CN104768540A - 抗胆碱能神经保护组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含丙哌维林、曲司铵或溴环扁吡酯；和非抗胆碱能止吐剂的药物组合物。还涉及包含高剂量的索利那新或其可药用盐；和非抗胆碱能止吐剂的药物组合物。还描述了用于增加AChEI血液浓度和用于阻止神经变性的包含高剂量的nsPAChA的药物组合物。本发明还涉及一种用于在患有阿尔茨海默型痴呆的患者中诱导神经保护和阻止神经变性的方法以及用于增加用AChEI剂量治疗的人类患者中乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)的血液水平的方法。

Description

抗胆碱能神经保护组合物和方法
发明领域
本发明涉及药物组合物，包含(a)高剂量的非选择性外周抗胆碱能剂(nsPAChA)，其选自丙哌维林及其可药用盐、曲司铵(trospium)及其可药用盐、格隆铵(glycopyrrolium)及其可药用盐和索利那新(solifenacine)及其可药用盐；(b)非抗胆碱能止吐剂(naAEA)；它们与药物载体混合；和(c)高剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)。该组合物用于安全地提高用所述AChEI治疗的人中乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)的血液水平，从而达到AChEI的神经保护浓度。
本发明提供上述药物组合物，其在用AChEI治疗的患有阿尔茨海默型痴呆的受试者中用于安全地提高所述人类受试者的AChEI血浆浓度，从而诱导神经保护。本发明还提供药物组合物，其包含与药物载体混合的剂量为抗胆碱能治疗中使用剂量的2至8倍的nsPAChA。在用剂量为所述AChEI的最大推荐剂量2.5至7倍的AChEI治疗的患者中，所述组合物用于诱导神经保护和阻止神经变性。
本发明涉及药物组合物，其包含与药物载体混合的剂量为抗胆碱能治疗中使用的所述nsPAChA剂量的100％到800％的nsPAChA，用于提高人类中的AChEI的血液水平。本发明还提供药物组合物，包含与药物载体混合的(a)高剂量的选自索利那新及其可药用盐的非选择性外周抗胆碱能剂(nsPAChA)；(b)非抗胆碱能止吐剂(naAEA)。该组合物用于安全地提高用所述AChEI治疗的人类中乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)的血液水平，从而确保神经保护作用。
本发明还涉及上述药物组合物，其在用所述AChEI治疗的患有阿尔茨海默型痴呆的人类受试者中用于安全地提高该人类受试者的AChEI的血液水平，从而达到AChEI的神经保护浓度。
本发明涉及一种用于安全地提高人类受试者中AChEI的血液水平的方法，其通过向所述受试者施用上述组合物与过剂量的所述AChEI组合，所述人类受试者可能是患有阿尔茨海默型痴呆的患者。
本发明还提供一种在患有阿尔茨海默型痴呆的患者中诱导神经保护、从而阻止神经变性和减慢疾病进程的方法，其通过向所述患者施用剂量大于抗胆碱能治疗中使用的非选择性外周抗胆碱能剂(nsPAChA)的剂量2倍的所述nsPAChA与过剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)的组合，所述过剂量为所述AChEI的最大推荐剂量的2.5至7倍。
本发明还涉及一种提高人类受试者中乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)的血液水平的方法，其通过向所述受试者施用过剂量的所述AChEI(其为该AChEI的最大推荐剂量的2.5倍至7倍)、与剂量为抗胆碱能治疗中使用的非选择性外周抗胆碱能剂(nsPAChA)剂量的100％到800％的所述nsPAChA的组合，所述人类受试者可能是患有阿尔茨海默型痴呆的患者。
