、ベンゼ
ンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに８−ハロテ
オフイリン、たとえば８−ブロモ−テオフイリンとの塩
である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。

式Ｉの化合物及びその薬学的に妥当な酸付加塩を、適
する方法で、たとえば経口又は腸管外投与し、化合物
は、次の投与に適する形で、たとえば錠剤、カプセル、
粉末、シロップ又は注射用の溶液又は分散液の形で存在
する。

式Ｉの化合物又はその薬学的に妥当な塩の有効な一日
薬用量は、1.0μg/kgないし1.0mg/kg体重である。

本発明の方法で使用される化合物は、生体内ドラッグ
に於ける効果及びマウスでの物質乱用禁断テストを示す
ことを見い出した。そしてこれらはカタレプシー性を誘
発することがないか又は今日錐体外路の副作用の表われ
とみなされる弱いカタレプシーしか誘発しないことを見
い出した。（我々の国際特許出願No.WO92/00070参
照）。全く極めて驚くべきことは、本発明の化合物が非
−カタレプシーであるが、上記米国特許の式II及びIII
の化合物はカタレプシー性であると証明されている（下
記の薬理学的データ参照）、そしてこれのことを支持す
るメカニズムは完全に分かっていない。したがって本発
明の化合物は、特に乱用ドラッグ及び物質に対する中毒
の治療に従来の向精神薬から公知の錐体外路の副作用を
生じることなく禁断症状を緩和又は軽減及び依存性を減
少するに有用であると信じられている。

選択性５−HT₃レセプター拮抗剤であると知られる及
び抗不安作用を有すると断定される特定のイミダゾリル
−ピリドインドール及びイミダゾリル−アゼピノインド
ール化合物は、ドラッグ及び他の物質の乱用による禁断
への作用を有するとヨーロッパ特許公開第357415号公報
にも記載されている。しかし抗不安性であるとも見い出
された（我々の同時係属の国際特許出願公開No.WO92/00
070参照）本発明で使用される化合物は、脳中で５−HT₃
レセプターへの作用のない極めて異なる化学構造であ
る。更に他の抗不安薬、たとえばベンゾチアゼピンは、
上記テストで作用を示さない。また公知の抗不安バスピ
ロンは禁欲症候群を和らげない（シュバイツアー及びリ
ケルス、Am.J.Psychiat,.143:1590−1592（1986））。
したがって禁断症状へのメカニズムは、ヨーロッパ特許
公開第357415号公報の化合物のメカニズムと異なるか又
は知られていない共通の作用による。

図面の簡単な説明 図1a−ｄは、本発明の化合物、すなわちジアゼパム処
置後の禁断症状への薬用量0.1mg/kg腹腔内投与でセルト
インドールの投与効果を示す。

図2a−ｄは本発明の化合物、すなわちニコチン禁断症
状への薬用量0.1mg/kg腹腔内投与でセルトインドールの
投与効果を示す。

図3a−ｄは本発明の化合物、すなわちコカイン禁断症
状への薬用量0.1mg/kg腹腔内投与でセルトインドールの
投与効果を示す。

図4a−ｄは本発明の化合物、すなわちアルコール禁断
症状への薬用量0.1mg/kg腹腔内投与でセルトインドール
の投与効果を示す。

本発明の詳細な説明 本発明の好ましい具体例は、前述の式Ｉの化合物、式
中 Ｒは４位がフルオロで置換されたフエニル、又は Ｒは２−又は３−チエニルである； R¹は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
シアノ、トリフルオロメチル、又は低級アルキルスルホ
ニルである； R²は前述の式IVを有する基であり、式中＝２−6; ＷはＯ又はＳである； ＵはＮである； Ｚは−（CH₂）_２−、−（CH₂）_３−又は−CH＝CH−であ
る；そして ＶはO,CH₂又はNR⁴であり、R⁴は水素又は低級アルキルで
ある； 又はその薬学的に妥当な酸付加塩又はそのためのプロド
ラッグである。

