WO2004017973A1 - 統合失調症治療剤 - Google Patents

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WO2004017973A1
WO2004017973A1 PCT/JP2003/010490 JP0310490W WO2004017973A1 WO 2004017973 A1 WO2004017973 A1 WO 2004017973A1 JP 0310490 W JP0310490 W JP 0310490W WO 2004017973 A1 WO2004017973 A1 WO 2004017973A1
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schizophrenia
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negative symptoms
treatment method
hydrochloride
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PCT/JP2003/010490
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Mitsutaka Nakamura
Masaaki Ogasa
Shunsuke Sami
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Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a new method and agent for treating schizophrenia. More specifically, the present invention relates to a method for improving schizophrenia by orally administering a predetermined amount of a specific bicycloheptanedicarboximide derivative once a day without accompanying extrapyramidal side effects. It relates to a therapeutic agent used therefor. Background art
  • Schizophrenia a schizophrenia, is a type of endogenous mental illness that occurs mainly in adolescents, follows a chronic course, gradually disintegrates in personality, and some of it is devastationed.
  • the symptoms include positive symptoms such as hallucinations and delusions, which are common in the early stages of the onset, as well as negative symptoms of lack of motivation and motivation, and cognitive symptoms with problems with concentration and learning.
  • Treatment of this schizophrenia requires drug treatment for a long period of time, and even if healing is stopped, there is a high risk of recurrence if the drug is stopped, and drug administration is continued forever There is a need. For this reason, side effects due to drug administration become a problem, and from this viewpoint, drugs that can be administered for a long time without side effects are desired.
  • Therapeutic agents for schizophrenia include various drugs classified as psychotropic drugs, for example, phenothiazine derivatives such as chlorpromazine and methoxypromazine; chlorprothixylone having a structure similar to phenothiazine, flupentixol And other drugs, such as thioxanthin derivatives, benzamide derivatives such as sulpiride and sultopride, chenodiazepine derivatives such as clothiazem and etizolam, etc. Is used.
  • phenothiazine derivatives such as chlorpromazine and methoxypromazine
  • chlorprothixylone having a structure similar to phenothiazine
  • flupentixol And other drugs such as thioxanthin derivatives, benzamide derivatives such as sulpiride and sultopride, chenodiazepine derivatives such as clothiazem and etizolam, etc. Is used.
  • phenothiazine derivatives phenothiazine analogs
  • petit phenone derivatives have serious side effects such as Parkinson's disease-like symptoms in which skeletal muscles become stiff, muscles tremble, facial expressions disappear, and salivary outflow occurs.
  • Diphenylbutyramine derivatives may cause insomnia and extrapyramidal syndrome.
  • these existing psychotropic drugs are effective for some but not all of the positive, negative, and cognitive symptoms in schizophrenia.
  • imide derivatives represented by the following general formula found by colleagues of the present inventors are used as antipsychotics (neuroleptics, anxiolytics), especially schizophrenia, senile psychosis, and manic depression It is known to be useful as a therapeutic agent for neuroses and the like (US Pat. Nos. 5,532,372).
  • D has the formula :-( CH 2) p. -A- ( CH 2).
  • I, G is /, or Z etc., Ar is
  • the present inventors have developed a new therapeutic agent which has an excellent effect in the treatment of schizophrenia, and which can be safely administered for a long period without side effects such as extrapyramidal syndrome which is found in many conventional psychotropic drugs.
  • a series of imide derivatives including their usage and dosage, we found the following formula:
  • the present invention provides (1R, 2S, 3R, 4S) -N-[(lR, 2R) -2- [4- (l, 2-benzoisothiazole) represented by the above formula (1). 1 ⁇ )-1-piperazinylmethyl]-1-cyclohexylmethyl] -2,3-bicyclo [2.2. 1] Integrate a predetermined amount of heptanedicarboximide or a pharmaceutically acceptable salt thereof It is intended to provide a method for treating schizophrenia by oral administration once a day to schizophrenic patients without complication of extrapyramidal side effects, and a therapeutic agent used therefor. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • FIG. 1 shows a double-blind clinical trial of the active compound of the present invention of (1R, 2S, 3R, 4S) -N-[(lR, 2R) -2- [4- (l, 2-Benzoisothiazole-3 1) -1-piperazinylmethyl] -1-cyclohexylmethyl-2,3-bicyclo [2.2.1] heptanedicarboximide hydrochloride integration with placebo 4 is a graph showing the change over time of the score of the Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), which is an index of the effect on schizophrenia.
  • BPRS Brief Psychiatric Rating Scale
  • the present invention relates to (1R, 2S, 3R, 4S) —N—
  • the present invention also provides a novel therapeutic agent for such schizophrenia.
  • the treatment method of the present invention almost no side effects such as Parkinson's disease symptoms, extrapyramidal side effects such as dyskinesia and akajijia, electrocardiogram abnormalities, abnormalities of S-dry function, etc. are observed, and the method is extremely safe. Suitable for long-term treatment.
  • the active compound When applied to patients with chronic schizophrenia, it is necessary to use the above-mentioned active compound at a dose as small as possible for a long-term treatment.In such a case, one dose of the active compound is required. It is orally administered once a day in the range of 5 mg to 80 mg, preferably 5 mg to 60 mg, and more preferably 10 mg to 40 mg.
