BR122016020434A2 - combinação farmacêutica e uso de um nspacha, de um achei e de um naaea - Google Patents

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N Chase Thomas
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Abstract

a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo propiverina, tróspio ou glicopirrolato; e um agente antiemético não-anticolinérgico. ela também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo uma alta dose de solifenacina ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e um agente antiemético não-anticolinérgico. composições farmacêutica contendo alta dose de nspacha para uso no aumento das concentrações sanguíneas de achei e para combate da neurodegeneração são também descritas. a invenção também se refere a um método para induzir neuroproteção e combate a neurodegeneração em um paciente que sofre de demência tipo alzheimer assim como a um método para aumentar os níveis sanguíneos de um inibidor de acetilcolinesterase(achei) em um ser humano tratado com uma dose de achei.

Description

COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA E USO DE UM NSPACHA, DE UM ACHEI E DE UM NAAEA
Dividido do BR 1120150049028, depositado em 05/09/2013. CAMPO DA INVENÇÃO [001] A invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) uma dose alta de um agente anticolinérgico periférico não-seletivo (nsPAChA) selecionado do grupo consistindo de propiverina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, tróspio e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e glicopirrônio e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e solifenacina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; (b) um agente antiemético não-anticolinérgico (naAEA); em mistura com um veículo farmacêutico; e (c) uma dose alta de um inibidor da acetilcolinesterase (AChEI). Essa composição é útil para aumentar com segurança os níveis sanguíneos de um inibidor da acetilcolinesterase (AChEI) em um humano tratado com dito AChEI, atingindo, assim, as concentrações neuroprotetoras do AChEI.
[002] A invenção fornece a composição farmacêutica acima para uso no aumento, com segurança, de concentrações plasmáticas de AChEI em um ser humano que sofre de demência do tipo Alzheimer no tratamento do dito sujeito com dito AChEI, induzindo assim a neuroproteção. A invenção também fornece uma composição farmacêutica contendo uma dose de nsPAChA de mais de 2 a 8 vezes a dose usada na terapia anticolinérgica, em mistura com um veículo farmacêutico. A dita composição é útil para induzir a neuroproteção e combate à neurodegeneração em um paciente tratado com uma dose de AChEI de 2,5 a 7 vezes a dose máxima recomendada de
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2/210 dito AChEI.
[003] A invenção está relacionada a uma composição farmacêutica contendo uma dose de nsPAChA de 100% a 800% da dose de dito nsPAChA usado na terapia anticolinérgica, em mistura com um veículo farmacêutico, para uso no aumento dos níveis sanguíneos de AChEI em humanos. A invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo (a) uma dose alta de um agente anticolinérgico periférico não-seletivo (nsPAChA) selecionado do grupo que consiste de solifenacina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; (b) um agente antiemético não-anticolinérgico (naAEA); em mistura com um veículo farmacêutico. Essa composição é útil
no aumento da seguranç a dos níveis sanguíneos de um
inibidor da acetilcolinesterase (AChEI) em um ser humano
tratado com o dito AChEI, assegurando, ass im, a
neuroproteção .
[004] A invenção também está relacionada com a
composição farmacêutica acima para uso no aumento da
segurança de níveis sanguíneos de AChEI em um ser humano
que sofra de demência do tipo Alzheimer no tratamento do
dito sujeito com dito AChEI, atingindo, assim, concentrações neuroprotetoras do AChEI.
[005] A invenção está relacionada com um método para aumentar os níveis sanguíneos AChEI de forma segura em um ser humano pela administração ao dito sujeito da composição acima em combinação com uma overdose de dito AChEI, dito ser humano possivelmente sendo um paciente que sofre de demência do tipo Alzheimer.
[006] A invenção também fornece um método para induzir neuroproteção em um paciente que sofre de demência
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3/210 do tipo Alzheimer, assim, combatendo a neurodegeneração e retardando a progressão da doença, através da administração ao dito paciente de uma dose de um agente anticolinérgico periférico não-seletivo (nsPAChA) , que é mais do que o dobro da dose de dite nsPAChA usado na terapia anticolinérgica, em combinação com uma overdose de um inibidor da acetilcolinesterase (AChEI), sendo dita overdose sendo 2,5-7 vezes a dose máxima recomendada de dito AChEI.
[007] A invenção também se refere a um método para
aumentar os níveis sanguíneos de um inibidor da
acetilcolinesterase (AChEI) em um ser humano pela
administração ao dito sujeito de uma overdose de dito AChEI que é de 2,5 vezes a 7 vezes a sua dose máxima recomendada, em combinação com uma dose de um agente anticolinérgico periférico não-seletivo (nsPAChA), que é de 100% a 800% da dose de dito nsPAChA usado na terapia anticolinérgica, dito ser humano possivelmente sendo um paciente que sofre de demência do tipo Alzheimer.
[008] A invenção também fornece um método para aumentar os níveis sanguíneos de forma segura de AChEI em um ser humano pela administração ao dito sujeito da composição acima em combinação com uma overdose de dito AChEI, dito ser humano sendo possivelmente um paciente que sofre de demência do tipo Alzheimer.
DEFINIÇÕES [009] AChE: Acetilcolinesterase.
[0010] AChEI (s): Inibidor (es) de acetilcolinesterase.
[0011] nsPAChA (s): Agente(s) anticolinérgico
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4/210 periférico, não-seletivo.
[0012] naAEA (s): Agente (s) antiemético nãoanticolinérgico.
[0013] Não-seletivo (ou não seletivo): referido aos nsPAChAs, aplica-se a agentes anticolinérgicos que exibem atividade amplamente inibidora entre os diferentes subtipos de receptores muscarínicos M, nomeadamente, os receptores M1-M5, tais como atualmente identificados.
[0014]
Periférico:
referido ao nsPAChAs, aplica-se a anticolinérgicos que são em grande parte incapazes (têm uma capacidade limitada) de entrar no sistema nervoso central seguindo a administração sistêmica e, portanto, não afetam a função cerebral de forma clinicamente significativa.
Estes fármacos podem incluir ambos anticolinérgicos de amônio quaternário os agentes e terciário, especialmente aqueles que possuem baixa solubilidade em lipídeos.
[0015] MTD: dose máxima tolerada (ou máximas), ou seja, a dose mais alta de um fármaco ou tratamento que não cause efeitos colaterais inaceitáveis. A dose máxima tolerada é determinada em ensaios clínicos testando doses crescentes em diferentes grupos de pessoas até à dose mais alta com efeitos colaterais aceitáveis ser encontrada (NCI Drug Dictionary).
[0016] Dose de AChEI: uma dose de AChEI administrada a um sujeito humano, que é pelo menos 2,5 vezes a MTD ou dose máxima recomendada no dito sujeito humano.
[0017] Terapia anticolinérgica: o tratamento com um agente anticolinérgico de cólicas gastrintestinais, náusea, enjoo, vômitos, incontinência fecal, espasmos da bexiga,
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5/210 incontinência urinária, bexiga hiperativa, asma, enjoo pelo movimento, espasmos musculares, e desordens contrativas do músculo liso ou o tratamento com um agente anticolinérgico de efeitos colaterais causados pelos AChEIs incluindo, mas não se limitando a cólicas gastrintestinais, náusea, enjoo, vômitos, incontinência fecal, espasmos da bexiga, incontinência urinária, bexiga hiperativa, asma, enjoo pelo movimento, espasmos musculares, e desordens contrativas do músculo liso [0018] SNC: Sistema Nervoso Central.
[0019] CSF: Fluido cerebrospinal.
[0020] SNP: Sistema Nervoso Periférico.
[0021] IR: Liberação imediata do ingrediente ativo de uma composição.
[0022] ER: Liberação prolongada (ou liberação sustentada) do ingrediente ativo de uma composição através de qualquer via de administração.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO [0023] Níveis reduzidos de neurotransmissores incluindo a acetilcolina foram relatados na demência do tipo Alzheimer. Em particular, um défice de transmissão mediada por acetilcolina é pensado para contribuir para as anormalidades cognitivas e neurocomportamentais associadas com esses distúrbios. Por conseguinte, fármacos conhecidos por aumentar a transmissão colinérgica no sistema nervoso central são o pilar da terapia atual.
[0024] AChEIs agora são não apenas uma parte do padrão de cuidado para pacientes que sofrem de demência do tipo Alzheimer, mas também são amplamente usados sem prescrição para várias outras doenças crônicas progressivas de função
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6/210 cognitiva. AChEIs têm o aumento da neurotransmissão mediada pela acetilcolina como um mecanismo geral de ação. Todos atuam no SNC humano para aumentar e prolongar a disponibilidade de acetilcolina, inibindo a sua acetilcolinesterase enzima de degradação (AChE). Quatro
AChEIs foram aprovados pelo FDA dos EUA para o tratamento da doença de Alzheimer e da demência da doença de
Parkinson:
tacrina, donepezil [Aricept®] , rivastigmina [Exelon®] e galantamina [Razadyne®].
AChEIs estão disponíveis em diferentes formulações, incluindo as formas de liberação imediata, tais como comprimidos, cápsulas e soluções, bem como de dissolução rápida e formas de liberação prolongada para administração oral, bem como aqueles para administração parenteral (por exemplo, transdérmica).
[0025]
Em particular, tacrina é apresentada em cápsulas que contêm 10, 20,
30, mg/cápsula e é usada em doses diárias recomendadas de 40 a
160 mg (divididas em 4 doses); donepezil é apresentado na forma de cloridrato em comprimidos de desintegração oral na forma de comprimidos a serem ingeridos contendo 5 ou 10 mg/comprimido a ser administrado uma vez por dia e é usado em doses diárias recomendadas de 5 a 10 mg, e, como uma formulação de dose contendo 23 mg de donepezil HCl em um comprimido do tipo matriz a ser administrado uma vez por dia; rivastigmina é apresentada em cápsulas contendo o hidrogenotartarato em quantidades correspondentes a 1,5, 3, 4,5 e 6 mg de base rivastigmina, como solução oral contendo o tartarato correspondente a 2 mg de base de rivastigmina e na forma de um adesivo transdérmico liberando rivastigmina em 4,6 mg/24
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7/210 horas ou 9,5 mg/24 horas, a dose diária recomendada para as suas formas, sendo de 6 a 12 mg, dividida em duas doses e a dose do adesivo estudada máxima sendo 13,3 mg/24 horas, a dose de adesivo máxima recomendada sendo 18 mg/24 horas; e galantamina está disponível em cápsulas ER de 8 mg, 16 mg e 24 mg, contendo 10,253 mg, e 20,506 mg 30,758 mg, respectivamente, de bromidrato de galantamina, ou em comprimidos IR contendo 5,126, 10,253, e 15,379 mg de bromidrato de galantamina, respectivamente, correspondendo a 4 mg, 8 mg e 12 mg, respectivamente, de base de galantamina e como 4 mg/ml de solução oral, a dose diária recomendada é de 16 mg a 32 mg, nos Estados Unidos da América, a dose diária máxima recomendada tendo sido reduzida para 24 mg dividida em duas doses.
[0026] Breves revisões sobre a eficácia dos AChEIs rivastigmina, donepezil e galantamina para o tratamento de doenças demenciais, por Angelescu et al., foram publicadas em MMW-Fortschr.
Med.
Sonderheit, 2007, 149,76-78 (Angelescu, 2007”) e no
Cochrane Database Syst Review,
2006, Jan 25 (1): CD005593 (Birks de 2006).
[0027]
Outros AChEIs, em particular, análogos da tacrina, tais como ipidacrina; fenserina e seus análogos;
icopezil;
e zanapezil estão sob avaliação. Por exemplo, fenserina é administrada em comprimidos de 15 mg
IR e tem sido estudada com uma dose diária de 20 a 30 mg.
[0028]
AChEIs variam nos seus perfis farmacológicos nas suas afinidades pela acetilcolinesterase butirilcolinesterase. Donepezil e galantamina são 100050 vezes, respectivamente, mais seletivos acetilcolinesterase do que para à butirilcolinesterase,
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8/210 enquanto que rivastigmina inibe ambas as enzimas com semelhante afinidade (Thomsen et al., Life Sci., 1990, 46, 1553-1558) e certos análogos de fenserina são mais seletivos para a butiril-colinesterase (ver, por exemplo Qian-Yu Sheng et al., J Med Chem, 1997, 40 (18), 2895-2898 e US 6.683.105).
[0029] Ensaios clínicos cuidadosamente conduzidos de donepezil (Rogers et al., Neurology 1998, 50, 136-45; Winblad et al. Neurology. 2001 14 de agosto; 57 (3): 48995), rivastigimina (Rosier et al., Brit Med J. 1999, 318, 633-38; Farlow et al Eur. Neurol., 2000, 44, 236-41) e galantamina (Raskind et al., Neurology, 2000, 54, 2261-68; Tariot et al., Neurology, 2000, 54, 2269-76) em pacientes com demências do tipo Alzheimer demonstraram benefícios pequenos, mas significativos sobre as medidas cognitivas e globais relevantes para a demência. A magnitude do efeito em ensaios clínicos pilotos foi da ordem de uma melhoria de 2,8 pontos na subescala cognitiva de 70 pontos da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-Cog), ou melhoria de 1,5 pontos no Mini Exame de Estados Mental de 30 pontos (MMSE) em comparação com o placebo ao longo de seis meses. Diferenças nas medidas globais avaliadas pela Impressão Baseada em Entrevista clínica de 7 pontos de escala de mudança de escala (CIBIC) foram da ordem de 0,3-0,5 pontos em pacientes que receberam um AChEI em comparação com aqueles que receberam placebo. A eficácia foi semelhante para os três AChEIs comumente usados. AChEIs também parece ter um efeito benéfico sobre os sintomas neuropsiquiátricos e comportamentais em pacientes com demências do tipo Alzheimer. Além disso, a rivastigmina foi dada sem
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9/210 prescrição a pacientes com doença de Parkinson (PD), a uma dose inicial de 1,5 mg duas vezes por dia e a dose foi aumentada depois de 4 semanas a 3 mg duas vezes ao dia, após 8 semanas para 4,5 mg duas vezes ao dia e após 12 semanas à dose máxima de 6 mg duas vezes por dia, tentando manter a dose de rivastigmina constante com a dose máxima tolerada, entre as semanas 12 e 26 do ensaio. Segundo os autores, a rivastigmina pode melhorar as funções cognitivas em pacientes PD com demência sem agravamento da função motora. (Giladi et al., Acta Neurol Scand 2003, 108, 368373) .
[0030] Infelizmente, no entanto, nenhum dos medicamentos atualmente disponíveis possuem mais do que um benefício clínico modesto para alguns pacientes que sofrem de qualquer uma das desordens demenciais anteriormente demenciais, mesmo quando estes medicamentos são administrados nas suas doses máximas toleradas e seguras. Este é o primeiro problema que limita o sucesso da terapia atual com AChEI de demências do tipo Alzheimer.
[0031] Um segundo problema que limita o sucesso da terapia atual com AChEI de demências do tipo Alzheimer é que, mesmo em quantidades recomendadas, todas estes fármacos produzem reações adversas limitando a dose, principalmente por super estímulo de receptores colinérgicos periféricos do tipo muscarínico. Como resultado, os sinais e sintomas gastrointestinais desagradáveis, pulmonares, cardiovasculares, urinários, e outras disfunções dos sistemas ocorrem. Estes efeitos colaterais incluem geralmente, para os ditos AChEIs acima mencionados tacrina, donepezil, rivastigmina e galantamina:
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10/210 anorexia, náusea, vômitos, diarreia, dor abdominal, perda de peso; aumento da secreção brônquica, dispneia, broncoespasmo e broncoespasmo; bradicardia, distúrbios da condução cardíaca supraventricular, vasodilatação, hipotensão, tonturas e síncope; espasmo da bexiga urinária, aumento da frequência urinária, incontinência e; rubor e sudorese; fadiga, dor de cabeça, lacrimação, miose e perda da visão binocular (Physicians' Desk Reference 2008, Thomson PDR, Montvale, NJ).
[0032] Os eventos adversos que frequentam o uso de AChEIs parecem refletir principalmente a estímulo excessivo dos receptores colinérgicos periféricos, especialmente os do tipo muscarínico (mAChR). Cinco subtipos de receptores muscarínicos, M1 a M5, já foram identificados. A pesquisa em curso começou a mapear a distribuição e função fisiológica destes receptores assim como determinar a afinidade de ligação dos fármacos a eles. Por exemplo, os receptores M1 encontram-se em neurônios simpáticos pósganglionares (gânglios autonômicos), em tecido gástrico e no plexo mientérico; eles estão envolvidos em secreções das glândulas salivares e do trato gastrointestinal. Os receptores M2 estão presentes no músculo cardíaco e liso e têm sido implicados na regulação de forças contráteis do músculo cardíaco, fibrilação e a velocidade de condução do nódulo atrioventricular e, portanto, a frequência cardíaca. Receptores M2 também estão presentes em músculo liso gastrointestinal, bem como em células do músculo liso do detrusor e outras estruturas dentro da parede da bexiga. Receptores M3 muscarínicos são o subtipo de receptor muscarínico predominante que media a contração do fundo do
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11/210 estômago, bexiga urinária, e traqueia. Eles também são expressos em células glandulares, incluindo as células parietais gástricas e sobre o músculo liso vascular assim como do músculo liso do detrusor e outras estruturas dentro da parede da bexiga. Receptores M3 estão envolvidos na secreção da glândula exócrina, a contratilidade do músculo liso, vômitos, dilatação da pupila, ingestão de alimentos e de ganho de peso.
[0033] Sabe-se também que o grau em que AChEIs podem atenuar a atividade dessa enzima (acetilcolinesterase, a AChE) no sistema nervoso central pode ser estimado através de ensaios de atividade de AChE e níveis de proteína relacionados no CSF e pelo uso de tecnologia de formação de imagem cerebral. É relatado que os níveis máximos da dose recomendados destes fármacos tipicamente atingem apenas cerca de 35% de inibição de AChE (sem um aumento concomitante nos níveis de proteína de AChE) nos SNC de pacientes com doença de Alzheimer (Brannan S et al. ACNP 46th Annual Meeting, Program No.4. Boca Raton FL, 10 de dezembro de 2007- Brannan 2007”; Farlow metal Poster AAN 2008; Davidsson P et al Neurosci Lett 2001; 300: 157-60; Amici Setal Mech Ageng Dev 2001; 122: 2057-62) e que a inibição da atividade de AChE e melhora cognitiva são significativamente correlacionadas (Giacobini et al., J Neural Transm July 2002; L09 (7-8) : 1053-1065; Darreh-Shori T et al., J Neural Trans 2006; 113: 1791-801) e que, normalmente, um grau maior de bloqueio da enzima deve ser atingido para o efeito máximo funcional (Jann et al., Clin Pharmacokinet 2002; 41 (10) : 719-39- Jan 2002) .
[0034] Por outro lado, o dobro da dose de
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12/210 rivastigmina, que se tornou prática clínica, quando a administração por comprimidos de liberação imediata de AChEI foi substituído por adesivos para a pele, que diminuíram os efeitos colaterais através de embotamento de níveis máximos no sangue, aumentou significativamente a quantidade de melhoria cognitiva em pacientes com doença de Alzheimer sem aumentar os efeitos colaterais. Similarmente, uma dose de 23 mg de donepezil formulada em um comprimido tipo matriz que tende a suavizar o forte aumento nas concentrações de pico do fármaco após a administração uma vez por dia e facilita a administração tolerável de uma tolerável de 23 mg, produz um benefício cognitivo significativamente maior na doença de Alzheimer (AD) do que a formulação anterior de liberação imediata com dose de 10 mg (Farlow et al., 2010) .
[0035] As causas exatas da vômitos e sintomas gastrointestinais relacionados frequentemente induzidos por terapia com AChEI não estão estabelecidas. Presumivelmente, eles refletem hiperestímulo do receptor colinérgico com a administração de AChEI. Vômito é coordenado em um centro localizado na base do cérebro. O centro do vômito comunica com a zona de gatilho do quimiorreceptor nas proximidades, cuja estímulo pode levar a tais queixas de desconforto gastrointestinal como anorexia, náuseas e vômitos.
[0036] Em virtude da dose ser limitada, os efeitos adversos também restringem a eficácia da terapia com AChEI. Estudos em modelos animais de disfunção cognitiva humana indicam uma relação dose-resposta direta entre a quantidade de inibição de acetilcolinesterase e o grau de melhoria cognitiva (BM Bennett et al., Neuropsychopharmacology 2007
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Mar; 32 (3) : 505-513) . Conclusões semelhantes também tem sido descritas em relação aos efeitos de AChEI sobre os sintomas cognitivos e comportamentais em pacientes humanos com a doença de Alzheimer (Jann 2002; Winblad B, Cummings J, Andreasen N, Grossberg L, M Onofrj, Sadowski C, Zechner S, J Nagel, Lane, R. Int J Geriatr Psychiatry. 2007 Maio; 22 (5): 456-67).
[0037] Como acima foi referido, uso de um AChEI para tratar demências do tipo Alzheimer combinado com um nsPAChA, o que alivia os efeitos colaterais colinérgicos periféricos de AChEI, ou combinado com um naAEA, o que alivia náuseas e vômitos causados por AChEI, não consegue perceber os benefícios potenciais dessa abordagem de terapia. Embora potencialmente diminua os efeitos colaterais e permita assim o uso de doses mais altas e, portanto, mais eficazes do AChEI, meramente empregando o uso concomitante de antieméticos, tais como a domperidona e outros, ou anticolinérgicos, tais como propantelina, oxibutinina, tolterodina e outros, fica aquém de alcançar as vantagens terapêuticas máximas de AChEIs no tratamento de demências do tipo Alzheimer. A posterior implementação desse conceito irá conferir vantagem muito maior aos indivíduos que sofrem destes transtornos.
[0038] Uma melhora no tratamento da demência do tipo
Alzheimer é obtida por uma terapia de combinação que associa um nsPAChA em uma dose de 20% a 200% das doses diárias correntes com um AChEI a uma dose de até 4 vezes a dose máxima tolerada de dito AChEI quando administrado sozinho, como divulgado em WO 20091120277. Por tal tratamento, uma maior inibição da acetilcolinesterase no
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SNC é alcançada e maior alívio dos sintomas de demência do tipo Alzheimer é possibilitada, diminuindo concomitantemente os efeitos adversos.
[0039] Similarmente, WO 2011/034568 revela uma melhoria no tratamento de demência do tipo Alzheimer que é obtida por uma terapia combinada associando um agente nãoanticolinérgico-antiemético a uma dose entre 50% e 300% das doses IR diárias correntes com um AChEI em uma dose de até 3 vezes as doses recomendadas de dito AChEI quando administrado sozinho.
[0040] Não obstante o progresso real alcançado pelo tratamento de pacientes com doença de Alzheimer com até 200% das doses atualmente usadas de nsPAChA em formas de IR ou ER ou com até 300% das doses atualmente usadas de naAEAs em formas de IR em conjunto com AChEIs, existe uma necessidade de aumentar ainda mais a inibição da AChE no sistema nervoso central de ditos pacientes.
[0041] Existe evidência substancial de estudos préclínicos que AChEIs possam afetar processos básicos que têm sido implicados na patogênese da doença de Alzheimer (AD), o que sugere que estes fármacos podem ter ambos efeitos modificadores da doença e neuroprotetores em humanos. A evidência parece ser mais forte em relação ao donepezil (revisto em Jacobson e Sabbagh, 2008). Existem também evidências de estudos em doentes com Alzheimer que estes tratamentos poderiam retardar a progressão da doença. Por exemplo, Roundtree et al., (2009) descreve em um estudo retrospectivo de 20 anos realizado em um centro acadêmico em 641 pacientes com Alzheimer. Em um modelo linear, uso do maior fármaco antidemência foi significativamente associado
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15/210 com taxa mais lenta de declínio como medida no Mini Exame do Estado Mental (MMSE; p <0,0001), o ADAS-Cog (p <0,01), a Escala de Automanutenção Física (PMS; p <0,05), as atividades instrumentais de vida diária (IADL; p <0,0001) e o somatório de escores de demência clínica de caixas (CDR SB; p <0,001). A magnitude do efeito do tratamento, no entanto, foi pequena. Taxa de variação nas pontuações médias indicou que os pacientes tratados teriam diminuída menos nas escalas de classificação: 1 ponto/ano no MMSE, 0,4 pontos/ano em PMS, 1,4 ponto/ano em IADL, e 0,6 pontos/ano em CDR-SB. Embora clinicamente e estatisticamente significativos, estes efeitos do tratamento continuam modestos (Shanks et al., Colinesterase inhibition: is there evidence for disease-modifying effects? Curr Med Res Opin, 2009, 25: 2439-46).
[0042] Estudos em modelos animais da doença de Alzheimer apresentam uma relação dose-resposta para a neuro-proteção e sugerem que as doses atualmente usadas em pacientes podem ser demasiadamente baixas para a modificação da doença (isto é, diminuição da progressão da doença). Por exemplo, um estudo realizado por Dong et al., (Hongxin Dong, Carla M. Yuede, Carolyn A. Coughlan, Keely M. Murphy e John G. Csemansky. Effects of Donepezil on Amyloid-B and Synapse Density in the Tg2576 Mouse Model of Alzheimer's Disease Brain Res. 2009, Dezembro 15, 1303; 169-178) analisou um possível efeito neuroprotetor de donepezil em um modelo de rato transgênico com doença de Alzheimer, o modelo de rato Tg2576 de doença de Alzheimer. Esse modelo super expressa a proteína precursora amiloide humana (hAPP), e é um dos modelos mais bem caracterizados
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16/210 de rato de doença de Alzheimer. Nesse modelo, em aproximadamente 9 meses de idade, depósitos A-beta aparecem em regiões cerebrais corticais e límbicas e indicações de inflamação celular e déficits comportamentais surgem (revisto em Dong et al., 2009). Em um estudo anterior, Dong et al., (Hongxin Dong, Cynthia A. Csemansky, Maureen V. Martin, Amy Bertchume, Dana Vallera, e John G. Csemansky. Acetylcholinesterase inhibitors ameliorate behavioral déficits in the Tg2576 mouse model of Alzheimer's disease. Psychopharmacology (Berl) 2005 Agosto; 181 (1): 145-152) mostrou que donepezil (0,1, 0,3 e l,0 mg/kg, durante 6 semanas) na melhoria da aprendizagem e funções da memória em ratos Tg2576, mas não afetou a deposição A-beta. No estudo neuroprotetor, (Dong et al., 2009), as doses maiores de donepezil (0, 1, 2, e 4 mg/kg/dia) foram administradas cronicamente em água potável aos ratos Tg2576 com início em 3 meses e terminando em 9 meses de idade, quando os depósitos de A-beta e déficits comportamentais geralmente tornam-se aparentes. Concentrações de A-beta, proteína sináptica (sinaptofisina) e densidade de sinapse no hipocampo foram medidas seguindo à administração a longo prazo de donepezil. Os resultados mostraram que a administração de 4 mg/kg/dia de donepezil, em comparação com o veículo, reduziu significativamente o tecido cerebral solúvel A-betal-40 e 1-42, o número de placas A-beta e carga.
[0043] Além disso, donepezil 4 mg/kg também aumentou significativamente a densidade sináptica na camada molecular do giro dentado de ratos Tg2576. Doses menores de donepezil (1 e 2 mg/kg) não foram eficazes sobre estes
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17/210 parâmetros. Tomados em conjunto os resultados do estudo demonstram que uma dose de 4 mg/kg/dia de donepezil é neuroprotetor em um modelo de rato de AD, mas as doses mais baixas não foram eficazes. Assim, em pacientes com Alzheimer, a administração de doses maiores do que as doses atualmente aprovadas de donepezil deve ser neuroprotetora e deve desacelerar a progressão da doença. Um efeito neuroprotetor relacionado a dose semelhante também foi observado com a rivastigmina e outros AChEIs (Shanks et al., Cholinesterase inhibition: is there evidence for disease-modifying effects? Curr Med Res Opin 2009, Oct; 25 (10): 2439-46).
[0044] Assim, aumentando ainda mais a segurança e dose tolerável de um AChEI será possível tirar proveito de sua atividade farmacológica melhorada não só em relação aos efeitos paliativos, mas também em relação aos efeitos neuroprotetores, assim retardando a progressão da doença demencial subjacente.
[0045] No entanto, como descrito acima, usando o mesmo método descrito em WO 2009/120277 ou WO 2011/034568, também não é atualmente possível aumentar além de 4 vezes a dose terapêutica de AChEI a ser administrado a um paciente sem induzir efeitos colaterais colinérgicos ou eméticos intoleráveis, de qualquer origem, como aqueles descritos acima.
[0046] Em particular, o aumento das doses de AChEI doses pela supressão simultânea dos efeitos adversos colinérgicos periféricos, incluindo emese, não suprime completamente os vômitos causados por overdose de AChEI e, em qualquer caso, um agente antiemético deve ser adicionado
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18/210 ao AChEI. Por consequência, se as doses de AChEI são aumentadas, o sujeito tratado deve tomar qualquer uma combinação tripla de nsPAChA/AChEI/naAEA ou como uma combinação de PAChA/AChEI fixa e um antiemético. Sob estas condições, de um lado, pode ser difícil ajustar as doses de AChEI em função de ambos o nsPAChA coadministrado e agente antiemético e, por outro lado, a administração de uma combinação tripla fornecendo administrações de AChEI, nsPACha e antieméticos concorrentes ou sequenciais, mas separadas poderiam dar origem a erros perigosos e até mesmo fatais em ditas administrações, especialmente no contexto da população que sofre de uma demência do tipo Alzheimer.
[0047] A presente invenção é direcionada para superar estas e outras deficiências da técnica.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0048] A presente invenção baseia-se na hipótese realista de que (a) os resultados de Dong 2009 e Meunier 2006 (Meunier et al., The anti-amnestic and neuroptotective effects of donepezil against amyloid beta 25-35 peptideinduced toxicity in mice envolve interaction with the sigmal receptor. Br J. Pharmacol. 2006, December; 149: 9981012), são aplicáveis aos humanos, (b) existe uma relação de dose-efeito e (c) o aumento da dose de donepezil, ou de outro AChEI, um efeito neuroprotetor é induzido.
[0049] Ao aplicar os resultados de Dong et al., e outros aos humanos, foi observado que as doses diárias recomendadas máximas do AChEIs usados não alcançam o limite neuroprotetor para AChEIs. Até mesmo a dose de 23 mg do tipo matriz recente de donepezil não permite a realização de ditos níveis limites neuroprotetores.
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19/210 [0050] Foi agora revelado que os resultados de Dong et al., são aplicáveis aos humanos, e que é possível alcançar de forma segura e vão além do limite neuroprotetor no sistema nervoso central. Na verdade, foi agora revelado que os nsPAChAs, quando administrados a um humano que está sendo tratado com uma determinada dose de um AChEI, induzem níveis sanguíneos de dito AChEI que são maiores do que os níveis sanguíneos alcançados no mesmo sujeito após administração da mesma dose de dito AChEI administrado isoladamente.
[0051] Como estabelecido acima, um nsPAChA é capaz de aumentar a dose máxima tolerada de um AChEI até 4 vezes; mas, surpreendentemente, verificou-se que o aumento nas concentrações sanguíneas de AChEI em um sujeito tratado com uma combinação de nsPAChA/AChEI e em que a dose máxima tolerada aumentou, por exemplo, por duas ou três vezes a dose máxima tolerada de AChEI alcançada com o AChEI isolado, era muito maior do que o esperado, uma vez que nas concentrações plasmáticas com AChEIs administrados isoladamente tem sido mostrado ser linearmente dosedependente dentro das faixas de dose estudadas.
[0052] Além disso, e ainda mais surpreendentemente, verificou-se que a administração de overdoses de nsPAChAs (de mais do que duas vezes a oito vezes superior à dose máxima usada na terapia anticolinérgica) em combinação com overdoses de AChEIs (de 2,5 a 7 vezes maior a dose máxima usada no tratamento da demência do tipo Alzheimer) é mais segura do que com doses mais baixas de nsPAChAs, o único efeito adverso residual sendo emese que pode ser controlada por uma dose apropriada de um agente antiemético, e induz a
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20/210 neuroproteção.
[0053] Esse sinergismo envolve uma grande flexibilidade no tratamento de neurodegeneração. Na verdade, de acordo com a presente invenção, no caso de um paciente que sofra de demência do tipo Alzheimer tratado com uma determinada dose de AChEI, é possível ou administrar ao dito paciente uma overdose de nsPAChA, aumentando assim o fornecimento de acetilcolina para o SNC do dito paciente sem aumentar a dose de AChEI, ou administrar ao dito paciente uma dose letal de um nsPAChA concomitantemente aumentando a dose de AChEI, assim, de forma segura fornecendo quantidades altas de acetilcolina para o SNC do dito paciente assegurando assim neuroproteção.
[0054] A esse respeito, o resultado inesperado foi que, nos sujeitos tratados com uma combinação de nsPAChA/AChEI, as concentrações médias plasmáticas da AChEI aumentaram 20% em relação as concentrações médias no plasma medidas após administração da mesma dose de AChEI isoladamente e, mais surpreendentemente, que no mesmo sujeito e com a mesma dose de nsPAChA em dita combinação, o aumento tende a ser maior em doses maiores de AChEI.
[0055] Pela administração crônica da combinação de nsPAChA/AChEI, overdoses, a ação neuroprotetora expressa, se ao todo, mas até aqui rara, potencial, é possível e aumentada, permitindo, assim, que o processo neurodegenerativo seja retardado e, portanto, permitindo a atrasar a progressão da doença.
[0056] Além disso, verificou-se que a combinação da ação sinérgica dos nsPAChAs sobre a inibição de AChE pelos
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AChEIs, induzindo níveis sanguíneos de AChEI maiores do que esperado e concentrações aumentadas de acetilcolina no SNC, com a ação oposta, contínua concomitante dos nsPAChAs (periférico somente) e do AChEI (ambas centrais e periféricos), permitem o aumento teoricamente infinito das doses do par de nsPAChA/AChEI sem efeitos colaterais anticolinérgicos periféricos inconvenientes, permitindo, assim, o tratamento de pacientes que sofrem de demência do tipo Alzheimer com doses muito altas de ambos nsPAChA, ou seja, de mais do que duas vezes a 8 vezes superior às doses de nsPAChA usadas na terapia anticolinérgica, e AChEI, ou seja, de 2,5 a 7 vezes as doses de AChEI usadas no tratamento da demência do tipo Alzheimer.
[0057] Antes da presente invenção, como notado acima, o dobro da dose de rivastigmina substituindo comprimidos de liberação imediata por adesivos para a pele, que diminui os níveis sanguíneos no pico, aumentou da quantidade de melhoria cognitiva em pacientes com doença de Alzheimer sem aumentar significativamente os efeitos colaterais. De acordo com a presente invenção, embora formulações ER, tais como adesivos de rivastigmina são também fornecidos, isso não é estritamente necessário porque, por meio de composições IR da invenção, os níveis sanguíneos muito altos de AChEI tal como rivastigmina podem ser obtidos sem efeitos colaterais intoleráveis.