本発明で使用される特に好ましい化合物は、式中R¹が
クロロであり、Ｒは４−フルオロフエニルであり、R²は
２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルである
化合物で、これはセルトインドールとして知られてい
る。

本発明で使用される式Ｉの化合物を、米国特許第4,71
0,500号明細書に記載された方法（ｂ），（ｃ）、又は
（ｄ）に従って製造する。２−ピロリジンチオンを、対
応するラクタム誘導体から文献の方法（Bull.Soc.Chim.
Belg.87,223,229,525（1989））に従って適切な温度で
ラベソン（Lawesson）試薬又は五硫化リンを用いて製造
する。イミダゾリンジン−２−チオン誘導体を適当に置
換されたエチレンジアミンから二硫化炭素、チオホスゲ
ン又は対応するチオカルボニル前駆化合物を用いて閉環
反応によって製造する。

５−ヒドロキシ置換されたインドールを、対応するメ
チルエステルの通常の脱メチル化法によって製造する。
メタンスルホン酸中のピリジンハイドロクロライド又は
臭化水素酸又はメチオニンをメチル基を離脱するために
使用する。

５−シアノ化合物を、CuCNを用い非プロトン性極性溶
剤、たとえばN,N−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル
−２−ピロリドン（NMP）又はHMPA中で高められた温度
で適当に置換された化合物中の５−ブロモ又は５−ヨー
ドの置換によって製造する。

本発明で使用される化合物の酸付加塩を、従来公知の
方法によって容易に製造する。塩基を、水と混和しうる
溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量の有
機又は無機酸のどちらかと反応させ、濃縮し、冷却して
塩を単離するかあるいは過剰の酸と水と混和しない溶
剤、たとえばエチルエーテル又はクロロホルム中で反応
させ、所望の塩を直ちに分離する。当然、これらの塩
を、適当な塩の二重分解の古典的方法によって製造す
る。

