ES2326078T3 - Medicamento destinado al sindrome de la disfuncion de integracion. - Google Patents
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Abstract
Uso de (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperacinilmetil]-1-ciclohexilmetil-2,3-biciclo[2.2.1]heptano-dicarboximida de fórmula (1): ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un agente para mejorar los síntomas negativos y/o disfunción cognitiva de esquizofrenia.
Description
Medicamento destinado al síndrome de la
disfunción de integración.
La presente invención se refiere a un nuevo
compuesto para mejorar los síntomas negativos y/o disfunción
cognitiva de la esquizofrenia con el uso de
(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperacinilmetil]-1-ciclohexilmetil-2,3-biciclo[2.2.1]heptano-dicarboximida
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más en particular,
la presente invención se refiere al uso de
(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperacinilmetil]-1-ciclohexilmetil]-2,3-biciclo[2.2.1]heptano-dicarboximida
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para mejorar los
síntomas negativos y/o disfunción cognitiva de la esquizofrenia sin
que ello vaya acompañado de síntomas extrapiramidales a través de la
administración oral de una dosis prescrita de un derivado de
bicicloheptano-dicarboximida específico una vez al
día.
La esquizofrenia (desdoblamiento de la
personalidad) es un tipo de psicosis endógena y se desarrolla
principalmente durante la adolescencia y después de un curso
crónico, la personalidad del paciente se deteriora progresivamente,
pudiendo culminar en algunos pacientes en un debilitamiento de la
capacidad metal. Los síntomas de esta enfermedad son por ejemplo
síntomas positivos, que se observan frecuentemente durante la
primera fase de la enfermedad, como alucinaciones, delirio, etc, o
síntomas negativos, como apatía y abstinencia, o disfunción
cognitiva, como por ejemplo pérdida de la capacidad de concentración
y aprendizaje, etc. Por otra parte, existen otros síntomas como
depresión, ansiedad, etc, y los síntomas relacionados con ellos.
En el tratamiento de la esquizofrenia se recurre
principalmente a la medicación, pero es necesario continuar el
tratamiento de la esquizofrenia durante un período de tiempo
prolongado y, aunque se cure la esquizofrenia, siempre existe un
gran riesgo de que la enfermedad vuelva a manifestarse una vez
retirado el fármaco. Así pues, es necesario continuar sin
interrupción la medicación para siempre. Por consiguiente, cualquier
efecto secundario de la medicación puede convertirse en un problema
serio, así que, teniéndolo en cuenta, ha sido deseable desarrollar
una medicina que sea adecuada para una medicación prolongada.
Los agentes para el tratamiento de la
esquizofrenia son varios medicamentos como los clasificados en la
categoría de antipsicóticos, como por ejemplo los derivados de
fenotiazina (v.g., clorpromazina, metoxi-promazina,
etc.), derivados de tioxantina que tienen una estructura similar a
fenotiazina (v.g., clorprotixeno, flupentixol, etc.), derivados de
benzamida (v.g., sulpirida, sultoprida, etc.), derivados de
tienodiazepina (v.g., clotiazepam, etizolam, etc.) y otros
derivados de butirofenona (v.g., haloperidol, triperidol, etc.),
derivados de difenilbutilamina (v.g., pimozida, etc.),
etc.
etc.
No obstante, los derivados de fenotiazina,
análogos de fenotiazina, y derivados de butirofenona pueden causar
serios efectos secundarios de síntomas extrapiramidales, presentando
parkinsonismo, como una rigidez de los músculos esqueléticos,
temblores de los músculos, falta de expresión facial, salivación,
etc. Asimismo, los derivados de difenilbutilamina pueden causar
síntomas extrapiramidales además de insomnio. Por otra parte, estos
antipsicóticos convencionales pueden ser efectivos solamente contra
parte de los síntomas, entre síntomas positivos, síntomas negativos
y disfunciones cognitivas, de la esquizofrenia, no existiendo hasta
el momento ningún fármaco que sea eficaz contra todos estos
síntomas.
Por lo tanto, ha sido deseable desarrollar un
medicamento seguro que presente un excelente efecto contra los
distintos síntomas de la esquizofrenia, así como un antipsicótico
que no cause efectos secundarios, como por ejemplo, síntomas
extrapiramidales.