本发明还提供一种用于安全地提高人类受试者中AChEI的血液水平的方法，其通过向所述受试者施用上述组合物与过剂量的所述AChEI的组合，所述人类受试者可能是患有阿尔茨海默型痴呆的患者。
定义
“AChE(s)”乙酰胆碱酯酶。
“AChEI(s)”乙酰胆碱酯酶抑制剂。
“nsPAChA(s)”：非选择性的外周抗胆碱能剂。
“naAEA(s)”∶非抗胆碱能止吐剂。
“非-选择性的”(或非选择性的)：指nsPAChA，用于对目前鉴别的毒蕈碱M-受体(即M1-M5受体)各种亚型广泛地显示抑制活性的抗胆碱能剂。
“外周”：指nsPAChAs，用于在系统施用之后不能大量(具有受限的能力)进入中枢神经系统且因此不会以临床上明显的程度影响脑功能的抗胆碱能药。这些药物可以包括季铵和叔铵抗胆碱能剂，尤其是具有低脂质溶解度的那些。
“MTD”：最大(或最大的)耐受剂量，即不会引起不可接受的副作用的最高的药物剂量或治疗剂量。最大耐受剂量是在临床试验中通过对不同组的人测试递增剂量直到发现具有可接受的副作用的最高剂量来测定的(NCIDrug Dictionary)。
“AChEI过剂量”∶施用于人类受试者的AChEI的剂量，其为所述人类受试者中MTD的或最大推荐剂量的至少2.5倍。
“抗胆碱能治疗”：用抗胆碱能剂治疗胃肠痉挛、恶心、干呕、呕吐、大便失禁、膀胱痉挛、尿失禁、膀胱过度活动症、哮喘、晕动病、肌痉挛和平滑肌收缩病症，或用抗胆碱能剂治疗由于AChEI引起的副作用，包括，但不限于胃肠痉挛、恶心、干呕、呕吐、大便失禁、膀胱痉挛、尿失禁、膀胱过度活动症、哮喘、晕动病、肌痉挛和平滑肌收缩病症。“CNS”：中枢神经系统。
“CSF”：脑脊液。
“PNS”：周围神经系统。
“IR”：从组合物立即释放活性成分。
“ER”：从通过任何给药途经的组合物延长释放(或缓释)活性成分。
发明背景
在阿尔茨海默型痴呆中已经报道了包括乙酰胆碱的神经递质的水平降低。特别地，乙酰胆碱介导的传递缺乏被认为促进了与这些病症相关的认知和神经行为异常。因此，已知增强CNS中胆碱能传递的药物是目前疗法的主体。
现在，AChEI不仅是患有阿尔茨海默型痴呆的患者中标准护理的一部分，而且也在获批说明书以外被广泛使用，用于各种其它慢性渐进性认知功能病症。经通用的起效机制，AChEI提高乙酰胆碱-介导的神经传递。所有AChEI都在人CNS方面起作用，通过抑制其降解酶乙酰胆碱酯酶(AChE)而提高和延长乙酰胆碱的利用率。美国FDA已经批准了四种AChEI用于治疗阿尔茨海默病和帕金森症痴呆：他克林、多奈哌齐利斯的明和加兰他敏AChEI以多种制剂形式而可获得，包括用于口服施用的立即释放形式，比如片剂、胶囊和溶液剂，和快速溶出和延长释放形式，以及用于肠胃外(例如透皮)施用的那些制剂。
特别地，他克林以包含10、20、30、40mg/胶囊的胶囊存在，推荐每日使用剂量为40至160mg(分4次服用)；多奈哌齐呈盐酸盐形式存在于口腔崩解片或吞服片，包含5或10mg/片，每日施用一次，推荐每日使用剂量为5至10mg，和呈在基质类型片剂中包含23mg多奈哌齐HCl的剂量制剂存在，每日施用一次；利斯的明以包含总量相当于1.5、3、4.5和6mg的利斯的明碱的酒石酸氢盐的胶囊存在、以包含相当于2mg的利斯的明碱的酒石酸盐的口服溶液存在、和以4.6mg/24小时或9.5mg/24小时释放利斯的明透皮贴剂的形式存在，IR形式的推荐每日剂量为6至12mg，分2次服用，最多研究的贴剂剂量为13.3mg/24小时，最大推荐的贴剂剂量为18mg/24小时；加兰他敏以分别包含10.253mg、20.506mg和30.758mg的加兰他敏氢溴酸盐的8mg、16mg和24mg的ER胶囊可获得、以分别包含分别对应于4mg、8mg和12mg加兰他敏碱的5.126、10.253mg和15.379mg的加兰他敏氢溴酸盐的IR片剂可获得、和呈4mg/mL口服溶液可获得，推荐每日剂量为16mg至32mg，美国最大推荐每日剂量已经降低为24mg，分2次服用。