米国特許第4,710,500号明細書中に特に開示された物
質に加えて、本発明により使用される化合物の特別な例
は米国特許第4,710,500号明細書に開示された方法
（ｂ），（ｃ）又は（ｄ）に従って又は対応するラクタ
ム誘導体から文献方法（Bull.Soc.Chim.Belg.87,223,22
9,299,525（1978））に従ってラベソン試薬又は五硫化
リンを用いて適当な温度で製造される次の化合物であ
る： ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−（２−ハイドロキシエチル）−４−ピペリジル〕−1H
−インドール、ハイドロクロライド、１、融点:266−26
9℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（２−オキサゾリジノン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル〕−1H−インドール、フマラート、
２、融点:203−205℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−メチル−２−イミダゾリジノン−１−イ
ル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール、フ
マラート、３、融点:198−199℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（２−ピロリジノン−１−イル）エチル〕−４
−ピペリジル〕−1H−インドール、フマラート、４、融
点:209−211℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（３
−メチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル〕−５−トリフルオロメチル−1H−イ
ンドール、５、融点:144−145℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−オキサゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリ
ジル〕−５−トリフルオロメチル−1H−インドール、フ
マラート、６、融点:212−213℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（２−ピロリジンチオン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル〕−1H−インドール、フマラート、
７、融点:195−199℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリ
ジル〕−５−メチルスルホニル−1H−インドール、フマ
ラート、８、融点:188−192℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔６−（２−ピロリジノン−１−イル）−１−ヘキシ
ル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール、ハイドロク
ロライド、９、融点:123−128℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−（４
−ピペリジル）−1H−インドール、フマラート、10、融
点:196−201℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−（４−ピペリジ
ル）−５−トリフルオロメチル−1H−インドール、ハイ
ドロクロライド、11、融点:281−284℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリ
ジル−５−トリフルオロメチル−1H−インドール、12、
融点:169−171℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔６−（２
−ピロリジノン−１−イル）−１−ヘキシル〕−４−ピ
ペリジル〕−５−トリフルオロメチル−1H−インドー
ル、オキザラート、13、融点:85−87℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノ
ン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−イン
ドール、オキザラート、14、融点:92−96℃ ５−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−
（４−ピペリジル）−1H−インドール、フマラート、1
5、融点:198−200℃ ５−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−
〔１−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール、オキザラー
ト、16、融点:188−190℃ ５−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−
〔１−〔２−（２−ピロリジノン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル〕−1H−インドール、フマラート、1
7、融点:178−180℃ ５−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−
〔１−〔２−〔３−（２−プロピル）−２−イミダゾリ
ジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−
インドール、フマラート、18、融点:115−120℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔５−（２−イミダゾリジノン−１−イル）−１−ペ
ンチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール、オキザ
ラート、19、融点:145−147℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔４−（２−イミダゾリジノン−１−イル）−１−ブ
チル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール、オキザラ
ート、20、融点:178−179℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔６−（２−イミダゾリジノン−１−イル）−１−ヘ
キシル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール、オキザ
ラート、21、融点:156−158℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（ヒダントイン−２−イル）エチル〕−４−ピ
ペリジル〕−1H−インドール、22、融点:174−176℃ ５−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−
〔１−〔６−（２−ピロリジノン−１−イル）−１−ヘ
キシル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール、23、油
状物 １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−
（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピ
ペリジル〕−５−メチル−1H−インドール、24、融点:1
87−189℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−
〔３−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノン−１−
イル〕エチル〕−４−ピペリジル〕−５−メチル−1H−
インドール、ハイドロクロライド、ハイドラート、25、
融点:214−215℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−
（２−ピロリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリ
ジル〕−５−メチル−1H−インドール、ハイドロクロラ
イド、ヘミハイドラート、26、融点:265−266℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−〔３
−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノン−１−イ
ル〕エチル〕−４−ピペリジル〕−５−トリフルオロメ
チル−1H−インドール、27、融点:99−100℃ ３−〔１−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）
エチル〕−４−ピペリジル〕−１−（３−チエニル）−
1H−インドール、オキザラート、28、融点:139−140℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリ
ジル〕−５−メトキシ−1H−インドール、29、融点:167
℃ ５−フルオロ−３−〔１−〔２−〔３−（２−プロピ
ル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４
−ピペリジル〕−１−（３−チエニル）−1H−インドー
ル、オキザラート、ヘミハイドラート、30、融点:95−9
7℃ ５−フルオロ−３−〔１−〔２−〔３−（２−プロピ
ル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４
−ピペリジル〕−１−（２−チエニル）−1H−インドー
ル、ジオキザラート、31、融点:173−174℃ ５−ブロモ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル〕−1H−インドール、32、融点:171−
172℃ １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−〔３
−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノン−１−イ
ル〕エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール、ハ
イドロクロライド、33、融点:226−227℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔３−（２−イミダゾリジノン−１−イル）−１−プ
ロピル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール、フマラ
ート、34、融点:203−205℃ 次の例に、イミダゾリジン−２−チオン誘導体及びイ
ンドール環の５−位にヒドロキシル及びシアノ基夫々を
有する２つの誘導体の製造を示す： 例１ ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（２−イミダゾリジンチオン−１−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール、オキザラー
ト、35、融点:150℃ Ｎ−メチル−２−ピロリドン（150ml）中に５−クロ
ロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−（４−ピペリ
ジル）−1H−インドール（25g）を有する溶液に、クロ
ロアセトニトリル（6g）及びトリエチルアミン（10ml）
を加える。反応混合物を、60℃で一時間加熱し、次いで
砕かれた氷上に注ぐ。沈殿した５−クロロ−３−（１−
シアノメチル−４−ピペリジル）−１−（４−フルオル
フエニル）−1H−インドールを濾過し、水洗する。