Por otra parte, los colaboradores de los autores
de la presente invención han observado que el derivado de imida de
la fórmula que se representa a continuación, puede ser un útil
antipsicótico (c.f. agente neuroléptico,
anti-ansiedad, etc.) especialmente como agente para
el tratamiento de esquizofrenia, demencia senil, psicosis
depresivas maníacas y ataques nerviosos (USP 5.532.372).
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z
es
\newpage
D es un grupo de fórmula:
-(CH_{2})_{p}-A-(CH_{2})_{q}-
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
etc.,
y
Ar es un grupo aromático, o un grupo
heterocíclico aromático, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han descrito los compuestos EP 0464864 como
antipsicótico, neuroléptico y agentes anti-ansiedad
para el tratamiento de esquizofrenia.
El autor de la presente invención ha estudiado
de manera exhaustiva una serie de derivados de imida en relación
con muchos de los aspectos, incluyendo el uso y la dosis de los
mismos, con el fin de encontrar un nuevo agente para el tratamiento
de la esquizofrenia, que pueda presentar un excelente efecto en el
tratamiento de la esquizofrenia y que no tenga los efectos
secundarios, como puedan ser los síntomas extrapiramidales, que a
menudo se observan con muchos antipsicóticos convencionales, y
pueden administrarse de forma segura durante un período de tiempo
prolongado. Como resultado de ello, los autores de la presente
invención han observado que
(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinilmetil]-1-ciclohexilmetil]-2,3-biciclo[2.2.1]heptanodicarboximida
representado por la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo como
hidrocloruro
del mismo, es efectivo para aliviar los síntomas
de amplio espectro de la esquizofrenia y que se puede tratar la
esquizofrenia de una forma bastante segura sin que ello vaya
acompañado de síntomas extrapiramidales, por administración oral de
una dosis prescrita del mismo una vez al día.
En concreto, la presente invención proporciona
el uso de
(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil-metil]-1-ciclohexilmetil]-2,3-biciclo[2.2.1]heptanodicarboximida
representado por la fórmula (1) anterior o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
15.
La figura 1 es un gráfico en el que se muestra
el cambio con el tiempo de las puntuaciones de la Escala Breve de
Valoración Psiquiátrica: BPRS, que son los índices de los efectos en
la esquizofrenia del compuesto activo de la presente invención,
hidrocloruro
(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinilmetil]-1-ciclohexilmetil]-2,3-biciclo[2.2.1]heptanodicarboximida
y placebo en una prueba clínica doble ciego.
Tal como se muestra en los ejemplos que se
describen más adelante, cuando se administra por vía oral una dosis
prescrita de hidrocloruro de
(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinilmetil]-1-ciclohexilmetil]-2,3-biciclo[2.2.1]heptanodicarboximida,
una vez al día, durante 6 semanas a pacientes con esquizofrenia en
exacerbación aguda, los autores de la invención han observado que
se obtienen excelentes efectos sobre los síntomas de amplio
espectro, y sorprendentemente, apenas se observan síntomas
extrapiramidales tal como ocurre con los antipsicóticos
convencionales, especialmente, un electrocardiograma anormal, que
progresa hacia una muerte súbita si no se reconoce; según lo cual
este compuesto puede utilizarse de manera bastante segura en el
tratamiento de la esquizofrenia.
Concretamente, la presente invención proporciona
un nuevo uso de un compuesto según la fórmula (1) anterior o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un
agente para el tratamiento de la esquizofrenia que mejora la
esquizofrenia de amplio espectro incluyendo síntomas positivos,
síntomas negativos y disfunción cognitiva, especialmente los
síntomas positivos y los síntomas negativos, sin que ello vaya
acompañado de síntomas extrapiramidales, administrándose dicho
agente por vía oral en una dosis prescrita de
(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinilmetil]-1-ciclohexilmetil]-2,3-biciclo[2.2.1]heptanodicarboximida
representada por la fórmula (1) anterior o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un
hidrocloruro del mismo, a un paciente con esquizofrenia una vez al
día.