[0058] Também foi revelado que uma composição farmacêutica compreendendo (a) um nsPAChA selecionado do grupo que consiste de 1-metil-4-[(2,2-difenil-2-n-propoxi) acetoxi]piperidina (propiverina) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em uma quantidade de 15 mg a
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240 mg; sais farmaceuticamente aceitáveis de 3-(2-hidroxi2,2-difenilacetoxi)-espiro[biciclo[3.2.1]octano-8,1'pirrolidin]-1-io (tróspio), em uma quantidade de 20 mg a 480 mg; e sais farmaceuticamente aceitáveis de 3-(2ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1,1-pirrolidinio (glicopirrônio) , em uma quantidade de 2 mg a 16 mg; e (b) um naAEA; em mistura com um veículo farmacêutico, é capaz de aumentar a dose de AChEI administrada até um fator de 7, permitindo assim a segurança superar o limite neuroprotetor no sistema nervoso central dos pacientes que sofrem de uma demência do tipo Alzheimer, e combater a neurodegeneração em pacientes que sofrem de uma demência do tipo Alzheimer, sem sinais sensíveis de efeitos adversos colinérgicos e/ou eméticos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de propiverina incluem haletos de propiverina quaternária de (C1-C4)alquilamônio, em particular, cloreto de 1,1-dimetil4-[(2,2-difenil-2-n-propoxi)acetoxi]piperidinio (cloreto de metilpropiverinio), o iodeto de 1,1-dimetil-4-[(2,2difenil-2-n-propoxi)acetoxi]piperidinio (iodeto de metilpropiverinio) e, brometo de 1,1-dimetil-4-[(2,2difenil-2-n-propoxi)acetoxi]piperidinio (brometo de metilpropiverinio).
[0059] Embora, de acordo com os resultados anteriores, é possível aumentar as doses de AChEI usando doses baixas de nsPAChA, a fim de melhorar as condições dos pacientes que sofrem de demência do tipo Alzheimer, com respeito as revelações anteriores, a composição da presente invenção tem a vantagem de (a) induzir um aumento seguro dos níveis sanguíneos de AChEI usando doses de AChEI que são, pelo menos, 2,5 vezes maiores do que as doses diárias máximas
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23/210 recomendadas para o tratamento da demência do tipo Alzheimer; (b) com segurança aumentar as doses de AChEI em até 7 vezes as doses máximas recomendadas e, consequentemente, aumentar consideravelmente as concentrações de AChEI no SNC, permitindo, assim, a neuroproteção; (c) sendo administrada uma vez ou duas vezes por dia; e (d), em contraste com a combinação de dose fixa descrita em WO 20091120277 e WO 2011/034568, permitindo uma administração correta do AChEI em função da duração da ação de dito AChEI.
[0060] Além disso, mesmo que, de acordo com os resultados anteriores, seja possível aumentar as doses de AChEI usando doses baixas de nsPAChA, a fim de melhorar as condições dos pacientes que sofrem de demência do tipo Alzheimer, foi revelado que, aumentando ainda mais as doses de nsPAChA em até 8 vezes as doses aprovadas para a terapia anticolinérgica, é possível (a) induzir neuroproteção por AChEI usando doses que são, pelo menos, 2,5 vezes maiores do que as doses diárias máximas recomendadas para o tratamento da demência do tipo Alzheimer; e (b) aumentar de maneira segura as doses de AChEI em até 7 vezes, e ainda mais, as doses diárias máximas recomendadas com um consequente aumento considerável na concentração de acetilcolina no SNC.
[0061] Em resumo, níveis sanguíneos altos de AChEI e consequente neuroproteção são obtidos por um método terapêutico fornecendo a administração combinada de overdoses de ambos um nsPAChA e um AChEI a um paciente que sofre de demência do tipo Alzheimer. Nesse método terapêutico, os melhores resultados são obtidos quando um
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24/210 agente antiemético é adicionado à terapia, o dito agente antiemético tendo o único efeito de neutralizar os efeitos eméticos da dita overdose de AChEI, melhorando assim a adesão do paciente a dita terapia.
[0062] Verificou-se que a administração de composição de solifenacina/antiemética, quando administrada em combinação com um AChEI, em particular com o donepezil, evita a necessidade de período de titulação prolongada usual da dose de AChEI porque permite a administração direta, segura da dose máxima recomendada, e até mesmo de overdoses, de cada AChEI a seres humanos, inclusive pacientes que sofrem de demência do tipo Alzheimer.
[0063] Níveis sanguíneos altos de AChEI são obtidos de forma segura através de um método terapêutico fornecendo a administração de combinação fixa de solifenacina/naAEA e uma overdose de AChEI a um sujeito humano, dito sujeito, possivelmente, sendo um paciente que sofre de demência do tipo Alzheimer, permitindo assim um ajuste seguro das doses de AChEI de 2,5 vezes a 7 vezes as doses máximas recomendadas de dito AChEI e induzindo neuroproteção.
[0064] Verificou-se que a administração de uma combinação de nsPAChA/AChEI evita a necessidade do período de titulação prolongado usual da dose de AChEI porque permite a administração direta, segura da dose máxima recomendada, e ainda de overdoses, de cada AChEI a seres humanos, incluindo os pacientes que sofrem de demência do tipo Alzheimer, de tal modo que um aumento das doses máximas toleradas coincide com o aumento das doses máximas recomendadas de cada AChEI.
[0065] Foi agora revelado que os nsPAChAs, quando
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25/210 administrados a um humano tratado com uma determinada dose de um AChEI, induzem níveis sanguíneos do dito AChEI que são maiores do que os níveis sanguíneos atingidos no mesmo sujeito após a administração da mesma dose de dito AChEI administrado isoladamente.
[0066]
Como estabelecido acima, um nsPAChA é capaz de aumentar a dose máxima tolerada de um AChEI em até 4 vezes;
mas, surpreendentemente, verificou-se que níveis sanguíneos de AChEI em um paciente tratado com a combinação de nsPAChA/AChEI, nos quais a dose máxima tolerada de AChEI aumentou, por exemplo, por duas ou três vezes a dose máxima tolerada alcançada com o AChEI isoladamente, são muito mais altos do que o esperado, uma vez que o aumento nas concentrações plasmáticas com AChEIs administrados isoladamente demonstrou ser linearmente dependente da dose dentro das faixas de dose estudadas. Esse sinergismo foi inesperado.
[0067]
Esse sinergismo envolve uma grande flexibilidade no tratamento da neurodegeneração. Na verdade, de acordo com a presente invenção, no caso de um paciente que sofre de demência do tipo Alzheimer tratado com uma determinada dose de
AChEI, é possível, ou administrar ao dito paciente uma overdose de nsPAChA, aumentando assim o fornecimento de concentrações de AChEIs ao sistema nervoso central do dito paciente, sem aumentar a dose de AChEI, ou administrar ao dito paciente uma dose letal de um nsPAChA pelo aumento concomitantemente da dose de AChEI, fornecendo, assim, de forma segura altas concentrações de AChEIs ao SNC do dito paciente assegurando assim neuroproteção.
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26/210 [0068] Além disso, verificou-se que a combinação da ação sinérgica de nsPAChAs na inibição da AChE pelo AChEIs, induzindo níveis sanguíneos de AChEI maiores do que esperado e concentrações aumentadas consequentemente de acetilcolina no SNC, com a ação oposta contínua, concorrente dos nsPAChAs (apenas periférico) e do AChEI (ambas central e periférico), permite o aumento teoricamente infinito das doses do par nsPAChA/AChEI sem efeitos colaterais anticolinérgicos periféricos indesejáveis, permitindo, assim, o tratamento de pacientes que sofrem de demência do tipo Alzheimer com doses altas de ambos nsPAChA, ou seja, de 100% a 8 vezes superior às doses de nsPAChA usados na terapia anticolinérgica, e AChEI, isto é, 2,5-7 vezes, e ainda mais, das doses de AChEI usadas no tratamento da demência do tipo Alzheimer.
[0069] Assim, embora, de acordo com os resultados anteriores, seja possível aumentar as doses de AChEI usando doses baixas de nsPAChA, a fim de melhorar as condições dos pacientes que sofrem de demência do tipo Alzheimer, foi revelado que, aumentando ainda mais as doses de nsPAChA até 8 vezes as doses aprovadas para o tratamento anticolinérgico, é possível (a) induzir um aumento dos níveis sanguíneos de AChEI usando doses de AChEI que são, pelo menos, 2,5 vezes maiores do que as doses diárias máximas recomendadas para o tratamento da demência do tipo Alzheimer; e (b) aumentar a segurança das doses de AChEI em até 7 vezes as doses diárias máximas recomendadas e, consequentemente, aumentando consideravelmente as concentrações de AChEI no SNC.
[0070] Antes da presente invenção, como notado acima,
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27/210 a substituição de comprimidos de liberação imediata de adesivos para a pele, que diminuíram os efeitos colaterais através da diminuição dos níveis sanguíneos no pico de AChEI, permitiu doses maiores de AChEI e produziu maior benefício cognitivo em pacientes com doença de Alzheimer do tipo sem induzir efeitos colaterais inaceitáveis. Embora a presente invenção possa ser aplicada a formulações ER, tais como adesivos, isso não é realmente necessário, uma vez que por meio da invenção somente níveis sanguíneos de AChEI muito altos podem ser atingidos sem efeitos colaterais intoleráveis.
[0071] Em resumo, os níveis sanguíneos altos de AChEI são obtidos por um método terapêutico fornecendo a administração de altas doses combinadas de ambos um nsPAChA e um ACHEI a um sujeito humano, dito sujeito, possivelmente, sendo um paciente que sofre de demência do tipo Alzheimer. Nesse método terapêutico, os melhores resultados são obtidos quando um agente antiemético é adicionado à terapia, o dito agente antiemético tendo o único efeito de neutralizar os efeitos eméticos da dita overdose de AChEI, assim melhorando a adesão do paciente ao dito tratamento.
[0072] Antes da presente invenção, como notado acima, o dobro da dose de rivastigmina substituindo comprimidos de liberação imediata por adesivos para a pele, que diminuem os níveis sanguíneos no pico, aumentou a quantidade de melhora cognitiva em pacientes com doença de Alzheimer sem aumentar significativamente os efeitos colaterais. De acordo com a presente invenção, embora formulações ER, tais como adesivos de rivastigmina também sejam fornecidas, isso
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28/210 não é estritamente necessário porque, por meio de composições IR da invenção, os níveis sanguíneos muito altos de AChEI tal como rivastigmina podem ser atingidos sem efeitos colaterais intoleráveis.
[0073] Verificou-se que a administração de uma combinação de nsPAChA/AChEI evita a necessidade do período de titulação prolongado usual da dose de AChEI porque permite a administração direta, segura da dose máxima recomendada, ou mesmo de overdoses, de cada AChEI aos seres humanos, incluindo os pacientes que sofrem de demência do tipo Alzheimer, de tal forma que um aumento das doses máximas toleradas coincide com o aumento das doses máximas recomendadas de cada AChEI.
[0074] Além disso, verificou-se que a combinação da ação sinérgica dos nsPAChAs na inibição de AChE pelos AChEIs, induzindo níveis sanguíneos de AChEI maiores do que esperados e consequentes aumentos das concentrações de AChEIs no SNC, com a concomitante ação oposta contínua, concorrente dos nsPAChAs (periférico apenas) e do AChEI (ambas centrais e periféricos), permite o aumento teoricamente infinito das doses do par nsPAChA/AChEI sem efeitos colaterais anticolinérgicos indesejáveis, permite o tratamento de pacientes que sofrem de demência do tipo Alzheimer com doses muito altas de ambos nsPAChA, ou seja, de mais do que duas vezes a oito vezes superior às doses de nsPAChA usadas na terapia anticolinérgica e AChEI, isto é, 2,5-7 vezes as doses de AChEI usadas no tratamento da demência do tipo Alzheimer.
[0075] Verificou-se também que uma composição farmacêutica compreendendo (a) um nsPAChA selecionado do
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29/210 grupo que consiste de (1S)-(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3il-3,4-di-hidro-1-fenil-2(1H)-iso-quinolinocarboxilato (solifenacina) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e compostos dos mesmos, em uma quantidade que é equivalente à de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina; e (b) um naAEA; em mistura com um veículo farmacêutico, é capaz de aumentar a dose de AChEI administrada até um fator de 7, permitindo assim a segurança superar o limite neuroprotetor no sistema nervoso central dos pacientes que sofrem de uma demência do tipo Alzheimer, e combater a neurodegeneração em pacientes que sofrem de uma demência do tipo Alzheimer sem sinais sensíveis de efeitos colaterais colinérgicos e/ou eméticos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis e
compostos de solifenacina incluem os sais de amônio
quaternário, em particular, o cloreto de metila (cloreto de
metilsolifenacina), o iodeto de metila (iodeto de
metilsolifenacina) e o brometo de metila (brometo de
metilsolifenacina).
[0076] Assim, embora de acordo com os resultados
anteriores, é possível aumentar as doses de AChEI usando doses baixas de nsPAChA, a fim de melhorar as condições dos pacientes que sofrem de demência do tipo Alzheimer, com respeito às revelações anteriores a composição da presente invenção tem a vantagem de (a) induzir um aumento seguro dos níveis sanguíneos de AChEI com doses de AChEI que são pelo menos 2,5 vezes maiores do que as doses diárias máximas recomendadas para o tratamento da demência do tipo Alzheimer; (b) aumentar de forma segura as doses de AChEI em até 7 vezes as doses máximas recomendadas e, consequentemente, aumentar consideravelmente as
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30/210 concentrações de AChEI no SNC, permitindo, assim, a neuroproteção; (c) ser administrada uma vez por dia; e (d), em contraste com a combinação de dose fixa descrita em WO 20091120277 e WO 2011/034568, permitindo uma administração correta do AChEI em função da duração da ação do dito AChEI.
[0077] Em resumo, os altos níveis sanguíneos de AChEI são obtidos de forma segura através de um método terapêutico fornecendo a administração de uma combinação fixa de solifenacina/naAEA e uma overdose de AChEI a um sujeito humano, dito sujeito, possivelmente, sendo um paciente que sofre de demência do tipo Alzheimer, permitindo assim um ajuste seguro das doses de AChEI de 2,5 vezes a 7 vezes as doses máximas recomendadas de dito AChEI e induzindo neuroproteção.
[0078] Verificou-se que a administração de uma composição de solifenacina/antiemética, quando administrada em combinação com um AChEI, em particular com o donepezil, evita a necessidade do período de titulação prolongado usual da dose de AChEI porque não só permite a administração direta, segura da dose máxima recomendada de AChEI, mas também de doses muito mais altas, de cada AChEI aos seres humanos, incluindo pacientes que sofrem de demência do tipo Alzheimer.
[0079] Um aspecto da presente invenção está relacionado com uma composição farmacêutica compreendendo um nsPAChA selecionado do grupo consistindo de propiverina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em uma quantidade que é equivalente à de 15 mg a 120 mg de cloridrato de propiverina; sais farmaceuticamente
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31/210 aceitáveis de tróspio, em uma quantidade que é equivalente à de 20 mg a 480 mg de cloreto de tróspio; e sais farmaceuticamente aceitáveis de glicopirrônio, em uma quantidade que é equivalente à de 2 mg a 16 mg de brometo de glicopirrônio; e (b) um agente antiemético nãoanticolinérgico (naAEA); em mistura com um veículo farmacêutico.
[0080] Em uma modalidade a composição é tal que o nsPAChA é cloridrato de propiverina, em uma quantidade de 31 mg a 240 mg. Em uma outra modalidade, a composição é tal que é tal que nsPAChA é cloreto de tróspio, em uma quantidade de 61 mg a 480 mg. Em uma outra modalidade, a composição é tal que nsPAChA é brometo de glicopirrônio, em uma quantidade de 4,1 mg a 16 mg. Em uma outra modalidade, a composição é tal que o componente (b) é um naAEA selecionado do grupo consistindo em (b1) 5HT3-antagonistas, (b2) DA-antagonistas, (b3) H1-antagonistas, (b4) canabinóides, (b5) aprepitanto.
[0081] Em uma outra modalidade, a composição é tal que naAEA é selecionado do grupo que consiste de alosetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade (em alosetrona) de 0,5 mg a 3 mg; dolasetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade (em dolasetrona) de 50 mg e 300 mg; granisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade (em) de granisetrona de 1 mg a 3 mg; ondansetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em ondansetrona) de 4 mg a 24 mg; tropisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade (em tropisetrona) de 5 mg a 15 mg;
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32/210 domperidona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em metoclopramida) de 10 mg a 30 mg; bromoprida e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em bromoprida) de 10 mg e 30 mg; cleboprida e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em uma quantidade (em cleboprida) de 0,5 mg e 1,5 mg; e aprepitanto, em uma quantidade de 40 mg a 375 mg.
[0082] Ainda em outra modalidade, a composição é tal que o componente (b) é um naAEA selecionado do grupo consistindo de alosetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo em uma quantidade (em alosetrona) de 0,5 mg e 3 mg; dolasetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em dolasetrona) de 50 mg e 300 mg; granisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em granisetrona) de 1 mg a 3 mg; ondansetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em ondansetrona) de 4 mg a 24 mg; tropisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade de 5 mg a 15 mg; domperidona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em domperidona) de 10 mg a 30 mg; e metoclopramida e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em metoclopramida) de 10 mg a 30 mg.
[0083] Em uma outra modalidade, a composição é tal que naAEA é selecionado do grupo consistindo de alosetrona e
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33/210 sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em alosetrona) de 0,5 mg a 3 mg; granisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em granisetrona) de 1 mg a 3 mg; ondansetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em ondansetrona) de 4 mg a 24 mg; tropisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade (em tropisetrona) de 5 mg a 15 mg; domperidona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em metoclopramida) de 10 mg e 30 mg.
[0084] Em uma outra modalidade, a composição é tal que Componente (a) de nsPAChA é selecionado do grupo consistindo de propiverina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em uma quantidade que é equivalente à de 15 mg a 120 mg de cloridrato de propiverina; tróspio e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade que é equivalente à de 20 mg a 480 mg de cloreto de tróspio; e sais farmaceuticamente aceitáveis de glicopirrônio, em uma quantidade que é equivalente à de 2 mg a 16 mg de brometo de glicopirrônio; e (b) e o dito naAEA é selecionado do grupo consistindo de alosetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em alosetrona) de 0,5 mg a 3 mg; granisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em) de granisetrona de 1 mg a mg; ondansetrona e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em ondansetrona) de 4
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34/210 mg a 24 mg; tropisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade (em tropisetrona) de 5 mg a 15 mg; domperidona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em metoclopramida) de 10 mg e 30 mg.
[0085] A presente invenção está também relacionada com um método para induzir neuroproteção, assim combatendo a neurodegeneração, e consequentemente retardando a progressão da doença em um paciente que sofre de uma demência do tipo Alzheimer, o qual compreende a administração ao dito paciente de uma dose diária de AChEI que é pelo menos 2,5, até 7 vezes a dose diária máxima recomendada do dito AChEI usado no tratamento de demências do tipo Alzheimer, em combinação com uma composição farmacêutica compreendendo (a) um nsPAChA selecionado do grupo que consiste de propiverina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma e, em uma quantidade que é equivalente à de 15 mg a 120 mg de cloridrato de propiverina; tróspio e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade que é equivalente à de 20 mg a 480 mg de cloreto de tróspio; e sais farmaceuticamente aceitáveis de glicopirrônio, em uma quantidade que é equivalente à de 2 mg a 16 mg de brometo de glicopirrônio; e (b) um agente antiemético não-anticolinérgico (naAEA); em mistura com um veículo farmacêutico.
[0086] As composições da presente invenção podem ser usadas para induzir neuroproteção, assim combatendo a neurodegeneração em um paciente que sofre de uma demência
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35/210 do tipo Alzheimer, em combinação com um AChEI.
[0087] Outro aspecto da presente invenção está relacionado com uma composição farmacêutica compreendendo um nsPAChA selecionado do grupo que consiste de (1S)-(3R)1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-3,4-di-hidro-1-fenil-2(1H) isoquinolinocarboxilato e sais farmaceuticamente aceitáveis e compostos do mesmo, em uma quantidade que é equivalente à de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina; e (b) um agente antiemético não-anticolinérgico (naAEA); em mistura com um veículo farmacêutico.
[0088] Em uma modalidade de acordo com o aspecto anterior da presente invenção, a composição é tal que nsPAChA está presente em uma quantidade que é equivalente à de 11 mg a 80 mg de succinato de solifenacina. Em uma outra modalidade, a composição é tal que nsPAChA está presente em uma quantidade que é equivalente à de 15 mg a 80 mg de succinato de solifenacina. Ainda em outra modalidade, a composição é tal que nsPAChA está presente em uma quantidade que é equivalente à de 21 mg a 80 mg de succinato de solifenacina.
[0089] Uma composição de acordo com a presente invenção é tal que o componente (b) é um naAEA selecionado do grupo que consiste de (b1) 5HT3-antagonistas (b2) DAantagonistas, (B3) H1-antagonistas, (B4) canabinóides, (b5) aprepitanto.
[0090] Em uma outra modalidade, a composição é tal que o componente (b) é selecionado do grupo consistindo de alosetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em alosetrona) de 0,5 mg e 3 mg; dolasetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e
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36/210 solvatos do mesmo, em uma quantidade (em dolasetrona) de 50 mg e 300 mg; granisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em granisetrona) de 1 mg a 3 mg; ondansetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em ondansetrona) de 4 mg a 24 mg; tropisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade de 5 mg a 15 mg; domperidona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em domperidona) de 10 mg a 30 mg; e metoclopramida e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em metoclopramida) de 10 mg a 30 mg.
[0091] Ainda em outra modalidade, a composição é tal que naAEA é selecionado do grupo consistindo de alosetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em alosetrona) de 0,5 mg a 3 mg; dolasetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade (em dolasetrona) de 50 mg a 300 mg; granisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade (em granisetrona) de 1 mg e 3 mg; ondansetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em ondansetrona) de 4 mg a 24 mg; tropisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade (em tropisetrona) de 5 mg a 15 mg; domperidona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em metoclopramida) de 10 mg a 30 mg; bromoprida e sais farmaceuticamente
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37/210 aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em bromoprida) de 10 mg a 30 mg; cleboprida e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em uma quantidade (em cleboprida) de 0,5 mg a 1,5 mg; e aprepitanto, em uma quantidade de 40 mg a 375 mg.
[0092] Em uma outra modalidade, a composição é tal que naAEA é selecionado do grupo consistindo de alosetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em alosetrona) de 0,5 mg a 3 mg; granisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em de granisetrona) de 1 mg a 3 mg; ondansetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em ondansetrona) de 4 mg a 24 mg; tropisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade (em tropisetrona) de 5 mg a 15 mg; domperidona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade [0093]
Componente (em metoclopramida) de 10 mg a 30 mg.
Em uma outra modalidade, a composição é tal que (a)de nsPAChA está presente em uma quantidade que é equivalente à de 11 mg a 80 mg de succinato de solifenacina e dito naAEA é selecionado do grupo consistindo de alosetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em alosetrona) de 0,5 mg a 3 mg; granisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em granisetrona) de 1 mg a 3 mg; ondansetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em
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38/210 uma quantidade (em ondansetrona) de 4 mg a 24 mg; tropisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade (em tropisetrona) de 5 mg a 15 mg; domperidona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em de domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em metoclopramida) de 10 mg a 30 mg.
[0094] Em ainda outra modalidade, a composição é tal que o Componente (a) de nsPAChA está presente em uma quantidade que é equivalente à de 15 mg a 80 mg de succinato de solifenacina e o dito componente (b) de naAEA é selecionado do grupo consistindo de alosetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em alosetrona) de 0,5 mg a 3 mg; granisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em granisetrona) de 1 mg a 3 mg; ondansetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em ondansetrona) de 4 mg a 24 mg; tropisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade (em tropisetrona) de 5 mg a 15 mg; domperidona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em metoclopramida) de 15 mg a 30 mg.
[0095] Em uma outra modalidade, a composição é tal que Componente (a) de nsPAChA está presente em uma quantidade que é equivalente à de 21 mg a 80 mg de succinato de solifenacina e o dito componente(b) de naAEA é selecionado
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39/210 do grupo consistindo de alosetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em alosetrona) de 0,5 mg a 3 mg; granisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em granisetrona) de 1 mg a 3 mg; ondansetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em ondansetrona) de 4 mg a 24 mg; tropisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis, em uma quantidade (em tropisetrona) de 5 mg a 15 mg; domperidona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em metoclopramida) de 10 mg e 30 mg.
[0096] A presente invenção está relacionada com um método para induzir neuroproteção, assim combatendo a neurodegeneração, e consequentemente retardando a progressão da doença em um paciente que sofre de uma demência do tipo Alzheimer, que compreende a administração ao dito paciente de uma dose diária de AChEI que é pelo menos 2,5, até 7 vezes a dose máxima diária recomendada do dito AChEI usado no tratamento de demências do tipo Alzheimer, em combinação com uma composição farmacêutica compreendendo um nsPAChA selecionado do grupo consistindo de (1S) - (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-3,4-di-hidro-1fenil-2(1H)-isoquinolinacarboxilato e sais farmaceuticamente aceitáveis e compostos do mesmo, em uma quantidade que é equivalente à de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina; e (b) um agente antiemético não anticolinérgico (naAEA); em mistura com um veículo
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40/210 farmacêutico.
[0097] A composição da presente invenção pode ser usada para induzir neuroproteção, assim combatendo a neurodegeneração, em um paciente que sofre de uma demência do tipo Alzheimer, em combinação com um AChEI.
[0098] Outro aspecto da presente invenção está relacionado com um método para induzir neuroproteção em um paciente que sofre de uma demência tipo Alzheimer, que compreende a administração do dito paciente de uma dose de AChEI que é pelo menos 2,5, até 7 vezes a dose máxima recomendada a ser usada no tratamento de demências do tipo Alzheimer, em combinação com uma dose de nsPAChA que é mais de duas vezes até 8 vezes a dose usada na terapia anticolinérgica.
[0099] Em uma modalidade, o método é tal que AChEI é selecionado do grupo consistindo de (±)-2,3-di-hidro-5,6dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden1-ona (donepezil) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, (S)-N-etil-N-metil-3-[1-(dimetilamino)etil] -fenil carbamato (rivastigmina) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, 4aS, 6R, 8aS-3-metoxi-11-metil4a,5,9,10,11,12-hexa-6H-benzofuro[3a,3,2-e,f]benzazepin-6ol (galantamina) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e (1R,9S,13E)-1-amino-13-etilideno-11-metil-6azatriciclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,10-trieno-5-ona (Huperzina A).
[00100] Em uma modalidade, o método da presente invenção é tal que AChEI é donepezil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose diária de 25 mg a 151 mg. Em outra modalidade, o método da presente
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41/210 invenção é tal que AChEI é rivastigmina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a uma dose diária de 30 mg a 93 mg. Em uma outra modalidade, o método é tal que AChEI é galantamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma dose de 60 mg a 224 mg. O método da presente invenção é tal que AChEI é Huperzina A, a uma dose 0,45 mg a 4,8 mg.
[00101] Em outra modalidade, o método da presente invenção é tal que nsPAChA é selecionado do grupo que consiste de (1S)-(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-3,4-dihidro-1-fenil-2(1H)-isoquinolinacarboxilato (solifenacina) e sal farmaceuticamente aceitável e compostos da mesma, 1metil-4-[(2,2-difenil-2-n-propoxi)acetoxi]piperidina (propiverina) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, e sais farmaceuticamente aceitáveis de 3-(2-hidroxi-2,2difenilacetoxi)-espiro[biciclo[3.2.1]octano-8,1'pirrolidin]-1-io (tróspio), e sais farmaceuticamente aceitáveis de 3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)1,1-pirrolidinio (glicopirrônio).
[00102] Em uma outra modalidade, o método da presente invenção é tal que nsPAChA é administrado em uma dose diária que é de mais de 200% a 800% da dose usada na terapia anticolinérgica. Em uma modalidade, o método da presente invenção é tal que nsPAChA é cloreto de tróspio, em uma formulação IR administrada a uma dose diária de mais do que 80 mg a 360 mg. Em uma outra modalidade, o método da presente invenção é tal que nsPAChA é cloreto de tróspio, em uma formulação ER administrada a uma dose diária de mais de 120 mg a 480 mg.
[00103] O método de acordo com a presente invenção
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42/210 também inclui nsPAChA como cloridrato de propiverina, em uma formulação IR ou ER administrada a uma dose de mais de 60 mg a 240 mg. Em uma modalidade, o método da presente invenção é tal que nsPAChA é succinato solifenacina, em uma formulação IR administrada a uma dose diária de mais do que 20 mg a 80 mg. Além disso, o método da presente invenção é tal que AChEI é o cloridrato de donepezil, administrado a uma dose diária de 25 mg a 151 mg e o dito nsPAChA é succinato de solifenacina, administrado a uma dose diária de 21 mg a 80 mg.
[00104] Em uma modalidade, o método da presente invenção é tal que AChEI é bromidrato de galantamina, administrado a uma dose diária (em galantamina) de 60 mg a 224 mg, e o dito nsPAChA é propiverina, como cloridrato, administrado em uma dose diária de 61 mg e 240 mg. Em uma outra modalidade, o método da presente invenção é tal que AChEI é rivastigmina, como hidrogenotartarato, administrado
a uma dose diária de 3 0 mg a 93 mg, e o dito nsPAChA é
selecionado do grupo que consiste de cloreto de tróspio,
administrado a uma dose diária de 80 mg a 480 mg;
propiverina, como cloridrato, administrado a uma dose diária de 61 mg a 240 mg; e succinato de solifenacina, administrado a uma dose diária de 21 mg a 80 mg.
[00105] Outro aspecto da presente invenção está relacionado com uma composição farmacêutica compreendendo, como um ingrediente ativo, um nsPAChA selecionado do grupo que consiste de solifenacina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, propiverina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, glicopirrônio e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis de
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43/210 tróspio, em uma quantidade que é mais do que 200 % a 800% da quantidade máxima de dito nsPAChA contido nas composições indicadas para a terapia anticolinérgica, para uso para induzir neuroproteção e combate a neurodegeneração em um paciente que sofre de uma demência do tipo Alzheimer, que é tratado com uma dose de AChEI que é de 250% a 700% da
dose máxima recomendada de dito AChEI.
[00106] Em uma modalidade, a composição da presente
invenção é tal que nsPAChA é selecionado do grupo que
consiste de cloreto de tróspio, em uma quantidade de mais
de 40 mg a 480 mg; succinato de solifenacina, em uma quantidade de mais do que 20 mg a 80 mg; e cloridrato de propiverina, em uma quantidade de 30 mg a 240 mg. Em uma outra modalidade, a composição da presente invenção é tal que nsPAChA é selecionado do grupo consistindo de brometo de glicopirrônio, em uma quantidade de 4,2 mg a 16 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; cloreto de tróspio em uma quantidade de 42 mg a 160 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; cloreto de tróspio em uma quantidade de 126 mg a 480 mg, em mistura com um veículo farmacêutico, em uma formulação ER; succinato de solifenacina em uma quantidade de 21 mg a 80 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; cloridrato de propiverina em uma quantidade de 31,5 mg a 120 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e cloridrato de propiverina, em uma quantidade de 61 mg a 240 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação ER.
[00107] Em uma outra modalidade, a composição da presente invenção é tal que nsPAChA é selecionado do grupo
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44/210 consistindo de brometo de glicopirrônio em uma quantidade de 4,5 mg a 16 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; cloreto de tróspio em uma quantidade de 60 mg a 160 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; succinato solifenacina em uma quantidade de 25 mg a 80 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e cloridrato de propiverina em uma quantidade de 31,5 mg a 120 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR. Em uma outra modalidade, a composição da presente invenção pode ser usada para induzir neuroproteção e combater neurodegeneração em um paciente que sofre de uma demência do tipo Alzheimer que é tratado com uma dose de AChEI que é 2,5-7 vezes maior do que a dose máxima recomendada de dito AChEI.
[00108] A presente invenção está também relacionada com um método para aumentar as concentrações sanguíneas de AChEI em um ser humano, o qual compreende a administração ao dito ser humano uma dose de nsPAChA que é pelo menos igual a, até 8 vezes a dose usada na terapia anticolinérgica, em combinação com uma dose de AChEI que é, pelo menos, 2,5 vezes até 7 vezes a dose do dito AChEI usado no tratamento de demências do tipo Alzheimer. Em uma modalidade, o método da presente invenção é tal que um ser humano é um paciente que sofre de uma demência do tipo Alzheimer e a dita combinação é administrada cronicamente.
[00109] O método da presente invenção é tal que AChEI é selecionado do grupo consistindo de (±)-2,3-di-hidro-5,6dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden1-ona (donepezil) e sais farmaceuticamente aceitáveis do
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45/210 mesmo, (S)-N-etil-N-metil-3-[1-(dimetilamino)etil]-fenil carbamato (rivastigmina) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, 4aS,6R,8aS-3-metoxi-11-metil4a,5,9,10,11,12-hexa-6H-benzofuro[3a,3,2-e,f]benzazepin-6ol(galantamina) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e (1R,9S,13E)-1-amino-13-etilideno-11-metil-6azatriciclo [7.3.1.02,7] trideca-2 (7) ,3,10-trieno-5-ona (Huperzina A).
[00110] Em uma modalidade, o método da presente invenção é tal que AChEI é donepezil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose diária compreendida de 25 mg a 151 mg. Em uma outra modalidade, o método da presente invenção é tal que AChEI é rivastigmina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma dose diária compreendida de 30 mg a 126 mg.
[00111] Em uma outra modalidade, o método da presente invenção é tal que AChEI é galantamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma dose diária de 60 mg a 224 mg. Ainda em outra modalidade, o método da presente invenção é de tal modo que AChEI é Huperzina A, em uma dose diária de 0,45 mg a 4,8 mg. Em uma outra modalidade, o método da presente invenção é tal que nsPAChA é selecionado do grupo que consiste de (1S)-(3R)-1azabiciclo[2.2.2]oct-3-il 3,4-di-hidro-1-fenil-2(1H)isoquinolinacarboxilato de (solifenacina) e sal farmaceuticamente aceitável e compostos da mesma, 1-metil4-[(2,2-difenil-2-n-propoxi)acetoxi]piperidina (propiverina) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, sais farmaceuticamente aceitáveis de 3-(2-hidroxi-2,2difenilacetoxi)-espiro[biciclo[3.2.1]octano-8,1'
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46/210 pirrolidin]-1-io (tróspio), e sais farmaceuticamente aceitáveis de 3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi1,1-pirrolidinio (glicopirrônio).
[00112] Ainda em outra modalidade, o método da presente invenção é tal que nsPAChA é cloreto de tróspio, em uma formulação IR administrada a uma dose diária de 40 mg a 360 mg. Em uma outra modalidade, o método é tal que nsPAChA é cloreto de tróspio, em formulação ER administrada a uma dose diária de 6 0 mg a 480 mg. Em uma outra modalidade, o método é tal que nsPAChA é cloridrato de propiverina, em uma formulação IR ou ER administrada em uma dose diária de 30 mg a 120 mg. Em uma outra modalidade, o método é tal que nsPAChA é succinato de solifenacina, em uma formulação IR administrada a uma dose diária de 10 mg a 80 mg.
