JP3108434B2 - 認識障害の治療法 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、１−アリール−３−（４−ピペリジル）−
インドール誘導体のある部類に属する化合物を人間の認
識障害を治療するために使用することに関する。
インドール誘導体のある部類に属する化合物を人間の認
識障害を治療するために使用することに関する。
発明の背景 式 ［式中、Ｒ′は場合により置換されているフェニル基ま
たはヘテロ芳香族基を示し、R1′は水素または置換基、
例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニト
ロ等であり、そしてR2′は水素、アルキル、アルケニル
または低級アルキルで置換されたヘテロ環の一種であ
る］ で表される、一般に場合により５−位で置換された１−
アリール−３−（４−ピペリジル）−（Ｉ′）、１−ア
リール−３−（１−ピペラジニル）−（II）または１−
アリール−３−（1,2,3,6−テトラヒドロ−４−ピリジ
ル）インドール（III）誘導体がヨーロッパ出願公告明
細書第200,322号に対応する米国特許明細書第4,710,500
号に開示されている。
たはヘテロ芳香族基を示し、R1′は水素または置換基、
例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニト
ロ等であり、そしてR2′は水素、アルキル、アルケニル
または低級アルキルで置換されたヘテロ環の一種であ
る］ で表される、一般に場合により５−位で置換された１−
アリール−３−（４−ピペリジル）−（Ｉ′）、１−ア
リール−３−（１−ピペラジニル）−（II）または１−
アリール−３−（1,2,3,6−テトラヒドロ−４−ピリジ
ル）インドール（III）誘導体がヨーロッパ出願公告明
細書第200,322号に対応する米国特許明細書第4,710,500
号に開示されている。
上記化合物のうちの多くのものは生体内で効力があっ
て持続性のドーパミン拮抗物質であることが証明されて
おり、それ故精神病の治療に役立ちそして全ての上記化
合物は、鬱病及び重症の精神分裂症治療の際に生体内で
効果を示す強力なセロトニン−S2（５−ヒドロキシトリ
プタミン−2;5−HT2）受容体拮抗物質であることが証明
されている。生体内でドーパミンの作用が妨害されるの
を見るため用いられる試験は強硬症試験及びメチルフェ
ニデート試験であり、それと同時にその両方ともドーパ
ミン作用の試験と考えられていた。しかし、現在では上
記２つの試験は錐体外路に副作用を引き起こす神経安定
用化合物の傾向の尺度であるとも考えられている。
て持続性のドーパミン拮抗物質であることが証明されて
おり、それ故精神病の治療に役立ちそして全ての上記化
合物は、鬱病及び重症の精神分裂症治療の際に生体内で
効果を示す強力なセロトニン−S2（５−ヒドロキシトリ
プタミン−2;5−HT2）受容体拮抗物質であることが証明
されている。生体内でドーパミンの作用が妨害されるの
を見るため用いられる試験は強硬症試験及びメチルフェ
ニデート試験であり、それと同時にその両方ともドーパ
ミン作用の試験と考えられていた。しかし、現在では上
記２つの試験は錐体外路に副作用を引き起こす神経安定
用化合物の傾向の尺度であるとも考えられている。
米国特許明細書第4,710,500号は一般に上記式Ｉ′の
３−（４−ピペリジル）化合物を含んでいるが、このよ
うな化合物のうちの５種、即ち Lu21−037で示される、１−（４−フルオルフェニ
ル）−５−メチル−３−（１−メチル−４−ピペリジ
ル）−1H−インドール・臭化水素酸塩 Lu23−086で示される、１−（４−フルオルフェニ
ル）−３−［１−［２−（２−イミダゾリジノン−１−
イル）エチル］−４−ピペリジル］−1H−インドール、 Lu23−158で示される、１−（４−フルオルフェニ
ル）−３−［１−［２−（２−ピロリジノン−１−イ
ル）エチル］−４−ピペリジル］−５−トリフルオル−
メチル−1H−インドール・フマレート、 Lu21−131で示される、１−（４−フルオルフェニ
ル）−３−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−トリ
フルオルメチル−1H−インドール・オキサレート セルトインドール（sertindole）である、５−クロル
−１−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［２−
（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル］−４−ピ
ペリジル］−1H−インドール しか特定して開示されていない。
３−（４−ピペリジル）化合物を含んでいるが、このよ
うな化合物のうちの５種、即ち Lu21−037で示される、１−（４−フルオルフェニ
ル）−５−メチル−３−（１−メチル−４−ピペリジ
ル）−1H−インドール・臭化水素酸塩 Lu23−086で示される、１−（４−フルオルフェニ
ル）−３−［１−［２−（２−イミダゾリジノン−１−
イル）エチル］−４−ピペリジル］−1H−インドール、 Lu23−158で示される、１−（４−フルオルフェニ
ル）−３−［１−［２−（２−ピロリジノン−１−イ
ル）エチル］−４−ピペリジル］−５−トリフルオル−
メチル−1H−インドール・フマレート、 Lu21−131で示される、１−（４−フルオルフェニ
ル）−３−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−トリ
フルオルメチル−1H−インドール・オキサレート セルトインドール（sertindole）である、５−クロル
−１−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［２−
（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル］−４−ピ
ペリジル］−1H−インドール しか特定して開示されていない。
上記式Ｉ′においてR1′がクロルであり、Ｒ′が４−
フルオルフェニルでありそしてR2′が２−（２−イミダ
ゾリジノン−１−イル）エチルである化合物セルトイン
ドールは公知の神経安定薬であって、その神経安定作用
はヨーロッパ特許出願公開明細書第392,959号に対応す
る、同時係属中の米国特許出願明細書第07/508,240号に
記載されている。
フルオルフェニルでありそしてR2′が２−（２−イミダ
ゾリジノン−１−イル）エチルである化合物セルトイン
ドールは公知の神経安定薬であって、その神経安定作用
はヨーロッパ特許出願公開明細書第392,959号に対応す
る、同時係属中の米国特許出願明細書第07/508,240号に
記載されている。
同時係属中の我々の国際特許出願公開明細書第WO92/0
0070号には、式Ｉ′の３−（４−ピペリジル）化合物が
強硬症作用を持たない穏和安定作用を有するものとして
開示されており、そして同時係属中の我々の国際特許出
願明細書第PCT/DK91/00291号にはセルトインドールの前
駆薬剤が記載されている。
0070号には、式Ｉ′の３−（４−ピペリジル）化合物が
強硬症作用を持たない穏和安定作用を有するものとして
開示されており、そして同時係属中の我々の国際特許出
願明細書第PCT/DK91/00291号にはセルトインドールの前
駆薬剤が記載されている。
認識障害は、次第に延びていく平均寿命及びその他の
要因のため人々の間で一般に重要性を増している問題で
あり、それで例えばアルツハイマーの患者数は増大しつ
つある。一般に認識の機構については極く僅かなことし
か知られてなく、そして認識障害の治療に有効な薬剤は
知られていない。それ故このような障害の治療に有効な
薬剤に対する大きな需要がある。
要因のため人々の間で一般に重要性を増している問題で
あり、それで例えばアルツハイマーの患者数は増大しつ
つある。一般に認識の機構については極く僅かなことし
か知られてなく、そして認識障害の治療に有効な薬剤は
知られていない。それ故このような障害の治療に有効な
薬剤に対する大きな需要がある。
驚くべきことに、上記一般式Ｉ′を有する或種の１−
アリール−３−（４−ピペリジル）−インドール誘導体
が、５−HT2受容体拮抗作用に加えて認識増強持性も有
することがここに発見された。更にそれらは強硬症を誘
発しないこともわかった。
アリール−３−（４−ピペリジル）−インドール誘導体
が、５−HT2受容体拮抗作用に加えて認識増強持性も有
することがここに発見された。更にそれらは強硬症を誘
発しないこともわかった。
発明の開示 本発明は、一般式 ［式中、 R1は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ、
トリフルオルメチル、トリフルオルメチルチオ、低級ア
ルキルスルホニル、アミノ、低級アルキルアミノまたは
低級ジアルキルアミノであり、 Ｒはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
ロキシ、トリフルオルメチル及びシアノなる群から独立
して選択された１種またはそれ以上の置換基により場合
により置換されたフェニルであるか、またはＲは２−チ
エニル、３−チエニル、２−フロイル、３−フロイル、
２−チアゾリル、２−オキサゾリル、２−イミダゾリ
ル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルで
あり、そして R2は水素、シクロアルキル、低級アルキルまたは低級
アルケニルであり、場合により１個または２個の水酸基
で置換されていて、存在する水酸基は場合により２〜24
個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸でエステル化さ
れており、またはR2は式IV 「式中、ｎは２〜６の整数であり、 Ｗは酸素、硫黄またはＮ−R3（式中R3はＨ、低級アルキ
ルまたはシクロアルキルである）であり、 Ｕは窒素または炭素であり、 Ｚは−（CH2）ｍ−（ｍは２または３である）である
か、またはＺはハロゲンまたはトリフルオルメチルで場
合により置換されている−CH＝CH−または1,2−フェニ
レンであるか、またはＺは−COCH2−または−CSCH2−で
あり、 Ｖは酸素、硫黄、CH2またはNR4（式中、R4は水素、１個
または２個のヒドロキシ基で場合により置換されている
低級アルキル、または低級アルケニルまたはシクロアル
キルが３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルメチ
ル基である）である」 で表される基である］ で表される１−アリール−３−（４−ピペリジル）−イ
ンドール誘導体またはその薬学的に容認された酸付加塩
又はそのプロドラッグを、人の認識障害治療のための薬
剤の製造に使用する方法を提供するものである。
シ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ、
トリフルオルメチル、トリフルオルメチルチオ、低級ア
ルキルスルホニル、アミノ、低級アルキルアミノまたは
低級ジアルキルアミノであり、 Ｒはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
ロキシ、トリフルオルメチル及びシアノなる群から独立
して選択された１種またはそれ以上の置換基により場合
により置換されたフェニルであるか、またはＲは２−チ
エニル、３−チエニル、２−フロイル、３−フロイル、
２−チアゾリル、２−オキサゾリル、２−イミダゾリ
ル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルで
あり、そして R2は水素、シクロアルキル、低級アルキルまたは低級
アルケニルであり、場合により１個または２個の水酸基
で置換されていて、存在する水酸基は場合により２〜24
個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸でエステル化さ
れており、またはR2は式IV 「式中、ｎは２〜６の整数であり、 Ｗは酸素、硫黄またはＮ−R3（式中R3はＨ、低級アルキ
ルまたはシクロアルキルである）であり、 Ｕは窒素または炭素であり、 Ｚは−（CH2）ｍ−（ｍは２または３である）である
か、またはＺはハロゲンまたはトリフルオルメチルで場
合により置換されている−CH＝CH−または1,2−フェニ
レンであるか、またはＺは−COCH2−または−CSCH2−で
あり、 Ｖは酸素、硫黄、CH2またはNR4（式中、R4は水素、１個
または２個のヒドロキシ基で場合により置換されている
低級アルキル、または低級アルケニルまたはシクロアル
キルが３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルメチ
ル基である）である」 で表される基である］ で表される１−アリール−３−（４−ピペリジル）−イ
ンドール誘導体またはその薬学的に容認された酸付加塩
又はそのプロドラッグを、人の認識障害治療のための薬
剤の製造に使用する方法を提供するものである。
別の観点によれば、本発明は、上記で定義される式Ｉ
を有する化合物の治療学的に有効な量を、それを必要と
する患者に投与する処置を含む、人の認識障害の治療方
法を提供する。
を有する化合物の治療学的に有効な量を、それを必要と
する患者に投与する処置を含む、人の認識障害の治療方
法を提供する。
治療すべき認識障害とは、注意−及び記憶欠損、及び
例えばアルツハイマー型の老齢痴呆、老化、脳血管障害
及びパーキンソン病で生ずる痴呆症状の様な障害であ
る。
例えばアルツハイマー型の老齢痴呆、老化、脳血管障害
及びパーキンソン病で生ずる痴呆症状の様な障害であ
る。
“低級アルキル”という用語は１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状−または分枝鎖状アルキル基、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、第２ブチル等を意味しようとするものである。低級
アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニ
ル、低級アルキルアミノ及び低級ジアルキルアミノも、
そのアルキル部分が上記で定義された低級アルキル基で
ある様な基を同様に示す。
有する直鎖状−または分枝鎖状アルキル基、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、第２ブチル等を意味しようとするものである。低級
アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニ
ル、低級アルキルアミノ及び低級ジアルキルアミノも、
そのアルキル部分が上記で定義された低級アルキル基で
ある様な基を同様に示す。
シクロアルキルという用語は３〜８個の炭素原子を有
する炭素環を示す。
する炭素環を示す。
低級アルケニルは２〜４個の炭素原子を含むアルケニ
ル基、例えばエテニル、１−プロペニル、２−ブテニル
等を意味しようとするものである。
ル基、例えばエテニル、１−プロペニル、２−ブテニル
等を意味しようとするものである。
Ｚ基−COCH2−または−CSCH2−は、環においてどちら
の方向ででも置くことができる。一般式Ｉで表される化
合物のいくつかはそれの光学異性体で存在することがで
き、そしてそのような光学異性体の投与も本発明の方法
に包含される。
の方向ででも置くことができる。一般式Ｉで表される化
合物のいくつかはそれの光学異性体で存在することがで
き、そしてそのような光学異性体の投与も本発明の方法
に包含される。
本発明で使用されるプロドラッグは、エステル化可能
な水酸基との通常のエステルであるか、または特に該化
合物が一般式ＩにおいてＷが酸素であり、そしてＶが＞
NR4であり、R4が水素である場合に、Ｖ基中の窒素原子
をアシル化することにより形成されるプロドラッグであ
ることができ、それ故、Ｗが酸素であり、そしてＶが＞
Ｎ−R4′であり、ここでこのR4′が基−Ａ−Ｂ ［基−Ａ−Ｂ中、ＡはCO、CSまたはCH2であり、そして
ＡはCOまたはCSである場合Ｂは ｉ）水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、
シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロア
ルキルアルケニル、シクロアルケニルアルキルまたはシ
クロアルケニルアルケニル−これらは場合によっては１
または２個の水酸基によって置換されている−、または
ハロゲン、トリフルオルメチル、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、アシルオキシまたはシア
ノなる群より選択された１個またはそれ以上の置換基に
よって場合によっては置換されているフェニル、または ii）QR5（QR5中、ＱはＯまたはＳであり、そしてR5は
上記ｉ）でＢについて定義された置換基から選択され
る）、及び iii）NR6R7（NR6R7中、R6及びR7は上記ｉ）でＢにつ
いて定義された置換基から独立して選択されるか、また
はR6及びR7は、１〜３個の窒素原子及び０〜３個の酸素
−または硫黄原子を含む、４〜８員ヘテロ環である） からなる群から選択されるか、またはＡがCH2である場
合、Ｂは iv）ii）で定義された基QR5 ｖ）iii）で定義された基NR6R7、または vi）基OC（Ｏ）R8（R8はｉ）においてＢについて定義
されたものである） からなる群から選択される］ で示される、式Ｉによって表される。
な水酸基との通常のエステルであるか、または特に該化
合物が一般式ＩにおいてＷが酸素であり、そしてＶが＞
NR4であり、R4が水素である場合に、Ｖ基中の窒素原子
をアシル化することにより形成されるプロドラッグであ
ることができ、それ故、Ｗが酸素であり、そしてＶが＞
Ｎ−R4′であり、ここでこのR4′が基−Ａ−Ｂ ［基−Ａ−Ｂ中、ＡはCO、CSまたはCH2であり、そして
ＡはCOまたはCSである場合Ｂは ｉ）水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、
シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロア
ルキルアルケニル、シクロアルケニルアルキルまたはシ
クロアルケニルアルケニル−これらは場合によっては１
または２個の水酸基によって置換されている−、または
ハロゲン、トリフルオルメチル、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、アシルオキシまたはシア
ノなる群より選択された１個またはそれ以上の置換基に
よって場合によっては置換されているフェニル、または ii）QR5（QR5中、ＱはＯまたはＳであり、そしてR5は
上記ｉ）でＢについて定義された置換基から選択され
る）、及び iii）NR6R7（NR6R7中、R6及びR7は上記ｉ）でＢにつ
いて定義された置換基から独立して選択されるか、また
はR6及びR7は、１〜３個の窒素原子及び０〜３個の酸素
−または硫黄原子を含む、４〜８員ヘテロ環である） からなる群から選択されるか、またはＡがCH2である場
合、Ｂは iv）ii）で定義された基QR5 ｖ）iii）で定義された基NR6R7、または vi）基OC（Ｏ）R8（R8はｉ）においてＢについて定義
されたものである） からなる群から選択される］ で示される、式Ｉによって表される。
後者のプロドラッグはエステルではないが、それらが
デポー製剤として非経口的に投与された際に本発明の化
合物を所望の期間にわたって放出するために、適当な
油、例えばラッカセイ油、ゴマ油、コーン油、大豆油、
オリーブ油等、または合成脂肪酸エステル及びグリセロ
ールまたはプロピレングリコール、例えばビスコレオ
（登録商標）中で適当に分解することが発見された。
デポー製剤として非経口的に投与された際に本発明の化
合物を所望の期間にわたって放出するために、適当な
油、例えばラッカセイ油、ゴマ油、コーン油、大豆油、
オリーブ油等、または合成脂肪酸エステル及びグリセロ
ールまたはプロピレングリコール、例えばビスコレオ
（登録商標）中で適当に分解することが発見された。
本発明で使用される化合物の薬理的に受容可能な酸添
加塩は毒性のない有機−または無機酸とで形成される塩
である。このような有機酸塩の典型例は、マレイン酸、
フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、エンベリン酸、
コハク酸、シュウ酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタ
ンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳
酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、
アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコ
ン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン
酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフィリン酢酸、同様に
８−ハロテオフィリン類、例えば８−ブロモ−テオフィ
リンとの塩である。上記のような無機酸塩の典型例は、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸及び硝
酸との塩である。
加塩は毒性のない有機−または無機酸とで形成される塩
である。このような有機酸塩の典型例は、マレイン酸、
フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、エンベリン酸、
コハク酸、シュウ酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタ
ンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳
酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、
アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコ
ン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン
酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフィリン酢酸、同様に
８−ハロテオフィリン類、例えば８−ブロモ−テオフィ
リンとの塩である。上記のような無機酸塩の典型例は、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸及び硝
酸との塩である。
式Ｉで表される化合物及びその薬学的に容認された酸
付加塩はどの適当な方法、例えば経口的または非経口的
な方法でも投与することができ、そして該化合物は投与
の際にはどんな適当な形、例えば錠剤、カプセル、粉
末、シロップまたは注射用の液体もしくは分散液の形で
も存在することができる。
付加塩はどの適当な方法、例えば経口的または非経口的
な方法でも投与することができ、そして該化合物は投与
の際にはどんな適当な形、例えば錠剤、カプセル、粉
末、シロップまたは注射用の液体もしくは分散液の形で
も存在することができる。
式Ｉで表される化合物またはその薬学的に容認された
酸付加塩の１日当たりの有効服用量は1.0μ/Kg〜1.0mg/
Kg体重である。
酸付加塩の１日当たりの有効服用量は1.0μ/Kg〜1.0mg/
Kg体重である。
本発明の方法で使用する化合物が、ネズミにおける生
体内の認識増強試験において効果を示すことが発見さ
れ、そしてそれらは現在、錐体外路での副作用を指示す
ると考えられている強硬症を引き起こさないか、または
弱い強硬症しか引き起こさないことがわかった。上記米
国特許の式II及び式IIIの化合物が強硬症性であること
が証明されており（以下の薬理デーダ参照）、及びこれ
の背後の機構が充分には理解されていないのにも関わら
ず、該化合物が非強硬症性でないことは実際非常に驚く
べきことである。それ故、本発明の化合物は錐体外路で
の副作用を起こすことなく、認識障害の治療に有効であ
ると確信される。
体内の認識増強試験において効果を示すことが発見さ
れ、そしてそれらは現在、錐体外路での副作用を指示す
ると考えられている強硬症を引き起こさないか、または
弱い強硬症しか引き起こさないことがわかった。上記米
国特許の式II及び式IIIの化合物が強硬症性であること
が証明されており（以下の薬理デーダ参照）、及びこれ
の背後の機構が充分には理解されていないのにも関わら
ず、該化合物が非強硬症性でないことは実際非常に驚く
べきことである。それ故、本発明の化合物は錐体外路で
の副作用を起こすことなく、認識障害の治療に有効であ
ると確信される。
ヨーロッパ特許出願公開明細書第357415号には、選択
的な５−HT3受容体の拮抗体として知られているイミダ
ゾリル−ピリドインドール及びイミダゾリル−アゼピノ
インドール化合物も認識障害に効果があると記載されて
いる。しかし、本発明で使用される化合物は化学構造が
非常に異なっており、脳中の５−HT3受容体には影響せ
ず、そして用いられる認識試験においてのそれらの作用
機構は知られていない。
的な５−HT3受容体の拮抗体として知られているイミダ
ゾリル−ピリドインドール及びイミダゾリル−アゼピノ
インドール化合物も認識障害に効果があると記載されて
いる。しかし、本発明で使用される化合物は化学構造が
非常に異なっており、脳中の５−HT3受容体には影響せ
ず、そして用いられる認識試験においてのそれらの作用
機構は知られていない。
図面の簡単な説明 図１は若い成体のネズミの認識挙動及びこのようなネ
ズミの認識機構に対するスコポラミンの影響を説明して
おり、 図２は年老いたネズミの認識挙動及びこのようなネズ
ミの認識機構に対するスコポラミンの影響を説明してお
り、そして 図３は0.01mg/kgの投与量で、i.p.b.dを与えられた本
発明の化合物、即ちセルトインドールの年老いたネズミ
の認識作用に対する影響を説明している。
ズミの認識機構に対するスコポラミンの影響を説明して
おり、 図２は年老いたネズミの認識挙動及びこのようなネズ
ミの認識機構に対するスコポラミンの影響を説明してお
り、そして 図３は0.01mg/kgの投与量で、i.p.b.dを与えられた本
発明の化合物、即ちセルトインドールの年老いたネズミ
の認識作用に対する影響を説明している。
本発明の詳細な説明 本発明の好ましい実施態様では、使用される化合物は
前述で定義された式Ｉ中、 Ｒが、４位がフッ素で置換されたフェニルであるか、
またはＲが２−または３−チエニルであり、 R1が水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、シアノ、トリフルオルメチル、またはアルキルスル
ホニルであり、 R2が、上記で定義された式IV中、ｎが２〜６である式
IVを有する基であり、 Ｗが酸素または硫黄であり、 Ｕが窒素であり、 Ｚが−（CH2）２−、−（CH2）３−、または−CH＝CH
−であり、そして Ｖが酸素、CH2またはNR4（R4は水素または低級アルキ
ルである） である化合物であるか、またはその薬学的に容認された
酸付加塩又はそのプロドラッグである。
前述で定義された式Ｉ中、 Ｒが、４位がフッ素で置換されたフェニルであるか、
またはＲが２−または３−チエニルであり、 R1が水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、シアノ、トリフルオルメチル、またはアルキルスル
ホニルであり、 R2が、上記で定義された式IV中、ｎが２〜６である式
IVを有する基であり、 Ｗが酸素または硫黄であり、 Ｕが窒素であり、 Ｚが−（CH2）２−、−（CH2）３−、または−CH＝CH
−であり、そして Ｖが酸素、CH2またはNR4（R4は水素または低級アルキ
ルである） である化合物であるか、またはその薬学的に容認された
酸付加塩又はそのプロドラッグである。
本発明において使用される特に好ましい化合物は、サ
ートインドールとして知られる、式Ｉ中、R1が塩素であ
り、Ｒが４−フルオルフェニルでありそしてR2が２−
（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルである化合
物である。
ートインドールとして知られる、式Ｉ中、R1が塩素であ
り、Ｒが４−フルオルフェニルでありそしてR2が２−
（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルである化合
物である。
本発明で使用される、式Ｉで表される化合物は、米国
特許明細書第4710500号に記載される方法（ｂ）、
（ｃ）または（ｄ）によって製造することができる。２
−ピロリジンチオン類は文献（Bull.Soc.Chim.Belg.87,
223,229,299,525（1978））の方法により、適切な温度
下でラウェッソン試薬または五硫化燐を用いて対応する
ラクタム誘導体から製造される。イミダゾリジン−２−
チオン誘導体は、二硫化炭素、チオホスゲンまたは対応
するチオカルボニル前駆化合物で適当に置換されたエチ
レンジアミンから環化反応によって製造される。
特許明細書第4710500号に記載される方法（ｂ）、
（ｃ）または（ｄ）によって製造することができる。２
−ピロリジンチオン類は文献（Bull.Soc.Chim.Belg.87,
223,229,299,525（1978））の方法により、適切な温度
下でラウェッソン試薬または五硫化燐を用いて対応する
ラクタム誘導体から製造される。イミダゾリジン−２−
チオン誘導体は、二硫化炭素、チオホスゲンまたは対応
するチオカルボニル前駆化合物で適当に置換されたエチ
レンジアミンから環化反応によって製造される。
５−ヒドロキシ置換インドールは、対応するメチルエ
ーテルを脱メチル化する慣用方法によって製造される。
メタンスルホン酸中で、ピリジン塩酸塩または臭化水素
酸塩またはメチオニンがメチル基を解離するために使用
される。
ーテルを脱メチル化する慣用方法によって製造される。
メタンスルホン酸中で、ピリジン塩酸塩または臭化水素
酸塩またはメチオニンがメチル基を解離するために使用
される。
５−シアノ化合物は、高温において非プロトン性溶
媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン（NMP）またはHMPA中で適切な置換化合
物中の５−ブロモまたは５−ヨードをCuCNを用いて置換
することにより製造される。
媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン（NMP）またはHMPA中で適切な置換化合
物中の５−ブロモまたは５−ヨードをCuCNを用いて置換
することにより製造される。
本発明で使用される化合物の酸添加塩は当該技術でよ
く知られた方法によって簡単に製造される。水混和性溶
媒、例えばアセトンまたはエタノール中で、塩基を計算
量の有機酸または無機酸のどちらかと反応させ、濃縮及
び冷却によってその塩を単離するか、または水不混和性
溶媒、例えばエチルエーテルまたはクロロホルム中で塩
基を過剰の酸と反応させて所望の塩を直接分離する。勿
論、これらの塩は、適当な塩を複分解させる古典的な方
法によっても製造することができる。
く知られた方法によって簡単に製造される。水混和性溶
媒、例えばアセトンまたはエタノール中で、塩基を計算
量の有機酸または無機酸のどちらかと反応させ、濃縮及