利斯的明、多奈哌齐和加兰他敏这些AChEI用于治疗痴呆疾病的功效的简单综述已经由Angelescu等人发表在MMW-Fortschr.Med.Sonderheit,2007,149,76-78(“Angelescu2007”)和Cochrane Database Syst Review,2006,Jan 25(1):CD005593(“Birks,2006”)中。
其它AChEI，特别是他克林类似物，比如伊匹达克林(ipidacrine)；苯羟基丙氨酸(phenserine)及其类似物；艾考哌齐(icopezil)；和zanapezil正在评估中。例如，苯羟基丙氨酸以IR 15mg片剂施用，并且已经研究了30mg的每日剂量。
不同AChEI的药理学特性和其对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的亲和性不同。多奈哌齐和加兰他敏对于乙酰胆碱酯酶的选择性比对于丁酰胆碱酯酶的分别高1000-和50-倍，而利斯的明以类似亲和性抑制这两种酶((Thomsen etal.,Life Scie.1990,46，1553-58)，一些苯羟基丙氨酸类似物对于丁酰胆碱酯酶的选择性更强(参见例如Qian-sheng Yu et al,J Med Chem,1997,40(18),2895-2898and US 6,683,105)。
在患有阿尔茨海默型痴呆的患者中，严格进行的多奈哌齐(Rogers et al.,Neurology 1998,50,136-45；Winblad et al.Neurology.2001 Aug 14；57(3):489-95)、利斯的明(Rosier et al,Brit.Med.J.1999,318,633-38；Farlow et al.Eur.Neurol,2000,44,236-41)和加兰他敏(Raskind et al,Neurology,2000,54,2261-68；Tariot etal.,Neurology,2000,54,2269-76)的临床试验证实了虽然较小但统计学显著的对与痴呆有关的认知和整体量度的益处。经六个月，与安慰剂相比，该功效在关键临床试验中的作用强度在70分阿尔茨海默病评价量表的认知分量表(ADAS-Cog)上为约提高2.8分、或在30分轻微-精神状态检查(MMSE)上为约提高了11.5分。与接受安慰剂的患者相比，在接受AChEI的患者中，通过7分基于临床医师会诊的印象变化量表(CIBIC)评价的整体量度差异为约0.3-0.5分。对于三种通常使用的AChEIs，功效类似。AChEI也似乎对于患有阿尔茨海默型痴呆的患者的行为和神经精神病学症状具有有益的作用。而且，将利斯的明以开放性标记给予患有帕金森症(PD)的患者1.5mg的初剂量，每天两次，并且在4周之后将剂量增加至3mg，每日两次，在8周之后提高至4.5mg，每日两次，和在12周之后增加至最大剂量6mg，每日两次，在试验的第12周至26周之间，尝试保持利斯的明的剂量恒定在最大耐受剂量。根据该作者，利斯的明可以改善患有痴呆的PD患者的认知功能，而不会使运动功能变差(Giladi etal,Acta Neurol Scand 2003,108,368-373)。
然而，遗憾地是，没有一种现用的药物对于患有任一种前述痴呆病症的一些患者能提供大于适度的临床益处，即使当将这些药物以其最大安全耐受剂量施用也是如此。这是限制阿尔茨海默型痴呆的目前AChEI治疗成功的首要问题。
限制阿尔茨海默型痴呆的目前AChEI治疗成功的第二个问题是，即使在推荐量下，所有这些药物都产生剂量限制性不良反应，主要是通过过度刺激毒蕈碱类型的外周胆碱能受体造成的。因此，出现了麻烦的胃肠、肺部、心血管、泌尿及其它系统功能障碍的体征和症状。对于前述AChEI他克林、多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏，这些副作用通常包括：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、体重降低；增加支气管分泌物、呼吸困难、支气管收缩和支气管痉挛；心动过缓、室上性心脏异常、血管舒张、低血压、头晕和晕厥；膀胱痉挛、尿频、和失禁；潮红和发汗；疲劳、头痛、流泪、瞳孔缩小和双目失明(Physicians'Desk Reference 2008,Thomson PDR,Montvale,NJ)。