[00113] Em uma outra modalidade, o método da presente invenção é tal que AChEI é cloridrato de donepezil, administrado a uma dose diária de 25 a 60 mg e dito nsPAChA é succinato de solifenacina, em uma formulação IR administrada a uma dose diária de 10 mg a 20 mg. Ainda em outra modalidade, o método de acordo com a presente invenção é tal que AChEI é bromidrato de galantamina, administrado a uma dose diária de 60 a 168 mg, em uma formulação IR ou ER e o dito nsPAChA é cloridrato de propiverina, em uma formulação IR ou ER, respectivamente, administrada em uma dose diária de 30 mg a 120 mg. Em uma modalidade, o método de acordo com a presente invenção é tal que as doses tanto do AChEI quanto de nsPAChA estão em formulações IR.
[00114] A presente invenção está também relacionada com uma composição farmacêutica compreendendo, como um
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47/210 ingrediente ativo, um nsPAChA selecionado do grupo que consiste de solifenacina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, propiverina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, sais farmaceuticamente aceitáveis de glicopirrônio e sais farmaceuticamente aceitáveis de tróspio, em uma quantidade que é de 100% a 800% da quantidade máxima do dito nsPAChA contido nas composições indicadas para a terapia anticolinérgica, para uso para aumentar os níveis sanguíneos de AChEI em um ser humano tratado com uma dose de AChEI que é de 250% a 700% da dose máxima tolerada e a dose máxima recomendada de dito AChEI.
[00115] Em uma modalidade, a composição é tal que ingrediente ativo de nsPAChA é selecionado do grupo que consiste de brometo de glicopirrônio, em uma quantidade de 2 mg a 16 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; cloreto de tróspio em uma quantidade de 20 mg a 160 mg em uma formulação IR; cloreto de tróspio em uma quantidade de 60 mg a 480 mg em uma formulação ER; succinato de solifenacina em uma quantidade de 10 mg a 20 mg em uma formulação IR; cloridrato de propiverina, em uma quantidade de 15 mg a 120 mg em uma formulação IR; e cloridrato de propiverina em uma quantidade de 30 mg a 240 mg em uma formulação ER.
DECRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
I. Primeiro Aspecto da Invenção [00116] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um nsPAChA selecionado do grupo consistindo de propiverina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, sais farmaceuticamente aceitáveis de tróspio e sais
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48/210 farmaceuticamente aceitáveis de glicopirrônio; e um naAEA, em mistura com um veículo farmacêutico.
[00117] Mais particularmente, é um objetivo da presente invenção fornecer uma composição compreendendo (a) um nsPAChA selecionado do grupo consistindo de 1-metil-4[(2,2-difenil-2-n-propoxi)acetoxi]piperidina (propiverina) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em uma quantidade que é equivalente à de 15 mg a 240 mg de cloridrato de propiverina; sais farmaceuticamente aceitáveis de 3-(2-hidroxi-2,2difenilacetoxi)espiro[biciclo[3.2.l]octano-8,1'pirrolidin]-1-io (tróspio), em uma quantidade que é equivalente à de 20 mg a 480 mg de cloreto de tróspio; e sais farmaceuticamente aceitáveis de 3-(2-ciclopentil-2hidroxi-2-fenilacetoxi)-1,1-pirrolidinio (glicopirrônio), em uma quantidade que é equivalente à de 2 mg a 16 mg de brometo de glicopirrônio; e (b) um naAEA; em mistura com um veículo farmacêutico.
[00118] Propiverina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em particular o seu cloridrato, encontram-se descritos em DD 106643, CN 1285348, CN 102218063 (A), KR
2005-0011138, 2005-0011139 KR, KR20110111782 (A) e WO
20111114195. Os sais quaternários de propiverina, isto é, o haletos de alquil(C1-C4) propiverina podem ser preparados reagindo 1-metil-4-[(2,2-difenil-2-propoxi)acetoxi] piperidina (base de propiverina) com um haleto de alquila (C1-C4) (cloreto, brometo ou iodeto), o material de partida da base de propiverina sendo também obtido como um produto bruto como descrito em WO 20111114195 ou por hidrólise de cloridrato de propiverina, que é um produto comercial
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49/210 facilmente disponível também obtido, por exemplo, como descrito em DD 106643, CN 1285348, CN 102218063 (A) KR 2005-0011138, KR 2005-0011139, KR 20110111782 (A) ou em WO 20111114195. Na prática, uma suspensão aquosa de cloridrato de propiverina é tratada com uma base inorgânica e uma base de propiverina bruta é recuperada por extração de um solvente orgânico e evaporação do solvente; e o resíduo é tratado com um haleto de alquila (C1-C4) (de preferência metila) (cloreto, brometo ou iodeto) em uma solução alcoólica e o haleto de 1-alquil-1-metil-4-[(2,2-difenil-2propoxi) acetoxi]piperidinio que precipita é isolado.
[00119] Cloreto de tróspio é descrito em US 3480626 e outros sais farmaceuticamente aceitáveis são citados em US 2006/0293356.
[00120] Sais farmacêuticos aceitáveis de glicopirrônio, em particular o brometo, são obtidos de acordo com a US 2.956.062 .
[00121] O componente (a) é um nsPAChA selecionado do grupo consistindo de propiverina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em uma quantidade que é equivalente à de 15 mg a 120 mg de cloridrato de propiverina; sais farmaceuticamente aceitáveis de tróspio, em uma quantidade que é equivalente à de 20 mg a 480 mg de cloreto de tróspio; e sais farmaceuticamente aceitáveis de glicopirrônio em uma quantidade que é equivalente à de 2 mg a 16 mg de brometo de glicopirrônio.
[00122] Vantajosamente, o componente (a) de nsPAChA da composição é selecionado do grupo consistindo de cloridrato de propiverina, em uma quantidade de 15 mg a 240 mg, vantajosamente de 30 mg a 240 mg, de preferência de 31 mg a
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240 mg; cloreto de tróspio, em uma quantidade de 20 mg a 480 mg, vantajosamente de 40 mg a 480 mg, de preferência de 61 mg a 480 mg; e brometo de glicopirrônio, em uma quantidade de 2 mg a 16 mg, vantajosamente de 4 mg a 16 mg, preferivelmente 4,1 a 16 mg.
[00123] De acordo com uma modalidade preferida, o componente (a) de nsPAChA é selecionado do grupo consistindo de cloridrato de propiverina, em uma quantidade de 15 mg a 120 mg, vantajosamente de 30 mg a 120 mg, de preferência de 31 mg a 120 mg, mais preferivelmente de 31 mg a 90 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; cloridrato de propiverina em uma quantidade de 30 mg a 240 mg, vantajosamente de 60 mg a 240 mg, de preferência de 61 mg a 240 mg, mais preferivelmente de 61 mg a 180 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação ER; cloreto de tróspio em uma quantidade de 20 mg a 180 mg, a de 40 mg a 160 mg, de preferência de 61 mg a 160 mg, mais preferivelmente de 61 mg a 140 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; cloreto de tróspio em uma quantidade de 60 mg a 480 mg, vantajosamente de 120 mg a 480 mg, de preferência de 121 mg a 480 mg, mais preferivelmente de 61 mg a 360 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação ER; e brometo de glicopirrônio, em uma quantidade de 2 mg e 16 mg, vantajosamente de 4 mg a 16 mg, preferivelmente de 4,1 a 16 mg, mais preferivelmente de 4,1 mg a 12 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00124] O Componente (b) de naAEA está presente em uma quantidade de 100% a 300% da quantidade do dito naAEA contido como um único ingrediente ativo no medicamento
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51/210 atualmente de marca ou nos medicamentos genéricos.
[00125] De acordo com uma modalidade preferida, dito componente (b) é um agente antiemético não anticolinérgico selecionado do grupo que consiste de (b1) 5HT3antagonistas, (b2) DA-antagonistas, (b3) H1-antagonistas, (b4), canabinóides, (b5) aprepitanto. NaAEAs típicos das classes acima são ilustrados em WO 2011/034568.
[00126] Um componente vantajoso (b) é selecionado do grupo consistindo de alosetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em particular o cloridrato, em uma quantidade (em alosetrona) de 0,5 mg a 3 mg; dolasetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em particular o mesilato, em uma quantidade (em dolasetrona) de 50 mg a 300 mg; granisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em particular o cloridrato, em uma quantidade (em granisetrona) de 1 mg a 3 mg; ondansetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em particular, o cloridrato di-hidratato, em uma quantidade (em ondansetrona) de 4 mg a 24 mg; tropisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em particular o cloridrato, em uma quantidade de 5 mg a 15 mg; domperidona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em domperidona) de 10 mg a 30 mg; haloperidol, em uma quantidade de 1 mg a 30 mg; clorpromazina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em particular o cloridrato, em uma quantidade (em clorpromazina) de 25 mg a 75 mg; proclorperazina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em particular o dimaleato, em uma
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52/210 quantidade (em proclorperazina) de 5 mg a 30 mg; metoclopramida e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em particular o monocloridrato monohidratado, em uma quantidade (em metoclopramida) de 10 mg e 30 mg; bromoprida e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em particular o monocloridrato monohidratado e dicloridrato, em uma quantidade (em bromoprida) de 10 mg a 30 mg; cleboprida e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em particular o malato de hidrogênio e o cloridrato mono-hidratado, em uma quantidade (em cleboprida) de 0,5 mg a 1,5 mg; levosulpirida, em uma quantidade de 25 mg a 300 mg; alizaprida e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em particular o cloridrato, em uma quantidade (em alizaprida) de 50 mg a 150 mg; trimetobenzamida e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, tal como o monocloridrato, em uma quantidade (em trimetobenzamida) de 300 mg a 900 mg; meclizina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em meclizina) de 13 mg a 150 mg; prometazina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em particular o cloridrato, em uma quantidade (em prometazina) de 25 mg e 150 mg; dronabinol em uma quantidade de 2,5 mg a 60 mg; nabilona, em uma quantidade de 2 mg a 12 mg; e aprepitanto, em uma quantidade de 40 mg a 375 mg.
[00127] Um Componente (b) como agente antiemético nãoanticolinérgico em dita composição farmacêutica é selecionado do grupo que consiste de alosetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em alosetrona) de 0,5 mg a 3 mg; dolasetrona e
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53/210 sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade (em dolasetrona) de 50 mg e 300 mg; granisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade (em granisetrona) de 1 mg a 3 mg; ondansetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em ondansetrona) de 4 mg a 24 mg; tropisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade (em tropisetrona) de 5 mg a 15 mg; domperidona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em domperidona)de 10 mg a 30 mg; metoclopramida e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em metoclopramida) de 10 mg e 30 mg; bromoprida e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em bromoprida) de 10 mg e 30 mg; cleboprida e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em uma quantidade (em cleboprida) de 0,5 mg a 1,5 mg; e aprepitanto, em uma quantidade de 40 mg a 375 mg.
[00128] Componente (b) preferido é um naAEA selecionado do grupo consistindo de alosetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em alosetrona) de 0,5 mg a 3 mg; granisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em particular o cloridrato, em uma quantidade (em granisetrona) de 1 mg a 3 mg; ondansetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em ondansetrona) de 4 mg a 24 mg; tropisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade (em tropisetrona) de 5 mg a 15 mg; domperidona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em
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54/210 uma quantidade (em domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em metoclopramida) de 10 mg e 30 mg.
[00129] Uma composição que compreende (a) um nsPAChA selecionado do grupo consistindo de cloridrato de propiverina, em uma quantidade de 15 mg a 240 mg, vantajosamente de 30 mg a 240 mg, de preferência de 31 mg a 240 mg, mais preferivelmente de 31 mg a 180 mg; cloreto de tróspio, em uma quantidade de 20 mg a 480 mg, vantajosamente, de 40 mg a 480 mg, de preferência de 61 mg a 480 mg, mais preferivelmente de 61 mg a 360 mg; e brometo de glicopirrônio, em uma quantidade de 2 mg e 16 mg, vantajosamente de 4 mg a 16 mg, de preferência de 4,1 a 16 mg, mais preferivelmente de 4,1 mg a 12 mg; e (b) um naAEA selecionado do grupo consistindo de cloridrato de granisetrona, em uma quantidade (em granisetrona) de 1 mg a 3 mg, di-hidratado de cloridrato de ondansetrona em uma quantidade (em de ondansetrona) de 4 mg a 24 mg, domperidona em uma quantidade de 10 mg a 30 mg; e metoclopramida mono-hidratada em uma quantidade (em metoclopramida) de 10 mg a 30 mg, em mistura com um veículo farmacêutico, é particularmente preferida.
[00130] As composições farmacêuticas da presente invenção são formuladas em forma unitária para uso oral, de preferência, em uma formulação de liberação imediata.
[00131] A forma unitária da presente invenção pode ser um comprimido, uma cápsula, ou uma quantidade pré-medida de granulado para administração oral que compreende componente (a) e componente (b). Na dita forma unitária o nsPAChA e o
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55/210 naAEA podem ser misturados em conjunto ou separados de acordo com tecnologias conhecidas em mistura com um veículo farmacêutico em uma composição farmacêutica.
[00132] O componente (a) e componente (b) são formulados com veículos farmacêuticos convencionais em formulações conhecidas para administração oral, em que os ditos componentes são misturados em conjunto ou separados, por exemplo, em dois comprimidos introduzidos em uma cápsula ou em uma cápsula com dois compartimentos em um comprimido multicamadas (bicamada) em que os dois componentes estão ambos na forma IR, embora a associação de nsPAChA/naAEA pode ser formulada em comprimidos, em que um ou ambos dos dois componentes está em formulação de liberação controlada, por exemplo, como uma dispersão do dito componente de hidroxipropilmetilcelulose ou em um microgrânulo revestido por película. Vantajosamente, o nsPAChA, em uma formulação ER está no núcleo e o naAEA, na formulação IR, está na camada externa em comprimidos multicamadas em que, por exemplo, tanto o núcleo quanto a camada externa são revestidos com uma película. Analogamente, as cápsulas feitas de duas partes separadas, uma contendo componente (a), em formulação IR ou ER e a outra contendo componente (b), em formulação IR ou ER, de acordo com tecnologias conhecidas, podem ser usadas.
[00133] Os veículos farmacêuticos e veículos são aqueles comumente usados para a preparação de composições para administração oral, bucal, parenteral e, em particular, transdérmica. As formas unitárias adequadas compreendem as formas oralmente tais como comprimidos, cápsulas de gelatina dura ou mole, em pó ou granulados em
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56/210 sachê e soluções ou suspensões orais convenientemente medidas assim como adesivos para administração transdérmica.
[00134] O componente (a) e componente (b) podem também estar presentes na forma de um dos seus complexos com uma ciclodextrina, por exemplo, α-ciclodextrina, βciclodextrina, y-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-βciclodextrina ou metil-β-ciclodextrina.
[00135] O componente (a) e componente (b) podem também ser formulados sob a forma de microcápsulas, eventualmente com um ou mais veículos ou aditivos.
[00136] Para administração oral, componente (a) e componente (b), em conjunto ou separadamente, são formulados pela mistura do ingrediente ativo com veículos farmacêuticos convencionais aceitáveis permitindo que ditos ingredientes ativos sejam formulados em comprimidos, drágeas, comprimidos de desintegração oral, cápsulas e o semelhante.
[00137]
Veículos para comprimidos IR incluem, por exemplo, amidos, celulose e seus derivados lubrificantes, tais como talco ácido esteárico ou estearato de magnésio;
diluentes, tais como talco, celulose em pó, lactose, amidos, como maíz ou amido de milho, manitol, sorbitol;
agentes de desagregação tais como celulose microcristalina ou crospovidona; lubrificantes tais como polietilenoglicol ou estearato de magnésio; ligantes, tais como metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, ácido algínico, alginatos; adoçantes, tais como sacarose, dextrose, manitol, sacarina; ou agentes aromatizantes, tais como óleos naturais ou sintéticos.
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57/210 [00138] Veículos para os comprimidos de desintegração oral incluem, por exemplo, lubrificantes, agentes de agregação, edulcorantes, aromatizantes ou desagregantes, assim como agentes que melhoram a absorção na mucosa bucal de componentes (a) e (b), tais como sorbitol, manitol, lactose e celulose.
[00139] Os edulcorantes contidos nos comprimidos de desintegração oral podem ser açúcares reduzidos opcionais, naturais tais como sacarose, dextrose, xilitol, manitol ou sorbitol, ou um produto sintético como a sacarina sódica ou aspartame.
[00140] Os agentes aromatizantes são aromas e sabores farmaceuticamente aceitáveis dos óleos sintéticos e naturais, o último, extraído de plantas, folhas, flores, frutos e suas combinações, tais como óleos de canela, hortelã-pimenta, erva-doce e folhas de cidra, amêndoas amargas, frutas cítricas, em particular laranja e/ou limão, tília e toranja. Também aromas de chocolate, baunilha ou eucalipto e essências de frutas, em particular, maçã, pera, pêssego, morango, cereja, damasco, laranja, limão e uva podem ser vantajosamente usados.
[00141] A composição de acordo com a presente invenção pode estar na forma de uma cápsula contendo dois comprimidos, tal como descrito aqui acima, compreendendo um deles o componente (a) e o outro compreendendo componente (b) .
[00142] As formulações de administração ER vantajosas estão na forma de um adesivo transdérmico fabricado de acordo com tecnologias conhecidas, para administrar a composição antiemética/nsPAChA continuamente e
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58/210 transdermicamente através de uma área selecionada da pele intacta de uma forma controlada durante um período prolongado de tempo para induzir altos níveis sanguíneos de AChEI em um sujeito humano, em particular, a um paciente que sofre de uma demência do tipo Alzheimer, sendo o dito sujeito ou paciente tratado com dito AChEI. Ditos altos níveis sanguíneos de AChEI permitem que concentrações de acetilcolina no cérebro aumentem o suficiente para permitir a neuroproteção.
[00143] Veículos e veículos para formulações IR incluem materiais retardadores tais como polímeros e copolímeros de ácido acrílico e metacrílico; derivados de celulose tais como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropiletilcelulose, hidroxipropilceluloses, metilcelulose, etilcelulose, ou carboximetilcelulose de sódio; gomas; ceras; glicerídeos ou álcoois alifáticos ou uma mistura destes.
[00144] Em particular, as formas unitárias da presente invenção compreendem (a) um nsPAChA selecionado do grupo consistindo de cloridrato de propiverina, em uma quantidade de 15 mg a 240 mg, vantajosamente de 30 mg a 240 mg, de preferência de 31 mg a 240 mg, mais preferivelmente de 31 mg a 180 mg; cloreto de tróspio, em uma quantidade de 20 mg a 480 mg, vantajosamente de 40 mg a 480 mg, de preferência de 61 mg a 480 mg, mais preferivelmente de 61 mg a 360 mg; e brometo de glicopirrônio, em uma quantidade de 2 mg e 16 mg, vantajosamente de 4 mg a 16 mg, preferivelmente 4,1 a 16 mg, mais preferivelmente de 4,1 mg a 12 mg; e (b) um naAEA selecionado do grupo consistindo de domperidona, em uma quantidade de 10 mg a 30 mg; metoclopramida mono
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59/210 hidratada, em uma quantidade (em metoclopramida) de 10 mg a 30 mg; cloridrato de alosetrona, em uma quantidade (em alosetrona) de 0,5 mg a 3 mg;, mesilato de dolasetrona, em uma quantidade de 50 mg e 300 mg; cloridrato de granisetrona, em uma quantidade, em granisetrona, de 1 mg e 3 mg; cloridrato de ondansetrona mono-hidratado em uma quantidade, em ondansetrona, de 4 a 24 mg; cloridrato de tropisetrona em uma quantidade, em tropisetrona, de 5 mg a 20 mg; e aprepitanto, em uma quantidade de 40 mg a 375 mg.
[00145] De acordo com uma modalidade, as composições da presente invenção são formuladas através da mistura de um nsPAChA selecionado do grupo consistindo de cloridrato de propiverina, cloreto de tróspio e brometo glicopirrônio, como componente (a), e o naAEA, como componente (b), em conjunto com um veículo farmacêutico e comprimidos em um comprimido para a liberação imediata ou introduzidos em uma cápsula mole ou dura para uma liberação imediata.
[00146] Uma composição de propiverina/granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 15 mg a 120 mg de cloridrato de
propiverina, como componente (a); e
- de 1 mg a 3 mg de granisetrona (como
cloridrato);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00147] Uma primeira composição de propiverina/ granisetrona particularmente vantajosa compreende:
- 15 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a); e
- 1 mg de granisetrona (como cloridrato), como
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60/210 componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00148] Uma segunda composição de propiverina/granisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 3 0 mg de cloridrato de propiverina, como
componente (a); e
- 1 mg de granisetrona (como cloridrato) , como
componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma
formulação IR.
[00149] Uma terceira composição de
propiverina/granisetrona vantajosa de acordo com essa
modalidade compreende:
-31 mg de cloridrato de propiverina, como
componente (a); e
- 1 mg de granisetrona (como cloridrato) , como
componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00150] Uma quarta composição de
propiverina/granisetrona vantaj osa de acordo com essa
modalidade compreende:
- 35 mg de cloridrato de propiverina, como
componente (a) ; e
- 2 mg de granisetrona (como cloridrato), como
componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
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61/210 [00151] Uma quinta composição de
propiverina/granisetrona vantajosa de acordo com essa
modalidade compreende:
- 45 mg de cloridrato de propiverina, como
componente (a); e
- 2 mg de granisetrona (cloridrato), como
componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma
formulação IR.
[00152] Uma sexta composição de propiverina/granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 60 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a); e
- 2 mg de granisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00153] Uma sétima composição de propiverina/ granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 60 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a); e
- 3 mg de granisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00154] Uma composição de propiverina/ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 15 mg a 120 mg de cloridrato de
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62/210 propiverina, como componente (a); e
- de 4 mg a 24 mg de ondansetrona (na forma de cloridrato di-hidratado);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00155] Uma primeira composição de propiverina/ ondansetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 15 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a); e
- 4 mg de ondansetrona (como cloridrato dihidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00156] Uma segunda composição de propiverina/ ondansetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 3 0 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a); e
- 4 mg de ondansetrona (como cloridrato dihidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00157] Uma terceira composição de propiverina/
ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade
compreende:
-31 mg de cloridrato de propiverina, como
componente (a); e
- 4 mg de ondansetrona (como cloridrato di-
hidratado), como componente (b);
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63/210 como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00158] Uma quarta composição de propiverina/ ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 45 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a); e
- 8 mg de ondansetrona (como cloridrato dihidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00159] Uma quinta composição vantajosa de propiverina/ondansetrona de acordo com essa modalidade compreende:
- 60 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a); e
- 8 mg de ondansetrona (como cloridrato dihidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00160] Uma composição de propiverina/tropisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 15 mg a 120 mg de cloridrato de
propiverina, como componente (a) ; e
- de 5 mg a 15 mg de tropisetrona (como
cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00161] Uma primeira composição de propiverina/ tropisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa
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64/210 modalidade compreende:
- 35 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a); e
- 5 mg de tropisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00162] Uma segunda composição de propiverina/ tropisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 35 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a); e
- 5 mg de tropisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00163] Uma terceira composição de propiverina/ tropisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 45 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a); e
- 10 mg de tropisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00164] Uma composição de propiverina/dolasetrona
vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 15 mg a 120 mg de cloridrato de
propiverina, como componente (a); e
- de 50 mg a 300 mg de dolasetrona (como
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65/210 mesilato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma
formulação IR.
[00165] Uma composição de propiverina/dolasetrona
vantajosa particular de acordo com essa modalidade
compreende:
- 15 mg, 17,5 mg ou 20 mg de cloridrato de
propiverina, como componente (a); e
- 50 mg de dolasetrona (como mesilato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00166] Uma composição de propiverina/domperidona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 15 mg a 120 mg de cloridrato de
propiverina, como componente (a); e
- de 10 mg a 3 0 mg de domperidona, como
componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00167] Uma primeira composição de propiverina/ domperidona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 15 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a); e
- 10 mg de domperidona, como componente (b), como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00168] Uma segunda composição de propiverina/ domperidona particularmente vantajosa de acordo com essa
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66/210 modalidade compreende:
- 31 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a); e
- 10 mg de domperidona, como componente (b), como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00169] Uma terceira composição de propiverina/ domperidona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 45 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a); e
- 20 mg de domperidona, como componente (b), como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00170] Uma quarta composição de propiverina/ domperidona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 60 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a); e
- 30 mg de domperidona, como componente (b), como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00171] Uma composição de propiverina/metoclopramida vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 15 mg a 120 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a); e
- de 10 mg a 30 mg de metoclopramida (como mono-hidrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
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67/210 [00172] Uma primeira composição de propiverina/ metoclopramida particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 15 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a); e
- 10 mg de metoclopramida (como monohidrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00173] Uma segunda composição de propiverina/metoclopramida particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 31 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a); e
- 10 mg de metoclopramida (como monohidrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00174] Uma terceira composição de propiverina metoclopramida vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 45 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a); e
- 20 mg de metoclopramida (como monohidrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00175] Uma quarta composição de propiverina/ metoclopramida vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
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68/210
- 6 0 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a); e
- 30 mg de metoclopramida (como monohidrato) , como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00176] Uma composição de tróspio/granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 20 mg a 160 mg de cloreto de tróspio, como componente (a); e
- de 1 mg a 3 mg de granisetrona (como cloridrato);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00177] Uma primeira composição de tróspio/granisetrona particularmente vantajosa compreende:
- 40 mg de cloreto de tróspio, como componente (a); e
- 1 mg de granisetrona (cloridrato), como componente (b);
em que os componentes (a) e (b) são misturados em conjunto e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00178] Uma segunda composição de tróspio/granisetrona particularmente vantajoso de acordo com essa modalidade compreende:
- 60 mg de cloreto de tróspio, como componente (a); e
- 1 mg de granisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma
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69/210 formulação IR.
[00179] Uma terceira composição de tróspio/granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 65 mg de cloreto de tróspio, como componente (a) ; e
- 1 mg de granisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00180] Uma quarta composição tróspio/granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 80 mg de cloreto de tróspio, como componente (a); e
- 1 mg de granisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00181] Uma quinta composição vantajosa de tróspio/ granisetrona de acordo com essa modalidade compreende:
- 80 mg de cloreto de tróspio, como componente (a); e
- 2 mg de granisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00182] Uma sexta composição de tróspio/granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 100 mg de cloreto de tróspio, como componente (a); e
- 2 mg de granisetrona (cloridrato), como
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70/210 componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00183] Uma sétima composição tróspio/granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 160 mg de cloreto de tróspio, como componente (a); e
- 3 mg de granisetrona (cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00184] Uma composição de tróspio/ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 20 mg a 160 mg de cloreto de tróspio, como componente (a); e
- de 4 mg a 24 mg de ondansetrona (como cloridrato di-hidratado);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00185] Uma primeira composição de tróspio/ondansetrona
particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade
compreende:
- 40 mg de cloreto de tróspio, como componente
(a); e
- 4 mg de ondansetrona (como cloridrato di-
hidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00186] Uma segunda composição de tróspio/ondansetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade
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71/210 compreende :
- 6 0 mg de cloreto de tróspio, como componente (a) ; e
- 4 mg de ondansetrona (como cloridrato dihidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00187] Uma terceira composição de tróspio/ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 80 mg de cloreto de tróspio, como componente (a); e
- 4 mg de ondansetrona (como cloridrato dihidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00188] Uma quarta composição tróspio/ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 100 mg de cloreto de tróspio, como componente (a); e
- 8 mg de ondansetrona (como cloridrato dihidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00189] Uma quinta composição de tróspio/ ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 120 mg de cloreto de tróspio, como componente (a); e
- 8 mg de ondansetrona (como cloridrato dihidratado), como componente (b), como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma
Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 79/226
72/210 formulação IR.
[00190] Uma composição de tróspio/tropisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 20 mg a 160 mg de cloreto de tróspio, como componente (a); e
- de 5 mg a 15 mg de tropisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00191] Uma primeira composição de tróspio/tropisetrona particularmente vantajosa de acordo essa modalidade compreende:
- 40 mg de cloreto de tróspio, como componente (a) ; e
- 5 mg de tropisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00192] Uma segunda composição de tróspio/tropisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 60 mg de cloreto de tróspio, como componente (a); e
- 5 mg de tropisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00193] Uma terceira composição de tróspio/tropisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 140 mg de cloreto de tróspio, como componente
Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 80/226
73/210 (a) ; e
- 10 mg de tropisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00194] Uma composição de tróspio/domperidona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 20 mg a 160 mg de cloreto de tróspio, como componente (a); e
- de 10 mg a 30 mg de domperidona, como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00195] Uma primeira composição de tróspio/domperidona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 40 mg de cloreto de tróspio, como componente (a); e
- 10 mg de domperidona, como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00196] Uma segunda composição de tróspio/domperidona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 70 mg de cloreto de tróspio, como componente (a); e
- 10 mg de domperidona, como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00197] Uma terceira composição de tróspio/domperidona
Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 81/226
74/210 vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 140 mg de cloreto de tróspio, como componente (a) ; e
- 20 mg de domperidona, como componente (b); como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00198] Uma quarta composição tróspio/domperidona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 160 mg de cloreto de tróspio, como componente (a); e
- 30 mg de domperidona, como componente (b); como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00199] Uma composição de tróspio/metoclopramida vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 20 mg a 160 mg de cloreto de tróspio, como componente (a); e
- de 10 mg a 30 mg de metoclopramida (como mono-hidrato), como o componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00200] Uma primeira composição de tróspio/domperidona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 40 mg de cloreto de tróspio, como componente (a); e
- 10 mg de metoclopramida (como monohidrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 82/226
75/210 [00201] Uma segunda composição de tróspio/ metoclopramida particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 6 0 mg de cloreto de tróspio, como componente (a) ; e
- 10 mg de metoclopramida (como monohidrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00202] Uma terceira composição de tróspio/
metoclopramida vantajosa de acordo com essa modalidade
compreende:
- 100 mg de cloreto de tróspio, como componente
(a); e
- 20 mg de metoclopramida (como monohidrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00203] Uma quarta composição tróspio/metoclopramida vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 160 mg de cloreto de tróspio, como componente (a); e
- 30 mg de metoclopramida (como monohidrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00204] Uma composição de glicopirrônio/granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 2 mg a 16 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 83/226
76/210
- de 1 mg a 3 mg de granisetrona (como cloridrato);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00205] Uma primeira composição de glicopirrônio/ granisetrona particularmente vantajosa compreende:
- 2 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- 1 mg de granisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00206] Uma segunda composição de glicopirrônio/
granisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa
modalidade compreende:
- 2,5 mg de brometo de glicopirrônio, como
componente (a); e
- 1 mg de granisetrona (como cloridrato), como
componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00207] Uma terceira composição de glicopirrônio/ granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 3 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- 1 mg de granisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 84/226
77/210 [00208] Uma quarta composição de glicopirrônio/ granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 5 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- 1 mg de granisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00209] Uma quinta composição de glicopirrônio/ granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 10 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- 2 mg de granisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00210] Uma sexta composição de glicopirrônio/granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 12 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- 2 mg de granisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00211] Uma sétima composição de glicopirrônio/ granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 85/226
78/210
- 16 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- 3 mg de granisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00212] Uma composição de glicopirrônio/ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 2 mg a 16 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- de 4 mg a 24 mg de ondansetrona (na forma de cloridrato di-hidratado);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00213] Uma primeira composição de glicopirrônio/ ondansetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 2 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- 4 mg de ondansetrona (como cloridrato dihidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00214] Uma segunda composição de glicopirrônio/ ondansetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 3 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- 4 mg de ondansetrona (como cloridrato dihidratado), como componente (b);
Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 86/226
79/210 como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00215] Uma terceira composição de glicopirrônio/ ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 4 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- 4 mg de ondansetrona (como cloridrato dihidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00216] Uma quarta composição de glicopirrônio/ ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 8 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- 8 mg de ondansetrona (como cloridrato dihidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00217] Uma quinta composição de glicopirrônio/ ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 10 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- 12 mg de ondansetrona (na forma de cloridrato di-hidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00218] Uma sexta composição de
Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 87/226
80/210 glicopirrônio/ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 12 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- 16 mg de ondansetrona (na forma de cloridrato di-hidratado);
como componente (b), como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00219] Uma sétima composição de glicopirrônio/ ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 16 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- 20 mg de ondansetrona (na forma de cloridrato di-hidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00220] Uma composição de glicopirrônio/tropisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
[00221] - de 2 mg a 16 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e [00222] - de 5 mg a 15 mg de tropisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00223] Uma primeira composição de glicopirrônio/ tropisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 2,5 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 88/226
81/210
- 5 mg de tropisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00224] Uma segunda composição de glicopirrônio/ tropisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 4 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- 5 mg de tropisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00225] Uma terceira composição de glicopirrônio/ tropisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 10 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- 10 mg de tropisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00226] Uma composição de glicopirrônio/alosetrona
vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 2,1 mg a 16 mg de brometo de
glicopirrônio, como componente (a) l ; e
- de 0,5 mg a 3 mg de alosetrona (como
cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 89/226
82/210 [00227] Uma composição de glicopirrônio/alosetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 2,5 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- 2 mg de alosetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00228] Uma composição de glicopirrônio/domperidona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 4 mg a 16 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- de 10 mg a 3 0 mg de domperidona, como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00229] Uma primeira composição de glicopirrônio/ domperidona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 4 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- 10 mg de domperidona, como componente (b); como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00230] Uma segunda composição de glicopirrônio/ domperidona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 8 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 90/226
83/210
- 10 mg de domperidona, como componente (b); como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00231] Uma terceira composição de glicopirrônio/ domperidona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 8 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- 20 mg de domperidona, como componente (b); como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00232] Uma quarta composição de glicopirrônio/ domperidona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 10 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- 30 mg de domperidona, como componente (b); como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00233] Uma composição de glicopirrônio/metoclopramida vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 4 mg a 16 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- de 10 mg a 30 mg de metoclopramida (como monocloridrato mono-hidratado), como o componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00234] Uma primeira composição de glicopirrônio/ metoclopramida particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 91/226
84/210
- 4 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- 10 mg de metoclopramida (como monocloridrato mono-hidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00235] Uma segunda composição de glicopirrônio/ metoclopramida particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 8 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- 10 mg de metoclopramida (como monocloridrato mono-hidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00236] Uma terceira composição de glicopirrônio/ metoclopramida vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 8 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- 20 mg de metoclopramida (como monocloridrato mono-hidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00237] Uma quarta composição de glicopirrônio/ metoclopramida vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 10 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a); e
- 30 mg de metoclopramida (como monocloridrato
Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 92/226
85/210 mono-hidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00238] De acordo com uma segunda modalidade, as composições da presente invenção são formuladas através da mistura de um nsPAChA selecionado do grupo consistindo de cloridrato de propiverina, cloreto de tróspio e brometo de glicopirrônio, como o componente (a) com um veículo farmacêutico para uma liberação imediata ou prolongada na forma de comprimidos (Comprimido A) e o componente de naAEA (b), em separado, com um veículo farmacêutico para uma liberação imediata ou prolongada na forma de comprimidos (Comprimido B) e introdução do comprimido A e comprimido B, em uma cápsula para administração oral, como descrito por exemplo, em GB 1204580 ou US 2007/0224259, obtendo-se assim uma forma unitária a ser administrada a um paciente que sofre de demência do tipo Alzheimer.