び冷却によってその塩を単離するか、または水不混和性
溶媒、例えばエチルエーテルまたはクロロホルム中で塩
基を過剰の酸と反応させて所望の塩を直接分離する。勿
論、これらの塩は、適当な塩を複分解させる古典的な方
法によっても製造することができる。
米国特許明細書第4,710,500号に具体的に述べられて
いる物質とは別に、米国特許明細書第4,710,500号に記
載される方法（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）により製造さ
れるか、または文献（Bull.Soc.Chim.Belg.87,223,229,
299,525（1978））の方法による対応するラクタム誘導
体から、適当な温度においてラウェッソン試薬または五
硫化燐を用いて製造される、本発明で使用される化合物
の特定の例は以下の通りである： ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル−1H
−インドール，塩化水素酸塩、１、融点:266〜269℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［２−（２−オキサゾリジノン−１−イル）エチ
ル］−４−ピペリジル］−1H−インドール，フマレー
ト、２、融点:203〜205℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［２−（３−メチル−２−イミダゾリジノン−１
−イル）エチル］−４−ピペリジル］−1H−インドー
ル，フマレート、３、融点:198〜199℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［２−（２−ピロリジノン−１−イル）エチル］
−４−ピペリジル］−1H−インドール，フマレート、
４、融点:209〜211℃ １−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［２−
（３−メチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチ
ル］−４−ピペリジル］−５−トリフルオルメチル−1H
−インドール、５、融点:144〜145℃ １−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［２−
（２−オキサゾリジノン−１−イル）エチル］−４−ピ
ペリジル］−５−トリフルオル−メチル−1H−インドー
ル，フマレート、６、融点:212〜213℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［２−（２−ピロリジンチオン−１−イル）エチ
ル］−４−ピペリジル］−1H−インドール，フマレー
ト、７、融点:195〜199℃ １−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［２−
（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル］−４−ピ
ペリジル］−５−メチル−スルホニル−1H−インドー
ル，フマレート、８、融点:188〜192℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［６−（２−ピロリジノン−１−イル）−１−ヘ
キシル］−４−ピペリジル］−1H−インドール，塩化水
素酸塩、９、融点:123〜128℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
（４−ピペリジル）−1H−インドール，フマレート、1
0、融点:196〜201℃ １−（４−フルオルフェニル）−３−（４−ピペリジ
ル）−５−トリフルオルメチル−1H−インドール，塩化
水素酸塩、11、融点:281〜284℃ １−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［２−
（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル］−４−ピ
ペリジル］−５−トリフルオル−メチル−1H−インドー
ル、12、融点:169〜171℃ １−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［６−
（２−ピロリジノン−１−イル）−１−ヘキシル］−４
−ピペリジル］−５−トリフルオルメチル−1H−インド
ール，オキサレート、13、融点:85〜87℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［２−［３−（２−プロピル）−２−イミダゾリ
ジノン−１−イル）エチル］−４−ピペリジル］−1H−
インドール，オキサレート、14、融点:92〜96℃ ５−フルオル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
（４−ピペリジル）−1H−インドール，フマレート、1
5、融点:198〜200℃ ５−フルオル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチ
ル］−４−ピペリジル］−1H−インドール，オキサレー
ト、16、融点:188〜190℃ ５−フルオル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［２−（２−ピロリジノン−１−イル）エチル］
−４−ピペリジル］−1H−インドール，フマレート、1
7、融点:178〜180℃ ５−フルオル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［２−［３−（２−プロピル）−２−イミダゾリ
ジノン−１−イル］エチル］−４−ピペリジル］−1H−
インドール，フマレート、18、融点:115〜120℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［５−（２−イミダゾリジノン−１−イル）−１
−ペンチル］−４−ピペリジル］−1H−インドール，オ
キサレート、19、融点:145〜147℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［４−（２−イミダゾリジノン−１−イル）−１
−ブチル］−４−ピペリジル］−1H−インドール，オキ
サレート、20、融点:178〜179℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［６−（２−イミダゾリジノン−１−イル］−１
−ヘキシル］−４−ピペリジル］−1H−インドール，オ
キサレート、21、融点:156〜158℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［２−（ヒダントイン−２−イル）エチル］−４
−ピペリジル］−1H−インドール、22、融点:174〜176
℃ ５−フルオル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［６−（２−ピロリジノン−１−イル）−１−ヘ
キシル］−４−ピペリジル］−1H−インドール、23、油 １−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［２−
（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル］−４−ピ
ペリジル］−５−メチル−1H−インドール、24、融点:1
87〜189℃ １−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［２−
［３−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノン−１−
イル］エチル］−４−ピペリジル］−５−メチル−1H−
インドール，塩化水素酸塩，水和物、25、融点:214〜21
5℃ １−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［２−
（２−ピロリジノン−１−イル）エチル］−４−ピペリ
ジル］−５−メチル−1H−インドール，塩化水素酸塩，
半水和物、26、融点:265〜266℃ １−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［２−
［３−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノン−１−
イル］エチル］−４−ピペリジル］−５−トリフルオル
メチル−1H−インドール、27、融点:99〜100℃ ３−［１−［２−（２−イミダゾリジノン−１−イ
ル）エチル］−４−ピペリジル］−１−（３−チエニ
ル）−1H−インドール，オキサレート、28、融点:139〜
140℃ １−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［２−
（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル］−４−ピ
ペリジル］−５−メトキシ−1H−インドール、29、融
点:167℃ ５−フルオル−３−［１−［２−［３−（２−プロピ
ル）−２−イミダゾリジノン−１−イル］エチル］−４
−ピペリジル］−１−（３−チエニル）−1H−インドー
ル，オキサレート，半水和物、30、融点:95〜97℃ ５−フルオル−３−［１−［２−［３−（２−プロピ
ル）−２−イミダゾリジノン−１−イル］エチル］−４
−ピペリジル］−１−（２−チエニル）−1H−インドー
ル，ジオキサレート、31、融点:173〜174℃ ５−ブロモ−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［２−（２−−イミダゾリジノン−１−イル）エ
チル］−４−ピペリジル］−1H−インドール、32、融
点:171〜172℃ １−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［２−
［３−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノン−１−
イル］エチル］−４−ピペリジル］−1H−インドール，
塩化水素酸塩、33、融点:226〜227℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［３−（２−イミダゾリジノン−１−イル）−１
−プロピル］−４−ピペリジル］−1H−インドール，フ