De acuerdo con la presente invención, se puede
obtener un mejor efecto excelente sobre los síntomas de amplio
espectro de la esquizofrenia al administrar por vía oral
(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinilmetil]-1-ciclohexilmetil]-2,3-biciclo[2.2.1]heptanodicarboximida
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como por ejemplo
un hidrocloruro, en una dosis diaria de 5 mg a 120 mg,
preferiblemente en una dosis diaria de 10 mg a 100 mg, más
preferiblemente, en una dosis diaria de 20 mg a 80 mg, una vez al
día. Asimismo, cuando se lleva a cabo la presente invención, apenas
se observan efectos secundarios como síntomas extrapiramidales,
como por ejemplo parkinson disquinesia, acatisia, etc,
electrocardiograma anormal, disfunción hepática, y por lo tanto, el
método de la presente invención se puede aplicar de manera bastante
segura y es eficaz para una medicación
prolongada.
prolongada.
Por otra parte, cuando se lleva a cabo la
presente invención con un paciente con esquizofrenia en fase
crónica, el compuesto activo mencionado deberá administrarse
preferiblemente a dicho paciente durante un período de tiempo
prolongado, en una dosis lo más baja posible, y en tal caso, la
dosis diaria del compuesto activo se encuentra comprendida dentro
del intervalo de 5 mg a 80 mg, preferiblemente, en el intervalo de 5
mg a 60 mg, más preferiblemente, en el intervalo de 10 mg a 40 mg,
administrándose por vía oral una vez al día.
El agente terapéutico utilizado en la presente
invención se encuentra en la forma de preparación oral, que
contiene el compuesto de la fórmula (1) antes representado, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente
hidrocloruro de
(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinilmetil]-1-ciclohexilmetil]-2,3-biciclo[2.2.1]heptanodicarboximida
en una cantidad comprendida entre 5 mg y 120 mg, preferiblemente en
una cantidad comprendida entre 10 mg y 100 mg, más preferiblemente
en una cantidad comprendida entre 20 mg y 80 mg por dosis unitaria
simple. Entre las formas de preparación oral se incluyen por
ejemplo tabletas, granulados, granulados finos, polvos, cápsulas,
siropes, etc. Estas preparaciones deberán presentarse en forma de
una preparación para su administración una vez al día.
Las preparaciones mencionadas se pueden preparar
a través de un método convencional empleando un vehículo
farmacéuticamente aceptable convencional, como los que se emplean
habitualmente en la preparación de las formulaciones farmacéuticas
convencionales, como por ejemplo excipientes, como lactosa, azúcar
blanca, glucosa, almidón, carbonato cálcico, caolín, talco,
celulosa cristalina, ácido silícico, etc.; aglutinantes como agua,
etanol, gelatina, carboximetil celulosa, shellac, metil celulosa,
goma arábiga, tragacanto en polvo, polivinil pirrolidona, etc.;
agentes disgregantes como alginato sódico, agar en polvo, laminaria
en polvo, hidrogen carbonato sódico, ésteres de ácido graso de
polioxietilen sorbitano, lauril sulfato sódico, monoglucérido de
ácido esteárico, etc., lubricantes como talco purificado, estearato,
ácido bórico en polvo, polietilen glicol, etc.
La presente invención y los efectos que produce
quedan ilustrados con mayor detalle en los experimentos que se
describen a continuación.
El compuesto activo SM-13496
utilizado en los ejemplos se refiere a hidrocloruro de
(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinilmetil]-1-ciclohexilmetil]-2,3-biciclo[2.2.1]heptanodicarboximida
y los significados de las abreviaturas utilizadas en los
experimentos son las siguientes:
DSM-IV: Diagnóstico y Manual
Estadístico de Trastornos Mentales, 4ª edición.