  • the therapeutic agent used in the method for treating schizophrenia of the present invention is represented by the formula (1).
  • Compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof particularly (1R, 2S, 3R, 4S) —N — [(1R, 2R) —2— [4 -— (1,2-benzoisothiazol-3-yl) 1-piperazulmethyl] -1-cyclohexylmethyl] -1,2-bicyclo [2.2.1] heptandicarboximide hydrochloride in a dosage unit of 5 mg to 120 mg, preferably 1 Omg to: L 0 It is an oral preparation containing Omg, more preferably 20 mg to 80 mg. Oral preparations include tablets, granules, fine granules, powders, capsenoles, syrups and the like. These are all once-daily preparations.
  • Each of the above preparations is a pharmaceutically acceptable carrier used in the preparation of ordinary pharmaceutical preparations, for example, excipients such as lactose, sucrose, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, talc, crystalline cellulose, caic acid, etc.
  • excipients such as lactose, sucrose, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, talc, crystalline cellulose, caic acid, etc.
  • the active compound SM-13496 used in the experimental examples was (1R, 2S, 3R, 4S) —N — [(1R, 2R) —2— [4— (1,2-ben Zosothiazol-3-inole) — 1-piperazinylmethinole] -1-1-hexyl hexylmethinole] -2,3-bisic mouth [2.2.1] heptandi force / repoxyimid hydrochloride Abbreviations in the experimental examples have the following meanings.
  • DSM Diagnostic and Statistics ⁇ Manual of Mental Disorders
  • CG I—S Clinical Global Impressions scale-Severity of Illness (Clinical overall impression-Disease severity)
  • EPS Rating scale (Simpson-Angus, Barnes, AIMS) ⁇ Neutanore sign (temperature, blood pressure, pulse rate), 12-lead electrocardiogram, clinical test [hematological test, blood biochemical test, prolactin, urinalysis ⁇ ), psychosomatic symptoms, fundus, slit lamp microscopy, adverse events
  • B PRS and PANS S scores (LOCF) and C The GI-S and CG I-I scores (LOCF) are shown in Tables 2 and 3, respectively.
  • Tables 2 and 3 at the end of the study (6 weeks after administration), the amount of decrease in score before administration in the SM-13496 40 mg and 120 mg administration groups was BP RS, CG I-I and CG I
  • the score reduction in the SM-13496 12 Omg group at the end of the study was statistically different from that in the placebo group. There was a significant difference, and SM-13496 improved psychiatric symptoms.
  • the main adverse events were sedation, nausea, headache, akassia, dizziness (rotational dizziness) Except). Sedation was observed in 10%, 18% and 14% of the placebo and SM-13496 40 mg 12 Omg groups, respectively. Nausea was more frequent in the SM-13496 12 Omg group than in the other groups, but dyspepsia was less than in the placebo group. Schizophrenia exacerbation was less in the SM-13496 4 Omg and 12 Omg groups (4% and 2%) than in the placebo group (10%). Power sizzle was observed only in the SM-13496 administration group, and was 8% and 14% in the 40 mg and 120 mg administration groups, respectively. The incidence of adverse events in the SM-13496 group was similar to the placebo group. No weight gain, increased appetite, impotence, erectile dysfunction, or convulsions were noted.
  • Pharyngolaryngeal pain 0 (0) 1 (2) 0 (0) Dyspnea 0 (0) 0 (0) 1 (2) Cardiac disorders
  • the major adverse events (adverse effects) for which a causal relationship with SM-134496 can not be ruled out are sedation, nausea, akassia, floating dizziness (excluding vertigo) ), Somnolence, headache.
  • the incidence of dystonia was low ( ⁇ 4%) in the SM-134496 group.
  • No clinically significant changes were observed in the 12-lead ECG.
  • Moderate increase in blood prolactin was observed in the SM-; I3496 group, but no clinically significant findings were found in body temperature, respiratory rate, fundus examination, or slit lamp microscopy .
  • Table 8 shows the results of evaluation of extrapyramidal symptoms of dyskinesia (by AIMS), akashijia (by BAS), and Parkinson-like symptoms (by SAS).
  • the method for treating schizophrenia of the present invention and the therapeutic agent used therefor include the active compound (1R, 2S, 3R, 4S) -N-[(lR, 2R) -2— [4 1- (1,2-benzisothiazol-3-inole) 1 1-piperazinylmethinole]-1-cyclohexinolemethinole]-
  • Oral administration of 2,3-bicyclo [2.2.1] heptanedicarboximide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, particularly a predetermined amount of a hydrochloride, to a schizophrenic patient once a day, can be performed by oral administration. It is effective in improving a wide range of schizophrenia including positive, negative, and cognitive symptoms without complicating extracorporeal side effects, and is particularly effective in improving positive and negative symptoms. It is an extremely excellent treatment method and agent because it is extremely safe to apply, has no sedative effect, is suitable for long-term administration, and can be used safely by elderly people.

