CN1285348A - 盐酸丙哌维林合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了盐酸丙哌维林合成的新工艺,其特征是把现有采用二苯基羟基乙酸经甲酯化、酯交换、氯化、醚化四个流程制得的中间体二苯基羟基乙酸－1－甲基－4－哌啶醇酯改革为由二苯基羟基乙酸在碱性溶液中成盐后直接与1－甲基－4－卤化哌啶反应得到上述中间体,再与二氯亚砜、丙醇反应得盐酸丙哌维林,具有工艺路线短、操作简便,节约原料、收得率高、成本低等特点。
Description
本发明涉及一种药物合成工艺，特别是盐酸丙哌维林的合成工艺。
在治疗尿频、尿急和尿失禁的药物中，国内目前尚无较理想的药物，而在国际市场上，目前较理想的药物为盐酸丙哌维林，该产品为1974年东德专利(DD106643)，而该专利的合成工艺是采用二苯基羟基乙酸经甲酯化、酯交换、氯化、醚化来制取其中间体二苯基羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯，再与二氯亚砜和丙醇反应得最终产品盐酸丙哌维林。该路线酯交换反应的收得率很低，一般只能达到65％，且需用金属钠所制取的甲醇钠作催化剂，生产中需防火、防爆、防潮，大型生产则困难多，设备投资大。
本发明的目的是提供一种工艺路线短，操作简便，产品收得率高，成本低的合成新工艺。
本发明是以如下的方式来实现的：用二苯基羟基乙酸在碱性溶液中成盐后与1-甲基-4-卤化哌啶反应得二苯基羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯，再与二氯亚砜反应生成盐酸二苯基羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯，再与丙醇反应得最终产品盐酸丙哌维林。其反应方程式和流程为：
以下对本发明的实施作进一步详细的描述：
1、二苯基羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯的制备：将二苯基羟基乙酸65g(0.285Mol)投入加有200ml甲苯的三口瓶中，搅拌下滴加5％NaoH溶液中和，蒸出含水甲苯，补加甲苯至体积200ml，加1-甲基-4-氯哌啶38g(0.285Mol)，在50-150℃温度下搅拌，回流反应161小时，冷至室温，析出大量淡黄色结晶，抽滤、水洗、干燥，得略带黄色的固体74g，即为二苯羟基乙酸-1-甲基-哌啶醇酯(收率80％)。熔点158-160。
2、二苯基-氯代乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯盐酸盐(简称氯化物)的制备：将上述哌啶醇酯40g(0.123Mol)及二甲基甲酰胺4ml(0.114Mol)投入150ml甲苯中，搅拌下加入二氯亚砜30ml(0.416Mol)，升温回流反应2小时，蒸出过量二氯亚砜，冷至定温，析出黄色结晶，抽滤、甲苯洗、干燥，得浅黄色结晶46g(收率98％)。熔点178-180℃。
3、盐酸丙哌维林的制备和精制：在干燥的三口瓶中，加入丙醇100ml及上述氯化物38g(0.1Mol)，加热回流反应5小时，冷至室温后用冰水冷却至0℃，析出大量白色结晶，抽滤、干燥，粗品用酒精精制得盐酸丙哌维林精品30g(收率88％)。熔点212-214℃。
本发明的新工艺主要是对中间体二苯基羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯的合成工艺进行了重大的改革，缩短了工艺流程和反应时间，并大大提高了中间体和产品的收得率，具有操作简便，节约原料，成本低的特点。
实施例1：
1、二苯基羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯的制备：二苯基羟基乙酸65g(0.285Mol)投入加有200ml甲苯的三口瓶中，搅拌下滴加稀KOH液至PH8，蒸出含水甲苯，补加甲苯至原体积，加1-甲基-4-溴哌啶50.2g(0.282Mol)，搅拌，回流反应16小时，冷至室温，析出大量淡黄色结晶，抽滤、水洗、干燥，得略带黄色的固体76g(收率82.16％)。熔点158-160℃。
2、二苯基-氯代乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯盐酸盐(简称氯化物)的制备：将上述哌啶醇酯40g(0.123Mol)及二甲基甲酰胺4ml(0.114Mol)投入150ml甲苯中，搅拌下加入二氯亚砜30ml(0.416Mol)，升温回流反应2小时，蒸出过量二氯亚砜，冷至定温，析出黄色结晶，抽滤、甲苯洗、干燥，得浅黄色结晶46g(收率98％)。熔点178-180℃。
3、盐酸丙哌维林的制备和精制：在干燥的三口瓶中，加入丙醇100ml及上述氯化物38g(0.1Mol)，加热回流反应5小时，冷至室温后用冰水冷却至0℃，析出大量白色结晶，抽滤、干燥，得盐酸丙哌维林精品30g(收率88％)。熔点212-214℃。
实施例2：
二苯基羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯的制备：二苯基羟基乙酸65g(0.285Mol)投入加有200ml甲苯的三口瓶中，搅拌下滴加稀KOH液至PH8，蒸出含水甲苯，补加甲苯至原体积，加1-甲基-4-碘哌啶63.4g(0.282Mol)，搅拌，回流反应16小时，冷至室温，析出大量淡黄色结晶，抽滤、水洗、干燥，得略带黄色的固体76g(收率82.16％)。熔点158-160℃。
其氯化物和盐酸丙哌维林的制备与精制工艺与实施例1相同。
Claims (4)
1、一种盐酸丙哌维林合成工艺，包括由二苯基羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯与二氯亚砜、丙醇反应而成，其特征是二苯基羟基乙酸-1-甲基-哌啶醇酯是由二苯基羟基乙酸在碱性溶液中成盐后与1-甲基-4-卤化哌啶反应生成。
2、根据权利要求1所述的盐酸丙哌维林合成工艺，其特征是1-甲基-4-卤化哌啶中的卤素可以是Cl、Br、I等卤素。
3、根据权利要求1所述的盐酸丙哌维林合成工艺，其特征是二苯基羟基乙酸与1-甲基-4-卤化哌啶的投料比为0.5Mol∶1Mol至1Mol∶0.5Mol。
4、根据权利要求1所述的盐酸丙哌维林合成工艺，其特征是二苯基羟基乙酸与1-甲基-4-卤化哌啶的合成反应温度为50℃-150℃。
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| CN 99117038 CN1285348A (zh) | 1999-08-20 | 1999-08-20 | 盐酸丙哌维林合成工艺 |
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| CN 99117038 CN1285348A (zh) | 1999-08-20 | 1999-08-20 | 盐酸丙哌维林合成工艺 |
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Family Applications (1)
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011114195A1 (en) | 2010-03-15 | 2011-09-22 | Ramesha Andagar Ramakrishna | Synthesis of propiverine hydrochloride |
| CN102218063A (zh) * | 2011-04-12 | 2011-10-19 | 贵州神奇制药有限公司 | 盐酸丙哌维林药物的制备方法和产品及其检测方法 |
| WO2014025569A1 (en) | 2012-08-09 | 2014-02-13 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Piperidinium quaternary salts |
| EP4035668A1 (en) | 2012-09-05 | 2022-08-03 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Anticholinergic neuroprotective composition and methods |
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1999
- 1999-08-20 CN CN 99117038 patent/CN1285348A/zh active Pending
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| CN102218063B (zh) * | 2011-04-12 | 2013-03-13 | 贵州神奇制药有限公司 | 盐酸丙哌维林药物的制备方法和产品及其检测方法 |
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