[00239] Uma forma unitária vantajosa de propiverina/ granisetrona de acordo com essa modalidade consiste preferivelmente em cápsulas de gelatina duras contendo cada:
- Comprimido A compreendendo de 15 mg a 12 0 mg de cloridrato de propiverina, como o componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B, compreendendo de 1 a 3 mg de granisetrona (como cloridrato), como o componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00240] Uma primeira forma unitária de propiverina/ granisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade contém:
Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 93/226
86/210
- Comprimido A compreendendo 15 mg de
cloridrato de propiverina, como componente (a), em mistura
com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B, compreendendo 1 mg de
granisetrona (como cloridrato) , como componente (b) , em
mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00241] Uma segunda forma unitária de propiverina/ granisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade contém:
- Comprimido A compreendendo 30 mg de
cloridrato de propiverina, como componente (a), em mistura
com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B, compreendendo 2 mg de
granisetrona (como cloridrato) , como componente (b), em
mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00242] Uma terceira forma unitária de propiverina/ granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade contém:
- Comprimido A compreendendo 45 mg de
cloridrato de propiverina, como componente (a), em mistura
com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B, compreendendo 3 mg de
granisetrona (como cloridrato) , como componente (b), em
mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00243] Uma forma unitária de propiverina/ ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade consiste preferivelmente em cápsulas de gelatina duras contendo cada:
- Comprimido A compreendendo de 15 mg a 12 0 mg de cloridrato de propiverina, como o componente (a) , em
Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 94/226
87/210 mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B, compreendendo de 4 a 24 mg de ondansetrona (como cloridrato di-hidratado), como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00244] A primeira forma unitária particularmente de propiverina/ondansetrona vantajosa 5 de acordo com essa modalidade contém:
- Comprimido A compreendendo 15 mg de
cloridrato de propiverina, como componente (a), em mistura
com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B, compreendendo 4 mg de
ondansetrona ( na forma de cloridrato di-hidratado) , como o
componente (b) , em mistura com um veículo farmacêutico em
uma formulação IR.
[00245] Uma segunda forma unitária de propiverina/ondansetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade contém:
- Comprimido A compreendendo 30 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IV; e
- Comprimido B, compreendendo 8 mg de ondansetrona (na forma de cloridrato di-hidratado), como o componente (b) , em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00246] Uma terceira forma unitária de propiverina/ ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade contém:
- Comprimido A compreendendo 45 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a), em mistura
Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 95/226
88/210 com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B, compreendendo 8 mg de ondansetrona (na forma de cloridrato di-hidratado), como o componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00247] Uma forma unitária de propiverina/tropisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade consiste preferivelmente em cápsulas de gelatina duras contendo cada:
- Comprimido A compreendendo de 15 mg a 12 0 mg de cloridrato de propiverina, como o componente (a) , em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B, compreendendo de 5 a 15 mg de tropisetrona como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IV.
[00248] Uma primeira forma unitária de propiverina/ tropisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade contém:
- Comprimido A compreendendo 15 mg de
cloridrato de propiverina, como componente (a), em mistura
com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B, compreendendo 5 mg de
tropisetrona (como cloridrato) , como componente (b), em
mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IV.
[00249] Uma segunda forma unitária de propiverina/ tropisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade contém:
- Comprimido A compreendendo 31 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 96/226
89/210
Comprimido B, compreendendo 5 mg de tropisetrona (como cloridrato), como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IV.
[00250]
Uma forma unitária de propiverina/domperidona vantajosa de acordo com essa modalidade consiste preferivelmente em cápsulas de gelatina duras contendo cada:
Comprimido A compreendendo de 15 mg a 120 mg de cloridrato de propiverina, como o componente mistura com um veículo farmacêutico na formulação IR; e
Comprimido B, compreendendo de 10 a 30 mg em de domperidona como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IV.
[00251]
Uma forma unitária de propiverina/domperidona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade contém:
Comprimido
A compreendendo 31 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
Comprimido
B, compreendendo 10 mg de domperidona como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00252]
Uma forma unitária de propiverina/ metoclopramida vantajosa de acordo com essa modalidade consiste preferivelmente em cápsulas de gelatina duras contendo cada:
Comprimido A compreendendo de 15 mg a 120 mg de cloridrato de propiverina, como o componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
Comprimido B, compreendendo de 10 a 30 mg de
Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 97/226
90/210 metoclopramida (como monocloridrato mono-hidratado), como
componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em
uma formulação IV.
[00253] Uma forma unitária de propiverina/
metoclopramida particularmente vantajosa de acordo com essa
modalidade contém:
- Comprimido A compreendendo 20 mg de
cloridrato de propiverina, como componente (a), em mistura
com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B, compreendendo 15 mg de
metoclopramida (como monocloridrato mono-hidratado) , como
componente (b) , em mistura com um veículo farmacêutico em
uma formulação IV.
[00254] De acordo com uma terceira modalidade, as
composições de acordo com a presente invenção são formuladas em um comprimido bicamada, uma compreendendo um nsPAChA selecionado do grupo consistindo de cloridrato de propiverina, cloreto de tróspio e brometo glicopirrônio e a outra compreendendo um naAEA, que libera as duas doses do fármaco, em que a liberação de um fármaco de uma camada não interfere com a liberação de um fármaco da outra camada contendo fármaco como descrito, por exemplo, em WO 2006/089493.
[00255] Uma composição de propiverina/granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo de 15 mg a 120 mg de cloridrato de propiverina, como o componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Camada B, compreendendo de 1 a 3 mg de granisetrona, como cloridrato, como o componente (b), em
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91/210 mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IV.
[00256] Uma primeira composição de propiverina/ granisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo 25 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a) , em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Camada B, compreendendo 1 mg de granisetrona, como cloridrato, como componente (b) , em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IV.
[00257] Uma segunda composição de propiverina/ granisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo 31 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Camada B, compreendendo 2 mg de granisetrona, como cloridrato, como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IV.
[00258] Uma terceira composição de propiverina/granisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
[00259] - Camada A, compreendendo 40 mg de cloridrato
de propiverina, como componente (a) , em mistura com um
veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
[00260] - Camada B, compreendendo 2 mg de granisetrona,
como cloridrato, como componente (b), em mistura com um
veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00261] Uma composição de propiverina/ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
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92/210
- Camada A, compreendendo de 15 mg a 120 mg de cloridrato de propiverina, como o componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico na formulação IR; e
- Camada B, compreendendo de 4 a 24 mg de ondansetrona, como o cloridrato di-hidratado, como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IV.
[00262] Uma primeira composição de propiverina/ ondansetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo 15 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Camada B, compreendendo 4 mg de ondansetrona, como cloridrato di-hidratado, como o componente (b) , em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IV. [00263] Uma segunda composição de propiverina/ ondansetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo 50 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Camada B, compreendendo 8 mg de ondansetrona, como cloridrato di-hidratado, como o componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IV. [00264] Uma composição de propiverina/tropisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo de 15 mg a 120 mg de cloridrato de propiverina, como o componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico na formulação IR; e
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93/210
- Camada B, compreendendo de 5 a 15 mg de tropisetrona, como cloridrato, como o componente (b) , em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IV. [00265] Uma composição de propiverina/tropisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo 31 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Camada B, compreendendo 5 mg de tropisetrona, como cloridrato, como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IV.
[00266] Uma composição de propiverina/domperidona vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo de 15 mg a 120 mg de cloridrato de propiverina, como o componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico na formulação IR; e
- Camada B, compreendendo de 10 a 30 mg de domperidona, como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IV.
[00267] Uma composição de propiverina/domperidona particularmente vantajosa de acordo essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo 31 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Camada B, compreendendo 10 mg de domperidona, como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00268] Uma composição de propiverina/metoclopramida
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94/210 vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo de 15 mg a 120 mg de cloridrato de propiverina, como o componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico na formulação IR; e
- Camada B, compreendendo de 10 a 3 0 mg de metoclopramida, como monocloridrato mono-hidratado, como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00269] Uma composição de propiverina/metoclopramida particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo 31 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a) , em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Camada B, compreendendo 10 mg de metoclopramida (como monocloridrato mono-hidratado), como componente (b) , em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IV.
[00270] As composições farmacêuticas acima combinadas são capazes de garantir uma maior e mais longa eficácia e menos efeitos adversos de AChEIs coadministrados, permitindo a administração segura e tolerável de maiores e, portanto, quantidades terapeuticamente mais eficazes (2,5-7 vezes as doses máximas recomendadas) de ditos AChEIs em seres humanos tratados com dito AChEI. Em particular, através da indução de níveis sanguíneos muito altos em seres humanos, as composições combinadas acima asseguram um aumento da concentração de AChEIs ao SNC de pacientes que sofrem de uma demência do tipo de Alzheimer que são tratados mesmo com doses muito altas de AChEI.
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95/210 [00271]
As condições patológicas tratadas com a composição da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, doença de Alzheimer, demência da doença de Parkinson, e outras doenças crônicas cognitivas humanas e função neurocomportamental que são tratadas, em parte, por produtos farmacêuticos destinados a aumentar a neurotransmissão mediada por acetilcolina no cérebro. A composição da presente invenção também pode ser usada para tratar desordens cognitivas, tal como delírio póscirúrgico.
[00272] A eficácia terapêutica é medida pelo grau para o qual outras deficiências cognitivas neurocomportamentais associadas com demência do tipo
Alzheimer, conforme documentado pelo uso de escalas padrões, são reduzidas.
[00273] Assim, a presente invenção também fornece um método para induzir neuroproteção, assim, combatendo a neurodegeneração, e consequentemente retardando a progressão da doença em um paciente que sofre de uma demência do tipo Alzheimer, o qual compreende a administração ao dito paciente de uma dose diária de AChEI que é pelo menos 2,5, até 7 vezes a dose diária máxima recomendado de dito AChEI usada no tratamento de demências do tipo Alzheimer, em combinação com uma composição farmacêutica compreendendo um nsPAChA selecionado do grupo consistindo de cloridrato de propiverina, em uma quantidade de 15 mg a 24 0 mg, vantajosamente de 3 0 mg a 24 0 mg, de preferência de 31 mg a 240 mg; cloreto de tróspio, em uma quantidade de 20 mg a 480 mg, vantajosamente de 40 mg a 480 mg, de preferência de 61 mg a 480 mg; e brometo de
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96/210 glicopirrônio, em uma quantidade dentre 2 mg e 16 mg, vantajosamente de 4 mg a 16 mg, preferivelmente 4,1 a 16 mg; e (b) um agente antiemético não-anticolinérgico (naAEA); em mistura com um veículo farmacêutico. Dita composição farmacêutica é exaustivamente ilustrada aqui acima.
II. Segundo Aspecto da Invenção.
[00274] Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece um método melhorado para aumentar e prolongar a eficácia das terapias colinérgicas atuais para demências do tipo Alzheimer mitigando os efeitos adversos que limitam a dose comum de tratamentos colinomiméticos de ditas demências do tipo Alzheimer que surgem como um resultado do estímulo excessiva concomitante de receptores colinérgicos no PNS. Os fármacos que atuam para inibir seletivamente a ativação de todos ou quase todos os receptores muscarínicos no PNS, mas não no SNC, resultando da terapia colinomimética tem o potencial para reduzir os efeitos adversos, de tal modo que doses colinomiméticas mais altas podem ser administradas levando a uma maior e mais prolongada eficácia antidemência com menos efeitos colaterais perifericamente mediados. Ao combinar uma liberação prolongada colinomimética com um anticolinérgico periférico tendo uma duração vantajosa de ação farmacológica, em uma forma de dosagem individual, os benefícios para os pacientes de uma duração ainda mais longa de ação são também alcançados.
[00275]
Em particular, a invenção fornece um método para induzir neuroproteção em um paciente que sofre de uma demência tipo Alzheimer, o qual compreende administrar ao
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97/210 dito doente uma dose AChEI que é pelo menos 2,5, até 7 vezes a dose usada no tratamento de demências do tipo Alzheimer, em combinação com uma dose de nsPAChA que é mais de duas vezes, até 8 vezes a dose usada na terapia anticolinérgica.
[00276] Mais particularmente, a invenção fornece um método para induzir neuroproteção em um paciente que sofre de uma demência tipo Alzheimer, que compreende a administração ao dito paciente de um nsPAChA selecionado do grupo que consiste de solifenacina, sais farmaceuticamente aceitáveis e compostos de solifenacina, sais farmaceuticamente aceitáveis de tróspio, sais farmaceuticamente aceitáveis de glicopirrônio, propiverina e sais farmaceuticamente aceitáveis de propiverina, dito nsPAChA sendo administrado em uma dose que é maior do que o dobro a oito vezes, preferivelmente de 2,5 a 8 vezes a dose usada para a terapia anticolinérgica, em combinação com uma dose de dito AChEI que é 2,5-7 vezes a dose usada para o tratamento da demência do tipo Alzheimer. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de propiverina e solifenacina incluem sais quaternários de propiverina e solifenacina, em particular o cloreto de metila, o iodeto de metila e brometo de metila da mesma.
[00277] Essa revelação é surpreendente porque um aumento nos níveis sanguíneos de um fármaco normalmente também aumenta o risco de efeitos colaterais enquanto, no caso do tratamento com nsPAChA AChEI combinados de acordo com a presente invenção, os efeitos adversos mais comuns e perigosos são suprimidos.
[00278] A presente invenção também fornece uma
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98/210 composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente ativo, um nsPAChA selecionado do grupo que consiste de solifenacina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, propiverina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e sais farmaceuticamente aceitáveis de tróspio, em uma quantidade que é maior que 200% a 800% da quantidade máxima do dito nsPAChA contido nas composições indicadas para a terapia anticolinérgica. Essa composição é útil para induzir neuroproteção e combate a neurodegeneração em um paciente que sofre de demência do tipo Alzheimer que é tratado com uma dose de AChEI que é 250% a 700% a dose máxima recomendada de dito AChEI.
A. Os nsPAChAs [00279] Vantajosamente, os nsPAChAs usados são nsPAChAs de amônio quaternário, nsPAChAs de sulfônico, (1S)-(3R)-1azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-3,4-di-hidro-1-fenil-2(1H)-isoquinolinocarboxílico (solifenacina) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, (1-metilpiperidin-4-il) 2,2di(fenil)-2-propoxiacetato (propiverina) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, 1,4,5,6-tetrahidro-1-metilpirimidin-2-ilmetil-a-ciclohexil-a-hidroxi-a-fenilacetato (oxifenciclimina) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, (R)-N, N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenil propanamina (tolterodina) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Ditos nsPAChAs, de preferência, são compostos com duração de ação de pelo menos 6 horas, vantajosamente, de 8 a 24 horas, mais vantajosamente entre 10 a 24 horas, de preferência de 12 a 24 horas, embora nsPAChAs tendo uma duração de ação adequada correspondente à duração da ação do AChEI administrado concomitantemente podem ser usados
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99/210 com sucesso.
[00280] nsPAChAs de amônio quaternário ou nsPAChAs de sulfônio particularmente vantajosos são os compostos de fórmula II r3
Figure BR122016020434A2_D0001
(X)-R m (II) em que é um radical selecionado do grupo que consiste daqueles
Figure BR122016020434A2_D0002
das fórmulas
Alk
Figure BR122016020434A2_D0003
Alk*
Alk * 1 Z\
-N\/Y (b) (c) (d) (e) sendo metila e A' sendo um grupo (Ci2-fluoroetila ou A e A' formando uma cadeia de 1,4-butileno ou 1,5-pentileno, sendo L hidrogênio ou metoxi, Alk e Alk' cada sendo (Ci-C4) alquila e Y sendo um radical bivalente selecionado do grupo consistindo de 1,2etileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno e 2-oxa-1,3-propileno; o contra-íon sendo um ânion farmaceuticamente aceitável correspondente, tais como um ânion de cloro, bromo, iodo, tartarato, hidrogenotartarato, succinato, maleato, fumarato, sulfato, sulfato de hidrogênio ou metilsulfato;
-nem são, independentemente, zero ou 1;
- X é um grupo (C2-C3) alquileno;
- Ri e R2 são cada um fenila, ciclopentila, ciclohexila, 1-ciclohexenila, 2-tienila e, quando R é um
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radical (a), também cada representa (C1-C4)alquila; R é um
- R3 é H ou OH ou, somente quando
radical (a), também um grupo COOalk, Alk sendo um grupo
(C1-C4) alquila.
[00281] NsPAChAs exemplificativos de fórmula II acima
usados para a preparação de medicamentos para o tratamento da demência do tipo Alzheimer em combinação com AChEIs são:
- metilbrometo de anisotropina [R = (a) , A = A'= CH3, L
= H; n = 1; m = 0; R1 = R2 = ^-C3H7; R3 = H;] ;
- brometo de ciclotróspio [R = (a), A = CH3, A' =
isopropila, L = H; n = 1; m = 0; R1 = fenila; R2 =
ciclopentila; R3 = H];
- brometo de flutrópio [R = (a) , A = CH3, A' = 2-
fluoroetila, L = H; n = 1; m = 0; R 1 = R2 = fenila ; R3 =
OH];
- metilbrometo de homatropina [R = (a), A = A' = CH3, L
= H; n = 1; m = 0; R1 = fenila; R2 = R3 = H] ;
- brometo de sintrópio; [R = a), A = CH3, A' =
isopropila, L = H; n = 1; m = 0; R1 = R2 = n -C3H7; R3 = H];
- metilsulfato de tematrópio [R = (a), A = A' = CH3, L
= H; n = 1; m = 0; R1 = fenila; R2 = COOC2H5; R3 = H] ;
- brometo de tropenzilina [R = (a) , A = A' = CH3, L = metoxi; n = l; m = O; R1 = R2 = fenila, R3 = OH];
- cloreto de tróspio [R = (a), A + A' = 1,4-butileno, L = H; n = 1; m = O; R1 = R2 = fenila; R3 = OH];
- brometo de clidinio [R = (b)-3-, Alk = metila; n = 1; m = O; R1 = R2 = fenila; R3 = OH];
- brometo de droclidinio [R = (b)-3-, Alk = metila; n = 1; m = O; R1 = fenila; R2 = ciclopentila; R3 = OH];
- brometo de benzilônio [R = (c)-3-, ambos Alk e Alk' =
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101/210 etila; n = l; m = O; R1 = R2 = fenila; R3 = OH];
- brometo de benzopirrônio [R = (c)-3-, ambos Alk e
Alk' = metila; n = 1; m = 0; R1 = R2 = fenila; R3 = OH] ;
- brometo de ciclopirrônio [R = (c)-3-, Alk = metila e
Alk' = etila; n = 1; m = 0; R1 = fenila; R2 = ciclopentila; R3 = H];
- brometo de glicopirrônio (glicopirrolato) [R = (c)-3, ambos Alk e Alk'= metila; n = l; m = O; R1 = fenila; R2 = ciclopentila; R3 = H];
- brometo de heterônio [R = (c)-3-, ambos Alk e Alk' = metila, n = 1; m = 0; R1 = fenila; R2 = 2-tienila; R3 = OH] ;
- brometo de hexopirrônio [R = (c)-3-, ambos Alk e Alk' = metila; n = 1; m = 0; R1 = fenila; R2 = ciclohexila; R3 = H];
- brometo de oxipirrônio [R = (c)-2-, ambos Alk e Alk' = metila; n = 1; m = l; X = 1,2-etileno; R1 = fenila; R2 = ciclohexila; R3 = OH];
- brometo de ritropirrônio [R = (c)-3-, ambos Alk e Alk' = metila; n = 1; m = 0; R1 = fenila; R2 = ciclopentila; R3 = OH];
- iodeto de etipirídrio [R = (d), Alk = metila, Y =
1.2- etileno; n = l; m = l; X = 1,2-etileno; R1 = R2 = fenila; R3 = OH];
- metilssulfato de fenclexônio [R = (d), Alk = CH3, Y =
1.3- propileno; n = O; m = l; X = l,2-etileno; R1 = fenila; R2 = 1-ciclohexenila; R3 = H];
- cloreto de triciclamol (metocloridrato de prociclidina) [R = (d), Alk = metila, Y = l,2-etileno; n =
O; m = l; X = l, 2-etileno; R1= fenila; R2 = ciclohexila; R3 = OH];
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- iodeto de tiemônio [R = (d), Alk = metila, Y = 2-oxa-
1,3-propileno; n = O; m = l; X = l,2-etileno; R1= fenila; R2 = 2-tienila; R3 = OH] ;
- iodeto de hexassônio [R = (e) ; n = 1; m = 1; X = 1,2-
etileno; R1 = fenila; R2 = ciclohexila; R3 = H]; e
- iodeto de oxissônio [R = (e); n = l; m = l; X = l, 2-
etileno; R1 = fenila; R2 = ciclohexila; R3 = OH.
[00282] Um nsPAChA selecionado do grupo que consiste de
(1S)-(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-3,4-di-hidro-1-fenil2(lH)-isoquinolinacarboxilato (solifenacina) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um composto da mesma, 1metil-4-[(2,2-difenil-2-n-propoxi)acetoxi]piperidina (propiverina) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, sais farmaceuticamente aceitáveis de 3-(2-hidroxi-2,2difenilaacetoxi)espiro[biciclo[3.2.l]octano-8,1'pirrolidin]-1'-io (tróspio), e sais farmaceuticamente aceitáveis de 3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)1,1-pirrolidinio (glicopirrolato), são particularmente vantajosos.
[00283] Solifenacina e sais farmaceuticamente aceitáveis e compostos da mesma, incluindo os sais de amônio quaternário, e a sua preparação são descritos em US 6.017.927. Os métodos para a preparação e para a purificação de solifenacina e seus sais, em particular o succinato de solifenacina, são descritos, por exemplo, em WO 2007/076116, WO 20091139002, WO 2011/003624 e WO 2012/001481.
[00284] Propiverina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em particular cloridrato da mesma, encontram-se descritos em DD 106643, NC 1.285.348, CN 102218063 (A), KR
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2005-0011138, 2005-0011139 KR, KR20110111782 (A) e no WO 20111114195. Os sais quaternários de propiverina, ou seja, os haletos de (Cl-C4)alquil propiverinio podem ser preparados pela reação de 1-metil-4-[(2,2-difenil-2propoxi)acetoxi]piperidina (base de propiverina) com um haleto de (Cl-C4) alquila (cloreto, brometo ou iodeto), o material de partida de base de propiverina sendo também obtido como um produto bruto como descrito em WO 20111114195 ou por hidrólise de cloridrato de propiverina, que é um produto comercial facilmente disponível também obtenível, por exemplo, como descrito em DD 106643, CN 1285348, CN 102218063 (A) KR 2005-0011138, KR 2005-0011139, KR20110111782 (A) ou no dito WO 20111114195 acima. Na prática, uma suspensão aquosa de cloridrato de propiverina é tratada com uma base inorgânica e uma base de propiverina bruta é recuperada por extração de um solvente orgânico e evaporação do solvente; e o resíduo é tratado com um haleto de (Cl-C4)alquila (de preferência metila) (cloreto, brometo ou iodeto) em uma solução alcoólica e o haleto de 1-alquil1-metil-4-[(2,2-difenil-2-propoxi) acetoxi]piperidinio que precipita é isolado.
[00285] Sais de tróspio farmaceuticamente aceitáveis, em particular cloreto do mesmo, podem ser preparados como descritos na US 3.480.626 e outros sais de tróspio farmaceuticamente aceitáveis, em particular o tartarato, maleato, fumarato e succinato, são citados na US 2006/0293356.
[00286] Sais de glicopirrônio farmaceuticamente aceitáveis, em particular o brometo, são obteníveis de acordo com a US 2.956.062.
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104/210 [00287] Tróspio é um nsPAChA de longa ação, cuja quantidade absorvida tem uma meia-vida média plasmática de cerca de 18 horas. Succinato de solifenacina é outro nsPAChA tendo as características meia-vida sendo muito longa, de ação prolongada; a especialmente seguindo administração de longa duração.
[00288]
Também outros sais de amônio quaternário ou sais de sulfônio de fórmula II acima, tais como sais quaternários de homatropina, sais quaternários de anisotropina, sais quaternários de clidinio, sais quaternários de benzilônio são nsPAChAs adequados, mas a sua meia-vida curta.
[00289]
De acordo com a presente invenção, a fim de assegurar neuroproteção os nsPAChAs simultaneamente ou sequencialmente com são administrados os AChEIs acima, em uma dose diária que é maior do que 200% a 800% da dose recomendada de dito nsPAChA usado na terapia anticolinérgica.
[00290] De acordo com uma modalidade, cloreto de tróspio, em doses diárias de mais do que 80 mg a 320 mg em uma formulação IR ou de mais do que 120 mg de 480 mg de formulação ER; succinato de solifenacina, em doses diárias de mais do que 20 mg a 80 mg em uma formulação IR; cloridrato de propiverina, em doses diárias de mais do que 60 mg a 120 mg em uma formulação IR ou ER; e glicopirrônio, em doses diárias de 8,2 mg a 64 mg em uma formulação IR ou ER, permitem que a administração de doses de AChEI que são 2,5-7 vezes maiores do que suas doses máximas diárias recomendadas, a fim de induzir os níveis sanguíneos de
AChEI, não atingíveis com doses idênticas hipotéticas de
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AChEI, administradas isoladamente ou em combinação com doses menores de nsPAChA.
[00291] Em particular, as doses diárias acima
mencionadas de cloreto de tróspio, succinato de
solifenacina, cloridrato de propiverina ou brometo de
glicopirrônio permitem a administração segura de cloridrato
de donepezil em uma dose diária dentre 25 mg e 151 mg; de hidrogenotartarato de rivastigmina, com uma dose diária de
30 mg a 93 mg; bromidrato de galantamina, em uma dose
diária dentre 60 mg a 224 mg; e a Huperzina A, a uma dose
de até 4,8 mg, sem induzir os efeitos adversos mais
perigosos de dito AChEI.
[00292] Para a uso a que se destina, o nsPAChA é
formulado em composições farmacêuticas compreendendo, como um ingrediente ativo das mesmas, dito nsPAChA em mistura com um veículo farmacêutico.
[00293] nsPAChAs de marca ou genérico usado na terapia anticolinérgica, por exemplo, bromidrato anisotropina está disponível em formas unitárias com a dose máxima de 50 mg; brometo de butilescopolamina está disponível em formas unitárias com a dose máxima de 20 mg; brometo de cimetróspio está disponível em formas unitárias com a dose máxima de 50 mg; brometo de clidinio está disponível em formas unitárias, também compreendendo 2,5 mg de clordiazepóxido, na dose máxima de 5 mg; brometo de glicopirrônio está disponível em formas unitárias com a dose máxima de 2 mg; brometo de otilônio está disponível em formas unitárias com a dose máxima de 40 mg; brometo de prifinio está disponível em formas unitárias com a dose máxima de 60 mg; cloridrato de propiverina está disponível
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106/210 em formas unitárias IR na dose máxima de 15 mg e em uma forma unitária ER na dose máxima de 3 0 mg; succinato de solifenacina está disponível em formas unitárias na dose máxima de 10 mg; brometo de timepidio está disponível em formas unitárias com a dose máxima de 30 mg; cloreto de tróspio está disponível em formas unitárias IR na dose máxima de 20 mg e na forma unitária ER na dose máxima de 60 mg; e brometo de valetamato está disponível em formas unitárias, também compreendendo 325 mg de paracetamol, com a dose máxima de 10 mg.
[00294] As composições farmacêuticas da presente invenção para uso para induzir neuroproteção e combate à neurodegeneração, como ilustrado acima, contêm um nsPAChA, por exemplo, selecionado do grupo consistindo daqueles mencionados no parágrafo anterior, em uma dose de mais de 200% a 800%, vantajosamente de 210% a 800%, de preferência entre 250% e 800%, a dose máxima definida no dito parágrafo, em mistura com um veículo farmacêutico.
[00295] Por exemplo, ditas composições farmacêuticas compreendem um nsPAChA selecionado do grupo que consiste de bromidrato de anisotropina, em uma quantidade de mais que 100 mg a 400 mg, de preferência de 110 mg a 400 mg; brometo butilescopolamina, em uma quantidade de mais do que 40 mg a 160 mg, de preferência de 44 mg a 160 mg; brometo de cimetróspio, em uma quantidade de mais que 100 mg a 400 mg, de preferência de 110 mg a 400 mg; brometo de clidinio, em uma quantidade de mais do que 10 mg a 40 mg, de preferência de 11 mg a 40 mg; brometo de glicopirrônio, em uma quantidade de mais do que 4 mg a 16 mg, de preferência de 4,2 mg a 16 mg; brometo de otilônio, em uma quantidade de
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107/210 mais do que 80 mg a 320 mg, de preferência de 84 mg a 320 mg; brometo de prifinio, em uma quantidade de mais 20 a 60 mg a 240 mg, de preferência de 63 mg a 240 mg; cloridrato de propiverina, em uma quantidade de mais de 30 mg a 240 mg, de preferência de 31,5 mg a 240 mg; succinato de solifenacina, em uma quantidade de mais do que 20 mg a 80 mg, de preferência de 21 mg a 80 mg; brometo de timepidio, em uma quantidade de mais do que 60 mg a 240 mg, de preferência de 63 mg a 240 mg; cloreto de tróspio, em uma quantidade de mais de 40 mg a 480 mg, de preferência de 42 mg a 480 mg; e brometo de valetamato, em uma quantidade de mais de 20 mg a 80 mg, de preferência de 21 mg a 80 mg; em mistura com um veículo farmacêutico.
[00296] De acordo com uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo, como um ingrediente ativo, um nsPAChA selecionado do grupo que consiste de brometo de glicopirrônio, em uma quantidade de 4,1 mg a 16 mg, de preferência de 4,1 mg a 12 mg, em uma formulação IR; brometo de glicopirrônio, em uma quantidade de 8 a 64 mg, de preferência de 16 mg a 64 mg, em uma formulação ER; cloreto de tróspio em uma quantidade de 42 mg a 160 mg, de preferência de 60 mg a 160 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; cloreto de tróspio em uma quantidade de 126 mg a 480 mg, preferivelmente de 160 mg a 480 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação ER; succinato de solifenacina em uma quantidade de 21 mg a 80 mg, de preferência de 25 mg a 80 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; cloridrato de propiverina em uma quantidade de 31,5 mg a 120 mg, de
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108/210 preferência de 35 mg e 120 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e cloridrato de propiverina em uma quantidade de 61,5 mg a 240 mg, de preferência de 65 mg a 240 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação ER.
[00297] A combinação acima mencionada da ação sinérgica de nsPAChAs acima (apenas periférico) e do AChEI (ambos central e periférico), induzindo um aumento teoricamente infinito das doses do par nsPAChA/AChEI sem efeitos colaterais anticolinérgicos periféricos indesejáveis, permite o tratamento de pacientes que sofrem de demência do tipo Alzheimer com overdoses de ambos nsPAChA e AChEI e combate a neurodegeneração. Assim, estas composições farmacêuticas são úteis para induzir neuroproteção e combater neurodegeneração em um paciente sofrendo de uma demência tipo Alzheimer, que é tratado com uma dose de um AChEI que é 2,5-7 vezes a dose máxima recomendada de dito AChEI.
[00298] Assim, por exemplo, as composições farmacêuticas que contêm um nsPAChA acima, podem ser usadas em combinação com donepezil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em particular o cloridrato de donepezil em uma dose de 25 mg a 151 mg; rivastigmina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em particular hidrogenotartarato de rivastigmina, em uma dose de rivastigmina de 30 mg a 93 mg; e galantamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em particular de bromidrato de galantamina, em uma dose de galantamina de 60 mg a 224 mg, para induzir neuroproteção e combater a neurodegeneração.
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109/210 [00299] De acordo com uma modalidade vantajosa, as composições farmacêuticas, preparadas usando os nsPAChAs de acordo com a presente invenção, estão presentes em formas unitárias que contêm também outros ingredientes ativos, em particular um AChEI com as overdoses acima mencionadas, para assegurar neuroproteção e combater a neurodegeneração em um paciente que sofre de uma demência do tipo Alzheimer.
B. Os AChEIs [00300] AChEIs vantajosos são aqueles atualmente usados ou testados para essa indicação, tais como 1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina (tacrina), 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolina (ipidacrina); (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil] metil] -1H-inden-1-ona (donepezil) e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em particular o cloridrato, 3-[2-(1benzil-4-piperidil)etil]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,2-f]-1,2benzisoxazol-6-ona (icopezil) e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em particular o maleato, 3-[l benzilpiperdin-4-il]-1-(2,3,4,5-tetra-hidro-1H-1benzazepin-8-il)propan-1-ona (zanapezil) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em particular o fumarato, (S)-N-etil-N-metil-3-[1-(dimetilamino)etil] -fenil
carbamato (rivastigmina) e sais farmaceuticamente
aceitáveis da mesma, em particular o hidrogeno(2R,3R)-
tartarato, 4aS,6R,8aS-3-metoxi-11-metil-4a,5,9,10,11,12-
hexa-6H-benzofuro[3a,3,2-e,f]benzazepin-6-ol (galantamina) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em particular o bromidrato; (1R,9S,13E)-1-amino-13-etilideno-11-metil-6azatriciclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,10-trieno-5 ona(huperzina A) e fenserina e seus análogos incluídos pela
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110/210 fórmula geral I:
Figure BR122016020434A2_D0004
em que Q é um grupo fenila opcionalmente substituído com uma (C1-C4) alquila ou com um grupo metoxi, Z é um átomo de oxigênio ou de enxofre ou um radical N-E', E e E', independentemente, são hidrogênio ou um grupo metila opcionalmente substituído com um grupo fenila ou benzila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00301] Exemplos de AChEIs de fórmula (I), descritos na
US 6.683.105, são fenserina (Q = fenila; E = CH3; Z = NCH3) ; (-) -N1, N8-bisnorf enserina (Q = fenila; E = Η; Z, N =
N-H); 4'-metoxifenserina (Q = 4'-metoxifenila; E = CH3; Z = N-CH3) ; (-) -N1, N8-bisbenzilnorf enserina (Q = fenila; E
CH2C6Hs; Z = N-CH2C6H5) ; tolserina (Q = o-tolila; E = CH3; Z = N-CH3) ; N^benzilnortolserina (Q = o-tolila; E = CH3; Z = N-CH2C6H5) ; N^f enetilnortolserina (Q = o-tolila; E = CH3; Z = N-CH2-CH2C6H5) ; N1-nortolserina (Q = otolila; E = CH3; Z = NH) ; N8-benzilnortolserina (Q = o-tolila; E = N-CH2C6H5; Z = N-CH3) ; N8-fenetilnortolserina (Q = o-tolila; E = N-CH2-CH2C6H5; Z = N-CH3) ; N8-nortolserina (Q = o-tolila; E = Η; Z = N-CH3) ; N1, N8-bisnortolserina (Q = o-tolila; E = Η; Z = NH) ;
(-) -N1, N8-bisbenzilnortolserina (Q = o-tolila; E = CH2C6H5; Z = N-CH2CsH5) ; cimserina (Q = p-isopropilfenila; E = CH3; Z = N-CH3) ; N^benzilnorcimserina (Q = p-isopropilfenila; E =
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111/210
CH3; Z = N-CH2C6H5); N1-fenetilnorcimserina (Q = pisopropilfenila; E = CH3; Z = N-CH2CH2C6H5); N1-norcimserina (Q = p-isopropilfenila; E = CH3; Z = NH) ; N8 benzilnorcimserina (Q = p-isopropilfenila; E = N-CH2C6H5; Z = N-CH3) ; N8-fenetilnorcimserina (Q = p-isopropilfenila; E = N-CH2CH2C6H5; Z = NCH3) ; N8-norcimserina (Q = pisopropilfenila; E = H; Z = N-CH3); N1,N8-bisnorcimserina (Q = p-isopropilfenila; E = H; Z = NH); (-)-N1,N8bisbenzilnorcimserina (Q = p-isopropilfenila; E = CH2C6H5; Z = N-CH2C6H5) ; tiacimserina (Q = p-isopropilfenila; E = CH3; Z = S); tiatolserina (Q = o-tolila; E = CH3; Z = S).