Abstract

　統合失調症の新規な治療方法を提供するものであって、活性化合物として(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−２−[４−(１,２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニルメチル]−１−シクロヘキシルメチル]−２,３−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンジカルボキシイミドまたはその医薬上許容される塩(例えば、塩酸塩)を、１日投与量５ｍｇ～１２０ｍｇにて１日１回、統合失調症患者に経口投与することにより、錐体外路系副作用の併発を伴うことなく統合失調症の幅広い症状、特に陽性症状および陰性症状を改善することができる統合失調症の治療方法、ならびそれに用いる治療剤。

Description

明 細 書 統合失調症治療剤 技術分野
本発明は、 新しい統合失調症の治療方法および治療剤に関する。 さらに詳しく は、 本発明は特定のビシクロヘプタンジカルボキシイミド誘導体の所定量を 1日 1回経口投与することにより、 錐体外路系副作用の併発を伴うことなく、 統合失 調症を改善する方法およびそれに用いる治療剤に関する。 背景技術
統合失調症 (精神分裂病、 schizophrenia)は、 内因性精神病の 1種で、 主とし て青年期に発病し、 慢性の経過をたどり、 次第に人格の解体をきたして、 その一 部は精神荒廃に至る疾患であり、 症状としては、 発症の初期に多く見られる幻覚 や妄想などの陽性症状のほか、 気力ややる気が欠落した陰性症状、 集中力や学習 に問題がある認知症状などがある。 さらにその近縁症状としてうつ症状、 不安症 などもある。
この統合失調症の治療には、 もっぱら薬物療法がとられている力 長期に亘っ て投薬が必要であり、 またー且治癒した場合でも投薬を止めると再発する危険が 大きく、 いつまでも薬物投与を続ける必要がある。 そのため、 薬物投与による副 作用が問題となり、 かかる観点から副作用のない、 長期投与も可能な薬物が望ま れる。
統合失調症の治療薬としては、 向精神薬に分類される種々の薬物、 例えば、 ク ロルプロマジン、 メトキシプロマジン等のフエノチアジン誘導体；フエノチアジ ンに類似した構造を有するクロルプロチキロン、 フルペンチキソール等のチォキ サンチン誘導体、 スルピリド、 スルトプリド等のベンズアミド誘導体、 クロチア ゼム、 ェチゾラム等のチェノジァゼピン誘導体などがあり、 さらに、 ハロペリド ール、 トリペリ ドールなどのプチロフエノン誘導体、 ピモジド等のジフェニルブ チルァミン誘導体、 など多くの薬物が用いられている。 しかしながら、 例えば、 フエノチアジン誘導体、 フエノチアジン類似化合物、 プチ口フエノン誘導体などでは、 重篤な副作用として、 骨格筋が硬直し、 筋に震 顫が起こり、 表情が消失し唾液流出が起こるパーキンソン病様症状を呈する錐体 外路系症候群を伴う。 ジフエニルプチルァミン誘導体は不眠症のほか、 錐体外路 系症候群を起こすことがある。 またこれら既存の向精神薬は、 統合失調症におけ る陽性症状、 陰性症状、 認知症状のうち、 一部の症状には有効であるがすべての 症状に対して効果を発揮するものはない。
したがって、 向精神薬として種々の統合失調症に対して優れた効果を有すると 共に、 錐体外路系症候群のような副作用のない安全な薬物の開発が望まれている。
—方、 本発明者らの同僚らにより見出された下記一般式で示されるイミド誘導 体が、 抗精神病薬 (神経弛緩薬、 抗不安薬)、 とくに統合失調症、 老年期精神病、 躁鬱病、 ノイローゼ等の治療剤として有用なことが知らされている（米国特許第 5 , 5 3 2 , 3 7 2 )。
Z— D-N G-Ar
\ _ /
式中、 Zは式
Figure imgf000003_0001
■N— 、CH -
Dは式：—（C H2) p . -A—(C H 2)。一、 Gは/ 、 または Z 等、 A rは
発明の概要
本発明者らは、 統合失調症の治療に優れた効果を有し、 しかも従来の向精神薬 の多くに見られる錐体外路系症候群などの副作用がなく安全に長期投与が可能な 新しい治療剤を見出すべく、 一連のイミド誘導体について、 その用法、 用量を含 めて鋭意研究を重ねた結果、 下記式：
Figure imgf000004_0001
で示される（1 R, 2 S, 3 R, 4 S)-N-[(l R, 2R)— 2— [4_(1, 2—ベン ゾィソチアゾール一 3—ィル）一 1—ピペラジニルメチル]一 1ーシク口へキシル メチル ]一 2, 3—ビシクロ [2.2.1]ヘプタンジカルボキシイミドまたはその塩 酸塩などの医薬上許容される塩が、 統合失調症に対して幅広い症状の軽減効果を 有し、 その所定量を 1日 1回経口投与することにより、 錐体外路系副作用を伴う ことなく、 極めて安全に統合失調症を治療し得ることを見出した。
すなわち、 本発明は上記式（1)で示される（1R, 2 S, 3R, 4 S)-N-[(l R, 2R)-2-[4-(l, 2—べンゾイソチアゾール一 3 ^ル）ー1ーピぺラジ ニルメチル]— 1—シクロへキシルメチル] -2, 3-ビシク口 [2.2. 1]ヘプタ ンジカルボキシィミドまたはその医薬上許容される塩の所定量を統合失調症患者 に 1日 1回経口投与することにより、 錐体外路系副作用の併発を伴うことなく、 統合失調症を治療する方法、 ならびにそれに用いる治療剤を提供するものである。 図面の簡単な説明