マレート、34、融点:203〜205℃ 以下の実施例に、イミダゾリジノン−２−チオン誘導
体及び、インドール環の５位にそれぞれヒドロキシル基
及びシアノ基を有する２種の誘導体の製造法を示す。
いる物質とは別に、米国特許明細書第4,710,500号に記
載される方法（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）により製造さ
れるか、または文献（Bull.Soc.Chim.Belg.87,223,229,
299,525（1978））の方法による対応するラクタム誘導
体から、適当な温度においてラウェッソン試薬または五
硫化燐を用いて製造される、本発明で使用される化合物
の特定の例は以下の通りである： ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル−1H
−インドール，塩化水素酸塩、１、融点:266〜269℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［２−（２−オキサゾリジノン−１−イル）エチ
ル］−４−ピペリジル］−1H−インドール，フマレー
ト、２、融点:203〜205℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［２−（３−メチル−２−イミダゾリジノン−１
−イル）エチル］−４−ピペリジル］−1H−インドー
ル，フマレート、３、融点:198〜199℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［２−（２−ピロリジノン−１−イル）エチル］
−４−ピペリジル］−1H−インドール，フマレート、
４、融点:209〜211℃ １−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［２−
（３−メチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチ
ル］−４−ピペリジル］−５−トリフルオルメチル−1H
−インドール、５、融点:144〜145℃ １−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［２−
（２−オキサゾリジノン−１−イル）エチル］−４−ピ
ペリジル］−５−トリフルオル−メチル−1H−インドー
ル，フマレート、６、融点:212〜213℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［２−（２−ピロリジンチオン−１−イル）エチ
ル］−４−ピペリジル］−1H−インドール，フマレー
ト、７、融点:195〜199℃ １−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［２−
（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル］−４−ピ
ペリジル］−５−メチル−スルホニル−1H−インドー
ル，フマレート、８、融点:188〜192℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［６−（２−ピロリジノン−１−イル）−１−ヘ
キシル］−４−ピペリジル］−1H−インドール，塩化水
素酸塩、９、融点:123〜128℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
（４−ピペリジル）−1H−インドール，フマレート、1
0、融点:196〜201℃ １−（４−フルオルフェニル）−３−（４−ピペリジ
ル）−５−トリフルオルメチル−1H−インドール，塩化
水素酸塩、11、融点:281〜284℃ １−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［２−
（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル］−４−ピ
ペリジル］−５−トリフルオル−メチル−1H−インドー
ル、12、融点:169〜171℃ １−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［６−
（２−ピロリジノン−１−イル）−１−ヘキシル］−４
−ピペリジル］−５−トリフルオルメチル−1H−インド
ール，オキサレート、13、融点:85〜87℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［２−［３−（２−プロピル）−２−イミダゾリ
ジノン−１−イル）エチル］−４−ピペリジル］−1H−
インドール，オキサレート、14、融点:92〜96℃ ５−フルオル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
（４−ピペリジル）−1H−インドール，フマレート、1
5、融点:198〜200℃ ５−フルオル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチ
ル］−４−ピペリジル］−1H−インドール，オキサレー
ト、16、融点:188〜190℃ ５−フルオル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［２−（２−ピロリジノン−１−イル）エチル］
−４−ピペリジル］−1H−インドール，フマレート、1
7、融点:178〜180℃ ５−フルオル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［２−［３−（２−プロピル）−２−イミダゾリ
ジノン−１−イル］エチル］−４−ピペリジル］−1H−
インドール，フマレート、18、融点:115〜120℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［５−（２−イミダゾリジノン−１−イル）−１
−ペンチル］−４−ピペリジル］−1H−インドール，オ
キサレート、19、融点:145〜147℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［４−（２−イミダゾリジノン−１−イル）−１
−ブチル］−４−ピペリジル］−1H−インドール，オキ
サレート、20、融点:178〜179℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［６−（２−イミダゾリジノン−１−イル］−１
−ヘキシル］−４−ピペリジル］−1H−インドール，オ
キサレート、21、融点:156〜158℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［２−（ヒダントイン−２−イル）エチル］−４
−ピペリジル］−1H−インドール、22、融点:174〜176
℃ ５−フルオル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［６−（２−ピロリジノン−１−イル）−１−ヘ
キシル］−４−ピペリジル］−1H−インドール、23、油 １−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［２−
（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル］−４−ピ
ペリジル］−５−メチル−1H−インドール、24、融点:1
87〜189℃ １−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［２−
［３−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノン−１−
イル］エチル］−４−ピペリジル］−５−メチル−1H−
インドール，塩化水素酸塩，水和物、25、融点:214〜21
5℃ １−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［２−
（２−ピロリジノン−１−イル）エチル］−４−ピペリ
ジル］−５−メチル−1H−インドール，塩化水素酸塩，
半水和物、26、融点:265〜266℃ １−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［２−
［３−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノン−１−
イル］エチル］−４−ピペリジル］−５−トリフルオル
メチル−1H−インドール、27、融点:99〜100℃ ３−［１−［２−（２−イミダゾリジノン−１−イ
ル）エチル］−４−ピペリジル］−１−（３−チエニ
ル）−1H−インドール，オキサレート、28、融点:139〜
140℃ １−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［２−
（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル］−４−ピ
ペリジル］−５−メトキシ−1H−インドール、29、融
点:167℃ ５−フルオル−３−［１−［２−［３−（２−プロピ
ル）−２−イミダゾリジノン−１−イル］エチル］−４
−ピペリジル］−１−（３−チエニル）−1H−インドー
ル，オキサレート，半水和物、30、融点:95〜97℃ ５−フルオル−３−［１−［２−［３−（２−プロピ
ル）−２−イミダゾリジノン−１−イル］エチル］−４
−ピペリジル］−１−（２−チエニル）−1H−インドー
ル，ジオキサレート、31、融点:173〜174℃ ５−ブロモ−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［２−（２−−イミダゾリジノン−１−イル）エ
チル］−４−ピペリジル］−1H−インドール、32、融
点:171〜172℃ １−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［２−
［３−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノン−１−
イル］エチル］−４−ピペリジル］−1H−インドール，
塩化水素酸塩、33、融点:226〜227℃ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［１−［３−（２−イミダゾリジノン−１−イル）−１
−プロピル］−４−ピペリジル］−1H−インドール，フ
マレート、34、融点:203〜205℃ 以下の実施例に、イミダゾリジノン−２−チオン誘導
体及び、インドール環の５位にそれぞれヒドロキシル基
及びシアノ基を有する２種の誘導体の製造法を示す。