[00302] O cloridrato de donepezil, hidrogen (2R,3R)tartarato de rivastigmina e bromidrato de galantamina são os AChEIs preferidos, tartarato de fenserina e huperzina A também sendo AChEIs vantajosos, para melhorar as demências do tipo Alzheimer de acordo com a presente invenção. Especificamente, todos os solvatos, sais, análogos, derivados e pró-fármacos de donepezil, rivastigmina, galantamina e fenserina huperzina A são AChEIs úteis para o método da presente invenção.
[00303] De acordo com a presente invenção, um AChEI, quando usado em uma dose que é 2,5-7 vezes a dose máxima recomendada em um paciente que sofre de demência do tipo Alzheimer, em combinação com um nsPAChA nas doses descritas, é bem tolerado e é encontrado no sangue dos ditos pacientes em níveis muito maiores do que aqueles esperados para as doses administradas, tais que 2,5 vezes a dose máxima recomendada de um AChEI são suficientes para induzir a neuroproteção. No entanto, a presente invenção contempla a administração segura de doses ainda maiores de
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112/210 dito AChEI assegurando um fornecimento substancial de acetilcolina no SNC com a consequente capacidade de combater a neurodegeneração no dito paciente.
[00304] Entre os AChEIs preferidos, donepezil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em particular o cloridrato de donepezil em uma dose de 25 mg a 151 mg, rivastigmina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em particular o hidrogenotartarato de rivastigmina em uma dose oral diária, em rivastigmina, de 30 mg a 84 mg, ou em uma dose diária transdérmica, em rivastigmina, de 30 mg/24 horas a 93 mg/24 horas; e galantamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em particular bromidrato de galantamina em uma dose, em galantamina, de 60 mg a 224 mg; e huperzina A, em uma dose de 0,45 mg a 4,8 mg; fornecem níveis sanguíneos muito altos, assegurando neuroproteção, quando um nsPAChA é concomitantemente ou sequencialmente administrado em uma dose diária que é de mais de 200% a 800% da dose de dito nsPAChA usado na terapia anticolinérgica. Em particular, o dito nsPAChA é selecionado do grupo que consiste de sais farmaceuticamente aceitáveis de tróspio, sais farmaceuticamente aceitáveis de glicopirrônio, solifenacina, e sal farmaceuticamente aceitável da mesma e propiverina e sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00305] De acordo com uma modalidade vantajosa, dito AChEI é cloridrato de donepezil, administrado em uma dose diária de 25 mg a 151 mg e a dito nsPAChA é succinato de solifenacina, administrado em uma dose diária de 21 mg de 80 mg.
[00306] De acordo com uma outra modalidade vantajosa,
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113/210 dito AChEI é galantamina, como bromidrato, administrado em uma dose diária de 60 mg a 224 mg, e o dito nsPAChA é propiverina, como cloridrato, administrado em uma dose diária de 61 mg a 240 mg.
[00307] De acordo com uma outra modalidade vantajosa, dito AChEI é rivastigmina, como hidrogenotartarato, administrada em uma dose diária de 30 mg a 93 mg, e o dito nsPAChA é selecionado do grupo consistindo de cloreto de tróspio, administrado em uma dose diária de 80 mg a 480 mg; cloridrato de propiverina, administrado em uma dose diária de 61 mg a 240 mg; e succinato de solifenacina, administrado em uma dose diária de 21 mg a 80 mg.
[00308] Os AChEIs são administrados em composições farmacêuticas em que o ingrediente ativo está em mistura com um veículo farmacêutico. Ditas composições podem ser aquelas que são encontradas em produtos comerciais, de marca ou genéricos.
[00309] Tendo em vista as altas doses que podem ser administradas de acordo com a presente invenção, o AChEI pode ser formulado em novas composições. Por exemplo, o cloridrato de donepezil pode ser administrado oralmente uma vez por dia em uma composição, compreendendo o dito cloridrato de donepezil, em uma quantidade de 25 mg a 151 mg, em mistura com um veículo farmacêutico; rivastigmina pode ser administrada oralmente duas vezes por dia em uma composição que compreende hidrogenotartarato de rivastigmina, em uma quantidade de rivastigmina de 15 mg a 42 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e a galantamina pode ser administrada oralmente duas vezes por dia em uma composição que
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114/210 compreende bromidrato de galantamina, em uma quantidade de galantamina de 40 mg a 112 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR, ou uma vez por dia em uma composição farmacêutica que compreende bromidrato de galantamina em uma quantidade em galantamina de 60 mg a 224 mg em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação ER.
[00310] Conforme descrito acima, uma overdose de um AChEI pode ser administrada a um paciente que sofre de demência do tipo Alzheimer, sem efeitos adversos colinérgicos simultâneos pela administração de um nsPAChA concomitantemente, na dose acima mencionada, ao dito paciente, o único efeito adverso restante sendo náusea/ vômito. Esse efeito adverso pode ser aliviado pela administração de um agente antiemético não-anticolinérgico (naAEA).
[00311] Qualquer agente antiemético substancialmente desprovido de efeitos anticolinérgicos centrais pode ser usado, a fim de bloquear a emese devido às overdoses de AChEIs que são administrados de acordo com a presente invenção. A lista de naAEAs típicos adaptados a esse uso é relatada em WO 2011/034568. NaAEAs vantajosos são domperidona, em uma dose diária de 10 mg a 80 mg, metoclopramida, em uma dose diária de 10 mg a 60 mg, aprepitanto, em uma dose de 40 mg a 125 mg; alosetrona, administrado oralmente em comprimidos de 0,5 mg ou 1 mg com uma dose de 0,5 a 1 mg, uma ou duas vezes por dia; mesilato de dolasetrona, administrado oralmente em comprimidos de 50 mg ou 100 mg, com uma dose diária de 100 mg; granisetrona, oralmente administrado oralmente em comprimidos de 1 mg ou
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115/210 mg, em uma dose de 1 mg duas vezes por dia ou 2 mg uma vez por dia, ou parenteralmente administrado em uma solução de 3 mg/1ml para injeção i.m ou em uma solução de 3 mg/3ml para injeção i.v.; ondansetrona, administrado oralmente 4 mg ou 8 mg em comprimidos em uma dose de 4 mg a 24 mg; palonosetron, administrado em uma solução de 0,25 mg/5 ml por injeção intravenosa em uma dose de 0,25 mg; ramosetron, oralmente ou intravenosamente administrado em uma dose de 5 mg; e tropisetrona, administrado ou intravenosamente em uma solução a 2 mg/2 ml ou solução de 5 mg/5 ml, em uma dose de 2 mg ou 5 mg, ou administrado oralmente em uma cápsula de 5 mg em uma dose de 5 mg; as doses acima sendo referidas a seus teores em uma base de antagonista 5-HT3, salvo indicação em contrário.
C. As combinações de dose fixa [00312] Como mencionado acima, o nsPAChA pode ser formulado em uma composição farmacêutica contendo também um AChEI.
[00313] Assim, a presente invenção também fornece uma forma unitária farmacêutica particularmente útil para induzir concentrações ainda mais altas de sangue do AChEI em um ser humano, que compreende:
(a) um nsPAChA selecionado do grupo que consiste de solifenacina, sais farmaceuticamente aceitáveis de solifenacina, propiverina, sais farmaceuticamente aceitáveis de propiverina, sais quaternários de tróspio, sais quaternários de clidinio, sais quaternários de benzilônio e sais quaternários de glicopirrônio, em uma quantidade de mais de 200% a 800% da quantidade máxima contidas nos produtos comerciais para a terapia
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116/210 anticolinérgica; e (b) um AChEI selecionado do grupo que consiste de (±)-2,3-di-hidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4piperidinil] metil]-1H-inden-1-ona (donepezil) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, (S)-N-etil-N-metil3-[1-(dimetilamino)etil]fenil carbamato (rivastigmina) e seus farmaceuticamente aceitáveis da mesma, 4aS,6R,8aS-3metoxi-11-metil-4a,5,9,10,11,12-hexa-6H-benzofuro[3a,3,2-e, f]benzazepin-6-ol (galantamina) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, e (1R,9S,13E)-1-amino-13-etilideno-llmetil-6-azatriciclo[7.3.1.02,7] trideca-2 (7) ,3,10-trieno-5ona (huperzina A), em uma quantidade de 2,5 a 7 vezes a quantidade máxima contida nos produtos comerciais para o tratamento de demência do tipo Alzheimer.
[00314] Componente (a) preferido é um sal farmaceuticamente aceitável de tróspio, especialmente cloreto de tróspio, succinato, maleato, fumarato ou tartarato, um sal farmaceuticamente aceitável de solifenacina, especialmente o seu composto com ácido succínico 1:1 (succinato de solifenacina), um sal farmaceuticamente aceitável de propiverina, especialmente o seu cloridrato, um sal farmaceuticamente aceitável de glicopirrônio, especialmente brometo de glicopirrônio; um sal farmaceuticamente aceitável de oxifenciclimina, especialmente o seu cloridrato ou um sal farmaceuticamente aceitável da tolterodina, especialmente o seu Lhidrogenotartarato.
[00315] Os componentes (b) preferidos são cloridrato de donepezil, hidrogenotartarato rivastigmina, bromidrato de galantamina; e huperzina A.
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117/210 [00316] Mais particularmente, o componente (a) de nsPAChA é selecionado do grupo que consiste de cloreto de tróspio, em uma quantidade de 42 mg a 480 mg, vantajosamente de 50 mg e 480 mg, de preferência de 60 mg a 480 mg por unidade de dosagem, succinato de solifenacina, em uma quantidade de 21 mg a 80 mg, vantajosamente de 22,5 mg a 80 mg, de preferência de 25 mg e 80 mg por unidade de dosagem; e cloridrato de propiverina em uma quantidade de 31,5 mg a 240 mg, vantajosamente de 32,25 mg a 240 mg, de preferência de 35 mg a 240 mg por unidade de dosagem. Um componente (a) selecionado do grupo que consiste de cloreto de tróspio, em uma quantidade de 42 a 160 mg, de preferência de 60 mg a 160 mg, em uma formulação IR; brometo de glicopirrônio, em uma quantidade de 4,1 a 16 mg, preferivelmente 4,5 a 12 mg, em uma formulação IR; cloridrato de propiverina, em uma quantidade de 31,5 mg a 120 mg, de preferência entre 35 mg e 120 mg, em uma formulação IR, cloreto de tróspio, em uma quantidade de 126 mg a 480 mg, de preferência de 160 mg a 480 mg, em uma formulação ER; e cloridrato de propiverina, em uma quantidade de 61,5 mg a 240 mg, de preferência de 65 mg a 240 mg, em uma formulação ER; é particularmente vantajoso.
[00317] O componente (b) de AChEI é selecionado do grupo consistindo de cloridrato de donepezil, em uma quantidade de 25 mg e 151 mg, de preferência 57,5 a 151 mg, por unidade de dosagem; rivastigmina, como o hidrogenotartarato da mesma, em uma quantidade de 15 mg a 93 mg, de preferência de 24 mg a 93 mg por unidade de dose; galantamina, como bromidrato da mesma, em uma quantidade de 40 a 224 mg por unidade de dose; e huperzina A, em uma
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118/210 quantidade de 150 pg de 1,2 mg, de preferência de 200 pg a
1,2 mg por unidade de dose. Um componente (b) selecionado do grupo consistindo hidrogenotartarato) em uma compreende de 15 mg a 42 galantamina (como bromidrato) compreende de 40 mg a 112 de rivastigmina (como
formulação oral IR que
mg de ingrediente ativo;
em uma formulação IR, que
mg de ingrediente ativo;
rivastigmina (como hidrogenotartarato), em formulação adesiva ER liberando de 30 mg/24 horas até 93 mg/24 horas de ingrediente ativo; e galantamina (como bromidrato) em uma formulação ER compreendendo de 6 0 mg a 16 8 mg de ingrediente ativo; é particularmente vantajoso.
[00318] A forma unitária da presente invenção pode ser um comprimido, uma cápsula, um volume pré-medido de uma solução líquida ou suspensão para administração oral ou um adesivo para aplicação transdérmica. Na dita forma unitária o nsPAChA e o AChEI podem ser misturados em conjunto ou separados de acordo com tecnologias conhecidas em mistura com um veículo farmacêutico em uma composição farmacêutica.
[00319] O componente (a) e componente (b) são formulados com veículos farmacêuticos convencionais em formulações conhecidas para administração oral, em que os ditos componentes são misturados em conjunto ou separados, por exemplo, em dois comprimidos introduzidos em uma cápsula ou em uma cápsula com dois compartimentos em um comprimido multicamadas (bicamada) em que os dois componentes estão ambos na forma IR ou ER ou de um dos dois componentes está na forma IR e o outro está na forma ER, de acordo com tecnologias conhecidas.
[00320] Os veículos farmacêuticos e carreadores são
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119/210 aqueles comumente usados para a preparação de composições para administração oral, bucal, parenteral e, em particular, transdérmica. As formas unitárias apropriadas compreendem as formas oralmente tais como comprimidos, cápsulas de gelatina mole ou dura, pós ou granulados em sachês e soluções ou suspensões orais adequadamente medidas, assim como adesivos para administração transdérmica.
[00321]
O componente (a) e componente (b) podem também estar presentes na forma de um dos seus complexos com uma ciclodextrina, por exemplo, uma α-ciclodextrina, βciclodextrina, y-ciclodextrina,
2-hidroxipropil-βciclodextrina ou metil-β-ciclodextrina.
[00322] O componente (a) e componente (b) pode também ser formulados sob a forma de microcápsulas, opcionalmente com um ou mais veículos ou aditivos.
[00323]
Para a administração oral, componente (a) e componente (b), em conjunto ou separadamente, são formulados pela mistura do ingrediente ativo com os veículos farmacêuticos aceitáveis convencionais permitindo que ditos ingredientes ativos sejam formulados em comprimidos, drágeas, comprimidos de desintegração oral, cápsulas, soluções líquidas ou suspensões, xaropes e o semelhante.
[00324]
Os veículos para comprimidos IR incluem, por exemplo, amidos, celulose e seus derivados; lubrificantes, tais como talco, ácido esteárico ou estearato de magnésio;
diluentes, tais como talco, celulose em pó, lactose, amidos, tais como maíz ou amido de milho, manitol, sorbitol; agentes desagregantes tais como celulose
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120/210 microcristalina ou crospovidona; lubrificantes, tais como polietilenoglicol ou estearato de magnésio; ligantes, tais como metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, ácido algínico, alginatos; edulcorantes, tais como sacarose, dextrose, manitol, sacarina; ou agentes aromatizantes, tais como óleos naturais ou sintéticos.
[00325] Os veículos para os comprimidos de desintegração oral incluem, por exemplo, lubrificantes, agentes agregantes, edulcorantes, aromatizantes ou desagregantes, assim como agentes promotores da absorção pela mucosa bucal dos componentes (a) e (b), tais como sorbitol, manitol, lactose e celulose.
[00326] Os veículos para soluções ou suspensões líquidas, normalmente, aquosas incluem, por exemplo, antioxidantes, tais como metabissulfito de sódio ou sulfito de sódio, espessantes, tais como celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona, conservantes tais como metil parabeno, etil parabeno, etilenodiaminotetracetato de sódio, benzoato de sódio ou um sal alcalino de ácido sórbico, assim como agentes aromatizantes e edulcorantes.
[00327] Os edulcorantes contidos nos comprimidos de desintegração oral e as soluções ou suspensões líquidas podem ser açúcares redutores opcionais, naturais, tais como sacarose, dextrose, xilitol, manitol ou sorbitol, ou um produto sintético, tal como sacarina sódica ou aspartame.
[00328] Os agentes aromatizantes são aromas farmaceuticamente aceitáveis e sabores dos óleos sintéticos e naturais, o último, extraído de plantas, folhas, flores, frutos e suas combinações, tais como óleos de canela,
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121/210 hortelã-pimenta, erva-doce, folhas de citronela, amêndoa amarga, citrinos, em particular de laranja e/ou limão, tília e toranja. Também sabor de chocolate, baunilha ou eucalipto e essências de frutas, em particular, maçã, pera, pêssego, morango, cereja, damasco, laranja, limão e uvas podem ser vantajosamente usados.
[00329] composição de acordo com a presente invenção pode estar na forma de uma cápsula contendo dois comprimidos como aqui descrita acima, um deles compreendendo componente (a) e outro compreendendo componente (b) [00330] associação de nsPAChA/AChEI pode ser formulada em comprimidos, em que um ou ambos dos dois componentes está em uma formulação de liberação controlada, por exemplo, como uma dispersão do dito componente em hidroxipropilmetilcelulose ou em um microgrânulo revestido por película. Vantajosamente, o AChEI, em uma formulação ER, está no núcleo e o nsPAChA, em uma formulação IR, está na camada externa em comprimidos multicamada em que, por exemplo, ambos o núcleo e a camada externa são revestidos com uma película. Analogamente, as cápsulas feitas de duas partes separadas, uma contendo componente (a), em formulação IR ou ER e a outra contendo componente (b), em formulação IR ou ER, podem ser usadas.
[00331] Veículos e carreadores para comprimidos ER incluem materiais retardadores tais como é polímeros e copolímeros de ácido acrílico e metacrílico; derivados de celulose, tais como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropiletilcelulose, hidroxipropilceluloses, metilcelulose, etilcelulose, ou
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122/210 carboximetilcelulose de sódio; gomas; ceras; glicerídeos ou álcoois alifáticos ou uma mistura dos mesmos.
[00332] Em particular, as formas unitárias da presente invenção compreendem um membro selecionado do grupo que consiste de cloreto de tróspio, succinato de solifenacina, e cloridrato de propiverina, como um nsPAChA e um membro selecionado do grupo consistindo de cloridrato de donepezil, em uma quantidade de 25 mg a 151 mg; hidrogenotartarato de rivastigmina; em uma quantidade de rivastigmina de 15 mg a 42 mg; bromidrato de galantamina, em uma quantidade de galantamina de 40 a 112 mg; e a huperzina A, em uma quantidade de 150 pg a 1,2 mg como um AChEI.
[00333] De acordo com uma modalidade, as composições da presente invenção são formuladas pela mistura do componente (a) e o componente (b) em conjunto, em mistura com um veículo farmacêutico para uma liberação imediata ou prolongada e são úteis para induzir neuroproteção em um paciente que sofre de uma demência do tipo Alzheimer tratado com dito AChEI.
[00334] Uma composição vantajosa de acordo com essa modalidade compreende 42 mg a 160 mg, de preferência de 80 mg a 160 mg; de cloreto de tróspio, como o componente (a) ; e
- de 15 mg a 42 mg, preferivelmente 18 mg a formar 42 mg, de rivastigmina (como hidrogenotartarato); ou
- de 40 mg a 84 mg, de preferência de 42 mg a 84 mg, de galantamina (como bromidrato), como componente (b) ;
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma
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123/210 formulação IR.
[00335] Outra composição vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 21 mg a 80 mg, de preferência de 25 mg e 80 mg, de succinato de solifenacina, como o componente (a); e
- de 25 mg a 70 mg, de preferência de 40 mg a 70 mg, de cloridrato de donepezil, como componente (b); como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00336] Uma composição particular de acordo com essa modalidade compreende:
- 25 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- de 40 mg a 60 mg de cloridrato de donepezil, como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00337] Uma outra composição vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 31,5 mg a 120 mg, de preferência de 35 mg e 120 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a); e
- de 15 mg a 42 mg, preferivelmente de 18 mg a formar 42 mg, de rivastigmina (como hidrogenotartarato); ou
- de 40 mg a 112 mg, de preferência de 42 mg a 112 mg, de galantamina (como bromidrato), como componente (b) ;
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
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124/210 [00338] Uma composição particular de acordo com essa modalidade compreende:
- 35 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a); e
- 25 mg de rivastigmina (como hidrogenotartarato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma
formulação IR.
[00339] Outra composição particular de acordo com essa
modalidade compreende:
- 75 mg de cloridrato de propiverina, como
componente (a) ; e
- 60 mg de bromidrato de galantamina (como
cloridrato) , como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00340] De acordo com outra modalidade, as composições da presente invenção são formuladas através da mistura do componente (a) com um veículo farmacêutico para uma liberação imediata ou prolongada em comprimidos (comprimido A) e o componente (b), em separado, com um veículo farmacêutico para a liberação imediata ou prolongada em comprimidos (comprimido B) e introduzindo comprimido A e comprimido B em uma cápsula para administração oral, como descrito, por exemplo, em GB 1204580 ou US 2007/0224259.
[00341] Uma composição vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de cápsulas de gelatina mole ou dura cada contendo:
- Comprimido A que compreende de 31,5 mg a 40 mg de cloridrato de propiverina, como o componente (a), em
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125/210 mistura com um veículo farmacêutico na formulação IR; e
- Comprimido B, compreendendo de 25 mg a 35 mg de rivastigmina (como hidrogenotartarato); como o componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00342] Outra composição vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de cápsulas de gelatina mole ou dura contendo cada:
- Comprimido A compreendendo de 4,1 mg a 16 mg de brometo de glicopirrônio, como o componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B compreendendo de 25 mg a 42 mg de rivastigmina (como hidrogenotartarato) ; como componente (b) , em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00343] Uma outra composição vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de cápsulas de gelatina mole ou dura contendo cada:
- Comprimido A compreendendo de 6 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a) , em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B, 30 mg de rivastigmina (como hidrogenotartarato); como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00344] De acordo com uma outra modalidade, as composições de acordo com a presente invenção são formuladas em um comprimido bicamada que libera duas doses do fármaco, em que a liberação de um fármaco de uma camada que contém o fármaco não interfere com a liberação de um fármaco da outra camada contendo o fármaco tal como
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126/210 descrito, por exemplo, em WO 2006/089493. Uma composição vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo de 21 mg a 4 0 mg de succinato de solifenacina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em formulação IR; e
- Camada B, compreendendo de 25 mg a 50 mg de cloridrato de donepezil, como o componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00345] Outra modalidade da presente invenção fornece
formas unitárias que consistem em comprimidos
compreendendo:
- de 21 mg a 40 mg, de succinato de
solifenacina, como componente (a); e
- de 25 mg a 50 mg, de preferência de 37,5 a 50 mg, de cloridrato de donepezil; como componente (b);
em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR para administração oral.
[00346] De acordo com uma modalidade preferida, a invenção fornece formas unitárias que consistem em comprimidos compreendendo:
- 25 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- de 25 mg a 50 mg, de preferência de 37,5 a 50 mg, de cloridrato de donepezil, como componente (b);
em mistura com um veículo farmacêutico, em uma formulação para administração oral a ser administrada uma vez por dia. [00347] Outra modalidade preferida da invenção fornece formas unitárias para administração oral consistindo em comprimidos compreendendo:
- de 21 mg a 80 mg de succinato de
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127/210 solifenacina, como componente (a); e
- de 25 mg a 151 mg, de preferência de 57,5 mg a 151 mg, de cloridrato de donepezil, como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico, em uma formulação para administração oral a ser administrada uma vez por dia.
III. Um terceiro aspecto da Presente Invenção [00348] Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um método melhorado para aumentar e prolongar a eficácia das terapias colinérgicas convencionais para demências do tipo Alzheimer com a mitigação dos efeitos adversos limitados pela dose comuns de tratamentos colinomiméticos de ditas demências do tipo Alzheimer que surgem como um resultado do estímulo excessivo concomitante de receptores colinérgicos no PNS. Fármacos que atuam na inibição seletiva da ativação de todos ou quase todos os receptores muscarínicos no PNS, mas não no SNC, resultantes da terapia colinomimética, tem o potencial para reduzir os efeitos adversos de tal modo que as maiores doses colinomiméticas podem ser administradas levando a uma maior e mais prolongada eficácia antidemência com menos efeitos colaterais perifericamente mediados. Através da combinação de um colinomimético de liberação prolongada com um anticolinérgico periférico tendo uma duração vantajosa de ação farmacológica, em uma forma de dosagem individual, os benefícios para os pacientes de uma duração ainda maior de ação são também alcançados.
[00349] Em particular, a invenção fornece um método para aumentar os níveis sanguíneos de AChEI em um ser humano, o qual compreende a administração ao dito ser humano uma dose de AChEI que é pelo menos 2,5, até 7 vezes
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128/210 mais alta do que a dose usada no tratamento de demências do tipo Alzheimer, em combinação com uma dose de nsPAChA que é pelo menos tão alta quanto, vantajosamente, pelo menos, duas vezes, de preferência mais do que duas vezes até 8 vezes maior do que a dose usada na terapia anticolinérgica. [00350] Mais particularmente, a invenção fornece um método para aumentar os níveis sanguíneos de um AChEI em um sujeito que compreende a administração ao dito sujeito de um nsPAChA selecionado do grupo que consiste de solifenacina, sais farmaceuticamente aceitáveis e compostos de solifenacina, sais farmaceuticamente aceitáveis de tróspio, sais farmaceuticamente aceitáveis de glicopirrônio, propiverina e sais farmaceuticamente aceitáveis de propiverina, dito nsPAChA sendo administrado em uma dose que é pelo menos tão alta quanto, até oito vezes a dose usada para a terapia anticolinérgica, vantajosamente em uma dose de mais do que duas vezes a oito vezes, preferivelmente de 2,5 a 8 vezes a dose usada para a terapia anticolinérgica, em combinação com uma dose de dito AChEI que é 2,5-7 vezes a dose usada para o tratamento da demência do tipo Alzheimer. Dito ser humano pode ser um paciente que sofre de demência do tipo Alzheimer. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de propiverina e solifenacina incluem os sais quaternários de propiverina e solifenacina, em particular o cloreto de metila, o iodeto de metila e o brometo de metila das mesmas.
[00351] Essa revelação é surpreendente porque um aumento nos níveis sanguíneos de um fármaco, normalmente, também aumenta o risco de efeitos colaterais enquanto, no caso do tratamento com nsPAChA/AChEI combinados de acordo
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129/210 com a presente invenção, os efeitos adversos mais comuns e perigosos são, de fato, suprimidos.
[00352] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo, como um ingrediente ativo, um nsPAChA selecionado do grupo que consiste de solifenacina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, propiverina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, e sais farmaceuticamente aceitáveis de tróspio, em uma quantidade que é de 100% a 800% da quantidade máxima de dito nsPAChA contido nas composições indicadas para a terapia anticolinérgica, para uso para aumentar os níveis sanguíneos de AChEI em um humano tratado com uma dose de AChEI que é de 250% a 700% da dose máxima recomendada de dito AChEI.
A. Os nsPAChAs [00353] Vantajosamente, os nsPAChAs usados são nsPAChAs de amônio quaternário, nsPAChAs de sulfônico, (1S)-(3R)-1azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-3,4-di-hidro-1-fenil-2(1H)isoquinolinacarboxilato (solifenacina) e sais farmaceuticamente aceitáveis e compostos da mesma,(1metilpiperidin-4-il)-2,2-di(fenil)-2-propoxiacetato (propiverina) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, 1,4,5,6-tetrahidro-1-metil-pirimidin-2-ilmetil-aciclohexil-a-hidroxi-a-fenilacetato (oxifenciclimina) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, N-diisopropil3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenil propanamina (tolterodina) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma. Ditos nsPAChAs, de preferência, são compostos com a duração da ação de pelo menos 6 horas, vantajosamente de 8 a 24 horas, mais vantajosamente de 10 a 24 horas, de preferência
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130/210 de 12 a 24 horas, embora nsPAChAs tendo uma duração de ação adequada correspondente à duração da ação do AChEI administrado concomitantemente podem ser usados com sucesso.
[00354] Particularmente vantajosos nsPAChAs de amônio quaternário ou nsPAChAs de sulfônico são os compostos de fórmula II:
Figure BR122016020434A2_D0005
(COO)(X)-R ' ' m (II) em que:
R é um radical selecionado do grupo consistindo daqueles das fórmulas (a)-(e):
Figure BR122016020434A2_D0006
Alk
Figure BR122016020434A2_D0007
Alk
Alk’
Alk (b) (c) (d) (θ)
A sendo metila e A' sendo um grupo (Ci2-fluoroetila ou A e A' formando uma cadeia de 1,4-butileno ou 1,5-pentileno, sendo L hidrogênio ou metoxi, Alk e Alk' cada sendo (Ci-C4) alquila e Y sendo um radical bivalente selecionado do grupo consistindo de 1,2etileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno e 2-oxa-1,3-propileno; o contra-íon sendo um ânion farmaceuticamente aceitável correspondente, tais como um ânion de cloro, bromo, iodo, tartarato, hidrogenotartarato, succinato, maleato, fumarato, sulfato, sulfato de hidrogênio ou metilsulfato;
-nem são, independentemente, zero ou 1;
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131/210
- X é um grupo (C2-C3)alquileno;
- R1 e R2 são cada um fenila, ciclopentila, ciclohexila, 1-ciclohexenila, 2-tienila e, quando R é um radical (a), também cada representa (C1-C4)alquila;
- R3 é H ou OH ou, somente quando R é um radical (a), também um grupo COOalk, Alk sendo um grupo (C1-C4) alquila.
[00355] NsPAChAs exemplificativos de fórmula II acima usados para a preparação de medicamentos para o tratamento da demência do tipo Alzheimer em combinação com AChEIs são:
- metilbrometo de anisotropina [R = (a) , A = A'= CH3, L
= H; n = 1; m = 0; R1 = R2 = ^-C3H7; R3 = H;] ;
- brometo de ciclotrópio [R = (a), A = CH3, A' =
isopropila, L = H; n = 1; m = 0; R1 = fenila; R2 =
ciclopentila; R3 = H];
- brometo de flutrópio [R = (a), A = CH3, A' = 2-
fluoroetila, L = H; n = 1; m = 0; R1 = R2 = fenila; R3 = OH] ;
- metilbrometo de homatropina [R = (a), A = A' = CH3, L = H; n = 1; m = 0; R1 = fenila; R2 = R3 = H];
[00356] - brometo de sintrópio; [R = (a), A = CH3, A' = isopropila, L = H; n = 1; m = 0; R1 = R2 = n-C3H7; R3 = H] ;
- metilsulfato de tematrópio [R = (a), A = A' = CH3, L = H; n = 1; m = 0; R1 = fenila; R2 = COOC2H5; R3 = H];
- brometo de tropenzilina [R = (a), A = A' = CH3, L = metoxi; n = l; m = O; R1 = R2 = fenila, R3 = OH];
- cloreto de tróspio [R = (a), A + A'= 1,4-butileno, L = H; n = 1; m = O; R1 = R2 = fenila; R3 = OH];
- brometo de clidinio [R = (b)-3-, Alk = metila; n = 1; m = O; R1 = R2 = fenila; R3 = OH];
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132/210
- brometo de droclidinio [R = (b)-3-, Alk = metila; n = 1; m = O; R1 = fenila; R2 = ciclopentila; R3 = OH];
- brometo de benzilônio [R = (c)-3-, ambos Alk e Alk' = etila; n = l; m = O; R1 = R2 = fenila; R3 = OH];
- brometo de benzopirrônio [R = (c)-3-, ambos Alk e
Alk' = metila; n = 1; m = 0; R1 = R2 = fenila; R3 = OH];
- brometo de ciclopirrônio [R = (c)-3-, Alk = metila e
Alq' = etila; n = 1; m = 0; R1 = fenila; R2 = ciclopentila; R3 = H];
- brometo de glicopirrônio (glicopirrolato) [R = (c)-3, ambos Alk e Alk'= metila; n = l; m = O; R1 = fenila; R2 = ciclopentila; R3 = H];
- brometo de heterônio [R = (c)-3-, ambos Alk e Alk' = metila, n = 1; m = 0; R1 = fenila; R2 = 2-tienila; R3 = OH] ;
- brometo de hexopirrônio [R = (c)-3-, ambos Alk e Alk' = metila; n = 1; m = 0; R1 = fenila; R2 = ciclohexila; R3 = H];
- brometo de oxipirrônio [R = (c)-2-, ambos Alk e Alk' = metila; n = 1; m = l; X = 1,2-etileno; R1 = fenila; R2 = ciclohexila; R3 = OH];
- brometo de ritropirrônio [R = (c)-3-, ambos Alk e Alk' = metila; n = 1; m = 0; R1 = fenila; R2 = ciclopentila; R3 = OH];
[00357] - iodeto de etipirídio [R = (d) , Alk = metila,
Y = l,2-etileno; n = l; m = l; X = 1,2-etileno; R1 = R2 = fenila; R3 = OH];
- metilssulfato de fenclexônio [R = (d), Alk = CH3, Y = l,3-propileno; n = O; m = l; X = l,2-etileno; R1 = fenila; R2 = 1-ciclohexenila; R3 = H];
- cloreto de triciclamol (metocloridrato de
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133/210 prociclidina) [R = (d), Alk = metila, Y = l,2-etileno; n = O; m = l; X = l, 2-etileno; R1= fenila; R2 = ciclohexila; R3 = OH] ;
- iodeto de tiemônio [R = (d), Alk = metila, Y = 2-oxa1,3-propileno; n = O; m = l; X = l,2-etileno; R1= fenila; R2 = 2-tienila; R3 = OH];
- iodeto de hexassônio [R = (e) ; n = 1; m = 1; X = 1,2-
etileno; R1 = fenila; R2 = ciclohexila; R3 = H]; e
- iodeto de oxissônio [R = (e); n = l; m = l; X = l, 2-
etileno; R1 = fenila; R2 = ciclohexila; R3 = OH.
[00358] Um nsPAChA selecionado do grupo que consiste de
(1S)-(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-3,4-di-hidro-1-fenil2(lH)-isoquinolinacarboxilato (solifenacina) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um composto da mesma, 1metil-4-[(2,2-difenil-2-n-propoxi)acetoxi]piperidina (propiverina) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, sais farmaceuticamente aceitáveis de 3-(2-hidroxi-2,2difenilaacetoxi)espiro[biciclo[3.2.l]octano-8,1'pirrolidin]-1'-io (tróspio), e sais farmaceuticamente aceitáveis de 3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)1,1-pirrolidinio (glicopirrolato), são particularmente vantajosos.
[00359] Solifenacina e sais farmaceuticamente aceitáveis e compostos da mesma, incluindo os sais de amônio quaternário, e a sua preparação são descritos em US 6.017.927. Os métodos para a preparação e para a purificação de solifenacina e seus sais, em particular o succinato de solifenacina, são descritos, por exemplo, em WO 2007/076116, WO 20091139002, WO 2011/003624 e WO 2012/001481.