図 1は二重盲検法による臨床試験における、 本発明の活性化合物の（ 1 R, 2 S， 3R, 4 S)-N-[(l R, 2R)-2-[4-(l, 2—べンゾイソチアゾールー 3 ル）一 1—ピペラジニルメチル]一 1ーシク口へキシルメチルュ -2, 3-ビシ クロ [2.2. 1 ]ヘプタンジカルボキシィミド塩酸塩おょぴプラセボによる統合失 調症に対する効果の指標である簡易精神症状評価尺度 (Brief Psychiatric Rating Scale： B P R S)のスコアの経時的変化を示したグラフである。 発明の詳細な説明
本発明者らは、 （1 R, 2 S, 3R, 4 S)-N-[(l R, 2 R)— 2— [4— (1, 2 一べンゾィソチアゾ一/レー 3—ィル）一 1ーピペラジニルメチル ]一 1—シク口へ キシルメチル ]—2， 3—ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタンジカルポキシイミ ド塩酸塩 を用いて、 後記実験例に示すように、 急性增悪期にある統合失調症患者に対して 所定量を 1日 1回 6週間経口投与したところ、 幅広い症状に対して優れた効果を 有すると共に、 驚くべきことに、 公知の向精神薬に見られるような錐体外路系副 作用も殆ど認められず、 殊に、 既存の向精神薬にしばしば認められる突然死にか 力わる心電図異常も認められず、 きわめて安全に統合失調症の治療に用い得るこ とを見出した。
すなわち、 本発明は、 前記 (1)で示される（1R， 2S, 3R, 4S)— N—
[(1 R, 2R)-2-[4-(l, 2 _ベンゾイソチアゾールー 3—ィル）一 1—ピぺ ラジニルメチル] - 1—シク口へキシルメチル] -2, 3-ビシク口 [2. 2. 1 ]へ ブタンジカルボキシイミドまたはその医薬上許容される塩、 特に塩酸塩の所定量 を統合失調症の患者に対して 131回経口投与することにより、 錐体外路系副作 用の併発を伴うことなく、 陽性症状、 陰性症状、 認知症状など幅広い統合失調症、 とくに陽性症状および陰性症状の改善をもたらす、 新しい統合失調症の治療方法 を提供するものである。
本発明は、 また、 かかる統合失調症の新規治療剤を提供するものである。
本宪明によれば、 （1 R, 2 S, 3R, 4 S)-N-[(l R, 2R)— 2— [4— (1， 2—ベンゾィソチアゾーノレ一 3—ィル）一 1ーピペラジニノレメチノレ]一 1—シク口 へキシルメチル] -2, 3-ビシク口 [2.2. 1]ヘプタンジカルボキシィミ ドまた はその医薬上許容される塩 (例えば、 塩酸塩）を、 113投与量 5mg〜l 2 Omg、 好ましくは 10mg〜100mg、 さらに好ましくは 20mg〜80mgの用量 にて 1日 1回経口投与することにより、 統合失調症の幅広い症状に対して優れた 改善効果が得られる。 しかも、 本発明の治療方法によれば、 パーキンソン病様症 状、 ジスキネジァ、 ァカシジァ等の錐体外路系副作用や、 心電図異常、 S干機能異 常等の副作用も殆ど認められず、 きわめて安全で、 長期治療にも適している。 なお、 慢性期の統合失調症の患者に適用する場合には、 上記活性化合物の投与 量をできるだけ少ない量で用い長期間治療する必要があり、 かかる場合には、 活 性化合物の 1 投与量は 5mg〜80mg、 好ましくは 5mg〜60mg、 さら に好ましくは 10mg〜4 Omgの範囲で 1日 1回経口投与する。
上記本発明の統合失調症の治療方法に用いられる治療剤は、 前記式（ 1 )で示さ れる化合物またはその医薬上許容される塩、 特に（1R， 2S, 3R, 4S)— N— [(1R， 2R)— 2— [4— (1， 2—ベンゾイソチアゾールー 3—ィル）一 1ーピぺ ラジュルメチル]一 1ーシクロへキシルメチル]一 2, 3—ビシクロ [2.2. 1]へ プタンジカルボキシィミド塩酸塩を、 投与単位あたり 5mg〜120mg、 好ま しくは 1 Omg〜： L 0 Omg、 さらに好ましくは 20 m g〜 80 m g、 の用量で 含有する経口製剤である。 経口製剤としては、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 粉末剤、 カプセノレ剤、 シロップ剤等が挙げられる。 これらはいずれも 1日 1回投与用製剤 とする。
上記製剤は、 いずれも通常の医薬製剤の調製に用いられる医薬上許容される担 体、 例えば、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 デンプン、 炭酸カルシウム、 カオリン、 タ ルク、 結晶セルロース、 ケィ酸などの賦形剤、 水、 エタノール、 ゼラチン、 カル ボキシメチルセルロース、 セラック、 メチノレセルロース、 アラビアゴム、 トラガ ント末、 ポリビュルピロリ ドンなどの結合剤、 アルギン酸ナトリウム、 カンテン 末、 ラミナラン末、 炭酸水素ナトリウム、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸 エステノレ類、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ステアリン酸モノグリセリドなどの崩壊 剤、 精製タルク、 ステアリン酸塩、 ホゥ酸末、 ポリエチレングリコールなどの滑 沢剤などを用いて常法に従って調製される。 実験例
つぎに実験例を上げて本発明の治療方法おょぴ効果についてさらに具体的に説 明する。
なお、 実験例で用いた活性化合物 SM— 13496とは、 （ 1 R, 2 S, 3 R, 4 S)— N— [(1R， 2R)— 2— [4— (1， 2—べンゾィソチアゾールー 3—ィノレ) — 1一ピペラジニルメチノレ]一 1—シク口へキシルメチノレ] -2, 3-ビシク口 [ 2. 2. 1 ]へプタンジ力/レポキシィミド塩酸塩を意味し、 実験例中の略語は下記の意 味を有する。
DSM— I V： Diagnostic and Statistics丄 Manual of Mental Disorders,
4th ed.