伴随使用AChEI的不良事件似乎主要反映出外周性胆碱能受体的过度刺激，尤其是毒蕈碱类型(mAChRs)的胆碱能受体。现在，已经鉴定了毒蕈碱性受体的五个亚型，Ml至M5。为了定位这些受体的分布和生理学作用以及测定药物与它们的结合亲和性，开始进行持续研究。例如，在交感节后神经元(植物神经节)、胃组织和肠肌丛中都发现了M1受体；它们参与唾液腺和胃肠道的分泌。M2受体存在于心脏和平滑肌中，与调节心房心肌的收缩力和房室结的传导速度以及因此与心率有关。M2受体也存在于胃肠平滑肌以及逼尿肌平滑肌细胞及膀胱壁内的其它结构上。M3受体是调节胃底、膀胱和气管收缩的主要毒蕈碱性受体亚型。它们也在包括胃泌酸细胞的腺胞和血管平滑肌以及逼尿肌平滑肌及膀胱壁内其它结构上表达。M3受体参与外分泌腺分泌、平滑肌收缩性、呕吐、瞳孔扩张、食物摄取和体重增加。
还已知通过在CSF中分析AChE活性和相关蛋白水平并使用脑成像技术，可以估计AChEI可以缓解该酶(乙酰胆碱酯酶,AChE)在CNS中活性的程度。据报道，这些药物的推荐最大剂量水平通常在阿尔茨海默病患者的CNS中仅获得约35％AChE抑制(AChE蛋白水平没有伴随性增加)(Brannan S et al.ACNP46th Annual Meeting,Program No.4.Boca Raton FL,December 10,2007-”Brannan 2007”；Farlow M et al AAN Poster 2008；Davidsson P et al Neurosci Lett2001；300:157-60；Amici S et al Mech Ageing Dev 2001；122:2057-62)，并且AChE活性的抑制和认知改善显著相关(Giacobini et al.J Neural Transm.2002Jul；109(7-8):1053-65；Darreh-Shori T et al,J Neural Trans 2006；113:1791-801)，而且，通常为了最大功能性作用，必须获得较高度的酶阻断(Jann et al.,ClinPharmacokinet.2002；41(10):719-39-“Jann 2002”)。
另一方面，当通过以皮肤贴剂替代立即释放片剂来施用AChEI时，使利斯的明的剂量翻倍变成临床可实现，其通过钝化峰血液水平减小副作用，显著地增加患有阿尔茨海默病的患者中认知改善的量，而不会增加副作用。类似地，在基质型片剂中配制的23mg剂量的多奈哌齐(其倾向于消除每日一次施用后峰药物浓度的激增并且有利于23mg剂量的可耐受性施用)在阿尔茨海默病(AD)患者中产生了比早期10mg立即释放剂量制剂显著更大的认知益处。(Farlow et al,2010)。
由AChEI治疗诱发的频繁呕吐和相关消化系统症状的精确原因仍不确定。推测，它们反映出伴随AChEI施用而出现的胆碱能受体高度刺激。呕吐受位于脑基底部的中枢控制。呕吐中枢与附近的化学感受器触发区联系，该化学感受器触发区的刺激可导致胃肠不适如厌食、恶心和呕吐的抱怨。
凭借剂量限制，副作用也抑制了AChEI治疗的功效。在人类认知功能障碍的动物模型中的研究表明乙酰胆碱酯酶抑制和认知改善程度之间有直接剂量-反应关系(Bennett BM et al.,Neuropsychopharmacology.2007 Mar；32(3):505-513)。关于AChEI对于患有阿尔茨海默病的患者的认知和行为症状的作用也得出了类似的结论(Jann 2002；Winblad B,Cummings J,Andreasen N,Grossberg G,Onofrj M,Sadowsky C,Zechner S,Nagel J,Lane R.Int J GeriatrPsychiatry.2007May；22(5):456-67).