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134/210 [00360] Propiverina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em particular cloridrato da mesma, encontram-se descritos em DD 106643, NC 1.285.348, CN 102218063 (A), KR 2005-0011138, 2005-0011139 KR, KR20110111782 (A) e no WO
20111114195. Os sais quaternários de propiverina, ou seja, os haletos de (C1-C4)alquil propiverinio podem ser preparados pela reação de 1-metil-4-[(2,2-difenil-2propoxi)acetoxi]piperidina (base de propiverina) com um haleto de (C1-C4)alquila (cloreto, brometo ou iodeto), o material de partida de base de propiverina sendo também obtido como um produto bruto como descrito em WO 20111114195 ou por hidrólise de cloridrato de propiverina, que é um produto comercial facilmente disponível também obtenível, por exemplo, como descrito em DD 106643, CN 1285348, CN 102218063 (A) KR 2005-0011138, KR 2005-0011139, KR20110111782 (A) ou no dito WO 20111114195 acima. Na prática, uma suspensão aquosa de cloridrato de propiverina é tratada com uma base inorgânica e uma base de propiverina bruta é recuperada por extração de um solvente orgânico e evaporação do solvente; e o resíduo é tratado com um haleto de (Cl-C4)alquila (de preferência metila) (cloreto, brometo ou iodeto) em uma solução alcoólica e o haleto de 1-alquil1-metil-4-[(2,2-difenil-2-propoxi)acetoxi]piperidinio que
precipita é isolado.
[00361] De acordo com a presente invenção, a fim de
aumentar os níveis sanguíneos de AchEI os nsPAChAs são
administrados concomitantemente ou sequencialmente com os
AChEIs acima, em uma dose diária que é maior do que 100% a 800% da dose recomendada de dito nsPAChA usado na terapia anticolinérgica.
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135/210 [00362] De acordo com uma modalidade, cloreto de tróspio, em doses diárias de mais do que 80 mg a 320 mg em uma formulação IR ou de 6 0 mg a 480 mg em uma formulação ER; succinato de solifenacina, em doses diárias de 10 mg a 80 mg em uma formulação IR; cloridrato de propiverina, em doses diárias de 30 mg a 240 mg em uma formulação IR ou ER; e glicopirrônio, em doses diárias de 8 mg a 64 mg, em uma formulação IR ou ER, permitem que a administração de doses de AChEI que são 2,5 a 4, até 7 vezes maiores do que suas doses máximas diárias recomendadas, a fim de induzir os mais altos níveis sanguíneos de AChEI, não atingíveis com doses idênticas hipotéticas de AChEI, administradas isoladamente ou em combinação com doses menores de nsPAChA.
[00363]
Em particular, as doses diárias acima mencionadas de cloreto de tróspio, succinato de solifenacina, cloridrato de propiverina ou brometo de glicopirrônio permitem a administração segura de cloridrato de donepezil em uma dose diária de 25 mg e 151 mg; de hidrogenotartarato de rivastigmina, em uma dose diária de
30 mg a 126 mg; bromidrato de galantamina, em uma dose
diária dentre 60 mg a 224 mg; e a Huperzina A, em uma dose
de até 4,8 mg, sem induzir os efeitos adversos mais
perigosos de dito AChEI.
[00364] Para a uso a que se destina, o nsPAChA é
formulado em composições farmacêuticas compreendendo, como um ingrediente ativo das mesmas, dito nsPAChA em mistura com um veículo farmacêutico.
[00365] nsPAChAs de marca ou genérico usado na terapia anticolinérgica, por exemplo, bromidrato anisotropina está disponível em formas unitárias com a dose máxima de 50 mg;
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136/210 brometo de butilescopolamina está disponível em formas unitárias com a dose máxima de 2 0 mg; brometo de cimetróspio está disponível em formas unitárias com a dose máxima de 50 mg; brometo de clidinio está disponível em formas unitárias, também compreendendo 2,5 mg de clordiazepóxido, na dose máxima de 5 mg; brometo de glicopirrônio está disponível em formas unitárias com a dose máxima de 2 mg; brometo de otilônio está disponível em formas unitárias com a dose máxima de 40 mg; brometo de prifinio está disponível em formas unitárias com a dose máxima de 60 mg; cloridrato de propiverina está disponível em formas unitárias IR na dose máxima de 15 mg e em uma forma unitária ER na dose máxima de 30 mg; succinato de solifenacina está disponível em formas unitárias na dose máxima de 10 mg; brometo de timepidio está disponível em formas unitárias com a dose máxima de 30 mg; cloreto de tróspio está disponível em formas unitárias IR na dose máxima de 20 mg e na forma unitária ER na dose máxima de 60 mg; e brometo de valetamato está disponível em formas unitárias, também compreendendo 325 mg de paracetamol, com a dose máxima de 10 mg.
[00366] As composições farmacêuticas da presente invenção para uso para induzir níveis sanguíneos altos e muito altos de AChEI conforme ilustrados acima, contêm um nsPAChA, por exemplo, selecionado do grupo consistindo daqueles mencionados no parágrafo anterior, em uma dose de 100% a 800%, preferivelmente de 200% a 800%, a dose máxima definida no dito parágrafo, em mistura com um veículo farmacêutico.
[00367] Por exemplo, dita composição farmacêutica para
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137/210 induzir níveis altos e ainda mais altos de AChEI, quando administrada a um ser humano tratado com ainda uma única dose de AChEI, compreende um nsPAChA selecionado do grupo que consiste de bromidrato de anisotropina, em uma quantidade de mais que 50 mg a 400 mg, de preferência de 100 mg a 400 mg; brometo butilescopolamina, em uma quantidade de 20 mg a 160 mg, de preferência de 40 mg a 160 mg; brometo de cimetróspio, em uma quantidade de 50 mg a 400 mg, de preferência de 100 mg a 400 mg; brometo de clidinio, em uma quantidade de 5 mg a 40 mg, de preferência de 10 mg a 40 mg; brometo de glicopirrônio, em uma quantidade de 2 mg a 16 mg, de preferência de 4 mg a 16 mg; brometo de otilônio, em uma quantidade de 40 mg a 320 mg, de preferência de 80 mg a 320 mg; brometo de prifinio, em uma quantidade de 30 mg a 240 mg, de preferência de 60 mg a 240 mg; cloridrato de propiverina, em uma quantidade de 15 mg a 240 mg, de preferência de 60 mg a 240 mg; succinato de solifenacina, em uma quantidade de 10 mg a 80 mg, de preferência de 20 mg a 80 mg; brometo de timepidio, em uma quantidade de 30 mg a 240 mg, de preferência de 60 mg a 240
mg; cloreto de tróspio, em uma quantidade de 20 mg a 480
mg, de preferência de 40 mg a 480 mg; e brometo de
valetamato, em uma quantidade de 10 mg a 80 mg, de
preferência de 20 mg a 80 mg; em mistura com um veículo
farmacêutico.
[00368] De acordo com uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo, como um ingrediente ativo, um nsPAChA selecionado do grupo que consiste de brometo de glicopirrônio, em uma quantidade de 2 mg a 16 mg, de preferência de 4 mg a 12 mg, em uma
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138/210 formulação IR; brometo de glicopirrônio, em uma quantidade de 4 a 64 mg, de preferência de 8 mg a 64 mg, em uma formulação ER; cloreto de tróspio em uma quantidade de 20 mg a 160 mg, de preferência de 40 mg a 160 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; cloreto de tróspio em uma quantidade de 60 mg a 480 mg, preferivelmente de 120 mg a 480 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação ER; succinato de solifenacina em uma quantidade de 10 mg a 80 mg, de preferência de 20 mg a 80 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; cloridrato de propiverina em uma quantidade de 15 mg a 12 0 mg, de preferência de 30 mg e 120 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e cloridrato de propiverina em uma quantidade de 30 mg a 240 mg, de preferência de 60 mg a 240 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação ER; para uso para induzir níveis sanguíneos altos e ainda mais altos de AChEI em um ser humano tratado com uma overdose de dito AChEI.
[00369] A combinação acima mencionada da ação sinérgica de nsPAChAs (apenas periférico) e do AChEI (ambos central e periférico), induzindo um aumento teoricamente infinito das doses do par nsPAChA/AChEI sem efeitos colaterais anticolinérgicos periféricos indesejáveis, permite alcançar níveis sanguíneos muito altos de dito AChEI. Assim, estas composições farmacêuticas são úteis para induzir níveis sanguíneos de AChEI em seres humanos, incluindo um paciente sofrendo de uma demência tipo Alzheimer, que é tratado com uma dose de um AChEI que é 2,5-7 vezes a dose máxima recomendada, com uma resposta terapêutica melhor
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139/210 consequente .
[00370] Assim, por exemplo, as composições farmacêuticas que contêm um nsPAChA acima, podem ser usadas em combinação com donepezil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em particular o cloridrato de donepezil em uma dose de 25 mg a 151 mg; rivastigmina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em particular hidrogenotartarato de rivastigmina, em uma dose de rivastigmina de 3 0 mg a 12 6 mg; e galantamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em particular de bromidrato de galantamina, em uma dose em galantamina de 60 mg a 224 mg, para induzir níveis sanguíneos muito altos de AChEI.
[00371] De acordo com uma modalidade vantajosa, as composições farmacêuticas preparadas usando os nsPAChAs de acordo com a presente invenção estão presentes em formas unitárias que contêm também outros ingredientes ativos, em particular um AChEI com as overdoses acima mencionadas, para aumentar os níveis sanguíneos de AChEI em seres humanos, em particular em um paciente que sofre de uma demência do tipo Alzheimer.
B. Os AChEIs [00372] AChEIs vantajosos são aqueles atualmente usados ou testados para essa indicação, tais como 1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina (tacrina), 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolina (ipidacrina); (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil] metil] -1H-inden-1-ona (donepezil) e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em particular o cloridrato, 3-[2-(1benzil-4-piperidil)etil]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,2-f]-1,2Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 147/226
140/210 benzisoxazol-6-ona (icopezil) e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em particular o maleato, 3-[l benzilpiperdin-4-il]-1-(2,3,4,5-tetra-hidro-lH-lbenzazepin-8-il)propan-1-ona (zanapezil) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em particular o fumarato, (S)-N-etil-N-metil-3-[1-(dimetilamino)etil] -fenil carbamato (rivastigmina) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em particular o hidrogen(2R,3R)tartarato,
4aS,6R,8aS-3-metoxi-11-metil-4a,5,9,10,11,12 hexa-6H-benzofuro[3a,3,2-e,f]benzazepin-6-ol (galantamina) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em particular o bromidrato; (IR,9S,13E)-l-amino-13-etilideno-ll-metil-6azatriciclo[7.3.1.02,7] trideca-2 (7) , 3,10-trieno-5ona(huperzina A) e fenserina e seus análogos incluídos pela fórmula geral I:
Figure BR122016020434A2_D0008
em que Q é um grupo fenila opcionalmente substituído com uma (Ci-C4) alquila ou com um grupo metoxi, Z é um átomo de oxigênio ou de enxofre ou um radical N-E', E e E', independentemente, são hidrogênio ou um grupo metila opcionalmente substituído com um grupo fenila ou benzila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00373] Exemplos de AChEIs de fórmula (I), descritos na US 6.683.105, são fenserina (Q = fenila; E = CH3; Z = NCH3) ; (-) -N1, N8-bisnorf enserina (Q = fenila; E = Η; Z, N = N-H); 4'-metoxifenserina (Q = 4'-metoxifenila; E = CH3; Z =
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N-CH3); (-)-N1,N8-bisbenzilnorfenserina (Q = fenila; E =
CH2C6HS; Z = N-CH2C6H5); tolserina (Q = o-tolila; E = CH3;Z = N-CH3); N1-benzilnortolserina (Q = o-tolila; E = CH3; Z=
N-CH2C6H5); N1-fenetilnortolserina (Q = o-tolila; E = CH3;Z = N-CH2-CH2C6H5) ; N1-nortolserina (Q = otolila; E = CH3; Z=
NH) ; N8-benzilnortolserina (Q = o-tolila; E = N-CH2C6H5; Z = N-CH3) ; N8-fenetilnortolserina (Q = o-tolila; E = N-CH2-CH2C6H5; Z = N-CH3) ; N8-nortolserina (Q = o-tolila; E = H; Z = N-CH3); N1,N8-bisnortolserina (Q = o-tolila; E = H; Z = NH); (-)-N1,N8-bisbenzilnortolserina (Q = o-tolila; E = CH2C6H5; Z = N-CH2C6H5) ; cimserina (Q = p-isopropilfenila; E = CH3; Z = N-CH3); N1-benzilnorcimserina (Q = p-isopropilfenila; E = CH3; Z = N-CH2C6H5); N1-fenetilnorcimserina (Q = pisopropilfenila; E = CH3; Z = N-CH2CH2C6H5); N1-norcimserina (Q = p-isopropilfenila; E = CH3; Z = NH); N8 benzilnorcimserina (Q = p-isopropilfenila; E = N-CH2C6H5; Z = N-CH3); N8-fenetilnorcimserina (Q = p-isopropilfenila; E = N-CH2CH2C6H5; Z = NCH3) ; N8-norcimserina (Q = pisopropilfenila; E = H; Z = N-CH3); N1,N8-bisnorcimserina (Q = p-isopropilfenila; E = H; Z = NH); (-)-N1,N8bisbenzilnorcimserina (Q = p-isopropilfenila; E = CH2C6H5; Z = N-CH2C6H5) ; tiacimserina (Q = p-isopropilfenila; E = CH3; Z = S); tiatolserina (Q = o-tolila; E = CH3; Z = S).
[00374] O cloridrato de donepezil, hidrogen (2R,3R)tartarato de rivastigmina e bromidrato de galantamina são os AChEIs preferidos, tartarato de fenserina e huperzina A também sendo AChEIs vantajosos, para melhorar as demências do tipo Alzheimer de acordo com a presente invenção. Especificamente, todos os solvatos, sais, análogos, derivados e pró-fármacos de donepezil, rivastigmina,
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142/210 galantamina e fenserina huperzina A são AChEIs úteis para o método da presente invenção.
[00375] De acordo com a presente invenção, um AChEI, quando usado em uma dose que é 2,5 a 7 vezes a dose máxima recomendada em um sujeito humano, em particular em um paciente que sofre de demência do tipo Alzheimer, em combinação com um nsPAChA nas doses descritas, é bem tolerado e é encontrado no sangue dos ditos sujeitos em níveis muito maiores do que aqueles esperados para as doses administradas. No entanto, a presente invenção contempla a administração segura de doses ainda maiores de dito AChEI assegurando um fornecimento substancial de AChEI no SNC.
[00376] Entre os AChEIs preferidos, donepezil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em particular o cloridrato de donepezil em uma dose de 25 mg a 151 mg, rivastigmina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em particular o hidrogenotartarato de rivastigmina em uma dose, em rivastigmina, de 30 mg a 126 mg; galantamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em particular bromidrato de galantamina em uma dose, em galantamina, de 60 mg a 224 mg; e huperzina A, em uma dose de 0,45 mg a 4,8 mg; fornecem níveis sanguíneos muito altos, quando um nsPAChA é concomitantemente ou sequencialmente administrado em uma dose diária que é de 100% a 800% da dose de dito nsPAChA usado na terapia anticolinérgica. Em particular, dito nsPAChA é selecionado do grupo que consiste de sais farmaceuticamente aceitáveis de tróspio, solifenacina, e sal farmaceuticamente aceitável da mesma e propiverina e sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
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143/210 [00377] De acordo com uma modalidade vantajosa, dito
AChEI é cloridrato de donepezil, administrado em uma dose diária de 25 mg a 151 mg e a dito nsPAChA é succinato de solifenacina, administrado em uma dose diária de 21 mg de 80 mg.
[00378] De acordo com outra modalidade vantajosa, dito
AChEI é galantamina, como bromidrato, administrada em uma dose diária de 60 mg a 224 mg, e o dito nsPAChA é propiverina, como cloridrato, administrada em uma dose diária de 15 mg a 240 mg.
[00379] De acordo com outra modalidade vantajosa, dito
AChEI é rivastigmina, como hidrogenotartarato, administrada em uma dose diária de 30 mg a 126 mg, e dito nsPAChA é selecionado do grupo consistindo de cloreto de tróspio, administrado em uma dose diária de 40 mg a 480 mg; brometo de glicopirrônio, administrado em uma fosse de 8 mg a 64 mg; cloridrato de propiverina, administrada em uma dose diária de 15 mg a 240 mg; e succinato de solifenacina, administrada em uma dose diária de 10 mg a 80 mg.
[00380] Os AChEIs são administrados em composições farmacêuticas em que o ingrediente ativo está em mistura com um veículo farmacêutico. Ditas composições podem ser aquelas que são encontradas em produtos comerciais, de marca ou genéricos.
[00381] Tendo em vista as altas doses que podem ser administradas de acordo com a presente invenção, o AChEI pode ser formulado em novas composições. Por exemplo, o cloridrato de donepezil pode ser administrado oralmente uma vez por dia em uma composição, compreendendo dito cloridrato de donepezil, em uma quantidade de 25 mg a 151
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144/210 mg, em mistura com um veículo farmacêutico; rivastigmina pode ser administrada oralmente duas vezes por dia em uma composição que compreende hidrogenotartarato de rivastigmina, em uma quantidade de rivastigmina de 15 mg a 42 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e a galantamina pode ser administrada oralmente duas vezes por dia em uma composição que compreende bromidrato de galantamina, em uma quantidade de galantamina de 40 mg a 112 mg, em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR, ou uma vez por dia em uma composição farmacêutica que compreende bromidrato de galantamina em uma quantidade em galantamina de 60 mg a 224 mg em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação ER.
[00382] Conforme descrito acima, uma overdose de um
AChEI pode ser administrada a um sujeito humano, em particular a um paciente que sofre de demência do tipo Alzheimer sem efeitos adversos colinérgicos simultâneos pela administração de um nsPAChA concomitante, na dose acima mencionada, ao dito sujeito ou ao dito paciente, o único efeito adverso restante sendo náusea/vômito. Esse efeito adverso pode ser aliviado pela administração de um agente antiemético não-anticolinérgico (naAEA).
[00383] Qualquer agente antiemético substancialmente desprovido de efeitos anticolinérgicos centrais pode ser usado, a fim de bloquear a emese devido às overdoses de AChEIs que são administrados de acordo com a presente invenção. A lista de naAEAs típicos adaptados a esse uso é relatada em WO 2011/034568. NaAEAs vantajosos são domperidona, em uma dose diária de 10 mg a 80 mg,
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145/210 metoclopramida, em uma dose diária de 10 mg a 6 0 mg, aprepitanto, em uma dose de 40 mg a 125 mg; alosetrona, administrado oralmente em comprimidos de 0,5 mg ou 1 mg com uma dose de 0,5 a 1 mg, uma ou duas vezes por dia; mesilato de dolasetrona, administrado oralmente em comprimidos de 50 mg ou 100 mg, com uma dose diária de 100 mg; granisetrona, oralmente administrado oralmente em comprimidos de 1 mg ou 2 mg, em uma dose de 1 mg duas vezes por dia ou 2 mg uma vez por dia, ou parenteralmente administrado em uma solução de 3 mg/1ml para injeção i.m ou em uma solução de 3 mg/3ml para injeção i.v.; ondansetrona, administrado oralmente 4 mg ou 8 mg em comprimidos em uma dose de 4 mg a 24 mg; palonosetron, administrado em uma solução de 0,25 mg/5 ml por injeção intravenosa em uma dose de 0,25 mg; ramosetron, oralmente ou intravenosamente administrado em uma dose de 5 mg; e tropisetrona, administrado ou intravenosamente em uma solução a 2 mg/2 ml ou solução de 5 mg/5 ml, em uma dose de 2 mg ou 5 mg, ou administrado oralmente em uma cápsula de 5 mg em uma dose de 5 mg; as doses acima sendo referidas a seus teores em uma base de antagonista 5-HT3, salvo indicação em contrário.
C. As combinações de dose fixa [00384] Como mencionado acima, o nsPAChA pode ser formulado em uma composição farmacêutica contendo também um AChEI.
[00385] Assim, a presente invenção também fornece uma forma unitária farmacêutica particularmente útil para induzir concentrações sanguíneas altas e ainda mais altas de AChEI em um sujeito humano, que compreende:
(a) um nsPAChA selecionado do grupo que
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146/210 consiste de solifenacina, sais farmaceuticamente aceitáveis de solifenacina, propiverina, sais farmaceuticamente aceitáveis de propiverina, sais quaternários de tróspio, sais quaternários de clidinio, sais quaternários de benzilônio e sais quaternários de glicopirrônio, em uma quantidade de 100% a 800% da quantidade máxima contidas nos produtos comerciais para a terapia anticolinérgica; e (b) um AChEI selecionado do grupo que consiste de (±)-2,3-di-hidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona (donepezil) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, (S)-N-etil-N-metil3-[1-(dimetilamino)etil]fenil carbamato (rivastigmina) e seus farmaceuticamente aceitáveis da mesma, 4aS,6R,8aS-3metoxi-11-metil-4a,5,9,10,11,12-hexa-6H-benzofuro[3a,3,2-e, f]benzazepin-6-ol (galantamina) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, e (1R,9S,13E)-1-amino-13-etilideno-llmetil-6-azatriciclo[7.3.1.02,7] trideca-2 (7) ,3,10-trieno-5ona (huperzina A), em uma quantidade de 2,5 a 7 vezes a quantidade máxima contida nos produtos comerciais para o tratamento de demência do tipo Alzheimer.
[00386] Componente (a) preferido é um sal farmaceuticamente aceitável de tróspio, especialmente cloreto de tróspio, succinato, maleato, fumarato ou tartarato, um sal farmaceuticamente aceitável de solifenacina, especialmente o seu composto com ácido succínico 1:1 (succinato de solifenacina), um sal farmaceuticamente aceitável de propiverina, especialmente o seu cloridrato, um sal farmaceuticamente aceitável de glicopirrônio, especialmente brometo de glicopirrônio; um sal farmaceuticamente aceitável de oxifenciclimina,
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147/210 especialmente o seu cloridrato ou um sal farmaceuticamente aceitável da tolterodina, especialmente o seu Lhidrogenotartarato.
[00387] Os componentes (b) preferidos são cloridrato de donepezil, hidrogenotartarato rivastigmina, bromidrato de galantamina; e huperzina A.
[00388] Mais particularmente, o componente (a) de nsPAChA é selecionado do grupo que consiste de cloreto de tróspio, em uma quantidade de 20 mg a 480 mg, vantajosamente de 40 mg e 480 mg, de preferência de 60 mg a
480 mg por unidade de dosagem, succinato de solifenacina, em uma quantidade de 10 mg a 80 mg, vantajosamente de 20 mg a 80 mg, de preferência de 20 mg e 80 mg por unidade de dosagem; e cloridrato de propiverina em uma quantidade de 15 mg a 24 0 mg, vantajosamente de 2 0 mg a 24 0 mg, de preferência de 30 mg a 240 mg por unidade de dosagem. Um componente (a) selecionado do grupo que consiste de cloreto de tróspio, em uma quantidade de 40 a 160 mg, de preferência de 60 mg a 160 mg, em uma formulação IR; brometo de glicopirrônio, em uma quantidade de 40 a 160 mg, preferivelmente 60 a 120 mg, em uma formulação IR; cloridrato de propiverina, em uma quantidade de 15 mg a 120 mg, de preferência de 30mg e 120 mg, em uma formulação IR, cloreto de tróspio, em uma quantidade de 60 mg a 480 mg, de preferência de 120 mg a 480 mg, em uma formulação ER; brometo de glicopirrônio, em uma quantidade de 4,1 a 16 mg, preferivelmente de 4,5 a 12 mg em uma formulação IR; e cloridrato de propiverina, em uma quantidade de 30 mg a 240 mg, de preferência de 60 mg a 240 mg, em uma formulação ER; é particularmente vantajoso.
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148/210 [00389] O Componente (b) de AChEI é selecionado do grupo consistindo de cloridrato de donepezil, em uma quantidade de 25 mg e 151 mg, de preferência 57,5 a 151 mg, por unidade de dosagem; rivastigmina, como o hidrogenotartarato da mesma, em uma quantidade de 15 mg a 12 6 mg, de preferência de 24 mg a 12 6 mg por unidade de dose; galantamina, como bromidrato da mesma, em uma quantidade de 40 a 224 mg por unidade de dose; e huperzina A, em uma quantidade de 150 pg de 1,2 mg, de preferência de 200 pg a 1,2 mg por unidade de dose. Um componente (b) selecionado do grupo consistindo de rivastigmina (como hidrogenotartarato) em uma formulação oral IR que consiste de 15 mg a 42 mg de ingrediente ativo; galantamina (como bromidrato) em uma formulação IR que compreende de 40 mg a 112 mg de ingrediente ativo; rivastigmina (como hidrogenotartarato), em formulação adesiva ER liberando de 45 mg/24 horas a 126 mg/24 horas de ingrediente ativo; e galantamina (como bromidrato) em uma formulação ER compreendendo de 60 mg a 168 mg de ingrediente ativo; é particularmente vantajoso.
[00390] A forma unitária da presente invenção pode ser um comprimido, uma cápsula, um volume pré-medido de uma solução ou suspensão líquida para administração oral ou um adesivo para aplicação transdérmica. Na dita forma unitária o nsPAChA e o AChEI podem ser misturados em conjunto ou separados de acordo com tecnologias conhecidas em mistura com um veículo farmacêutico em uma composição farmacêutica.
[00391] O componente (a) e componente (b) são formulados com veículos farmacêuticos convencionais em formulações conhecidas para administração oral, em que os
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149/210 ditos componentes são misturados em conjunto ou separados, por exemplo, em dois comprimidos introduzidos em uma cápsula ou em uma cápsula com dois compartimentos em um comprimido multicamadas (bicamada) em que os dois componentes estão ambos na forma IR ou ER ou um dos dois componentes está na forma IR e o outro está na forma ER, de acordo com tecnologias conhecidas.
[00392] Os veículos farmacêuticos e carreadores são aqueles comumente usados para a preparação de composições para administração oral, bucal, parenteral e, em particular, transdérmica. As formas unitárias apropriadas compreendem as formas oralmente tais como comprimidos, cápsulas de gelatina mole ou dura, pós ou granulados em sachês e soluções ou suspensões orais adequadamente medidas, assim como adesivos para administração transdérmica.
[00393]
O componente (a) e componente (b) podem também estar presentes na forma de um dos seus complexos com uma ciclodextrina, por exemplo, uma α-ciclodextrina, βciclodextrina, y-ciclodextrina,
2-hidroxipropil-βciclodextrina ou metil-β-ciclodextrina.
[00394] O componente (a) e componente (b) pode também ser formulados sob a forma de microcápsulas, opcionalmente com um ou mais veículos ou aditivos.
[00395]
Para a administração oral, componente (a) e componente (b), formulados pela em conjunto ou separadamente, são mistura do ingrediente ativo com os veículos farmacêuticos aceitáveis convencionais permitindo que ditos ingredientes ativos sejam formulados em comprimidos, drágeas, comprimidos de desintegração oral,
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150/210 cápsulas, soluções ou suspensões líquidas, xaropes e o semelhante.
[00396] Os veículos para os comprimidos de desintegração oral incluem, por exemplo, lubrificantes, agentes agregantes, edulcorantes, aromatizantes ou desagregantes, assim como agentes promotores da absorção pela mucosa bucal dos componentes (a) e (b), tais como sorbitol, manitol, lactose e celulose.
[00397] Os veículos para soluções ou suspensões líquidas, normalmente, aquosas incluem, por exemplo, antioxidantes, tais como metabissulfito de sódio ou sulfito de sódio, espessantes, tais como celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona, conservantes tais como metil parabeno, etil parabeno, etilenediaminotetracetato de sódio, benzoato de sódio ou um sal alcalino de ácido sórbico, assim como agentes aromatizantes e edulcorantes.
[00398] Os edulcorantes contidos nos comprimidos de desintegração oral e as soluções ou suspensões líquidas podem ser açúcares redutores opcionais, naturais, tais como sacarose, dextrose, xilitol, manitol ou sorbitol, ou um produto sintético, tal como sacarina sódica ou aspartame.
[00399] Os agentes aromatizantes são aromas farmaceuticamente aceitáveis e sabores dos óleos sintéticos e naturais, o último, extraído de plantas, folhas, flores, frutos e suas combinações, tais como óleos de canela, hortelã-pimenta, erva-doce, folhas de citronela, amêndoa amarga, citrinos, em particular de laranja e/ou limão, tília e toranja. Também sabor de chocolate, baunilha ou eucalipto e essências de frutas, em particular, maçã, pera,
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151/210 pêssego, morango, cereja, damasco, laranja, limão e uvas podem ser vantajosamente usados.
[00400] A composição de acordo com a presente invenção pode estar na forma de uma cápsula contendo dois comprimidos, tal como descrito aqui acima, um deles
compreendendo componente (a) e o outro compreendendo
componente (b) .
[00401] A associação de nsPAChA/AChEI pode ser
formulada em comprimidos, em que um ou ambos dos dois
componentes está em uma formulação de liberação controlada, por exemplo, como uma dispersão do dito componente em hidroxipropilmetilcelulose ou em um microgrânulo revestido por película. Vantajosamente, o AChEI, em uma formulação ER, está no núcleo e o nsPAChA, em uma formulação IR, está na camada externa em comprimidos multicamada em que, por exemplo, ambos o núcleo e a camada externa são revestidos com uma película. Analogamente, as cápsulas feitas de duas partes separadas, uma contendo componente (a), em formulação IR ou ER e a outra contendo componente (b), em formulação IR ou ER, podem ser usadas.
[00402] Veículos e carreadores para comprimidos ER incluem materiais retardadores tais como é polímeros e copolímeros de ácido acrílico e metacrílico; derivados de celulose, tais como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropiletilcelulose, hidroxipropilceluloses, metilcelulose, etilcelulose, ou carboximetilcelulose de sódio; gomas; ceras; glicerídeos ou álcoois alifáticos ou uma mistura dos mesmos.
[00403] Em particular, as formas unitárias da presente invenção compreendem um membro selecionado do grupo que
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152/210 consiste de cloreto de tróspio, succinato de solifenacina, e cloridrato de propiverina, como um nsPAChA e um membro selecionado do grupo consistindo de cloridrato de donepezil, em uma quantidade de 25 mg a 151 mg; hidrogenotartarato de rivastigmina; em uma quantidade de rivastigmina de 15 mg a 42 mg; bromidrato de galantamina, em uma quantidade de galantamina de 40 a 112 mg; e a huperzina A, em uma quantidade de 150 pg a 1,2 mg como um
AChEI.
[00404] presente
De acordo com uma modalidade, as composições da invenção são formuladas pela mistura do componente (a) e o componente (b) em conjunto, em mistura com um veículo farmacêutico para uma liberação imediata ou prolongada e são úteis para induzir concentrações plasmáticas aumentadas de AChEI em um ser humano ou em um paciente que sofre de uma demência do tipo Alzheimer tratado com dito AChEI.
[00405] Uma composição vantajosa de acordo com essa modalidade compreende de 20 mg a 160 mg, de preferência de 80 mg a 16 0 mg; de cloreto de tróspio, como o componente (a) ; e
- de 15 mg a 42 mg, preferivelmente 18 mg a formar 42 mg, de rivastigmina (como hidrogenotartarato); ou
- de 40 mg a 84 mg, de preferência de 42 mg a mg, de galantamina (como bromidrato), como componente (b) ;
em que os componentes (a) e (b) são misturados em conjunto e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00406] Outra composição vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
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- de 10 mg a 80 mg, de preferência de 20 mg e mg, de succinato de solifenacina, como o componente (a); e
- de 25 mg a 70 mg, de preferência de 40 mg a 70 mg, de cloridrato de donepezil, como componente (b), como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00407] Uma composição particular de acordo com essa modalidade compreende:
- 15 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- de 40 mg a 60 mg de cloridrato de donepezil, como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00408] Uma outra composição vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 15 mg a 120 mg, de preferência de 30 mg a 120 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a); e
- de 15 mg a 42 mg, preferivelmente de 18 mg a formar 42 mg, de rivastigmina (como hidrogenotartarato); ou
- de 40 mg a 112 mg, de preferência de 42 mg a 112 mg, de galantamina (como bromidrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00409] Uma composição particular de acordo com essa modalidade compreende:
- 30 mg de cloridrato de propiverina, como componente (a); e
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- 25 mg de rivastigmina (como hidrogenotartarato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma
formulação IR.
[00410] Outra composição particular de acordo com essa
modalidade compreende:
- 45 mg de cloridrato de propiverina, como
componente (a); e
- 60 mg de bromidrato de galantamina (como
cloridrato) , como componente (b);
Em que Componentes (a) e (b) são misturados em conjunto e com um veículo farmacêutico em uma formulação ER.
[00411] De acordo com outra modalidade, as composições da presente invenção são formuladas através da mistura do componente (a) com um veículo farmacêutico para uma liberação imediata ou prolongada em comprimidos (comprimido A) e o componente (b), em separado, com um veículo farmacêutico para a liberação imediata ou prolongada em comprimidos (comprimido B) e introduzindo comprimido A e comprimido B em uma cápsula para administração oral, como descrito, por exemplo, em GB 1204580 ou US 2007/0224259.
[00412] Uma composição vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de cápsulas de gelatina mole ou dura cada contendo:
- Comprimido A que compreende de 15 mg a 40 mg de cloridrato de propiverina, como o componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico na formulação IR; e
- Comprimido B, compreendendo de 25 mg a 35 mg de rivastigmina (como hidrogenotartarato); como o componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em
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155/210 uma formulação IR.
[00413] Outra composição vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de cápsulas de gelatina mole ou dura contendo cada:
- Comprimido A compreendendo de 2 mg a 16 mg de brometo de glicopirrônio, como o componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B compreendendo de 25 mg a 42 mg de rivastigmina (como hidrogenotartarato) ; como componente (b) , em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00414] Uma outra composição vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de cápsulas de gelatina mole ou dura contendo cada:
- Comprimido A compreendendo de 4 mg de brometo de glicopirrônio, como componente (a) , em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B, 30 mg de rivastigmina (como hidrogenotartarato); como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00415] De acordo com uma outra modalidade, as composições de acordo com a presente invenção são formuladas em um comprimido bicamada que libera duas doses do fármaco, em que a liberação de um fármaco de uma camada que contém o fármaco não interfere com a liberação de um fármaco da outra camada contendo o fármaco tal como descrito, por exemplo, em WO 2006/089493. Uma composição vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo de 10 mg a 40 mg de succinato de solifenacina, como componente (a), em mistura
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156/210 com um veículo farmacêutico em formulação IR; e
- Camada B, compreendendo de 25 mg a 50 mg de cloridrato de donepezil, como o componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00416] De acordo com outra modalidade, as composições da presente invenção são formuladas em adesivo para administração transdérmica. Particularmente vantajosas composições de acordo com essa modalidade são formulações de adesivo transdérmico compreendendo:
- de 60 mg/24 horas a 480 mg/24 horas, preferivelmente de 160 mg/24 horas a 480 mg/24 horas, de cloreto de tróspio, como componente (a); e
- de 45 mg/24 horas a 126 mg/24 horas, preferivelmente de 90 mg/24 horas a 126 mg/24 horas, de rivastigmina (como hidrogenotartarato); como componente (b) ;
em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável em que é adequado para administração transdérmica sistêmica.
[00417] Outra modalidade da presente invenção fornece formas unitárias consistindo de comprimidos compreendendo:
- de 10 mg a 15 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- de 25 mg a 50 mg, de preferência de 37,5 a 50 mg, de cloridrato de donepezil, como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico, em uma formulação IR para administração oral.