(精神疾患の診断と統計マニュアル第 4版）
CG I— S ： Clinical Global Impressions scale - Severity of Illness (臨床全般印象-疾病重篤度）
CG I— I ： Clinical Global Impressions scale-Improvement
(臨床全般印象-改善度）
AIMS Abnormal Involuntary Movement Scale
(異常不随意運動評価尺度）
EPS Extrapyramidal symptoms
(錐体外路症状）
L O C F ： Last Observation Carried Forward
( L O C F解析：欠測が生じた場合はそれ以前の最終評価値を 用いる方法）
BAS Barnes Akathisia ¾cale
(ァカシジァ評価尺度）
SAS Simpson-Angust Rating Scale
(錐体外路系副作用評価尺度）
PANS S ： Positive and Negative Syndrome Scale
(陽性，陰性症状評価尺度）
実験例 1
前期第 II相臨床試験
(1)試験方法
下記表 1に示す要領により、 米国 15施設における 149例の統合失調症患者 を対象として、 急性増悪期に対するプラセボ対照二重盲検試験を実施した。 ブラ セボ投与によりゥオシュアウト（washout)後、 SM— 13496 40mg又は 1 20 m g、 若しくはプラセボを 1日 1回 6週間経口投与した時の有効性及び安全 个生を検討した。
治験名 急性増悪期の、 DSM-IV診断基準による統合失調症患者において、 SM - 134%の二投与量による、 二重盲検、 無作為- 固定拧与量、 プラセボ比 較、 並行群間、 6週間の薬効、 安全性および忍容性試験 目的 急性増悪期の統合失調症患者 (DSM-IV診断基準)に対する有効性及び安全 性について、 プラセボを対照とした二重盲検並行群間比較法により検討 する。
対象
1) DSM-IV診断基準による統合失調症患者で急性増悪期のもの
2) Extracted- BPRSスコア 42以上かつ CG I— Sスコア 4以上
3) Simpson— Angusスコア 2未満かつ A I M Sスコア 3未満
4) 罹病 1年以上
5) 18 64歳の男女
除外基準
1) 治療抵抗性の統合失調症患者
2) デポ剤を使用中の患者で 1治療周期未満にある患者
3) 自殺念慮の高い患者
4) パ ' ーキンソン病 アルッノヽイマ 病 尊物中 \毒 てん かん患者
5) 妊婦及び fillしている可能性のあるもの、 授乳中の患者
6) 薬剤過敏症を示す患者
7) 治験責任医師が対象として不適当と判断した患者 治験デザィン プラセボ対照 ·無作為ィ匕 ·並行群間比較 ·二重盲検
投与量 ·投与方 4 Omg/Θ, 12 Omg/日又はプラセボを 1日 1回 6週間経口投 法 与。
1週間 (最低 3日）のプラセボ投与によりゥオシュアウト。
ゥォシュアゥト期間及び投薬後 2週間は入院。
併用薬及び 1) 他の抗精神病薬の併用は行わない。 抗精神病薬を治験前に使用して 併用療法 ヽる^^は >かく >も 3 B間（終ロ吝 II)又は Γ 癍周 (デポ吝 II)のゥォ シュアゥト期間を設定する。
2) 錐体外路症状が発現した場合には抗パーキンソン薬の使用を可とす る。
3) 不眠が出現した場合にはロラゼパムを使用する。
被験者数 計画時： 132例（プラセボ、 40mg、 12 Omg 各投与群 44例） 試験終了時： 149例（プラセボ投与群 50例、 40 m g投与群 50 例、 12 Omg投与群 49例）
評価項目 有効性： PA SS、 Extracted- BPRS、 CGI-S/I
安全性： EPS Rating scale (Simpson-Angus, Barnes, AIMS)ヽ ノイタノレ サイン (体温、 血圧、 脈拍数)、 12誘導心電図、 臨床検査 〔血液学的検査、 血液生化学的検查、 プロラクチン、 尿検 查〕 、 精神身体症状、 眼底 .細隙灯顕微鏡検査、 有害事象
(2)試験成績
1)有効性の評価
( i)試験終了時における B PRSおよび PANS Sスコア（LOCF)ならびに C G I一 Sおよび CG I一 Iスコア（LOCF)を、 それぞれ表 2および表 3に示す。 表 2および表 3から明らかなように、 SM— 13496 40mg及び 120m g投与群の試験終了時 (投与後 6週）における投与前からのスコア減少量は、 B P RS、 CG I— I及び CG I—S評価において、 プラセボ投与群のそれと比較し て統計学的に有意な差が、 また PANS S評価では、 試験終了時における SM— 13496 12 Omg投与群のスコア減少量はプラセボ投与群のそれと統計学 的に有意な差が見られ、 SM-13496による精神症状の改善が認められた。 表 2