如上所述，使用AChEI与nsPAChA的组合治疗阿尔茨海默型的痴呆(nsPAChA减轻了AChEI的外周性胆碱能副作用)或者与naAEA的组合(naAEA减轻了由AChEI引起的恶心和呕吐)没有实现该方法对于治疗的完全潜在益处。虽然仅采用同时使用止吐药比如多潘立酮等或抗胆碱能药比如丙胺太林、奥昔布宁、托特罗定等潜在地减轻副作用和由此能够使用更高且因此更有效剂量的AChEI，但是在治疗阿尔茨海默型性痴呆中其不足以获得AChEI的最大治疗优点。进一步实施该构想将赋予患有这些病症的个体进一步更大的优点。
在通过联合剂量为目前每日剂量的20％至200％的nsPAChA与剂量为单独施用时所述AChEI的最大耐受剂量的至多4倍的AChEI的组合治疗在治疗阿尔茨海默型痴呆中获得了改善，如WO 2009/120277中公开的。通过这样的治疗，通过伴随减少同时发生的副作用获得了CNS的更高乙酰胆碱酯酶抑制、并且能够更大地缓解阿尔茨海默型痴呆的症状。
类似地，WO 2011/034568公开了通过联合剂量为目前IR每日剂量的50％到300％的非抗胆碱能止吐剂与剂量为单独施用时所述AChEI的推荐剂量至多3倍的AChEI的组合治疗获得了治疗阿尔茨海默型痴呆的改善。
尽管用IR或ER形式的多至200％目前使用剂量的nsPAChA或与IR形式的多至300％目前使用剂量的naAEA与AChEI一起获得了治疗阿尔茨海默病患者的实际进展，但是仍然需要进一步提高所述患者中CNS的AChE抑制。
来自临床前研究的实质性证据证实AChEI可以影响已经参与阿尔茨海默病(AD)发病机理的基本过程，表明这些药物在人类中可以同时具有疾病改善和神经保护作用。就多奈哌齐而言，所述证据似乎是最强的(综述在Jacobsonand Sabbagh,2008中)。还有来自阿尔茨海默患者研究的证据证实这些治疗可以减缓疾病进程。例如Roundtree et al,(2009)报道了在高等院校的中心在641名阿尔茨海默患者中进行的20年回顾性研究。在线性模型中，使用更多抗痴呆药物与进行轻微-精神状态检查(MMSE；p<0.0001)、ADAS-Cog(p＜0.01)、生理性自身维持量表(Physical Self-Maintenance Scale，PMS；p＜0.05)、工具性日常生活活动(Instrumental Activities of Daily Living，IADL；p＜0.0001)和临床痴呆评级盒子组(Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes，CDR-SB；p<0.001)测量的下降速率减慢显著相关。然而，治疗效果的量值小。平均得分的变化率表明治疗患者的评级量表降低很小：MMSE 1分/年，PMS 0.4分/年，IADL 1.4分/年，和CDR-SB 0.6分/年。尽管临床上和统计学是显著的，但是这些治疗效果保持适度(Shanks et al,Cholinesterase inhibition:is there evidence fordisease-modifying effects？Curr Med Res Opin,2009,25:2439-46)。
在AD动物模型中的研究显示对于神经保护具有剂量-反应，表明目前用于患者的剂量对于疾病改善(即，减慢疾病进程)而言太低。例如，Dong et al的研究(Hongxin Dong,Carla M.Yuede,Carolyn A.Coughlan,Keely M.Murphy,and John G.Csernansky.Effects of Donepezil on Amyloid-^and Synapse Density inthe Tg2576Mouse Model of Alzheimer's Disease Brain Res.2009 December 15；1303:169-178)考察了多奈哌齐在AD的转基因小鼠模型，AD的Tg2576小鼠模型中的可能神经保护作用。