実施例１ ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−［１
−［２−（２−イミダゾリジンチオン−１−イル）エチ
ル］−４−ピペリジル］−1H−インドール，オキサレー
ト、35、融点:150℃ Ｎ−メチル−２−ピロリドン（150ml）中に５−クロ
ル−１−（４−フルオルフェニル）−３−（４−ピペリ
ジル）−1H−インドール（25g）を溶かした溶液にクロ
ルアセトニトリル（6g）及びトリエチルアミン（10ml）
を添加する。その反応混合物を１時間60℃に加熱し、次
いで粉砕した氷上に注ぐ。沈殿した５−クロル−３−
（１−シアノメチル−４−ピペリジル）−１−（４−フ
ルオルフェニル）−1H−インドールを濾過し、そして水
で洗浄する。収量20g、融点170〜172℃。
−［２−（２−イミダゾリジンチオン−１−イル）エチ
ル］−４−ピペリジル］−1H−インドール，オキサレー
ト、35、融点:150℃ Ｎ−メチル−２−ピロリドン（150ml）中に５−クロ
ル−１−（４−フルオルフェニル）−３−（４−ピペリ
ジル）−1H−インドール（25g）を溶かした溶液にクロ
ルアセトニトリル（6g）及びトリエチルアミン（10ml）
を添加する。その反応混合物を１時間60℃に加熱し、次
いで粉砕した氷上に注ぐ。沈殿した５−クロル−３−
（１−シアノメチル−４−ピペリジル）−１−（４−フ
ルオルフェニル）−1H−インドールを濾過し、そして水
で洗浄する。収量20g、融点170〜172℃。
このようにして単離されたシアノメチル誘導体（24
g）の無水THF（150ml）溶液を、AlH3（LiAlH48g及びAlC
l38gから製造された）の前もって調整された無水ジメチ
ルエーテル（250ml）溶液に滴下する。この混合物を還
流下に１時間加熱し、そして同時に適用される冷却下に
おいて濃NaOH水溶液（10ml）を注意深く添加することに
よって最後に加水分解する。無機塩を濾過し、次いで熱
いジクロルメタン（２×100ml）で注意深く洗浄する。
１つに合わせた有機相を乾燥させ（乾燥剤．無水MgS
O4）、そして最後に蒸発させて３−［１−（２−アミノ
エチル）−４−ピペリジル］−５−クロル−１−（４−
フルオルフェニル）−1H−インドール（25g）を油の形
で残す。
g）の無水THF（150ml）溶液を、AlH3（LiAlH48g及びAlC
l38gから製造された）の前もって調整された無水ジメチ
ルエーテル（250ml）溶液に滴下する。この混合物を還
流下に１時間加熱し、そして同時に適用される冷却下に
おいて濃NaOH水溶液（10ml）を注意深く添加することに
よって最後に加水分解する。無機塩を濾過し、次いで熱
いジクロルメタン（２×100ml）で注意深く洗浄する。
１つに合わせた有機相を乾燥させ（乾燥剤．無水MgS
O4）、そして最後に蒸発させて３−［１−（２−アミノ
エチル）−４−ピペリジル］−５−クロル−１−（４−
フルオルフェニル）−1H−インドール（25g）を油の形
で残す。
更に精製することなく、この生成物（12g）及びトリ
エチルアミン（4.2g）を1,1,1−トリクロルエタン（100
ml）中で50〜55℃に加熱する。クロルアセトニトリル
（3.6g）の1,1,1−トリクロルエタン（10ml）溶液を10
分の間に滴下する。この混合物を更に４時間、50℃で加
熱する。酢酸エチル（200ml）を添加し、そしてこの混
合物を氷で冷却した希NaOH水溶液（400ml）中に注ぐ。
有機相を分離し、ブラインで洗浄し次いで乾燥して（無
水MgSO4）、そして溶媒を蒸発させて５−クロル−３−
［１−［２−（Ｎ−シアノメチル）アミノメチル］−４
−ピペリジル］−１−（４−フルオルフェニル）−1H−
インドール（14g）を油の形で残す。
エチルアミン（4.2g）を1,1,1−トリクロルエタン（100
ml）中で50〜55℃に加熱する。クロルアセトニトリル
（3.6g）の1,1,1−トリクロルエタン（10ml）溶液を10
分の間に滴下する。この混合物を更に４時間、50℃で加
熱する。酢酸エチル（200ml）を添加し、そしてこの混
合物を氷で冷却した希NaOH水溶液（400ml）中に注ぐ。
有機相を分離し、ブラインで洗浄し次いで乾燥して（無
水MgSO4）、そして溶媒を蒸発させて５−クロル−３−
［１−［２−（Ｎ−シアノメチル）アミノメチル］−４
−ピペリジル］−１−（４−フルオルフェニル）−1H−
インドール（14g）を油の形で残す。
こうして単離した油を無水THF（100ml）中に溶解し、
そして前もって調製した、AlH3の無水ジエチルエーテル
（200ml）溶液（LiAlH46g及びAlCl36gから製造された）
中に滴下する。この混合物を１時間還流させ、そして同
時に適用される冷却下において濃NaOH水溶液（8ml）を
注意深く添加することによって最後に加水分解する。無
機塩を濾過し、次いで熱いジクロルメタン（２×100m
l）で洗浄する。１つに合わせた有機相を乾燥し（無水M
gSO4）し、そして最後に蒸発して３−［１−［Ｎ−（２
−アミノエチル）−２−アミノエチル］−４−ピペリジ
ル］−５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−1H
−インドール（8.5g）を油の形で残す。この油を（4.5
g）を１−ペンタノール（50ml）中に溶解し、そして二
硫化炭素（5ml）を添加する。室温で２時間攪拌した
後、その結果生じた懸濁液を1.5時間140℃に加熱する。
N2ガスの穏やかな流れによって過剰のCS2ガスを押し流
す。最後に１−ペンタノールの大部分を減圧下で蒸発さ
せる。残った油をシリカゲルの下でカラムクロマトグラ
フィー（エチルアセトン／エタノール／トリエチルアミ
ン−80/20/4で溶離される）によって精製する。表題の
化合物35のしゅう酸塩をアセトン中から晶出させる。収
率250mg.融点150℃ 実施例２ １−（４−フルオルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−
［１−［２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチ
ル］−４−ピペリジル］−1H−インドール,36、融点:22
0℃ ピリジン塩酸塩（60g）及び１−（４−フルオルフェ
ニル）−３−［１−［２−（２−イミダゾリジノン−１
−イル）エチル］−４−ピペリジル］−５−メトキシ−
1H−インドール、化合物29（6g）を混合しそしてN2の下
で1.5時間、180℃に加熱する。冷却後、水（300ml）及
び酢酸エチル（100ml）を添加する。NH4OHを添加するこ
とによってpHを９より大きく調整する。有機相を分離
し、水（50ml）で洗浄し次いで脱水（無水MgSO4）し、
そして溶媒を蒸発すると表題の粗フェノール系化合物が
油として残る。シルカゲルの下でのカラムクロマトグラ
フィーによって精製（酢酸エチル／ジクロルメタン／エ
タノール／トリエチルアミン60:20:20:5で溶離される）
すると表題の化合物36が結晶物質として生じる。収量:
1.9g.融点:220℃ 実施例３ ５−シアノ−１−（４−フルオルフェニル）−３−［１
−［２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル］
−４−ピペリジル］−1H−インドール,37、融点:209℃ ５−ブロモ−１−（４−フルオルフェニル）−３−
（４−ピペリジル）−1H−インドール（17g）のジクロ
ルメタン（170ml）溶液にジタート−ブチルオキシカー
ボネート（12g）のジクロルメタン（30ml）溶液を添加
する。室温で30分間攪拌した後、減圧下でジクロルメタ
ンを蒸発する。５−ブロモ−３−（１−タート−ブチル
オキシカルボニル−４−ピペリジル）−１−（４−フル
オルフェニル）−1H−インドールがｎ−ヘプタンから晶
出する。収量:14g.融点:155℃ 全ての結晶物をＮ−メチル−２−ピロリドン（75ml）
中に溶解し、次いでCaCN（5g）を添加する。この混合物
を６時間、160℃に加熱する。次いでこの混合物をNaCN
の水（200ml）溶液中に注ぎ、そして20分間攪拌する。
ジエチルエーテル（200ml）を添加する。エーテル相を
分離し、ブライン（50ml）で洗浄し次いで脱水（脱水
剤:MgSO4）し、そしてエーテルを蒸発すると５−ブロモ
−及び５−シアノ化合物の混合物が残り、シリカゲルの
下でカラムクロマトグラフィーによって分離される（ジ
エチルエーテルで溶離される）。３−（１−タート．ブ
チルオキシカルボニル−４−ピペリジル）−５−シアノ
−１−（４−フルオルフェニル）−1H−インドールを油
として単離する。収量:4.5g 保護基−タート．ブチルオキシカルボニル−を通例の
酸性（CF3COOH）分解によって分裂させる。このように
して得られた５−シアノ−１−（４−フルオルフェニ
ル）−３−（４−ピペリジル）−1H−インドール（3.2
g）をメチルイソブチルケトン（90ml）中に溶解する。
炭酸カリウム（4.5g）、ヨウ化カリウム（0.5g）及び１
−（２−クロルエチル）−２−イミダゾリジノン（2.3
g）を添加する。この混合物を16時間還流する。冷却
後、無機塩を濾過しそして有機相を蒸発する。水（100m
l）及び酢酸エチル（50ml）を添加する。この有機相を
分離し、脱水（脱水剤:MgSO4）し、そして最後に酢酸エ
チルを蒸発すると表題の粗−化合物が油として残る。シ
リカゲルの下でカラムクロマトグラフィーによって精製
（酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン80:20:4
で溶離される）すると2.1gの表題の純粋な結晶化合物,3
7.融点:209℃が生じる。
そして前もって調製した、AlH3の無水ジエチルエーテル
（200ml）溶液（LiAlH46g及びAlCl36gから製造された）
中に滴下する。この混合物を１時間還流させ、そして同
時に適用される冷却下において濃NaOH水溶液（8ml）を
注意深く添加することによって最後に加水分解する。無
機塩を濾過し、次いで熱いジクロルメタン（２×100m
l）で洗浄する。１つに合わせた有機相を乾燥し（無水M
gSO4）し、そして最後に蒸発して３−［１−［Ｎ−（２
−アミノエチル）−２−アミノエチル］−４−ピペリジ
ル］−５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−1H
−インドール（8.5g）を油の形で残す。この油を（4.5
g）を１−ペンタノール（50ml）中に溶解し、そして二
硫化炭素（5ml）を添加する。室温で２時間攪拌した