Figure imgf000009_0001
#: 両側ダネット t -検定 (各用量群とプラセボ群との比較）
施設、 投与群を因子、 投与前値を共変量とした共分散分析
( i i)また、 B PRS合計スコア（LOCF)の推移をグラフに示すと、 添付の図
1に示すとおりである。 図 1に示すとおり、 SM- 13496各投与群における B PRSスコアの投与前からの減少量は、 プラセボ投与群と比較して 2週目から 統計学的に有意な差が認められた (pく 0.05)。
( i i i )さらに、 試験終了時における B P R Sの減少が 20 %以上若しくは C G I一 Iカ 1又は 2を示した患者 (レスポンダー）の割合を表 4に示す。 表 4から明 らかなように、 SM— 13496 4 Omg及び 12 Omg投与群とプラセボ投 与群で統計学的に有意な差が認められた。
表 4
Figure imgf000010_0001
#： 施設を調整した Cochran-Mantel-Haenszel検定 (各用量群とプラセボ群との比較） 2) 安全性の評価
( i ) 10 %以上の患者に認められた有害事象を下記表 5に示す。
表 5
Figure imgf000010_0002
複数の有害事象が認められた患者は 1例とカウントした。
表 5に示されるとおり、 149例中 114例（77%)に有害事象が認められた が、 ほとんどが軽度又は中等度であった。 有害事象による中止例は SM—134
96投与の両群でプラセボ投与群よりも多く認められた。
主な有害事象は、 鎮静、 嘔気、 頭痛、 ァカシジァ、 浮動性めまい（回転性眩暈 を除く）であった。 鎮静はプラセボ、 SM— 13496 40mg 12 Omg投 与群でそれぞれ 10%、 18%、 14%に認められた。 嘔気は SM— 13496 12 Omg投与群で他の群に比べ高頻度であつたが、 消化不良はプラセボ投与群 より少なかった。 精神分裂病増悪は SM— 13496 4 Omg及ぴ 12 Omg 投与群 ( 4 %及び 2 %)でプラセボ投与群（ 10 %)より少なかつた。 ァ力シジァは SM- 13496投与群でのみ認、められ、 40 m g及び 120 m g投与群でそれ ぞれ 8 %及ぴ 14 %であった。 SM— 13496投与群の有害事象の発現率はプ ラセボ投与群と同様であった。 体重増加、 食欲亢進、 性的不能、 勃起機能不全、 痙攣は認められなかった。
( i i )上記第 II相臨床試験で認められた重篤な有害事象を下記表 6に示す。 表 6
Figure imgf000011_0001
表 6に示されるとおり、 プラセボ、 SM— 13496 40mg、 12 Omg 投与群でそれぞれ 4例、 3例、 2例に重篤な有害事象が認められたが、 いずれも 治験薬との因果関係は否定された。
(i i i)また、 当該臨床試験で認められた副作用を下記表 7に示す。 表 7
プラセボ 40 mg 120 mg 被験者数 50 50 49 副作用発現例数 ( 22 (44) 33 (66) 35 (71) 精神障害
落ち着きのなさ 0 (0) 1 (2) 1 (2) 精神病増悪 0 (0) 0 (0) 2 (4) 激越 0 (0) 0 (0) 1 (2) 激越の増悪 0 (0) 0 (0) 2 (4) 不安増悪 0 (0) 1 (2) 0 (0) 不眠症 0 (0) 1 (2) 1 (2) 不眠増悪 0 (0) 0 (0) 1 (2) 亜尊 0 (0) 0 (0) 1 (2) 代謝及び栄養障害
食欲不振 1 (2) 1 (2) 0 (0) 食欲減退 1 (2) 1 (2) 1 (2) 皮膚及び皮下組織障害
そう痒症 1 (2) 0 (0) 0 (0) 感染症及び寄生虫症
足部白癬 0 (0) 0 (0) 1 (2) 外耳炎 0 (0) 1 (2) 0 (0) 耳下腺炎 1 (2) 0 (0) 0 (0) 尿路感染 0 (0) 1 (2) 0 (0) 血管障害
潮紅 1 (2) 0 (0) 0 (0) ほてり 0 (0) 0 (0) 1 (2) 呼吸器、 胸郭及び縦隔障害 '
咽喉頭疼痛 0 (0) 1 (2) 0 (0) 呼吸困難 0 (0) 0 (0) 1 (2) 心臓障害
洞性麵 0 (0) 0 (0) 1 (2)
0 (0) 0 (0) 1 (2) 胃腸障害
2 ) ά (、R) Q (18)