収量20g.融点:170−172℃ 乾燥THF（150ml）中にこの用に単離されたシアノメチ
ル誘導体（24g）を有する溶液を、乾燥ジエチルエーテ
ル（250ml）中にAlH₃（LiAlH₄8g及びAlCl₃8gから成る）
を有する、前もって製造された溶液に滴加する。混合物
を、一時間還流加熱し、最後に同時の冷却下に濃水性Na
OH溶液（10ml）を慎重に加えた加水分解する。無機塩を
濾過し、次いで熱いジクロロメタン（２×100ml）で慎
重に洗滌する。一緒にされた有機相を乾燥し（無水MgSO
₄）、次いで最後に蒸発して、３−〔１−（２−アミノ
エチル）−４−ピペリジル〕−５−クロロ−１−（４−
フルオロフエニル）−1H−インドール（25g）が油状物
として生じる。更に精製することなく、この精製物（12
g）及びトリエチルアミン（4.2g）を、1,1,1−トリクロ
ロエタン（100ml）中で50−55℃で加熱する。1,1,1−ト
リクロロエタン（10ml）中にクロロアセトニロリル（3.
6g）を含有する溶液を、10分間滴加する。混合物を更に
４時間50℃で加熱する。酢酸エチル（200ml）を加え、
混合物を、氷冷された希水性NaOH溶液（400ml）中に注
ぐ。有機相を分離し、ブラインで洗滌し、乾燥し（無水
MgSO₄）、溶剤を蒸発して、５−クロロ−３−〔１−
〔２−（Ｎ−シアノメチル）アミノエチル〕−４−ピペ
リジル〕−１−（４−フルオルフエニル）−1H−インド
ール（14g）が油状物として残存する。

この用にして単離された油状物を、乾燥THF（100ml）
中に溶解し、乾燥ジエチルエーテル（200ml）中にAlH₃
（LiAlH₄46g及びAlCl₃6gから成る）を有する、前もって
調製された溶液に滴加する。混合物を１時間還流し、最
後に同時の冷却下で慎重に濃NaOH水性溶液（8ml）を加
えて加水分解する。無機塩を濾過し、次いで熱いジクロ
ロメタン（２×100ml）で洗滌する。一緒にされた有機
相を乾燥し（無水MgSO₄）、最後に蒸発して、３−〔１
−〔Ｎ−（２−アミノエチル）−２−アミノエチル〕−
４−ピペリジル〕−５−クロロ−１−（４−フルオロフ
エニル）−1H−インドール（8.5g）が油状物として残存
する。油状物（4.5g）を１−ペンタノール（50ml）中に
溶解し、二硫化炭素（5ml）を加える。室温で２時間撹
拌後、生じる懸濁液を、1.5時間140℃に加熱する。過剰
のCS₂を、N₂ガスの穏やかな流れによって洗い流す。最
後に、ほとんどの１−ペンタノールを減圧で蒸発する。
残存する油状物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラ
フイーによって精製する（酢酸エチル／エタノール／ト
リエチルアミン−80/20/4で溶離する）。目的化合物35
のオキザラート塩をアセトンから結晶化する。収量250m
g.融点:150℃ 例２ １−（４−フルオロフエニル）−５−ヒドロキシ−３−
〔１−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール、36、融点:2
20℃。

ピリジンハイドロクロライド（60g）及び１−（４−
フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２−イミダゾ
リジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−５
−メトキシ−1H−インドール、化合物29、（6g）を混合
し、180℃にN₂下に1 1/2時間で加熱する。冷却後、水
（300ml）および酢酸エチル（100ml）を加える。NH₄OH
溶液の添加によって、pHを＞９に調整する。有機相を分
離し、水洗し（50ml）、乾燥し（無水MgSO₄）、次いで
溶剤を蒸発して、フエノール性粗製目的精製物が油状物
として残存する。シリカゲル上でカラムクロマトグラフ
イーによる精製（酢酸エチル／ジクロロメタン／エタノ
ール／トリエチルアミン60:20:20:5で溶離）は、目的化
合物36を結晶材料として供給する。収量:1.9g.融点:220
℃。