该模型过表达人淀粉样前体蛋白(hAPP)，并且是最好表征的AD小鼠模型之一。在该模型中，在约9月龄，在皮质和边缘脑区域出现A-β沉积，并且出现细胞炎症和行为缺失的指征(Dong et al综述的，2009)。在之前的研究中，Dong et al(Hongxin Dong,Cynthia A.Csernansky,Maureen V.Martin,Amy Bertchume,Dana Vallera,and John G.Csernansky.Acetylcholinesterase inhibitors ameliorate behavioral deficits in the Tg2576 mousemodel of Alzheimer's disease.Psychopharmacology(Berl).2005August；181(1):145-152)表明多奈哌齐(0.1、0.3和l.0mg，持续6周)改善Tg2576小鼠的学习和记忆功能，但是不会影响A-β沉积。在“神经保护研究”中(Dong et al,2009)，从3月龄开始，且直到当A-β沉积和行为缺失通常变得明显时9月龄结束，长期在饮用水中向Tg2576小鼠施用较高剂量的多奈哌齐(0、1、2和4mg/kg/天)。在长期施用多奈哌齐之后，测量海马体中A-β、突触蛋白质(突触素)的浓度和突触密度。结果表明与载体相比，施用4mg/kg/天多奈哌齐显著地减少了A-β1-40和1-42、A-β斑块数量和负荷。而且，多奈哌齐4mg/kg也显著地提高了Tg2576老鼠的齿状回分子层中的突触密度。较低剂量的多奈哌齐(1和2mg/kg)对于这些参数没有影响。综上，研究结果表明4mg/kg/天剂量的多奈哌齐在AD小鼠模型中有神经保护作用，但是更低的剂量无效。因此，在阿尔茨海默患者中，施用比目前批准剂量的多奈哌齐更高剂量将具有神经保护作用，并且将减慢疾病进程。用利斯的明及其它AChEI也观察到类似的剂量相关神经保护作用。(Shanks et al.Cholinesterase inhibition:is there evidence for disease-modifyingeffects？Curr Med Res Opin 2009,Oct；25(10):2439-46)。
因此，通过进一步提高AChEI的安全耐受剂量，将有可能利用其增强的药理学活性，这种增强的药理学活性不仅与缓解作用有关，而且与神经保护作用有关，因此阻止了潜在痴呆病症的进展。
然而，如上所述，即使通过使用WO 2009/120277或WO 2011/034568中公开的方法，目前也不可能增加AChEI的治疗剂量超过4倍以施用于患者而不诱导来自任何来源的不能耐受的胆碱能或催吐副作用(如上述那些)。
特别地，增加AChEI的剂量不能通过同时抑制外周性胆碱能副作用(包括呕吐)而完全地抑制AChEI过剂量引起的呕吐，并且在任何情形下，止吐剂必须加入到AChEI中。因此，如果增加AChEI的剂量，则治疗的受试者将服用三种nsPAChA/AChEI/naAEA组合或nsPAChA/AChEI固定组合和止吐药。在这些条件下，一方面，在发挥共同施用nsPAChA和止吐剂两者的作用方面，很难调节AChEI的剂量，并且在另一方面，施用三种组合要求同时性或连续性，但是单独的AChEI、nsPAChA和止吐药施用可引起危险、并且甚至是致命性错误(尤其是在患有阿尔茨海默型痴呆的人群情况下)。
本发明涉及克服本领域的这些及其它缺陷。
发明简述