0 (0) 2 (4) 3 (6) 便秘 1 (2) 2 (4) 0 (0) 下痴 3 (6 3 (6) 0 (0) 軟便 0 (0) 0 (0) 1 (2) 舌障害 0 (0) 1 (2) 0 (0) 消化不良 2 (4) 3 (6) 2 (4) 鼓腸 0 (0) 1 (2) 0 (0) 口内乾燥 1 (2) 0 (0) 0 (0) 流 «多 1 (2) 0 (0) 0 (0) 腹痛 2 (4) 0 (0) 0 (0) 全身障害及び投与局所様態
疲労 3 (6) 3 (6) 1 (2) 疲労憎悪 0 (0) 1 (2) 0 (0) 熱感 1 (2) 0 (0) 0 (0) 嗜眠 1 (2) 1 (2) 2 (4) 神経系障害
鎮静 3 (6) 9 (18) 7 (14) ァカシジァ 0 (0) 4 (8) 7 (14) 浮動性めまい
0 (0) 5 (10) 5 (10)
(回転性眩暈を除く）
傾眠 2 (4) 4 (8) 5 (10) 頭痛 3 (6) 6 (12) 1 (2) 錐体外路疾患 0 (0) 1 (2) 3 (6) 振戦 0 (0) 3 (6) 3 (6) ァカシジァ増悪 0 (0) 1 (2) 0 (0) ジストニー 0 (0) 1 (2) 0 (0) 構語障害 0 (0) 0 (0) 1 (2) 舌の麻痺 1 (2) 0 (0) 0 (0) 歯車様固縮 0 (0) 0 (0) 1 (2) 開口障害 0 (0) 0 (0) 1 (2)
Figure imgf000014_0001
表 7に示されるとおり、 有害事象のうち、 SM— 1 3 4 9 6投与との因果関係 を否定できない主なもの（副作用）は、 鎮静、 嘔気、 ァカシジァ、 浮動生めまい (回転性眩暈を除く）、 傾眠、 頭痛であった。 SM— 1 3 4 9 6投与群でジストニ 一の発現率は低かった（4 %未満)。 1 2誘導心電図において臨床的に意義のある 変化は認められなかった。 臨床検査値が異常変動を示した患者の割合に各群間で 大きな差はなかった。 SM—； I 3 4 9 6投与群で中等度の血中プロラクチン増加 力認められたが、 体温、 呼吸数、 眼底検査及び細隙灯顕微鏡検査では臨床上特に 問題となる所見は認められなかった。
( i v )さらに、 錐体外路症状であるジスキネジァ（A I M Sによる)、 ァカシジァ ( B A Sによる）、 パーキンソン様症状（ S A Sによる）の評価の結果を表 8に示す。 表 8
Figure imgf000015_0001
#: 两側ダネット t -検定 (各用量群とプラセボ群との比較）
施設、投与群を因子、 投与前値を共変量とした共分散分析
*：各評価スコアにつき n = 4 47
**： B ASグローバノレスコ了
表 8に示される結果から明らかなように、 投与前からのスコァ又は合計スコァ の変化量は投与群間で統計学的に有意な差は^ «められなかつた。 ベンズトロピン を必要とした患者は SM— 13496投与群で 24 %、 プラセボ投与群で 18% であった。 産業上の利用可能性
本発明の統合失調症の治療方法およびそれに用 、る治療剤は、 活性化合物の (1 R, 2 S, 3 R, 4 S)-N-[(l R, 2 R)— 2— [4一（1, 2—ベンゾィソチア ゾールー 3—ィノレ）一 1—ピペラジニルメチノレ]― 1—シク口へキシノレメチノレ] -
2, 3—ビシクロ [2.2. 1]ヘプタンジカルボキシイミドまたはその医薬上許容 される塩、 特に塩酸塩の所定量を統合失調症の患者に対して 1日 1回経口投与す ることにより、 錐体外路系副作用の併発を伴うことなく、 陽性症状、 陰性症状、 認知症状など幅広い統合失調症、 とくに陽性症状おょぴ陰性症状の改善に優れた 効果を示し、 また突然死にかかわる心電図異常や過度の鎮静作用なども認められ ない、 極めて安全に適用することができ、 長時間の投与にも適し、 さらに老齢者 にも安全に用い得るため、 きわめて優れた治療方法および治療剤である。

Claims

請 求 の 範 囲 1. 統合失調症患者の治療方法であって、 活性化合物として式（1)：
Figure imgf000016_0001
で示される（1R， 2 S, 3R，4S)— N— [(1R, 2R)— 2— [4— (1， 2—ベン ゾィソチアゾ一レー 3—ィノレ)一 1—ピペラジュノレメチル]― 1ーシク口へキシノレ メチノレ]— 2， 3—ビシク口 [ 2.2.1 ]へプタンジ力/レポキシィミドまたはその医 薬上許容される塩を 1日投与量 5mg〜l 2 Omgで 1日 1回経口投与すること によって、 錐体外路系副作用の併発を伴うことなく、 統合失調症を治療する方法。 2. 活性化合物が、 （1 R, 2 S, 3R, 4 S)— N— [(1 R， 2R)— 2— [4—（1，