CGI-S: Escala de Impresiones
Globales Clínicas - Gravedad de Enfermedad
CGI-I: Escala de Impresiones
Globales Clínicas - Mejora
AIMS: Escala de Movimiento Involuntario
Anormal
EPS: síntomas extrapiramidales
LOCF: Última observación realizada (Análisis
LOCF: método que consiste en utilizar el último dato disponible
para reemplazar el valor que falta)
BAS: Escala de Acatisia de Barnes
SAS: Escala de Valoración de
Simpson-Angust (Escala de Valoración para Reacciones
Extrapiramidales)
PANSS: Escala de Síndromes positivo y negativo
(Escala de Valoración para síndromes positivos - negativos)
\newpage
Experimento
1
De acuerdo con los procedimientos que se indican
en la tabla 1, que se muestra a continuación, se realizó un
experimento doble ciego controlado con placebo en 149 pacientes con
esquizofrenia en fase de exacerbación aguda en 15 instituciones de
EE.UU. Se estudiaron la eficacia y la seguridad cuando se administró
SM-13496, en una dosis de 40 mg o 120 mg, o un
placebo por vía oral una vez al día durante 6 semanas, tras el
lavado con placebo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(i) En la tabla 2 y la tabla 3, respectivamente,
se muestran los datos de BPRS y PANSS (LOCF) y SGI-S
y CGI-I al final de la prueba. Tal como se muestra
en la tabla 2 y la tabla 3, las reducciones en las puntuaciones al
final de la prueba (6 semanas después de la administración) con
respecto a las que se realizaron antes de la administración en los
grupos tratados con SM-13496, 40 mg o 120 mg, son
estadísticamente significativas en comparación con las del grupo
tratado con placebo en lo que se refiere a las evaluaciones BPRS,
CGI-I y CGI-S. En relación con la
evaluación PANSS, la reducción de la puntuación al final del
experimento en el grupo tratado con SM-13496, 120
mg, es estadísticamente significativa en comparación con el grupo
tratado con placebo, lo que significa que se mejoran las
manifestaciones psicóticas con SM-13496.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ii) Asimismo, en la figura 1
adjunta se muestran los cambios en la puntuación total BPRS (LOCF).
Tal como se muestra en la figura 1, las puntuaciones BPRS en los
grupos tratados con SM-13496 se reducen de una forma
estadísticamente significativa con respecto a las anteriores a la
administración en comparación el grupo tratado con placebo a las
dos semanas o después (p <
0,05).
iii) La proporción de pacientes en los que la
reducción BPRS al final del experimento es 20% o más, o los
pacientes que presentan 1 ó 2 de CGI-I, son
pacientes considerados como pacientes que responden, tal como se
muestra en la tabla 4. Tal como se puede deducir de la tabla 4, se
produjo una diferencia estadísticamente significativa entre el
grupo tratado con SM-13496, 40 mg, o 120 mg, y el
grupo tratado con placebo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(i) En la tabla 5 se muestran los eventos
adversos observados en un 10% o más de los pacientes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los sujetos que tienen multitud de eventos
adversos se cuentan como 1.
Tal como se puede ver en la tabla 5, 114 sujetos
entre 149 sujetos (77%) presentaron eventos adversos, pero la
mayoría de ellos fueron suaves o moderados. El número de sujetos que
fueron eliminados de la prueba como consecuencia de eventos
adversos fue mayor en ambos grupos tratados con las dos dosis de
SM-13496, en relación con el grupo tratado con
placebo.
Los principales eventos adversos son supresión,
náusea, dolor de cabeza, acatisia, y vértigo de posición (excluyendo
el vértigo rotatorio). La proporción de sujetos que presentó una
supresión fue 10%, 18%, 14% en el grupo tratado con placebo, el
grupo tratado con SM-13496, 40 mg, y el grupo
tratado con SM-13496, 120 mg, respectivamente. En
el grupo tratado con SM-13496, 120 mg, se observó
más náuseas en comparación con los otros grupos, pero se observaron
menos trastornos digestivos que en el grupo tratado con placebo. Se
observó una menor exacerbación de la esquizofrenia en los grupos
tratados con SM-13496 40 mg, y 120 mg, (4% y 2%
respectivamente), que en el grupo tratado con placebo (10 %). Se
observó acatisia solamente en los grupos tratados con
SM-13496, es decir 8% y 14% en el grupo tratado
con 40 mg y en el grupo tratado con 120 mg respectivamente. La
manifestación de los eventos adversos en los grupos tratados con
SM-13496 fueron los mismos que en el grupo tratado
con placebo. No se observó ganancia de peso corporal ni bulimia,
impotencia, disfunción eréctil o convulsión.
\newpage
(ii) En la tabla 6, que se muestra a
continuación, se indican los eventos adversos serios observados en
la prueba clínica en fase II anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se puede observar en la tabla 6, se
observaron efectos adversos serios en 4 casos en el grupo tratado
con placebo, 3 casos en el grupo tratado con
SM-13496, 40 mg, y 2 casos en el grupo tratado con
120 mg de SM-13496, pero se negó la relación con el
medicamento sometido a prueba.