後、その結果生じた懸濁液を1.5時間140℃に加熱する。
N2ガスの穏やかな流れによって過剰のCS2ガスを押し流
す。最後に１−ペンタノールの大部分を減圧下で蒸発さ
せる。残った油をシリカゲルの下でカラムクロマトグラ
フィー（エチルアセトン／エタノール／トリエチルアミ
ン−80/20/4で溶離される）によって精製する。表題の
化合物35のしゅう酸塩をアセトン中から晶出させる。収
率250mg.融点150℃ 実施例２ １−（４−フルオルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−
［１−［２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチ
ル］−４−ピペリジル］−1H−インドール,36、融点:22
0℃ ピリジン塩酸塩（60g）及び１−（４−フルオルフェ
ニル）−３−［１−［２−（２−イミダゾリジノン−１
−イル）エチル］−４−ピペリジル］−５−メトキシ−
1H−インドール、化合物29（6g）を混合しそしてN2の下
で1.5時間、180℃に加熱する。冷却後、水（300ml）及
び酢酸エチル（100ml）を添加する。NH4OHを添加するこ
とによってpHを９より大きく調整する。有機相を分離
し、水（50ml）で洗浄し次いで脱水（無水MgSO4）し、
そして溶媒を蒸発すると表題の粗フェノール系化合物が
油として残る。シルカゲルの下でのカラムクロマトグラ
フィーによって精製（酢酸エチル／ジクロルメタン／エ
タノール／トリエチルアミン60:20:20:5で溶離される）
すると表題の化合物36が結晶物質として生じる。収量:
1.9g.融点:220℃ 実施例３ ５−シアノ−１−（４−フルオルフェニル）−３−［１
−［２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル］
−４−ピペリジル］−1H−インドール,37、融点:209℃ ５−ブロモ−１−（４−フルオルフェニル）−３−
（４−ピペリジル）−1H−インドール（17g）のジクロ
ルメタン（170ml）溶液にジタート−ブチルオキシカー
ボネート（12g）のジクロルメタン（30ml）溶液を添加
する。室温で30分間攪拌した後、減圧下でジクロルメタ
ンを蒸発する。５−ブロモ−３−（１−タート−ブチル
オキシカルボニル−４−ピペリジル）−１−（４−フル
オルフェニル）−1H−インドールがｎ−ヘプタンから晶
出する。収量:14g.融点:155℃ 全ての結晶物をＮ−メチル−２−ピロリドン（75ml）
中に溶解し、次いでCaCN（5g）を添加する。この混合物
を６時間、160℃に加熱する。次いでこの混合物をNaCN
の水（200ml）溶液中に注ぎ、そして20分間攪拌する。
ジエチルエーテル（200ml）を添加する。エーテル相を
分離し、ブライン（50ml）で洗浄し次いで脱水（脱水
剤:MgSO4）し、そしてエーテルを蒸発すると５−ブロモ
−及び５−シアノ化合物の混合物が残り、シリカゲルの
下でカラムクロマトグラフィーによって分離される（ジ
エチルエーテルで溶離される）。３−（１−タート．ブ
チルオキシカルボニル−４−ピペリジル）−５−シアノ
−１−（４−フルオルフェニル）−1H−インドールを油
として単離する。収量:4.5g 保護基−タート．ブチルオキシカルボニル−を通例の
酸性（CF3COOH）分解によって分裂させる。このように
して得られた５−シアノ−１−（４−フルオルフェニ
ル）−３−（４−ピペリジル）−1H−インドール（3.2
g）をメチルイソブチルケトン（90ml）中に溶解する。
炭酸カリウム（4.5g）、ヨウ化カリウム（0.5g）及び１
−（２−クロルエチル）−２−イミダゾリジノン（2.3
g）を添加する。この混合物を16時間還流する。冷却
後、無機塩を濾過しそして有機相を蒸発する。水（100m
l）及び酢酸エチル（50ml）を添加する。この有機相を
分離し、脱水（脱水剤:MgSO4）し、そして最後に酢酸エ
チルを蒸発すると表題の粗−化合物が油として残る。シ
リカゲルの下でカラムクロマトグラフィーによって精製
（酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン80:20:4
で溶離される）すると2.1gの表題の純粋な結晶化合物,3
7.融点:209℃が生じる。
薬理実験 本発明の化合物は十分に公認され、かつ信頼される試
験方法に従って試験される。その試験は以下の通りであ
る： 強硬試験 強硬症の評価はArnt（Eur.j.Pharmacol.90,47−55（1
983））によってなされる。試験化合物は異なった投与
量でS.Cに与えられる。ラット（170〜240g）は垂直な金
網（網の直径は12mm）の上にのせる。ラットは15秒以上
動かないでいたら強硬症であると見なされる。最初の６
時間内に強硬症を示すラットの最大数をそれぞれの投与
量の群について記録する。その結果を画分して記録し、
そしてED50をログプロビット分析の方法により計算す
る。その結果を表１に示す。
験方法に従って試験される。その試験は以下の通りであ
る： 強硬試験 強硬症の評価はArnt（Eur.j.Pharmacol.90,47−55（1
983））によってなされる。試験化合物は異なった投与
量でS.Cに与えられる。ラット（170〜240g）は垂直な金
網（網の直径は12mm）の上にのせる。ラットは15秒以上
動かないでいたら強硬症であると見なされる。最初の６
時間内に強硬症を示すラットの最大数をそれぞれの投与
量の群について記録する。その結果を画分して記録し、
そしてED50をログプロビット分析の方法により計算す
る。その結果を表１に示す。
サートインドールに類似する、以下の対応する１−ア
リール−３−（1,2,3,6−テトラヒドロピリジル）−ま
たは１−アリール−３−（ピペラジニル）インドール誘
導体及び化合物No12はそれぞれ比較化合物として試験に
含まれる。
リール−３−（1,2,3,6−テトラヒドロピリジル）−ま
たは１−アリール−３−（ピペラジニル）インドール誘
導体及び化合物No12はそれぞれ比較化合物として試験に
含まれる。
１−（４−フルオルフェニル）−３−［１−［２−
（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル］−1,2,3,
6−テトラヒドロピリジン−４−イル］−５−トリフル
オルメチル−1H−インドール（化合物.A）： ５−クロル−１−（４−フロオルフェニル）−３−
［１−［２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチ
ル］−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−ピリジル］−1H−
インドール（化合物Ｂ）；及び ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［４−［２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチ
ル］−１−ピペラジニル］−1H−インドール（化合物
Ｃ）． 対応する１−アリール−３−（1,2,3,6−テトラヒド
ロ−４−ピリジル）−または１−アリール−３−（１−
ピペラジニル）インドール誘導体の更なるED50値は米国
特許明細書第4710500号に記載されている。
（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル］−1,2,3,
6−テトラヒドロピリジン−４−イル］−５−トリフル
オルメチル−1H−インドール（化合物.A）： ５−クロル−１−（４−フロオルフェニル）−３−
［１−［２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチ
ル］−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−ピリジル］−1H−
インドール（化合物Ｂ）；及び ５−クロル−１−（４−フルオルフェニル）−３−
［４−［２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチ
ル］−１−ピペラジニル］−1H−インドール（化合物
Ｃ）． 対応する１−アリール−３−（1,2,3,6−テトラヒド
ロ−４−ピリジル）−または１−アリール−３−（１−
ピペラジニル）インドール誘導体の更なるED50値は米国
特許明細書第4710500号に記載されている。
ネズミの記憶障害を誘発するスコポラミンの抑制 この試験は認識を増強する物質が、ラットの嫌悪する
白く明るく照らされた区域からそこよりは嫌悪感か少な
い薄暗く照らされた区域へ移動するのに要する時間にこ
の試験状態に繰り返しさらされた際に与える影響と、及
び記憶障害物質であるスコポラミンに対する前期化合物
のこの試験における拮抗効果とを試験するものである。
白く明るく照らされた区域からそこよりは嫌悪感か少な
い薄暗く照らされた区域へ移動するのに要する時間にこ
の試験状態に繰り返しさらされた際に与える影響と、及
び記憶障害物質であるスコポラミンに対する前期化合物
のこの試験における拮抗効果とを試験するものである。
手順 この試験は、2/5の所でその残りと仕切られていて、
そこが黒く塗られそして薄暗い赤い光（１×60W）で照
らされている、上面が開いた実験箱（45＊27＊27cm）を
用いて行われる。その箱の残りは白く塗られ、そして白
色光源によって明るく照らされている（60W）。２つの
区画の出入りは、仕切りの中央で床上に位置する7.5×
7.5cmの穴によってなされる。
そこが黒く塗られそして薄暗い赤い光（１×60W）で照
らされている、上面が開いた実験箱（45＊27＊27cm）を
用いて行われる。その箱の残りは白く塗られ、そして白
色光源によって明るく照らされている（60W）。２つの
区画の出入りは、仕切りの中央で床上に位置する7.5×
7.5cmの穴によってなされる。
ネズミは８〜12ヵ月の歳（老いたネズミ）である年老
いた雄のアルピノ（BKW）ネズミであり、10匹の群で収
容されており、飲料と食物は自由にとることができそし
て12時間の暗／明サイクルに保たれている。
いた雄のアルピノ（BKW）ネズミであり、10匹の群で収
容されており、飲料と食物は自由にとることができそし
て12時間の暗／明サイクルに保たれている。
試験はネズミ（暗室環境から取り出した）を試験箱中
の白色区画の中央に置くことによって行われる。試験期
間は１日に５分間である。白色区画から黒色区画へ移動
するのに要する時間は遠隔のビデオ記録から評価され
る。４日間にわたり、試験の40分前にスコポラミン（0.