例３ ５−シアノ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル〕−1H−インドール、37、融点:209
℃。

ジクロロメタン（170ml）中に５−ブロモ−１−（４
−フルオロフエニル）−３−（４−ピペリジル）−1H−
インドール（17g）を有する溶液に、ジクロロメタン（3
0ml）中にジ−t.−ブチルオキシカーボナート（12g）を
有する溶液を加える。室温で30分間撹拌後、ジクロロメ
タンを減圧で蒸発する。５−ブロモ−３−（１−t.−ブ
トキシカルボニル−４−ピペリジル）−１−（４−フル
オロフエニル）−1H−インドールをｎ−ヘプタンから結
晶化する。収量:14g.融点:155℃．すべての結晶材料
を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（75ml）中に溶解し、
CaCN（5g）を加える。混合物を160℃で６時間加熱す
る。次いで混合物を水（200ml）中にNaCN（10g）を有す
る溶液中に注ぎ、20分間撹拌する。ジエチルエーテル
（200ml）を加える。エーテル相を分離し、ブライン（5
0ml）で洗滌し、乾燥し（無水MgSO₄）、エーテルを蒸発
して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフイー（ジ
エチルエーテルで溶離）によって分離された５−ブロモ
及び５−シアノ化合物が残存する。３−（１−t.ブチル
オキシカルボニル−４−ピペリジル）−５−シアノ−１
−（４−フルオロフエニル）−1H−インドールを、油状
物として単離する。収量:4.5g。保護基−t.ブチルオキ
シカルボニル−を、標準の酸性（CF₃COOH）分解によっ
て離脱する。この用にして得られた５−シアノ−１−
（４−フルオロフエニル）−３−（４−ピペリジル）−
1H−インドール（3.2g）を、メチルイソブチルケトン
（90ml）中に溶解する。炭酸カリウム（4.5g）、ヨウ化
カリウム（0.5g）及び１−（２−クロロエチル）−２−
イミダゾリジノン（2.3g）を加える。混合物を16時間還
流する。冷却後、無機塩を濾過し、有機溶剤を蒸発す
る。水（100ml）及び酢酸エチル（50ml）を加える。有
機相を分離し、乾燥し（無水MgSO₄）、次いで最後に酢
酸エチルを蒸発して、粗製目的化合物が油状物として残
存する。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフイーに
よる精製（酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン
80:20:4で溶離）は、粗製の結晶性目的化合物2.1g、37
を供給する。融点:209℃。

薬理学 本発明で使用される化合物を、十分に認められたかつ
信頼できるテスト方法に従ってテストする。テストは次
の通りである： カタレプシーテスト カタレプシーの評価を、アーント（Arnt）（Eur.J.Ph
armacol.90,47−55（1983））に従って行う。カタレプ
シーは錐体外路の副作用も示すと考えられる（アーント
等:Neuropharmacology 1981,20,1331−1334。

処理 テスト化合物を、種々の薬用量で皮下注射する。ラッ
ト（170−240g）を、縦の針金メッシュ（メッシュ直径1
2mm）上に置く。ラットが15秒以上動けずにいれば、そ
のラットをカタレプシーと考える。最初の６時間以内に
カタレプシーを示すラットの最大数を夫々の薬用量のグ
ループに関して記録する。結果を率で記録し、ED₅₀値を
log−プロビット分析によって算出する。結果を表１中
に示す（国際特許出願公告.No.WO92/00070参照）。

セルトインドール及び化合物No.12夫々に類似する１
−アリール−３−（1,2,3,6−テトラヒドロピリジル）
−又は１−アリール−３−（ピペラジニル）インドール
誘導体を、比較化合物としてテスト中に含める： １−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−イミダゾリジノン−１−イル〕−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン−４−イル〕−５−トリフルオロメチル−
1H−インドール（化合物Ａ） ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕
−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−ピリジル〕−1H−イン
ドール（化合物Ｂ） ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔４
−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕
−１−ピペラジニル〕−1H−インドール（化合物Ｃ） 更に対応する１−アリール−３−（1,2,3,6−テトラ
ヒドロ−４−ピリジル）−又は１−アリール−３−（１
−ピペラジニル）インドール誘導体のED₅₀値は、米国特
許第4,710,500号明細書中に記載されている。