[00418] De acordo com outra modalidade preferida, a invenção fornece formas unitárias consistindo de comprimidos compreendendo:
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- 20 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- de 25 mg a 50 mg, de preferência de 37,5 mg a mg, de cloridrato de donepezil, como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico, em uma formulação para administração oral a ser administrada uma vez por dia. [00419] Outra modalidade preferida da invenção fornece formas unitárias para administração oral consistindo de comprimidos compreendendo:
- de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- de 25 mg a 151 mg, de preferência de 57,5 mg a 151 mg, de cloridrato de donepezil, como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico, em uma formulação para administração oral a ser administrada uma vez por dia.
IV. Um quarto Aspecto da Presente Invenção [00420] Um quarto aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo solifenacina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um composto da mesma, e um naAEA, em mistura com um veículo farmacêutico.
[00421] Mais particularmente, é um objetivo da presente invenção fornecer uma composição que compreende (a) (1S) (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-3,4-di-hidro-1-fenil-2(1H)-isoquinolinacarboxilato (solifenacina) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composto da mesma, em uma quantidade que é equivalente à de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina; e (b) um naAEA; em mistura com um farmacêutico.
[00422] Solifenacina e sais farmaceuticamente aceitáveis e compostos da mesma, incluindo os sais de
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158/210 amônio quaternário, e a sua preparação são descritos em US 6.017.927. Os métodos para a preparação e para a purificação de solifenacina e seus sais, em particular de succinato de solifenacina, são descritos, por exemplo, em WO 2007/076116, WO 20091139002, WO 2011/003624 e WO 2012/001481.
[00423] Vantajosamente, componente (a) da composição é succinato de solifenacina, em uma quantidade de 10 mg a 80 mg, vantajosamente de 11 mg a 80 mg, mais vantajosamente, de 15 mg a 80 mg, de preferência de 21 mg a 80 mg, mais preferivelmente de 21 mg a 40 mg.
[00424] O Componente (b) de naAEA está presente em uma quantidade de 100% a 300% da quantidade de dito naAEA contido como um único ingrediente ativo nos medicamentos de marca ou genéricos atualmente usados.
[00425] De acordo com uma modalidade preferida, dito componente (b) é um agente antiemético anticolinérgico selecionado do grupo que consiste de (b1) 5HT3-antagonistas (b2) DA-antagonistas, (B3) H1-antagonistas, (B4) canabinóides, (b5) aprepitanto. naAEAs típicos das classes acima são ilustrados em WO 2011/034568.
[00426] Um componente (b) vantajoso é selecionado do grupo consistindo de alosetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em particular o cloridrato, em uma quantidade (em alosetrona) de 0,5 mg e 3 mg; dolasetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em particular o mesilato, em uma quantidade (em dolasetrona) de 50 mg e 300 mg; granisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em particular, o cloridrato, em uma quantidade (em
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159/210 granisetrona) de 1 mg a 3 mg; ondansetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em particular o cloridrato di-hidratado, em uma quantidade (em ondansetrona) de 4 mg a 24 mg; tropisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em particular o cloridrato, em uma quantidade de 5 mg a 15 mg; domperidona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em domperidona) de 10 mg a 30 mg; e haloperidol, em uma quantidade de 1 mg a 30 mg; clorpromazina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em particular o cloridrato, em uma quantidade (em clorpromazina) de 25 mg a 75 mg; proclorperazina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em particular o dimaleato, em uma quantidade (em proclorperazina) de 5 mg a 30 mg; metoclopramida e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em particular o monocloridrato monohidratado, em uma quantidade (em metoclopramida) de 10 mg e 30 mg; bromoprida e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em particular o monocloridrato monohidratado e dicloridrato, em uma quantidade (em bromoprida) de 10 mg a 30 mg; cleboprida e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em particular o malato de hidrogênio e o cloridrato mono-hidratado, em uma quantidade (em cleboprida) de 0,5 mg a 1,5 mg; levosulpirida, em uma quantidade de 25 mg a 300 mg; alizaprida e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em particular o cloridrato, em uma quantidade (em alizaprida) de 50 mg a 150 mg; trimetobenzamida e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, tal como o monocloridrato, em uma
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160/210 quantidade (em trimetobenzamida) de 300 mg a 900 mg; meclizina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em meclizina) de 13 mg a 150 mg; prometazina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em particular o cloridrato, em uma quantidade (em prometazina) de 25 mg e 150 mg; dronabinol em uma quantidade de 2,5 mg a 60 mg; nabilona, em uma quantidade de 2 mg a 12 mg; e aprepitanto, em uma quantidade de 40 mg a 375 mg.
[00427] Um Componente (b) como agente antiemético nãoanticolinérgico vantajoso em dita composição farmacêutica é selecionado do grupo que consiste de alosetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em alosetrona) de 0,5 mg a 3 mg; dolasetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade (em dolasetrona) de 50 mg e 300 mg; granisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade (em granisetrona) de 1 mg a 3 mg; ondansetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em ondansetrona) de 4 mg a 24 mg; tropisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade (em tropisetrona) de 5 mg a 15 mg; domperidona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em domperidona)de 10 mg a 30 mg; metoclopramida e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em metoclopramida) de 10 mg e 30 mg; bromoprida e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em bromoprida) de 10 mg e 30 mg; cleboprida e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em uma quantidade
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161/210 (em cleboprida) de 0,5 mg a 1,5 mg; e aprepitanto, em uma quantidade de 40 mg a 375 mg.
[00428] Componente (b) preferido é um naAEA selecionado do grupo consistindo de alosetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em alosetrona) de 0,5 mg a 3 mg; granisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em particular o cloridrato, em uma quantidade (em granisetrona) de 1 mg a 3 mg; ondansetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em uma quantidade (em ondansetrona) de 4 mg a 24 mg; tropisetrona e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade (em tropisetrona) de 5 mg a 15 mg; domperidona e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma, em uma quantidade (em metoclopramida) de 10 mg e 30 mg.
[00429] Uma composição que compreende (a) succinato de solifenacina em uma quantidade de 10 mg a 80 mg, vantajosamente de 11 mg a 80 mg, mais vantajosamente, de 15 mg a 80 mg, de preferência de 21 mg a 80 mg, mais preferivelmente de 21 mg 40 mg; e (b); e um naAEA selecionado do grupo consistindo de cloridrato de granisetrona em uma quantidade (em granisetrona) de 1 mg e 3 mg, de cloridrato di-hidratado de ondansetrona em uma quantidade (em ondansetrona) de 4 mg a 24 mg, domperidona em uma quantidade de 10 mg a 30 mg; e metoclopramida monohidratada em uma quantidade (em metoclopramida) de 10 mg a 30 mg; e aprepitanto, em uma quantidade de 40 mg a 375 mg,
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162/210 em mistura com um veículo farmacêutico, é uma modalidade vantajosa da presente invenção; a mesma composição, em que o componente (a) é succinato de solifenacina em uma quantidade de 10 mg a 30 mg, de 15 mg a 30 mg ou de 21 mg a 30 mg sendo particularmente preferido.
[00430] As composições farmacêuticas da presente invenção são formuladas em forma unitária para uso oral, preferivelmente em uma formulação de liberação imediata.
[00431] A forma unitária da presente invenção pode ser um comprimido, uma cápsula, ou uma quantidade pré-medida de granulado para administração oral compreendendo o componente (a) e o componente (b) em mistura com um veículo farmacêutico. Na dita forma unitária solifenacina e o naAEA podem ser misturados em conjunto ou separados de acordo com tecnologias conhecidas em mistura com um veículo farmacêutico em uma composição farmacêutica.
[00432] O componente (a) e componente (b) são formulados com veículos farmacêuticos convencionais em formulações conhecidas para uso oral, em que ditos componentes são misturados em conjunto ou separados, por exemplo, em dois comprimidos introduzidos em uma cápsula ou em uma cápsula com dois compartimentos ou comprimento de multicamadas (bicamada) em que os dois componentes estão ambos na forma IR, embora em uma das camadas, componente (a) está na forma IR e o Componente (b) pode estar na forma ER, de acordo com tecnologias conhecidas.
[00433] Os veículos e carreadores farmacêuticos são aqueles comumente usados para a preparação de composições para administração oral, bucal, parenteral e, em particular, transdérmica. As formas unitárias apropriadas
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163/210 compreendem as formas orais tais como comprimidos, cápsulas de gelatina dura ou mole, em pó ou granulados em sachês soluções ou suspensões orais adequadamente medidas, assim como adesivos para administração transdérmica.
[00434] O componente (a) e componente (b) podem também estar presentes na forma de um dos seus complexos com uma ciclodextrina, por exemplo, α-ciclodextrina, βciclodextrina, y-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-βciclodextrina ou metil-β-ciclodextrina.
[00435] O componente (a) e componente (b) podem também ser formulados sob a forma de microcápsulas, opcionalmente com um ou mais veículos ou aditivos.
[00436] Para administração oral, componente (a) e componente (b), em conjunto ou separadamente, são formulados pela mistura do ingrediente ativo com veículos farmacêuticos aceitáveis convencionais permitindo que ditos ingredientes ativos sejam formulados em comprimidos, drágeas, comprimidos de desintegração oral, cápsulas e o semelhante.
[00437]
Veículos para comprimidos IR incluem, por exemplo, amidos, celulose e seus derivados lubrificantes, tais como talco ácido esteárico ou estearato de magnésio;
diluentes, tais como talco, celulose em pó, lactose, amidos, como maíz ou amido de milho, manitol, sorbitol;
agentes de desagregação tais como celulose microcristalina ou crospovidona; lubrificantes tais como polietilenoglicol ou estearato de magnésio; ligantes, tais como metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, ácido algínico, alginatos; adoçantes, tais como sacarose, dextrose, manitol, sacarina; ou agentes aromatizantes, tais
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164/210 como óleos naturais ou sintéticos.
[00438] Veículos para os comprimidos de desintegração oral incluem, por exemplo, lubrificantes, agentes de agregação, edulcorantes, aromatizantes ou desagregantes, assim como agentes que melhoram a absorção na mucosa bucal de componentes (a) e (b), tais como sorbitol, manitol, lactose e celulose.
[00439] Os edulcorantes contidos nos comprimidos de desintegração oral podem ser açúcares reduzidos opcionais, naturais tais como sacarose, dextrose, xilitol, manitol ou sorbitol, ou um produto sintético como a sacarina sódica ou aspartame.
[00440] Os agentes aromatizantes são aromas e sabores farmaceuticamente aceitáveis dos óleos sintéticos e naturais, o último, extraído de plantas, folhas, flores, frutos e suas combinações, tais como óleos de canela, hortelã-pimenta, erva-doce e folhas de cidra, amêndoas amargas, frutas cítricas, em particular laranja e/ou limão, tília e toranja. Também aromas de chocolate, baunilha ou eucalipto e essências de frutas, em particular, maçã, pera, pêssego, morango, cereja, damasco, laranja, limão e uvas podem ser vantajosamente usados.
[00441] A composição de acordo com a presente invenção pode estar na forma de uma cápsula contendo dois comprimidos, tal como descrita aqui acima, um deles compreendendo o componente (a) e o outro compreendendo componente (b).
[00442] A associação de solifenacina/naAEA pode ser formulada em comprimidos, em que um ou ambos dos dois componentes está em uma formulação de liberação controlada,
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165/210 por exemplo, como uma dispersão do dito componente em hidroxipropilmetilcelulose ou em um microgrânulos revestidos com película. Nesse caso, o naAEA, em uma formulação ER, está no núcleo e o nsPAChA, na formulação IR, está na camada externa em comprimidos multicamadas em que, por exemplo, ambos o núcleo e a camada externa são revestidos com uma película. Analogamente, as cápsulas feitas de duas partes separadas, uma contendo componente (a), em formulação IR e a outra contendo componente (b), em formulação IR ou ER, podem ser usadas.
[00443] As formulações de administração ER vantajosas estão na forma de um adesivo transdérmico fabricado de acordo com tecnologias conhecidas, para administrar a composição de solifenacina/antiemética continuamente e transdermicamente através de uma área selecionada da pele intacta em uma maneira controlada durante um período prolongado de tempo para induzir altos níveis sanguíneos de AChEI em um sujeito humano, em particular, em um paciente sofrendo de uma demência do tipo Alzheimer, dito sujeito ou paciente sendo tratado com dito AChEI. Altos níveis sanguíneos de AChEI permitem que concentrações de AChEI no cérebro aumentem o suficiente para garantir a neuroproteção.
[00444] Os veículos e carregadores para formulações ER incluem materiais retardadores tais como polímeros e copolímeros de ácido acrílico e metacrílico; derivados de celulose tais como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropiletilcelulose, hidroxipropilceluloses, metilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose de sódio; gomas; ceras; glicerídeos ou
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166/210 álcoois alifáticos ou uma mistura destes.
[00445] Em particular, as formas unitárias da presente invenção compreendem succinato de solifenacina, em uma quantidade de 10 a 80 mg e um membro selecionado do grupo consistindo de domperidona, em uma quantidade de 10 mg a 30 mg; metoclopramida mono-hidratada, em uma quantidade (em metoclopramida) de 10 mg a 30 mg; cloridrato de alosetrona, em uma quantidade, em alosetrona de 0,5 mg a 3 mg;), mesilato de dolasetrona, em uma quantidade de 50 mg e 300 mg; cloridrato de granisetrona, em uma quantidade, em granisetrona, de 1 mg e 3 mg; cloridrato de ondansetrona mono-hidrato em uma quantidade, em ondansetrona, de 4 a 24 mg; cloridrato de tropisetrona em uma quantidade, em tropisetrona, de 5 mg a 15 mg; e aprepitanto, em uma quantidade de 40 mg a 375 mg.
[00446] De acordo com uma modalidade, as composições da presente invenção são formuladas pela mistura de succinato de solifenacina, como componente (a), e o naAEA, como o componente (b), em conjunto com um veículo farmacêutico e comprimidas em um comprimido para a liberação imediata ou introduzidas em uma cápsula mole ou dura para uma liberação imediata.
[00447] Uma composição de solifenacina/granisetrona
vantajosa de acordo • com essa modalidade compreende:
- de 10 mg a 80 mg de succinato de
solifenacina, como componente (a); e
- de 1 mg a 3 mg de granisetrona (como
cloridrato);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
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167/210 [00448] Uma primeira composição de solifenacina/ granisetrona particularmente vantajosa compreende:
- 10 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 1 mg de granisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00449] Uma segunda composição de solifenacina/ granisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 15 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 1 mg de granisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00450] Uma terceira composição de solifenacina/ granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 21 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 1 mg de granisetrona (com cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00451] Uma quarta composição de solifenacina/ granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 25 mg de succinato de solifenacina, como
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168/210 componente (a); e
- 1 mg de granisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00452] Uma quinta composição de solifenacina/ granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 25 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 2 mg de granisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00453] Uma sexta composição de solifenacina/ granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 40 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 2 mg de granisetrona (cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00454] Uma sétima composição de solifenacina/ granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 80 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 3 mg de granisetrona (como cloridrato), como componente (b);
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169/210 como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00455] Uma composição de solifenacina/ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 10 mg a 80 mg de succinato de
solifenacina, como componente (a); e
- de 4 mg a 24 mg de ondansetrona (como
cloridrato di-hidratado);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00456] Uma primeira composição de solifenacina/ ondansetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 10 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 4 mg de ondansetrona (como cloridrato dihidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00457] Uma segunda composição de solifenacina/ ondansetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 15 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 4 mg de ondansetrona (como cloridrato dihidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00458] Uma terceira composição de solifenacina/ ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade
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170/210 compreende :
- 21 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 4 mg de ondansetrona (como cloridrato dihidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00459] Uma quarta composição de solifenacina/ ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 25 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 4 mg de ondansetrona (como cloridrato dihidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00460] Uma quinta composição de solifenacina/ ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 25 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 8 mg de ondansetrona (como cloridrato dihidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00461] Uma sexta composição de solifenacina/ ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 40 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
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171/210
- 8 mg de ondansetrona (como cloridrato di- hidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00462] A sétima composição de solifenacina/ ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 80 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 20 mg de ondansetrona (como cloridrato dihidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00463] Uma composição de solifenacina/tropisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 10 mg a 80 mg de succinato de
solifenacina, como componente (a); e
- de 5 mg a 15 mg de tropisetrona (como
cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00464] Uma primeira composição de solifenacina/ tropisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 10 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 5 mg de tropisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
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172/210 [00465] Uma segunda composição de solifenacina/ tropisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 15 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 5 mg de tropisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00466] Uma terceira composição de solifenacina/ tropisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 21 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 5 mg de tropisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00467] Uma quarta composição de solifenacina/ tropisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 25 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 5 mg de tropisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00468] Uma quinta composição de solifenacina/ tropisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
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173/210
- 25 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 10 mg de tropisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00469] Uma sexta composição de solifenacina/ tropisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 40 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 10 mg de tropisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00470] Uma sétima composição de solifenacina/ tropisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 80 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 15 mg de tropisetrona (como cloridrato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00471] Uma composição de solifenacina/dolasetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 10 mg a 80 mg de succinato de
solifenacina, como componente (a); e
- de 50 mg a 300 mg de dolasetrona (como
mesilato), como componente (b);
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174/210 como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00472] Uma composição solifenacina/dolasetrona vantajosa particular de acordo com essa modalidade compreende:
- 15 mg, 17,5 mg ou 21 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 50 mg de dolasetrona (como mesilato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00473] Uma composição de solifenacina/alosetrona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 10 mg a 80 mg de succinato de
solifenacina, como componente (a); e
- de 0,5 mg a 3 mg de alosetrona (como
mesilato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00474] Uma composição de solifenacina/alosetrona vantajosa particular de acordo com essa modalidade compreende:
- 15 mg, 17,5 mg ou 21 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 2 mg de alosetrona (como mesilato), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00475] Uma composição de solifenacina/domperidona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 182/226
175/210
- de 10 mg a 80 mg de succinato de
solifenacina, como componente (a ); e
- de 10 mg a 3 0 mg de domperidona, como
componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00476] Uma primeira composição de solifenacina/ domperidona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 10 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 10 mg de domperidona, como componente (b); como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00477] Uma segunda composição de solifenacina/ domperidona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 15 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 10 mg de domperidona, como componente (b), como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00478] Uma terceira composição de solifenacina/ domperidona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 21 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 10 mg de domperidona, como componente (b); como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
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176/210 [00479] Uma quarta composição de solifenacina/ domperidona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 25 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 10 mg de domperidona, como componente (b); como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00480] Uma quinta composição de solifenacina/ domperidona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 25 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 20 mg de domperidona, como componente (b); como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00481] Uma sexta composição solifenacina/domperidona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 40 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 20 mg de domperidona, como componente (b); como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00482] Uma sétima composição solifenacina/domperidona vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 80 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 30 mg de domperidona, como componente (b); como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
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177/210 [00483] Uma composição de solifenacina/metoclopramida vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- de 10 mg a 30 mg de metoclopramida, como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00484] Uma primeira composição particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 10 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 10 mg de metoclopramida (como monocloridrato mono-hidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00485] Uma segunda composição particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 15 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 10 mg de metoclopramida (como monocloridrato mono-hidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00486] Uma terceira composição vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 21 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 10 mg de metoclopramida (como monocloridrato mono-hidratado), como Componente (b);
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178/210 como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00487] Uma quarta composição vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 25 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 10 mg de metoclopramida (como monocloridrato mono-hidratado), como Componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00488] Uma quinta composição vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 25 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 20 mg de domperidona, como componente (b);
[00489] Uma sexta composição vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 40 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 20 mg de metoclopramida (como monocloridrato mono-hidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00490] A sétima composição vantajosa de acordo com essa modalidade compreende:
- 80 mg de succinato de solifenacina, como componente (a); e
- 30 mg de metoclopramida (como monocloridrato mono-hidratado), como componente (b);
como misturados juntos e com um veículo farmacêutico em uma
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179/210 formulação IR.
[00491] De acordo com uma segunda modalidade, as composições da presente invenção são formuladas pela mistura de succinato de solifenacina, como o componente (a) com um veículo farmacêutico para uma liberação imediata ou prolongada em comprimidos (comprimido A) e o componente naAEA (b), em separado, com um veículo farmacêutico em uma liberação imediata ou prolongada em comprimidos (Comprimido B) e introduzindo comprimido A e comprimido B em uma cápsula para administração oral como descrito, por exemplo, em GB 1.204.580 ou US 2007/0224259, obtendo-se assim uma forma unitária a ser administrada a um paciente que sofre de uma demência do tipo Alzheimer.
[00492] Uma forma unitária de solifenacina/ granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade consiste preferivelmente de cápsulas de gelatina dura contendo cada:
[00493] - Comprimido A compreendendo de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico na formulação IR; e [00494] - Comprimido B, compreendendo de 1 a 3 mg de granisetrona (como cloridrato), como o componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00495] Uma primeira forma unitária de solifenacina/ granisetrona particularmente vantajosa de acordo essa modalidade contém:
- Comprimido A compreendendo 10 mg de succinato de solifenacina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B compreendendo 1 mg de
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180/210 granisetrona (como cloridrato), como componente (b) , em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR. [00496] Uma segunda forma unitária de solifenacina/ granisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade contém:
- Comprimido A compreendendo 10 mg de succinato de solifenacina, como componente (a) , em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B compreendendo 2 mg de granisetrona (como cloridrato), como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR. [00497] Uma terceira forma unitária de solifenacina/ granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade contém:
- Comprimido A compreendendo 10 mg de succinato de solifenacina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B compreendendo 3 mg de granisetrona (como cloridrato), como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR. [00498] Uma forma unitária de solifenacina/ ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade consiste preferivelmente de cápsulas de gelatina duras contendo cada :
- Comprimido A compreendendo de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico na formulação IR; e
- Comprimido B compreendendo de 4 a 24 mg de ondansetrona (como cloridrato di-hidratado), como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em
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181/210 uma formulação IR.
[00499] Uma primeira forma unitária de solifenacina/ ondansetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade contém:
[00500] - Comprimido A compreendendo 10 mg de succinato de solifenacina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e [00501] - Comprimido B compreendendo 4 mg de granisetrona (na forma de cloridrato di-hidratado) , como o componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IV.
[00502] Uma segunda forma unitária de solifenacina/ ondansetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade contém:
- Comprimido A compreendendo 10 mg de succinato de solifenacina, como componente (a) , em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B, compreendendo 8 mg de ondansetrona (como cloridrato di-hidratado), como o componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00503] Uma terceira forma unitária de solifenacina/ ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade contém:
- Comprimido A compreendendo 15 mg de succinato de solifenacina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B, compreendendo 8 mg de ondansetrona (como cloridrato di-hidratado), como o componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em
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182/210 uma formulação IR.
[00504] Uma forma unitária de solifenacina/ tropisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade consiste preferivelmente de cápsulas de gelatina duras contendo cada:
- Comprimido A compreendendo de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como componente(a), em mistura com um veículo farmacêutico na formulação IR; e
- Comprimido B, compreendendo de 5 a 15 mg de tropisetrona como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IV.
[00505] Uma primeira forma unitária de solifenacina/ granisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade contém:
- Comprimido A compreendendo 10 mg de succinato de solifenacina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B, compreendendo 5 mg de tropisetrona (como cloridrato), como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR. [00506] Uma segunda forma unitária de solifenacina/ tropisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade contém:
- Comprimido A compreendendo 15 mg de succinato de solifenacina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B, compreendendo 5 mg de tropisetrona (como cloridrato), como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00507] Uma forma da unidade de
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183/210 solifenacina/domperidona vantajosa de acordo com essa modalidade consiste preferivelmente de cápsulas de gelatina duras contendo cada:
- Comprimido A compreendendo de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico na formulação IR; e
- Comprimido B, compreendendo de 10 a 30 mg de domperidona como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00508] Uma forma unitária de solifenacina/ domperidona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade contém:
- Comprimido A compreendendo 10 mg de succinato de solifenacina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B, compreendendo 10 mg de domperidona como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00509]
Uma forma unitária de solifenacina/ metoclopramida vantajosa de acordo com essa modalidade consiste preferivelmente de cápsulas de gelatina duras contendo cada:
- Comprimido A compreendendo de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B, compreendendo de 10 a 30 mg de metoclopramida (como monocloridrato mono-hidratado), como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00510] Uma forma unitária de solifenacina/
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184/210 metoclopramida particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade contém:
- Comprimido A compreendendo 10 mg de succinato de solifenacina, como componente (a) , em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Comprimido B, compreendendo 10 mg de metoclopramida (como monocloridrato mono-hidratado) , como componente (b) , em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00511] De acordo com uma terceira modalidade, as composições de acordo com a presente invenção são formuladas em um comprimido bicamada, uma compreendendo de 10 mg a 80 mg de succinato solifenacina e a outra compreendendo um naAEA, que libera as duas doses do fármaco, em que a liberação de um fármaco de uma camada que contém o fármaco não interferir com a liberação de um fármaco da outra camada contendo o fármaco como descrito, por exemplo, em WO 2006/089493.
[00512] Uma composição de solifenacina/granisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como componente(a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Camada B, compreendendo de 1 a 3 mg de granisetrona, como cloridrato, como o componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR. [00513] Uma primeira composição de solifenacina/ granisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo 10 mg de succinato de
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185/210 solifenacina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Camada B, compreendendo 1 mg de granisetrona, como cloridrato, como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00514] Uma segunda composição de solifenacina/ granisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo 10 mg de succinato de solifenacina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Camada B, compreendendo 2 mg de granisetrona, como cloridrato, como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00515] Uma terceira composição de solifenacina/ granisetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo 10 mg de succinato de solifenacina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Camada B, compreendendo 2 mg de granisetrona, como cloridrato, como componente (b) , em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00516] Uma composição de solifenacina/ ondansetrona vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
[00517] - Camada A, compreendendo de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como componente(a), em mistura com um veículo farmacêutico na formulação IR; e [00518] - Camada B, compreendendo de 4 a 24 mg de ondansetrona, como cloridrato di-hidratado, como componente
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186/210 (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IV.
[00519] Uma primeira composição de solifenacina/ ondansetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo 10 mg de succinato de solifenacina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Camada B, compreendendo 4 mg de ondansetrona, como como cloridrato di-hidratado, como o componente (b) , em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00520] Uma segunda composição de solifenacina/ ondansetrona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo 10 mg de succinato de solifenacina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Camada B, compreendendo 8 mg de ondansetrona, como cloridrato di-hidratado, como o componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR. [00521] Uma composição de solifenacina/tropisetrona vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como componente(a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Camada B, compreendendo de 5 a 15 mg de tropisetrona, como cloridrato, como o componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR. [00522] Uma composição de solifenacina/tropisetrona
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187/210 particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo 10 mg de succinato de solifenacina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Camada B, compreendendo 5 mg de tropisetrona, como cloridrato, como componente (b) , em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00523] Uma composição de solifenacina/domperidona vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como componente(a), em mistura com um veículo farmacêutico na formulação IR; e
- Camada B, compreendendo de 10 a 30 mg de domperidona, como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00524] Uma composição de solifenacina/domperidona particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo 10 mg de succinato de solifenacina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Camada B, compreendendo 10 mg de domperidona, como componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00525] Uma composição de solifenacina/metoclopramida vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico na formulação IR; e
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188/210
- Camada B, compreendendo de 10 a 3 0 mg de metoclopramida, como monocloridrato hidratado, como componente (b) , em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00526] Uma composição de solifenacina/metoclopramida particularmente vantajosa de acordo com essa modalidade consiste de:
- Camada A, compreendendo 10 mg de succinato de solifenacina, como componente (a), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR; e
- Camada B, compreendendo 10 mg de metoclopramida, como monocloridrato hidratato, como o componente (b), em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR.
[00527] Outra modalidade da presente invenção fornece
formas unitárias que consistem em comprimidos
compreendendo:
- de 10 mg a 15 mg, de succinato de
solifenacina, como componente (a); e
- de 25 mg a 50 mg, de preferência de 37,5 a 50 mg, de cloridrato de donepezil; como componente (b);
em mistura com um veículo farmacêutico em uma formulação IR para administração oral.
[00528] As composições farmacêuticas acima combinadas são capazes de garantir uma eficácia maior e mais longa e menos efeitos adversos de AChEIs coadministrados permitindo a administração segura e tolerável de quantidades terapeuticamente eficazes (de 2,5 a 7 vezes a dose máxima recomendada) de ditos AChEIs em seres humanos tratados com dito AChEI. Em particular, através da indução de altos
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189/210 níveis sanguíneos em seres humanos, as composições combinadas acima assegurar um aumento da concentração de AChEIs no SNC de pacientes que sofrem de uma demência do tipo Alzheimer que são tratados mesmo com doses muito altas de AChEI.
[00529] Em particular, as composições da presente invenção são seguras e eficazes para o tratamento de pacientes com necessidade de um AChEI, em especial de pacientes que sofrem de demência do tipo Alzheimer, concomitantemente ou sequencialmente tratados com um AChEI, uma vez por dia.
[00530] As condições patológicas tratadas com a composição da presente invenção incluem, mas não estão limitadas a, doença de Alzheimer, demência da doença de Parkinson, e outras desordens crônicas de função cognitiva e neurocomportamental humana e que são tratadas, em parte, por produtos farmacêuticos destinados a aumentar a neurotransmissão mediada pela acetilcolina no cérebro.
[00531] A eficácia terapêutica é medida pelo grau em que deficiências cognitivas e outras neurocomportamentais associadas à demência do tipo Alzheimer, conforme documentado pelo uso de escalas padronizadas, são reduzidas.
[00532] Assim, a presente invenção também fornece um método para induzir neuroproteção, assim, combatendo a neurodegeneração, e consequentemente, retardando a progressão da doença em um paciente que sofre de uma demência do tipo Alzheimer, o qual compreende a administração ao dito paciente de uma dose diária de AChEI que é pelo menos 2,5 até 7 vezes a dose diária recomendada
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190/210 máxima de dito AChEI usada no tratamento de demências do tipo Alzheimer, em combinação com uma composição farmacêutica compreendendo um nsPAChA selecionado do grupo que consiste de (1S)-(3R) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-3,4di-hidro-1-fenil-2-(1H)-isoquinolinocarboxilato e sais farmaceuticamente aceitáveis e compostos do mesmo, em uma quantidade que é equivalente à de 10 mg a 80 mg, vantajosamente de 11 mg a 80 mg, de preferência de 21 mg a 80 mg, de succinato de solifenacina; e (b) um agente antiemético não-anticolinérgico (naAEA); em mistura com um veículo farmacêutico. Dita composição farmacêutica é exaustivamente ilustrada aqui acima.
EXEMPLOS [00533] Os exemplos a seguir ilustram vários aspectos da invenção.
Síntese de um alquila haleto de propiverinio [00534] Cloridrato de propiverina (50 mg, 0,12 mM) é suspensa em água (10 ml). Carbonato de sódio aquoso 2M (0,5 ml, 1,0 mM) é adicionado e a mistura de reação é extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica é seca sob sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em etanol seco (5 ml) e a solução etanólica é resfriada a 0°C. O iodeto de metila (25 ml, 0,40 mM) é então adicionado e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas (formação de um sólido branco). O sólido formado é separado por filtração, lavado com pequenas quantidades de etanol e seco sob vácuo para se obter iodeto de 1,1-dimetil-4-[(2,2-difenil-2propoxi)acetoxi] piperidinio (iodeto de metilpropiverinio) como um sido branco sólido (30 mg; rendimento: 48%). Ponto
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191/210 de fusão: 248°C-250°C.
[C24H32NO3]+ 382,4 (m/z). 1H NMR 300 MHz (DMSO Ds), d: 0,84 (t, 3H, j = 7,5 Hz), 1,50 (qui, 2H, J1 = 7,5 Hz, J2 = 6,6
Hz), 1,82 (br.s, 2H), 2,06 (br.s, 2H), 2,91 (br.t, 2H, j =
9,3 Hz), 2,94 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,14 (t, 2H, j = 6,6
Hz), 3,35 (br.s, 2H), 5,00 (m, lH), 7,37 (m, 10H).
EXEMPLO 1
Síntese de um alquila haleto de propiverinio [00535] Cloridrato de propiverina (50 mg, 0,12 mM) é suspensa em água (10 ml). Carbonato de sódio aquoso a 2M (0,5 ml, 1,0 mM) é adicionado e a mistura de reação é extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica é seca sob sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em etanol seco (5 ml) e a solução obtida é resfriada a 0°C. Iodeto de metila (25 ml, 0,40 mM) é então adicionado e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas (formação de um sólido branco). O sólido formado é separado por filtração, lavado com pequenas quantidades de etanol e seco sob vácuo para se obter iodeto de 1,1-dimetil-4-[(2,2-difenil-2propoxi)acetoxi]piperidinio (iodeto de metilpropiverinio) como um sólido branco (30 mg; rendimento: 48%). Ponto de fusão: 248°C-250°C.
[C24H32NO3]+ 382,4 (m/z). 1H NMR 300 MHz (DMSO Ds) , d: 0,84 (t, 3H, j = 7,5 Hz), 1,50 (qui, 2H, J1 = 7,5 Hz, J2 = 6,6
Hz), 1,82 (br.s, 2H), 2,06 (br.s, 2H), 2,91 (br.t, 2H, j =
9,3 Hz), 2,94 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,14 (t, 2H, j = 6,6
Hz), 3,35 (br.s, 2H), 5,00 (m, 1H), 7,37 (m, 10H).
[00536] Operando como descrito acima, usando 0,40 mM de brometo de metila em vez da mesma quantidade de iodeto de
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192/210 metila, brometo de 1,1-dimetil-4-[(2,2-difenil-2propoxi)acetoxi]piperidinio (brometo de metilpropiverinio) é obtido.
EXEMPLO 2 [00537]
Em uma modalidade, as cápsulas para administração oral são preparadas pela mistura dos seguintes ingredientes:
Ingredientes Partes em peso
Cloridrato propiverina 2.000
Cloridrato de ondansetrona di-hidratado 1.000
Lactose USP 7.500
Dióxido de silício coloidal (Aerosil®) 50
Após a mistura é peneirada através [00538] misturar, de uma peneira de malha 40 e introduzida em uma cápsula de gelatina dura de duas partes n°3 contendo mg de ondansetrona (como cloridrato di-hidratado) e mg de cloridrato de propiverina. Similarmente, as cápsulas contendo 15 mg ou 25 mg de cloridrato de propiverina e mg de ondansetrona (como cloridrato di-hidratado) são preparadas.
[00539]
Em uma outra modalidade, as cápsulas para administração oral são preparadas pela mistura dos seguintes ingredientes:
Ingredientes Partes em peso
Cloridrato de donepezil 5.000
Succinato de solifenacina 2.100
Manitol 7.350
Dióxido de silício coloidal (Aerosil®) 50
[00540]
Após misturar, a mistura é peneirada através de
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193/210
uma peneira de malha 40 e introduzida em uma cápsula de
gelatina dura de duas partes n° 1 contendo 50 mg de
cloridrato de donepezil e 21 mg de succinato de
solifenacina. Similarmente, as cápsulas contendo 25 mg de
succinato de solifenacina e 50 mg de cloridrato de
donepezil são preparadas.