25mg/kg（若いネズミの対照群）または0.1mg/kg（年老
いたネズミの試験群及び対照群）i.p.b.d）に与える。
の白色区画の中央に置くことによって行われる。試験期
間は１日に５分間である。白色区画から黒色区画へ移動
するのに要する時間は遠隔のビデオ記録から評価され
る。４日間にわたり、試験の40分前にスコポラミン（0.
25mg/kg（若いネズミの対照群）または0.1mg/kg（年老
いたネズミの試験群及び対照群）i.p.b.d）に与える。
試験化合物は試験の前に与えられたi.p.b.dである。
対照動物には、６〜８ヶ月の歳である若い雄のアルピノ
（BKW）ネズミ及び年老いたアルピノ（BKW）ネズミの一
群が使用される。
対照動物には、６〜８ヶ月の歳である若い雄のアルピノ
（BKW）ネズミ及び年老いたアルピノ（BKW）ネズミの一
群が使用される。
得られたデータはドゥンネットｔ−試験に従うワンウ
ェーANOVAによって分析される。
ェーANOVAによって分析される。
0.01mg/kgの投与量で投与された本発明による１種の
化合物、即ちセルトインドールについて、結果を図３に
グラフで示す。図１及び図２は対照群についての結果を
示す。
化合物、即ちセルトインドールについて、結果を図３に
グラフで示す。図１及び図２は対照群についての結果を
示す。
本発明の化合物が強硬症性を有しないかまたは実質的
に有しないこと、及びそれ故対応する公知の３−（1,2,
3,6−テトラヒドロ−４−ピリジル）−及び３−（１−
ピペラジニル）誘導体と恐らく関係のある錐体外路での
副作用を欠くことが表１により明らかである。
に有しないこと、及びそれ故対応する公知の３−（1,2,
3,6−テトラヒドロ−４−ピリジル）−及び３−（１−
ピペラジニル）誘導体と恐らく関係のある錐体外路での
副作用を欠くことが表１により明らかである。
本発明の化合物がスコポラミンの投与前及び後のどち
らにおいても著しい認識増強作用を有することが図１に
よってはっきりと示される。
らにおいても著しい認識増強作用を有することが図１に
よってはっきりと示される。
処方例 本発明の薬理的処方物はこの技術分野の慣用方法によ
って製造できる。
って製造できる。
例えば、錠剤は、有効成分を通例のアジュバント及び
／または希釈剤と混合し、次いでこの混合物を通例の錠
剤化機中で圧縮する。アジュバントまたは希釈剤の例
は、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、トルカム、ス
テアリン酸塩、ゼラチン、ラクトース、ガム等を含む。
使用できる他のどんなアジュバントまたは添加着色剤、
芳香剤、防腐剤等もそれらが有効成分と混合性であるな
らば、それらを使用することができる。
／または希釈剤と混合し、次いでこの混合物を通例の錠
剤化機中で圧縮する。アジュバントまたは希釈剤の例
は、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、トルカム、ス
テアリン酸塩、ゼラチン、ラクトース、ガム等を含む。
使用できる他のどんなアジュバントまたは添加着色剤、
芳香剤、防腐剤等もそれらが有効成分と混合性であるな
らば、それらを使用することができる。
注射用溶液は、有効成分及び可能な添加剤を注射用溶
剤、好ましくは無菌水の一部に溶解し、その溶液を所望
の容量に調整し、その溶液を殺菌しそして適当なアンプ
ルまたは薬ビン中に詰めることによって製造される。こ
の技術分野で慣用される適当な添加剤のいずれも添加す
ることができ、例えば強壮剤、防腐剤、酸化防止剤等を
添加することができる。
剤、好ましくは無菌水の一部に溶解し、その溶液を所望
の容量に調整し、その溶液を殺菌しそして適当なアンプ
ルまたは薬ビン中に詰めることによって製造される。こ
の技術分野で慣用される適当な添加剤のいずれも添加す
ることができ、例えば強壮剤、防腐剤、酸化防止剤等を
添加することができる。
本発明の処方物の典型的な調合例を以下に示す。
１） セルトインドール5mg含む錠剤 遊離塩基として計算した： セルトインドール 0.5mg ラクトース 18mg ジャガイモ澱粉 27mg サッカロース 58mg ソルビトール 3mg トルカム 5mg ゼラチン 2mg ポビドン 1mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg ２） 化合物.No3を1.0mg含む錠剤 遊離塩基として計算した： 化合物.3 1.0mg ラクトース 16mg ジャガイモ澱粉 45mg ショ糖 106mg ソルビトール 6mg トルカム 9mg ゼラチン 4mg ポビドン 3mg ステアリン酸マグネシウム 0.6mg ３） 1ml当たり以下のものを含むシロップ： 化合物.16 5.0mg ソルビトール 500mg トラガント 7mg グリセロール 50mg メチル−パラベン 1mg プロピル−パラベン 0.1mg エタノール 0.005ml 水 全量1ml ４） 1ml当たり以下のものを含む注射用溶液： セルトインドール 0.2mg 酢酸 17.9mg 滅菌水 全量1ml ５） 1ml当たり以下のものを含む注射用溶液： 化合物.3 0.5mg ソルビトール 42.9mg 酢酸 0.63mg 水酸化ナトリウム 22mg 滅菌水 全量1ml
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 413/14 Ｃ０７Ｄ 413/14 (72)発明者 コスタル・ブレンダ イギリス国、ブラッドフォード・ビーデ ー７ １デーピー、リッチモンド・ロー ド、ファーマコロジィ・デパートメン ト・ユニヴァーシティ・オブ・ブラッド フォード (56)参考文献 特開 昭61−236764（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−86475（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−28178（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/454 C07D 401/04 C07D 401/14 C07D 409/14 C07D 413/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 ｛式中、Ｒは４位がフッ素によって置換されたフエニル
であるか又はＲは２−又は３−チエニルである； R1は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
シアノ、トリフルオロメチル、又は低級アルキルスルホ
ニルである； R2は式IVなる基 （式中、ｎ＝２−６、 Ｗは酸素又は硫黄である； Ｕは窒素である； Ｚは−（CH2）２−、−（CH2）３−、又は−CH＝CH−で
ある；そして Ｖは酸素、CH2又はNR4であり、R4は水素又は低級アルキ
ルである） である。｝ で表される化合物、その薬学的に容認された酸付加塩又
はそのプロドラッグ［上記式ＩにおいてＷが酸素、Ｖが
＞NR4、R4が水素である場合に、Ｖ基中の窒素原子をア
シル化することにより形成されるプロドラッグであって
よく、したがってＷが酸素であり、Ｖが＞Ｎ−R4′であ
り、このR4′が基−Ａ−Ｂ−式中、ＡはCO、CSまたはCH
2であり、そしてＡはCOまたはCSである場合Ｂは ｉ）水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シ
クロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
キルアルケニル、シクロアルケニルアルキルまたはシク
ロアルケニルアルケニル−これらは場合によっては１ま
たは２個の水酸基によって置換されている−、またはハ
ロゲン、トリフルオルメチル、低級アルキル、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ、アシルオキシまたはシアノ
なる群より選択された１個またはそれ以上の置換基によ
って場合によっては置換されているフェニル、または ii）QR5（QR5中、ＱはＯまたはＳであり、そしてR5は上
記ｉ）でＢについて定義された置換基から選択され
る）、及び iii）NR6R7（NR6R7中、R6及びR7は上記ｉ）でＢについ
て定義された置換基から独立して選択されるか、または
R6及びR7は、１〜３個の窒素原子及び０〜３個の酸素−
または硫黄原子を含む、４〜８員ヘテロ環である） からなる群から選択されるか、またはＡがCH2である場
合、Ｂは iv）ii）で定義された基QR5 ｖ）iii）で定義された基NR6R7、または vi）基OC（Ｏ）R8（R8はｉ）においてＢについて定義さ
れたものである） からなる群から選択される−を示す式Ｉによって表すこ
とができる。］ をヒトの認識障害用薬剤の製造に使用する方法。 - 【請求項２】製造された薬剤が、注意−又は記憶欠損又
は痴呆症状に適用されるものである、請求の範囲１記載
の使用方法。 - 【請求項３】注意−又は記憶欠損又は痴呆症状が、アル
ツハイマー型の老人性痴呆症、老化、脳血管障害又はパ
ーキソン病で見出される症状である、請求の範囲２記載
の使用方法。
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