マウスで禁断症状の阻害 テストは、マウスに於てドラッグ又は物質の乱用によ
る禁断によって誘発される禁欲症状に関する物質の作用
のためのテストであり、その症状はドラッグ又は物質の
乱用による禁断の後にいくつかの特異的行動の変化に対
する作用として測定される。この様な動物モデルは、禁
断症状に関する作用を表わすことで示す（バリー等、Ph
armac.Biochem.Behav.27:239−245及びコスタール等、P
harmac.Biochem.Behav.,33,1989,197,及びケリー等、Eu
r.Neurosci.Ass.Winter Scool Meet.Zuos,スイス、１月
10−17日、1987）。

材料 テストを上部が解放された実験箱（45^＊27^＊27cm）を
用いて実施する。その2/5を残りの部分から仕切り、黒
色に塗り、薄暗い赤色灯（１×60W.0ルックス）で照明
する。箱の残りを白色に塗り、白色光源（60W,400ルッ
クス）で明るく照明する。光源を箱の上17cmの所に設置
し、箱のベースを9cm四方に線を引く。２つの小部屋の
間の入口を仕切の中央で床のレベルに位置して7.5×7.5
cmによって開口する。

マウスは25−30g体重を有する、雄性BKWマウスであ
り、10のグループで収容され、飲物及び食料に自由に接
近し、12時間の暗／光サイクルに保つ。

Ａ）ジアゼパム禁断 ジアゼパム（10mg/kg）を７日間１日２回腹腔内投与
し、次いで投薬を中止する。最終投薬の時に、マウスに
テスト物質を与え、次の日テスト物質を午前８時に、そ
してテストの別の40分前に投薬する。

テストをマウスを薄暗く照明された部屋に入れ、次い
で１時間新しい環境に順応させた後、テスト箱の白色部
分の中央に置く。行動の変化をリモートビデオによって
記録する。次の行動変化を測定する： ａ）白及び黒色部分で過ごす時間； ｂ）白及び黒色両方の部分で詮索好きに後足で立つ数； ｃ）白及び黒色部分でラインを横切る数；そして ｄ）白域から黒域への最初の移動の潜在性。

マウスの別のグループを、夫々の行動の評価及び実験
を盲険で実施する。コントロールグループは15匹に対す
る平均コントロールデータを表わす。

結果を、本発明による、ある化合物、すなわちセルト
インドールに関して薬用量0.1MG/kgで投薬し、図１に図
解して示す。

Ｂ）ニコチン禁断 実験計画は、ジアゼパム禁断実験に関して記載した通
りである。ニコチンを７日間投与し（0.1mg/kg、腹腔
内、１日２回）、テスト化合物をニコチンの最終投薬と
共に与える。動物を、テスト化合物の全３回投薬を受け
た次の日にテストする。行動の変化の評価は、ジアゼパ
ムに関して記載した通りである。

結果を、本発明による、ある化合物、すなわちセルト
インドールを薬用量0.1mg/kgで投薬して図２中に図解し
て示す。

Ｃ）コカイン禁断 実験計画は、ジアゼパム禁断実験に関して記載した通
りである。コカインを14日間投与し（1mg/kg、腹腔内、
１日２回）、テスト化合物を24時間投与中止の間投与す
る（腹腔内、１日２回）、行動の変化の評価は、ジアゼ
パムに介して記載した通りである。

結果を、本発明による、ある化合物、すなわちセルト
インドールを薬用量0.1mg/kgで投与して、図３中に図解
して示す。

Ｄ）アルコール禁断 実験計画は、ジアゼパム禁断実験に関して記載した通
りである。アルコールを14日間投与し（飲料水中で８
％）、24時間投薬中止する。テスト化合物を投与中止の
間投与する（腹腔内、１日２回）。行動の変化の評価
は、ジアゼパムに関して記載した通りである。