[00541] Ainda em outra modalidade, as cápsulas para
administração oral são preparadas pela mistura dos
seguintes ingredientes:
Ingredientes Partes em peso
Cloridrato de donepezil 4.000
Succinato de solifenacina 1.000
Manitol 7.350
Dióxido de silício coloidal (Aerosil®) 50
[00542] Após misturar, a mistura é peneirada através de uma peneira de malha 40 e introduzida em cápsulas de gelatina dura de duas partes n° 2 contendo 40 mg de cloridrato de donepezil e 10 mg de succinato de solifenacina. Similarmente, as cápsulas contendo 15 mg ou
20 mg de succinato de solifenacina e 40 donepezil são preparadas. mg de cloridrato de
[00543] Ainda em outra modalidade, as cápsulas para
administração oral são preparadas pela mistura dos
seguintes ingredientes:
Ingredientes Partes em peso
Cloridrato propiverina 2.000
Cloridrato de ondansetrona di-hidratado 1.000
Lactose USP 7.350
Dióxido de silício coloidal (Aerosil®) 50
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194/210 [00544] Após misturar, a mistura é peneirada através de uma peneira de malha 4 0 e introduzida em uma cápsula de gelatina dura de duas partes n°3 contendo 8 mg de ondansetrona (como cloridrato di-hidratado) e 20 mg de succinato de solifenacina. Similarmente, as cápsulas contendo 10 mg ou 15 mg de succinato de solifenacina e 8 mg de ondansetrona (como cloridrato di-hidratado) são preparadas.
EXEMPLO 3 [00545] De acordo com uma modalidade, os comprimidos de liberação imediata para administração oral são preparados pela mistura de 1,5 kg de cloridrato de propiverina e 5,0 kg de mesilato de dolasetrona, 0,3 kg de gelatina, 0,3 kg de estearato de magnésio e 10 kg de amido de milho e formando a mistura em comprimidos contendo 15 mg de cloridrato de propiverina e 50 mg de mesilato de dolasetrona por uma máquina de formação de comprimidos convencional. Similarmente, os comprimidos contendo 17,5 mg ou 20 mg de cloridrato de propiverina e 50 mg de mesilato de dolasetrona são preparados.
[00546] De acordo com outra modalidade, os comprimidos de liberação imediata para administração oral são preparados pela mistura de 2,5 kg de succinato de solifenacina e 6 kg de cloridrato de donepezil, 0,3 kg de gelatina, 0,3 kg de estearato de magnésio e 12 kg de amido de milho e formando a mistura em comprimidos contendo 25 mg de succinato de solifenacina e 60 mg de cloridrato de donepezil por uma máquina de formação de comprimidos convencional. Similarmente, os comprimidos contendo 30 mg de succinato de solifenacina e 60 mg de cloridrato de
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195/210 donepezil são preparados.
[00547] Ainda em outra modalidade, os comprimidos de liberação imediata para administração oral são preparados pela mistura de 1,5 kg de succinato de solifenacina e 5,0 kg de cloridrato donepezil, 0,3 kg de gelatina, 0,3 kg de estearato de magnésio e 10 kg de amido de milho e formando a mistura em comprimidos contendo 15 mg de succinato de solifenacina e 50 mg de cloridrato de donepezil por uma máquina de formação de comprimidos convencional. Similarmente, os comprimidos contendo 17,5 mg ou 20 mg de succinato de solifenacina e 40 mg de cloridrato de donepezil são preparados.
[00548] Ainda em outra modalidade, os comprimidos de liberação imediata para administração oral são preparados pela mistura de 1,5 kg de succinato de solifenacina e 5,0 kg de mesilato de dolasetrona, 0,3 kg de gelatina, 0,3 kg de estearato de magnésio e 10 kg de amido de milho e formando a mistura em comprimidos contendo 15 mg de succinato de solifenacina e 50 mg de mesilato de dolasetrona por uma máquina de formação de comprimidos convencional. Similarmente, comprimidos contendo 17,5 mg ou 10 mg de succinato de solifenacina e 50 mg de mesilato de dolasetrona são preparados.
EXEMPLO 4 [00549] Os comprimidos para administração oral IR contendo 2 mg de brometo de glicopirrônio formulados com um veículo farmacêutico e comprimidos contendo 10 mg de metoclopramida (como monocloridrato mono-hidratado) formulados com um veículo farmacêutico são distribuídos em cápsulas como descrito em GB 1.254.580, de tal modo que as
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196/210 formas de dosagem unitária contendo 2 mg de brometo de glicopirrônio e 10 mg de metoclopramida (como monocloridrato mono-hidratado) são preparadas.
EXEMPLO 5
Dose máxima tolerada e Aumento dos níveis plasmáticos de rivastigmina permitidos pelo tróspio coadministrado [00550] Nesse estudo duplo-cego cruzado, voluntários saudáveis foram hospitalizados em um centro de fase I (Forenap, Rouffach, França) para a administração oralmente uma vez ao dia de doses crescentes de hidrogenotartarato de rivastigmina (rivastigmina), (3 mg em um máximo possível de 24 mg em incrementos de 3 mg conforme tolerado), juntamente com placebo tróspio e, em seguida, com quantidades crescentes de rivastigmina (3 mg em um máximo possível de 24 mg conforme tolerado), juntamente com tróspio ativo. Tróspio placebo ou tróspio ativo (em uma dose fixa de 40 mg por dia) foram administrados oralmente uma vez ao dia 3 horas antes da administração de rivastigmina.
O sangue venoso foi coletado para a medição dos níveis plasmáticos em seus picos nominais (aproximadamente hora após a administração de rivastigmina). Os sujeitos foram monitorados clinicamente por 4 horas após a administração do fármaco ou até que todos os eventos adversos tivessem diminuído.
Segurança e tolerabilidade foram avaliados com base em relatórios do sujeito, observações clínicas e exames, assim como a realização de exames laboratoriais padrão.
[00551] Sujeito (a) idade 43 anos, peso 84 kg. O sujeito tolerou uma dose de 9 mg de rivastigmina, quando administrada com tróspio placebo e 24 mg quando
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197/210 administrados com 40 mg de tróspio. Os eventos adversos na dose de 9 mg de rivastigmina quando administrada com placebo tróspio foram limitados a náusea leve. Os eventos adversos com a dose de 24 mg de rivastigmina quando administrada com 40 mg de tróspio também foram náuseas ligeiras, assim como dor abdominal, dor de cabeça e dificuldade respiratória em adição a anorexia moderada. A concentração plasmática no pico (máximo tolerado) de rivastigmina medida no sangue venoso coletado aproximadamente 1 hora após a administração de 24 mg de rivastigmina junto com 40 mg de tróspio foi de 39 ng/ml. Amostras de sangue não foram obtidas após a dose de 9 mg de rivastigmina administrada com placebo tróspio.
[00552] Sujeito (b) idade 26 anos, peso 86 kg. O sujeito tolerou uma dose de 15 mg de rivastigmina, quando administrada com placebo tróspio e 18 mg administrada com 40 mg de tróspio. Os eventos adversos relatados com a dose de 15 mg de rivastigmina quando administrada com placebo tróspio foram náusea moderada e sonolência leve. Os eventos adversos com a dose de 18 mg de rivastigmina quando administrada com 40 mg de tróspio foram limitados a boca seca leve. A concentração plasmática no pico (máxima tolerada) de rivastigmina medida no sangue venoso coletado aproximadamente 1 hora após a administração de 15 mg de rivastigmina administrada com placebo tróspio foi de 53 ng/ml e após a administração de 18 mg de rivastigmina administrada com 40 mg de tróspio foi de 94 ng/ml.
[00553] Sujeito (c) idade 31 anos, peso 64 kg. O sujeito tolerou em uma dose de 15 mg de rivastigmina, quando administrada com placebo tróspio e de 18 mg quando
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198/210 administrada com 40 mg de tróspio. Os eventos adversos relatados com a dose de 15 mg de rivastigmina quando administrada com placebo tróspio foram limitados a boca seca moderada. Os eventos adversos relatados com a dose de 18 mg de rivastigmina quando administrada com 40 mg de tróspio foram boca seca moderada e dificuldade urinária moderada. A concentração plasmática no pico (máximo tolerado) de rivastigmina medida no sangue venoso coletado aproximadamente 1 hora após a administração de 15 mg de rivastigmina junto com o placebo tróspio foi de 8,3 ng/ml e após a administração de 18 mg de rivastigmina administrada com 40 mg de tróspio foi de 131 ng/ml.
[00554] Por conseguinte, quando administrado com 40 mg de tróspio, sujeito (a) tolerou de 4 vezes uma dose única oral máxima recomendada de rivastigmina (6 mg) e aproximadamente 5,3 vezes a dose oral única tolerada máxima média relatada de rivastigmina (cerca de 4,5 mg) (Birks J, Grimley Evans J, Iakovidou V, Tsolaki M, Holt FE. Rivastigmine for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2009. April 15; (2):CD001191; Forette F, Anand R, Gharabawi G. A phase II study in patients with Alzheimer's disease to assess the preliminar efficacy and maximum tolerated dose of rivastigmine (Exelon) Eur J Neurol. 1999 Jul; 6 (4) :423-9) . Quando administrado com 40 mg de tróspio, sujeitos (b) e (c) toleraram 3 vezes a dose única máxima recomendada de rivastigmina e 4 vezes a dose oral única tolerada máxima média de rivastigmina. Similarmente, as concentrações plasmáticas máximas de rivastigmina nos 3 sujeitos forneceu suas doses máximas toleradas desse fármaco em combinação com 40 mg de tróspio mediu 88 ng/ml
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199/210 ou 2,9 vezes os 30,7 ng/ml médio medidos em dois destes sujeitos quando rivastigmina foi administrada sem tróspio e cerca de 7,3 vezes aqueles relatados na literatura (cerca de 12 ng/ ml) (Nee Zealan Data Sheet, EXELON® Rivastigmine 5 e 10 cm2 Transdermal Patch, Página 10, Figura 2, www.medsafe.govt.nz/profs/datasheet/e/Exelonpatch.pdf) quando a dose oral única recomendada máxima de rivastigmina (4,5 mg) foi administrada. A adição de tróspio para terapia com rivastigmina permite, assim, de forma segura, ambos um aumento na dose máxima tolerada e nas concentrações plasmáticas toleradas máximas do inibidor da acetilcolinesterase (AChEI).
EXEMPLO 6 [00555] Os comprimidos para administração oral IR contendo 1,12 mg de cloridrato de granisetrona formulados com um veículo farmacêutico e comprimidos contendo 10 mg de succinato de solifenacina formulados com um veículo farmacêutico são distribuídos em cápsulas de dois compartimentos como descrito em GB 1.254.580, de tal modo que as formas de dosagem unitárias contendo 1,12 mg de cloridrato de granisetrona e 10 mg de succinato de solifenacina são preparadas.
[00556] Similarmente, as formas de dosagem unitária contendo 2,24 mg de cloridrato de granisetrona e 10 mg de succinato de solifenacina são preparadas.
EXEMPLO 7 [00557] Os comprimidos para administração oral IR contendo 2 mg de brometo de glicopirrônio formulados com um veículo farmacêutico e comprimidos contendo 10 mg de domperidona formulados com um veículo farmacêutico são
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200/210 distribuídos em cápsulas como descrito em GB 1.254.580, de tal modo que as formas de dosagem unitárias contendo 2 mg de brometo de glicopirrônio e 10 mg de domperidona são preparadas.
EXEMPLO 8
Dose máxima tolerada e Aumento do nível sanguíneo de donepezil permitido pela solifenacina coadministrada [00558] Nesse estudo cego, os voluntários saudáveis do sexo masculino foram hospitalizados em um centro de fase I (MT3D, Rued'Alsace, 68250 Rouffach, França) para a administração oralmente uma vez ao dia de doses crescentes de cloridrato de donepezil (donepezil) por protocolo (5 mg a um máximo possível de 40 mg em incrementos de 5 mg, conforme tolerado) junto com o placebo succinato solifenacina (solifenacina) e, em seguida, com quantidades crescentes de donepezil (5 mg a um máximo possível de 40 mg em incrementos de 5 mg como tolerado) juntamente com solifenacina ativa. Solifenacina placebo ou solifenacina ativa (em uma dose fixa de 10 mg por dia) foram administradas uma vez ao dia oralmente 2 horas antes da administração de donepezil. O sangue venoso foi colido para a medição de níveis plasmáticos em seus picos nominais (aproximadamente 4 horas após a administração donepezil). Os sujeitos foram monitorados com cuidado seguindo a administração do fármaco até que todos os efeitos adversos tivessem diminuídos. Segurança e tolerabilidade foram avaliadas com base em relatórios do sujeito, observações clínicas e exames, assim como a realização de exames laboratoriais padrão.
[00559] Sujeito (a) 25 anos de idade, peso 74 kg. O
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201/210 sujeito tolerou uma dose de 5 mg de donepezil quando administrado com solifenacina placebo e 10 mg de donepezil quando administrado com 10 mg de solifenacina. Não houve eventos adversos em 5 mg de donepezil administrado com placebo solifenacina. Os eventos adversos em 10 mg de donepezil administrado com 10 mg de solifenacina foram dor abdominal moderada e dor de cabeça moderada. A concentração plasmática no pico (máximo tolerada) de donepezil após a administração de 5 mg de donepezil com o placebo solifenacina foi 9,7 ng/ml e após 10 mg de donepezil administrado com 10 mg de solifenacina foi 28,9 ng/ml.
[00560] Sujeito (b), 38 anos de idade, peso 71 kg. O sujeito tolerou uma dose de 5 mg de donepezil quando administrado com placebo solifenacina e 15 mg de donepezil quando administrado com 10 mg de solifenacina. Não houve eventos adversos em 5 mg de donepezil administrado com placebo solifenacina. Os eventos adversos em 15 mg de donepezil administrado com 10 mg de solifenacina foram náuseas moderadas e tonturas moderadas. A concentração plasmática no pico (máximo tolerada) de donepezil após a administração de 5 mg de donepezil com o placebo solifenacina foi 7,1 ng/ml e após 15 mg de donepezil com 10 mg de solifenacina foi 36,5 ng/ml.
[00561] Sujeito (c), 27 anos de idade, peso 74 kg. O sujeito tolerou uma dose de 5 mg de donepezil quando administrado com placebo solifenacina e 5 mg de donepezil quando administrado com 10 mg de solifenacina. Não houve eventos adversos em 5 mg de donepezil administrado com placebo solifenacina ou administrado com 10 mg de solifenacina. Os eventos adversos com 10 mg de donepezil e
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202/210 placebo solifenacina consistiram de grave anorexia, náusea, ânsia de vômito, vômito, fraqueza, dor de cabeça, diarreia moderada e leve sudorese, tontura, sonolência, hipersalivação, caimbras musculares. Os eventos adversos com 10 mg de donepezil quando administrado com 10 mg de solifenacina consistiu de náuseas e vômito. A concentração plasmática no pico (máximo tolerada) de donepezil após a administração de 5 mg de donepezil com o placebo solifenacina foi 7,8 ng/ml e após 5 mg de donepezil administrado com 10 mg de solifenacina foi 9,31 mg/ml.
[00562] Sujeito (d), 25 anos de idade, peso 79 kg. O sujeito tolerou uma dose de 15 mg de donepezil quando administrado com placebo solifenacina e 15 mg de donepezil quando administrado com 10 mg de solifenacina. Os eventos adversos com 15 mg de donepezil administrado com placebo solifenacina consistiram de dor abdominal intensa, fraqueza, anorexia moderada, sudorese e boca seca. Os eventos adversos com 15 mg de donepezil administrado com 10 mg de solifenacina consistiram de dor de cabeça grave. A concentração plasmática no pico (máximo tolerada) de donepezil após a administração de 15 mg de donepezil com o placebo solifenacina foi 41,7 ng/ml e após 15 mg de donepezil administrado com 10 mg de solifenacina foi 48,9 mg/ml.
[00563] Sujeito (e), 29 anos de idade, peso 83 kg. O sujeito tolerou em uma dose de 30 mg de donepezil quando administrado com placebo solifenacina e 40 mg de donepezil quando administrado com 10 mg de solifenacina. Os eventos adversos em 30 mg de donepezil administrado com placebo solifenacina foram fraqueza moderada, leve tontura e
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203/210 hipersalivação moderada. Os eventos adversos em 40 mg de donepezil administrado com 10 mg de solifenacina eram dor abdominal moderada e forte dor de cabeça. O protocolo de ensaio clínico especificou que doses superiores a 40 mg de donepezil não poderiam ser feitas. Como consequência, o aumento da dose donepezil nesse sujeito foi interrompido quando ele chegou a 40 mg de donepezil + solifenacina, embora o sujeito não tivesse atingido a dose máxima tolerada. A concentração plasmática no pico (máximo tolerado) de donepezil após a administração de 30 mg de donepezil com o placebo solifenacina era 77,5 ng/ml e após 40 mg de donepezil com 10 mg de solifenacina era 140 ng/ml. [00564] Sujeito (f), com 28 anos de idade, peso 57 kg. O sujeito tolerou uma dose de 5 mg de donepezil quando administrado com placebo solifenacina e 10 mg de donepezil quando administrado com 10 mg de solifenacina. Não houve eventos adversos em 5 mg de donepezil administrado com placebo solifenacina. Os eventos adversos em 10 mg de donepezil administrado com 10 mg de solifenacina foram tonturas limitadas a moderada. A concentração plasmática no pico (máximo tolerado) de donepezil após a administração de 5 mg de donepezil com o placebo solifenacina era 8,85 ng/ml e após 10 mg de donepezil com 10 mg de solifenacina era 30,5 ng/ml.
[00565] Como estes relatos de casos indicam, em 4 dos 6 sujeitos, cotratamento com o anticolinérgico periférico, solifenacina, permitiu a administração segura e tolerável de doses diárias substancialmente mais altas de AChEI, donepezil, do que quando o inibidor da colinesterase foi administrado sem solifenacina ativa. Na verdade nesse
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204/210 estudo controlado, seis voluntários saudáveis toleraram doses de donepezil combinado com solifenacina, que variaram de 5 a (pelo menos) 4 0 mg e média de 16 mg ou quase 1,7-5 vezes a dose máxima recomendada dessa formulação de donepezil e quase 2,2 vezes a sua dose máxima tolerada média (cerca de 7,3 mg) em ensaios clínicos controlados (Lockhart la, Mitchell SA, Kelly S. Safety and tolerability of donepezil, rivastigmine and galantamine for patients with Alzheimer's disease: systematic review of the 'realworld' evidence. Dement Geriatr Cogn Disor. 2009; 28 (5):389-403). Os eventos adversos na primeira dose intolerável de donepezil administrado sem solifenacina excedeu substancialmente aqueles com a mesma dose de donepezil quando administrado com o anticolinérgico.
[00566] Além disso, a co-administração de solifenacina anticolinérgica, na sua dose máxima recomendada, permitiu AChEI atingir com segurança e toleravelmente as concentrações plasmáticas no pico tendo em média de 49 ng/ ml em comparação com apenas 26 ng/ml quando as doses máximas toleradas de donepezil foram administrados com placebo solifenacina. Níveis de donepezil no pico aumentaram, assim, cerca de 2,6 vezes com a terapia combinada. A relação do nível plasmático dose-fármaco (proporcionalidade da dose) para ambos AChEIs são relatados lineares nas faixas de doses relevantes. Assim, o uso combinado de um anticolinérgico periférico e um AChEI é mostrado novamente com segurança para permitir um aumento substancial das concentrações de AChEI no pico circulantes em seres humanos. Com base nos resultados anteriormente citadas de múltiplos estudos em animais e humanos, a
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205/210
capacidade de aumentar a segurança da dose e, assim, a
exposição a AChEI pode ser esperada aumentar o seu
benefício cognitivo em pacientes com demência do tipo
Alzheimer.
[00567] A Tabela 1 abaixo resume o MTD e a concentração
plasmática de donepezil de seis sujeitos acima.
TABELA 1
Dose tolerada máxima (MTD) e Concentrações plasmáticas de Donepezil (Donep) administrado sozinho (MTD-1) ou com Solifenacina (Solif.) 10 mg/dia (MTD-2)
Sujeito n° Donep MTD-1 sozinho Donep + Solif MTD-2 Razão de MTD2/MTD- 1 Concentração Plasmática de Donep (ng/ml) Razão de concentração
MTD-1 MTD-2
(a) 5 10 2,0 9,7 28,9 2,98
(b) 5 15 3,0 7,11 36,5 5,13
(c) 5 5 1,0 7,8 9,31 1,19
(d) 15 15 1,0 41,7 48,9 1,17
(e) 30 > 40 > 1,4 77,5 > 140 > 181
(f) 5 10 2,0 8,85 30,5 3,45
[00568] Em dois sujeitos, (c) e (d) , o MTD de donepezil, com ou sem solifenacina não mudou e as concentrações plasmáticas de donepezil aumentaram 20% somente após a sua administração em combinação com solifenacina. Nos outros sujeitos, após administração da combinação de donepezil/solifenacina um aumento de 33-300% de MTD de donepezil induziu um aumento de 80%-500% da
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206/210 concentração plasmática, confirmando assim que as concentrações plasmáticas de AChEI aumentam notavelmente se a dose de dito AChEI aumenta.
EXEMPLO 9 [00569] (a) Comprimidos contendo 10 mg de succinato de solifenacina formulados com um veículo farmacêutico e comprimidos contendo 10 mg de domperidona formulados com um veículo farmacêutico distribuído em cápsulas como descrito em GB 1.254.580, tais que as formas de dosagem unitária contendo 10 mg de succinato de solifenacina e 10 mg de domperidona são preparadas.
[00570] (b) Similarmente, as formas de dosagem unitária que consistem de cápsulas cada contendo um comprimido em que 5 mg de cloridrato de ondansetrona di-hidratado são formulados com um veículo farmacêutico e um comprimido em que 10 mg de succinato de solifenacina são formulados com um veículo farmacêutico são preparados.
[00571] (c) Similarmente, as formas de dosagem unitárias que consistem em cápsulas cada contendo comprimido revestido por película, em que 1,12 mg de cloridrato de granisetrona são formulados com um veículo farmacêutico e um comprimido em que 10 mg de succinato de solifenacina são formulados com um veículo farmacêutico são preparados.
[00572] (d) Analogamente, as formas de dosagem unitárias que consistem em cápsulas cada contendo um comprimido, em que 10 mg de metoclopramida, como monocloridrato mono-hidratado, são formulados com um veículo farmacêutico e um comprimido em que 10 mg de succinato de solifenacina são formulados com um veículo
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207/210 farmacêutico são preparados.
[00573] (e) Igualmente, as formas de dosagem unitárias que consistem em cápsulas cada contendo um comprimido revestido por película em que 1,12 mg de cloridrato de granisetrona são formulados com um veículo farmacêutico e um comprimido em que 10 mg de succinato de solifenacina são formulados com um veículo farmacêutico são preparados.
EXEMPLO 10 [00574] As cápsulas para administração oral são preparadas pela mistura dos ingredientes seguintes:
Ingredientes Partes em peso
Succinato de solifenacina2.000
Monocloridrato de metoclopramida mono-hidratado 1.178
Lactose USP7.500
Dióxido de silício coloidal (Aerosil®)50 [00575] Após misturar, a mistura é peneirada através de uma peneira de malha 40 e introduzida em uma cápsula de gelatina dura de duas partes n°3 contendo 10 mg de metoclopramida (como monocloridrato mono-hidratado) e 20 mg de succinato de solifenacina.
[00576] Similarmente, as cápsulas que contêm 15 mg de succinato de solifenacina e 10 mg de metoclopramida (como monocloridrato mono-hidratado) são preparadas.
EXEMPLO 11 [00577] Os comprimidos para administração oral IR contendo 2 mg de brometo de glicopirrônio formulados com um veículo farmacêutico e comprimidos contendo 2 mg de cloridrato de granisetrona formulados com um veículo farmacêutico são distribuídos em cápsulas como descrito em
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208/210
GB 1.254.580, de tal modo que as formas de dosagem unitárias contendo 2 mg de brometo de glicopirrônio e 2 mg de cloridrato de granisetrona.
EXEMPLO 12 [00578] As cápsulas para administração oral são preparadas pela mistura dos seguintes ingredientes:
Ingredientes Partes em peso
Cloreto de tróspio 2.000
Cloridrato de ondansetrona di-hidratado 1.000
Lactose USP 7.500
Dióxido de silício coloidal (Aerosil®) 50
[00579] Após misturar, a mistura é peneirada através de uma peneira de malha 40 e introduzida em uma cápsula de gelatina dura de duas partes n°3 contendo 8 mg de ondansetrona (como cloridrato di-hidratado) e 20 mg de cloreto de tróspio.
[00580] Similarmente, as cápsulas que contêm 25 mg de cloreto de tróspio e 8 mg de ondansetrona (como cloridrato di-hidratado) são preparadas.
EXEMPLO 13 [00581] As cápsulas para administração oral são preparadas pela mistura dos seguintes ingredientes:
Ingredientes Partes em peso
Cloreto de tróspio 4.000
Cloridrato de granisetrona 112
Lactose USP 7.500
Dióxido de silício coloidal (Aerosil®) 88
[00582] Após misturar, a mistura é peneirada através de uma peneira de malha 40 e introduzida em uma cápsula de
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209/210 gelatina dura de duas partes n°2 contendo 40 mg de cloreto de tróspio e 1 mg de granisetrona (como cloridrato).
[00583] Todas as referências, incluindo as publicações, pedidos de patentes e patentes aqui citadas são aqui incorporadas por referência na mesma extensão como se cada referência fosse indicada individualmente e especificamente para ser incorporada por referência e fosse descrita na íntegra aqui.
[00584] O uso dos termos um e uma e o e similares referentes no contexto da descrição da invenção (especialmente no contexto das reivindicações a seguir), deve ser interpretado de forma a cobrir ambos o singular e o plural, salvo se indicado ao contrário aqui ou claramente contraditado com o contexto. Os termos compreendendo tendo, incluindo e contendo são para ser interpretados como termos abertos (isto é, que significa incluindo, mas não limitado a,), a menos que indicado de outra forma. Recitação de faixas de valores aqui destinamse meramente a servir como um método abreviado de se referir individualmente a cada valor separado que se enquadra dentro da faixa, a menos que de outro modo aqui indicado, e cada valor separado incorporado no relatório como se fosse aqui descrito individualmente. Todos os métodos aqui descritos podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a menos que de outra forma aqui indicada ou de outra forma claramente contraditada pelo contexto. O uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, tal como) aqui fornecidos, pretende apenas iluminar melhor a invenção e não constitui uma limitação do escopo da invenção, a menos que de outra
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210/210 forma reivindicado. Nenhuma linguagem no relatório deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado como essencial para a prática da invenção.
[00585] Embora modalidades preferidas tenham sido apresentadas e descritas aqui em detalhe, será evidente para aqueles versados na técnica relevante que várias modificações, adições, substituições e o semelhante podem ser feitas sem se afastar do espírito da invenção e estas são, por conseguinte, consideradas para estarem dentro do escopo da invenção como definidas nas reivindicações que se seguem.

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Combinação farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um agente anticolinérgico periférico nãoseletivo (nsPAChA) em uma dose que é de 100% a 800% de uma dose máxima tolerada do dito nsPAChA usado em uma terapia anticolinérgica; e um inibidor da acetilcolinesterase (AChEI) em uma dose que é de 2,5 a 7 vezes de uma dose máxima tolerada do dito AChEI usado no tratamento de demências do tipo Alzheimer, e um agente anti-emético nãoanticolinérgico (naAEA).
  2. 2. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito nsPAChA é selecionado do grupo que consiste em nsPAChAs de amônio quaternário, nsPAChAs de sulfônico, (1S)-(3R)-1azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-3,4-di-hidro-1-fenil-2(1H)isoquinolinacarboxilato (solifenacina) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, (1-metilpiperidin-4-il)-2,2di(fenil)-2-propoxiacetato (propiverina) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, 1,4,5,6-tetrahidro-1-metilpirimidin-2-ilmetil-a-ciclohexil-a-hidroxi-a-fenilacetato (oxifenciclimina) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenil propanamina (tolterodina) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  3. 3. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito nsPAChA na dita composição é selecionado do grupo que consiste em solifenacina ou um sal ou composto farmaceuticamente aceitável da mesma, propiverina ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, sais
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    2/7 farmaceuticamente aceitáveis de 3-(2-hidroxi-2,2difenilacetoxi)-espiro[biciclo[3.2.1]octano-8,1' pirrolidin]-1'-io (tróspio), e sais farmaceuticamente aceitáveis de 3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)1,1-dimetilpirrolidinio (glicopirrônio).
  4. 4. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito nsPAChA na dita composição é selecionado do grupo que consiste em bromidrato de anisotropina, brometo de butilescopolamina, brometo de cimetróspio, brometo de clidinio, brometo de glicopirrônio, brometo de otilônio, brometo de prifinio, cloridrato de propiverina, succinato de solifenacina, brometo de timepidio, cloreto de tróspio, e brometo de valetamato.
  5. 5. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito nsPAChA é formulado em uma composição farmacêutica, em uma quantidade de 100% a 800% da quantidade máxima do dito nsPAChA contido na composição indicada para a terapia anticolinérgica, em mistura com um veículo farmacêutico.
  6. 6. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito nsPAChA na dita composição é selecionado do grupo que consiste em bromidrato de anisotropina, em uma quantidade de 50 mg a 400 mg; brometo de butilescopolamina, em uma quantidade de 20 mg a 160 mg; brometo de cimetróspio, em uma quantidade de 50 mg a 400 mg; brometo de clidinio, em uma quantidade de 5 mg a 40 mg; brometo de glicopirrônio, em uma quantidade de 2 mg a 16 mg; brometo de otilônio, em uma quantidade de 40 mg a 320 mg; brometo de prifinio, em
    Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 220/226
    3/7 uma quantidade de 30 mg a 240 mg; cloridrato de propiverina, em uma quantidade de 15 mg a 240 mg; succinato de solifenacina, em uma quantidade de 10 mg a 80 mg; brometo de timepidio, em uma quantidade de 30 mg a 240 mg; cloreto de tróspio, em uma quantidade de 20 mg a 480 mg; e brometo de valetamato, em uma quantidade de 10 mg a 80 mg, em mistura com um veículo farmacêutico.
  7. 7. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito AChEI é selecionado do grupo que consiste em 1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina (tacrina) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; (±)-2,3-di-hidro-5,6-dimetoxi-2-[[1(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona (donepezil) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; carbamato de (S)-N-etil-N-metil-3-[1-(dimetilamino)etil] fenila (rivastigmina) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; 4aS,6R,8aS-3-metoxi-11-metil-4a,5,9,10,11,12hexahidroxi-6H-benzofuro[3a,3,2-e,f]benzazepin-6-ol (galantamina) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e (1R,9S,13E)-1-amino-13-etilideno-11-metil-6azatriciclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,10-trien-5-ona (huperzina A).
  8. 8. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito AChEI é selecionado do grupo que consiste em donepezil e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em uma dose, em cloridrato de donepezil, de 25 mg a 151 mg; rivastigmina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma em uma dose, em rivastigmina, de 30 mg a 93 mg; galantamina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma em uma dose, em
    Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 221/226
    4/7 galantamina, de 60 mg a 224 mg; e huperzina A em uma dose de 0,45 mg a 4,8 mg; e o dito nsPAChA é selecionado do grupo que consiste em brometo de glicopirrônio, em uma formulação IR, em uma dose de 3 mg a 48 mg; cloreto de tróspio, em uma formulação IR, em uma dose de 20 mg a 360 mg; cloreto de tróspio, em uma formulação ER, em uma dose de 60 mg a 480 mg; cloridrato de propiverina, em uma formulação IR ou ER, em uma dose de 30 mg a 240 mg; e succinato de solifenacina, em uma formulação IR, em uma dose de 10 mg a 80 mg.
  9. 9. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito AChEI é formulado em uma composição farmacêutica, em mistura com um veículo farmacêutico.
  10. 10. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito AchEI é formulado em uma composição farmacêutica, em mistura com um veículo farmacêutico, e na dita composição, o dito AChEI é selecionado do grupo que consiste em cloridrato de donepezil, em uma quantidade de 25 mg a 151 mg; hidrogenotartarato de rivastigmina, em uma quantidade,
    em rivastigmina, de 15 mg a 42 mg, em uma formulação IR; bromidrato de galantamina, em uma quantidade, em galantamina, de 40 mg a 112 mg, em uma formulação IR ; e bromidrato de galantamina, em uma quantidade, em galantamina, de 60 mg a 224 mg, em uma formulação ER.
  11. 11. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito nsPAChA é formulado em uma composição farmacêutica também compreendendo o dito AChEI.
    Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 222/226
    5/7
  12. 12. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito nsPAChA é formulado em uma composição farmacêutica também compreendendo o dito AChEI, a dita composição sendo uma forma unitária farmacêutica que compreende (a) um nsPAChA selecionado do grupo que consiste em solifenacina, sais farmaceuticamente aceitáveis de solifenacina, propiverina, sais farmaceuticamente aceitáveis de propiverina, sais quaternários de tróspio, sais quaternários de clidinio, sais quaternários de benzilônio, e sais quaternários de glicopirrônio, em uma quantidade de 100% a 800% da quantidade máxima contida nos produtos comerciais para a terapia anticolinérgica; e (b) um AChEI selecionado do grupo que consiste em donepezil e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, rivastigmina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, e galantamina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em uma quantidade de 2,5 a 7 vezes a quantidade máxima contida nos produtos comerciais para o tratamento de demência do tipo Alzheimer;
    o dito nsPAChA e o dito AChEI sendo misturados juntos ou em uma mistura com um veículo farmacêutico em uma composição farmacêutica.
  13. 13. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito nsPAChA é formulado em uma composição farmacêutica também compreendendo o dito AChEI, a dita composição sendo uma forma unitária farmacêutica em que o dito nsPAChA é selecionado do grupo que consiste em cloreto de tróspio, em uma quantidade de 20 mg a 480 mg,
    Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 223/226
    6/7 por unidade de dosagem; succinato de solifenacina, em uma quantidade de 10 mg a 80 mg, por unidade de dosagem; e cloridrato de propiverina em uma quantidade de 15 mg a 240 mg, por unidade de dosagem; e o dito AChEI é selecionado do grupo que consiste em cloridrato de donepezil, em uma quantidade de 25 mg a 151 mg, por unidade de dosagem; rivastigmina, como o hidrogenotartarato da mesma, em uma quantidade de 15 mg a 93 mg, por unidade de dosagem; e galantamina, como bromidrato da mesma, em uma quantidade de 40 mg a 224 mg por unidade de dosagem;
    o dito nsPAChA e o dito AChEI sendo misturados juntos ou em uma mistura com um veículo farmacêutico em uma composição farmacêutica.
  14. 14. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o dito naAEA é selecionado a partir do grupo que consiste em domperidona, metoclopramida, aprepitanto, alosetron, dolasetron, granisetron, ondansetron, ramosetron, e tropisetron.
  15. 15. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de ser para uso para indução de altas concentrações sanguíneas de AChEI, em um ser humano, incluindo um paciente que sofre de uma demência do tipo Alzheimer, dessa forma aumentando e estendendo a eficácia do dito AChEI.
  16. 16. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que a dose máxima tolerada é uma dose máxima aprovada.
    Petição 870160049102, de 05/09/2016, pág. 224/226
    7/7
  17. 17. Uso de um nsPAChA, de um AChEI e de um naAEA, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser na preparação de medicamentos para indução de altas concentrações sanguíneas de AChEI em um ser humano, incluindo um paciente que sofre de uma demência do tipo Alzheimer, dessa forma aumentando e estendendo a eficácia do dito AChEI.
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