(iii) Asimismo, en la tabla 7 a continuación, se
indican los efectos secundarios observados en esta prueba
clínica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se puede deducir de la tabla 7, entre
los eventos adversos, los principales efectos secundarios, cuya
relación con SM-13496 no se puede negar, hubo
supresión, náuseas, acatisia, vértigo de posición (excluyendo el
vértigo rotatorio), somnolencia, dolor de cabeza. La manifestación
de una reacción distónica fue baja (menos de un 4%) en los grupos
tratados con SM-13496. No se produjo ningún cambio
clínicamente significativo en el electrocardiograma con 12
derivaciones. No hubo ninguna diferencia significativa en la
proporción de pacientes que tenían un cambio anormal en los valores
de laboratorio entre los grupos. En los grupos tratados con
SM-13496, se observó un aumento moderado en el
nivel de prolactina en la sangre, pero no se produjo ningún cambio
clínicamente significativo en la temperatura corporal, el ritmo
respiratorio, el examen con fundoscópico y el análisis con
microscopio de lámpara de raja.
(iv) Asimismo, en la tabla se muestran los
resultados de la evaluación de la discinesia (según AMISM), acatisia
(según BAS), parkinson (según SAS), siendo dichos síntomas,
síntomas extrapiramidales.
Tal como se puede deducir de los resultados de
la tabla 8, no hubo ninguna diferencia significativa en los cambios
de la puntuación antes del tratamiento o en la puntuación total
entre los grupos tratados. La proporción de pacientes que requirió
benzotropina fue 24% en los grupos tratados con
SM-13496 y 18% en el grupo tratado con placebo.
La presente invención tiene un efecto excelente
en la mejora de la esquizofrenia de amplio espectro incluyendo los
síntomas positivos, los síntomas negativos, disfunciones cognitivas,
especialmente síntomas positivos y síntomas negativos, sin que ello
vaya acompañado de síntomas extrapiramidales cuando se administra
(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperacinilmetil]-1-ciclohexilmetil-2,3-biciclo[2.2.1]heptano-dicarboximida
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un
hidrocloruro del mismo, por vía oral en una cantidad prescrita, una
vez al día, a un paciente con esquizofrenia. Por otra parte, dado
que la presente invención no causa un electrocardiograma anormal
que puede derivar en muerte súbita, o no presenta unos efectos de
supresión excesivos, se puede emplear la presente invención de una
forma bastante segura y puede ser adecuada para una medicación
prolongada, y además la presente invención se puede aplicar de forma
segura incluso a pacientes ancianos, siendo por tanto la presente
invención extremadamente excelente.
Claims (9)
1. Uso de
(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperacinilmetil]-1-ciclohexilmetil-2,3-biciclo[2.2.1]heptano-dicarboximida
de fórmula (1):
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la preparación de un agente para mejorar los
síntomas negativos y/o disfunción cognitiva de
esquizofrenia.
2. El uso según la reivindicación 1, en la que
el compuesto activo consiste en hidrocloruro de
(1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperacinilmetil]-1-ciclohexilmetil-2,3-biciclo[2.2.1]heptano-dicarboxi-
mida.
mida.
3. El uso según la reivindicación 1 y la
reivindicación 2, conteniendo el agente el compuesto activo en una
cantidad comprendida entre 5 mg y 120 mg como dosis diaria para
administración oral una vez al día.
4. El uso según la reivindicación 1 ó 2,
administrándose el agente por vía oral, en una dosis diaria de 5 mg
a 120 mg del compuesto activo, una vez al día, y no estando
acompañado el tratamiento de síntomas extrapiramidales.
5. El uso según la reivindicación 2,
administrándose el compuesto activo por vía oral, en una dosis
diaria de 20 mg a 80 mg una vez al día.
6. El uso según la reivindicación 2,
administrándose el compuesto activo por vía oral, en una dosis
diaria comprendida entre 5 mg y 80 mg una vez al día y estando la
esquizofrenia en una fase crónica, no estando acompañado el
tratamiento de ningún síntoma extrapiramidal.
7. El uso según la reivindicación 2,
administrándose el compuesto activo por vía oral una vez al día, en
una dosis comprendida entre 10 mg y 40 mg una vez al día.
8. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, mejorando el agente los síntomas negativos
de la esquizofrenia.
9. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, mejorando el agente la disfunción cognitiva
de la esquizofrenia.
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