結果を、本発明による、ある化合物、すなわちセルト
インドールを薬用量0.1mg/kgで投与して、図４中に図解
して示す。

本発明の化合物が、カタレプシー活性ないか又は実質
上なく、したがって対応する公知の３−（1,2,3,6−テ
トラヒドロ−４−ピリジル）及び３−（１−ピペラジニ
ル）誘導体と恐らく関連がある錐体外路の副作用がない
ことが表１から明らかである。

本発明による化合物はジアゼパム及びニコチン夫々の
使用中止後の症状に対して著しく軽減する作用を有する
ことが、図１及び２中に明らかに証明されている。した
がってテスト化合物は、ジアゼパム及びニコチンの両方
に関して禁断の行動変化に対する満足のいく顕著な阻害
作用を有することが分る。

製剤例 本発明の薬学的製剤を、従来の慣用法で製造すること
ができる。

たとえば： 錠剤を、有効成分と通常の賦形剤及び／又は希釈剤と混
和し、次いで通常の打錠機中で混合物を圧搾して、製造
する。賦形剤又は希釈剤の例は、コーンスターチ、ジャ
ガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
セラチン、乳糖、ゴム等々を含む、他の賦形剤又は添加
着色剤、香料、保存剤等々を使用することができるが、
これらは有効成分と適合するものである。

注射用溶液を、有効成分及び可能な添加物を注射用溶
剤の一部、好ましくは滅菌水中に溶解し、溶液を所望の
容量に調整し、溶液を滅菌し、アンプル又は小ビンに詰
めて製造することができる。従来、通常に使用される適
する添加物を加える。たとえば色調剤、保存剤、酸化防
止剤等々。

本発明の製剤に介する処方の一般的例は、次の通りで
ある。

１）遊離塩基として算出されるセルトインドール0.5ミ
リグラムを含有する錠剤 セルトインドール 0.5mg 乳糖 18mg ジャガイモでんぷん 27mg サッカロース 58mg ソルビドール 3mg タルク 5mg ゼラチン 2mg ポビドン 1mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg ２）遊離塩基として算出された化合物No.31ミリグラム
を含有する錠剤： 化合物３ 1.0mg 乳糖 16mg ジャガイモでんぷん 45mg サッカロース 106mg ソルビトール 6mg タルク 9mg ゼラチン 4mg ポビドン 3mg ステアリン酸マグネシウム 0.6mg ３）ミリリットルにつき下記成分を含むシロップ： 化合物16 5.0mg ソルビトール 500mg トラガント 7mg グリセロール 50mg メチル−パラベン 1mg プロピル−パラベン 0.1mg エタノール 0.005ml 水 全量1ml ４）ミリリットルにつき下記成分を含む溶液： セルトインドール 0.2mg 酢酸 17.9mg 滅菌水 全量1ml ５）ミリリットルにつき下記成分を含む溶液： 化合物３ 0.5mg ソルビトール 42.9mg 酢酸 0.63mg 水酸化ナトリウム 22mg 滅菌水 全量1ml

フロントページの続き 合議体 審判長 田中 倫子 審判官 大宅 郁治 審判官 松浦 新司 (56)参考文献 特開 昭61−236764（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−100389（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−258837（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−85236（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−160778（ＪＰ，Ａ) 欧州公開392959（ＥＰ，Ａ２)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】５−クロロ−１−（４−フルオロフェニ
   ル）−３−［１−［２−（２−イミダゾリジノン−１−
   イル）エチル］−４−ピペリジル］−1H−インドール
   （セルトインドール）又はその薬学的に妥当な酸付加塩
   を含有する、コカイン、ジアゼパム、ニコチン又はアル
   コールによる禁断症状又は禁欲症状の緩和、軽減又は抑
   制用薬学的調製物。