2—べンゾィソチアゾールー 3—ィル）一 1―ピぺラジェルメチル]一 1ーシク口 へキシルメチル] -2, 3-ビシク口 [ 2.2. 1 ]ヘプタンジカルポキシィミド塩酸 塩である請求項 1に記載の治療方法。
3. 統合失調症の陰性症状を改善する請求項 1または 2に記載の治療方法。
4. 統合失調症の陽性症状および陰性症状を改善する請求項 1または 2に記載の 治療方法。
5. 活†生化合物の（1 R, 2 S, 3 R, 4 S)— N— [(1 R, 2 R)— 2— [4一（1, 2 ンゾィソチアゾールー 3—ィル）一 1ーピペラジニルメチル ]— 1—シクロへ キシルメチル]一 2， 3—ビシク口 [ 2.2. 1 ]ヘプタンジカルボキシィミ ド塩酸塩 を 1日投与量 20mg〜8 Omgで 1日 1回経口投与する請求項 1または 2に記 載の治療方法。
6. 統合失調症の陰性症状を改善する請求項 5に記載の方法。
7. 統合失調症の陽性症状および陰性症状を改善する請求項 5に記載の方法。
8. 慢性期の統合失調症の治療方法であって、 活性化合物の（1 R, 2 S, 3R, 4 S)— N— [(1 R, 2R)— 2— [4ー（1, 2—べンゾイソチアゾール一 3—ィル） 一 1一ピペラジニノレメチル]— 1—シク口へキシルメチル] -2, 3-ビシク口 [ 2.
2. 1 ]ヘプタンジカノレポキシィミド塩酸塩を 1日投与量 5mg〜80mgで 1曰 1回経口投与することによって、 錐体外路系副作用の併発を伴うことなく、 統合 失調症を改善する請求項 1または 2に記載の治療方法。
9. 統合失調症の陰性症状を改善する請求項 8に記載の治療方法。
10. 統合失調症の陽性症状および陰性症状を改善する請求項 8に記載の治療方 法。
11. 活性化合物の（1 R， 2 S, 3R, 4 S)_N— [(1 R, 2R)-2-[4-(l, 2一べンゾィソチアゾ一/レー 3ーィル）一 1―ピペラジニノレメチル] - 1——ンク口 へキシノレメチノレ] -2, 3-ビシク口 [ 2.2. 1 ]ヘプタンジカノレポキシィミ ド塩酸 塩を 1日投与量 10mg〜40mgで 1日 1回経口投与する請求項 8に記載の治 療方法。
12. 統合失調症の陰性症状を改善する請求項 11に記載の治療方法。
13. 統合失調症の陽性症状および陰性症状を改善する請求項 11に記載の治療 方法。
14. 活性化合物として式（1) ：
Figure imgf000017_0001
で示される（1 R， 2 S, 3 R, 4 S)— N— [(1 R， 2R)— 2— [4— (l, 2—ベン ゾィソチアゾ一/レー 3一ィル）一 1—ピペラジニルメチル]一 1ーシク口へキシル メチル]一 2， 3—ビシクロ [2.2. 1 ]ヘプタンジカルボキシィミドまたはその医 薬上許容される塩を 1曰 1回経口投与量として 5mg〜l 2 Omg含有する統合 失調症の治療剤。
15. 活性化合物が、 （1R, 2S， 3R， 4S)— N—[(1R， 2R)— 2— [4— (1, 2—ベンゾィソチアゾーノレー 3一ィル） - 1 -ピペラジニノレメチル]— 1ーシ ク口へキシルメチノレ] -2, 3-ビシク口 [ 2.2. 1 ]ヘプタンジカルボキシィミド 塩酸塩である請求項 14に記載の治療剤。
16. 活性化合物の含有量が 20mg〜80mgである請求項 14または 15に 記載の治療剤。
17. 式（1) ：
Figure imgf000018_0001
で示される（1R, 2 S, 3R, 4 S)-N-[(l R, 2R)— 2— [4—（1, 2—ベン ゾィソチアゾールー 3 fル）一 1一ピペラジエルメチル] - 1ーシク口へキシル メチノレ]一 2, 3—ビシクロ [2.2. 1]ヘプタンジカルボキシイミ ドまたはその医 薬上許容される塩の統合失調症治療剤を調製するための使用。
18. 活性化合物が、 （1 R， 2 S， 3 R, 4 S)_N— [(1 R, 2R)— 2— [4— (1, 2—べンゾィソチアゾーノレ一 3—ィノレ）一 1—ピペラジニノレメチノレ]— 1ーシ ク口へキシルメチル] -2, 3-ビシク口 [2. 2. 1 ]ヘプタンジカノレポキシィミ ド 塩酸塩である請求項 17に記載の使用。
19. 統合失調症治療剤が活性化合物を 1日 1回経口投与量として 5 m g〜 12 Omg含有する、 請求項 17または 18に記載の使用。
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