本发明是基于如下现实的假设：(a)Dong 2009和Meunier 2006的结果(Meunier et al.The anti-amnestic and neuroprotective effects of donepezil againstamyloid beta 25-35 peptide-induced toxicity in mice involve interaction with thesigmal receptor.Br.J.Pharmacol,2006,December；149:998-1012)适用于人类，(b)存在量效关系和(c)通过提高多奈哌齐或另一种AChEI的剂量，诱导神经保护作用。
通过将Dong et al.和其他人的结果应用于人类，观察到使用的AChEI最大推荐每日剂量不能获得AChEI的神经保护阈值。即使最近的基质类型的23mg剂量多奈哌齐也未能允许获得所述阈值神经保护水平。
现在，发现Dong et al.的结果适合人类，而且有可能在CNS中安全地达到和超过神经保护阈值。实际上，现在发现当施用于以给定剂量的AChEI治疗的人类时，nsPAChAs诱导所述AChEI的血液水平高于在施用单独给予相同剂量所述AChEI之后同一个体中获得的血液水平。
如上所述，nsPAChA能够增加AChEI的最大耐受剂量高达4倍，但是令人惊奇地，考虑到单独施用AChEI的血浆浓度提高已经被证明在研究的剂量范围内是线性剂量-依赖性的，已经发现用nsPAChA/AChEI组合治疗的受试者中和在最大耐受剂量提高(例如，是单独AChEI达到的最大耐受AChEI剂量的两倍或三倍)的受试者中，AChEI血液浓度的增加比预期的高得多。该协同作用是预想不到的。
另外，并且甚至更令人惊奇地，已经发现施用过剂量的nsPAChA(抗胆碱能治疗中使用的最大剂量的大于两倍至八倍)与过剂量的AChEI(治疗阿尔茨海默型痴呆中使用的最大剂量的2.5倍至7倍)的组合比与较低剂量的nsPAChA的组合更安全，唯一残留的副作用是呕吐，其可通过合适剂量的止吐剂控制，并且诱导神经保护。
该协同作用使得在治疗神经变性中的灵活性更大。实际上，根据本发明，在用给定剂量的AChEI治疗患有阿尔茨海默型痴呆的患者的情况下，可能向所述患者施用过剂量的nsPAChA，从而在没有增加AChEI的剂量下增加了向所述患者CNS的乙酰胆碱供应，或者通过同时增加AChEI的剂量向所述患者施用过剂量的nsPAChA，因此向所述患者的CNS安全地提供了高量的乙酰胆碱，从而确保神经保护。
在这一点上，出乎意外地发现，在用nsPAChA/AChEI组合治疗的受试者中，AChEI的平均血浆浓度比单独施用相同剂量的AChEI之后测量的平均血浆浓度增加20％，并且更令人惊奇地，在同一受试者和所述组合中相同nsPAChA剂量下，该增加往往在较高的AChEI的剂量更大。
通过长期施用过剂量的nsPAChA/AChEI的组合，有可能能够激发和增强——但迄今几乎没有(如果有的话)表现出的——AChEI的神经保护作用，从而允许神经变性过程变慢，因此允许延迟疾病进程。
而且已经发现，nsPAChAs对通过AChEI的AChE抑制的协同作用的组合，诱导比预期更高的AChEI的血液水平且因而增加CNS中乙酰胆碱的浓度，具有同时持续地nsPAChA(仅外周性)和AChEI(中枢性和外周性同时)的对立(opposing)作用，允许理论上无限地增加nsPAChA/AChEI对的剂量而不会有麻烦的外周性抗胆碱能副作用，从而允许用非常高剂量的nsPAChA(即，抗胆碱能治疗中使用的nsPAChA剂量的大于2倍至8倍)和AChEI(即，在阿尔茨海默型痴呆的治疗中使用的AChEI的剂量的2.5倍至7倍)治疗患有阿尔茨海默型痴呆的患者。
在本发明之前，如上所述，通过以皮肤贴剂替代立即释放片剂使利斯的明的剂量翻倍，其钝化峰血液水平，增加了患有阿尔茨海默病的患者中认知改善的量，而没有显著地增加副作用。根据本发明，尽管也提供ER制剂比如利斯的明贴剂，但这并非严格必需的，因为利用本发明的IR组合物，可以获得AChEI比如利斯的明的非常高血液水平，而没有无法耐受的副作用。
也已经发现包含与药物载体混合的(a)nsPAChA，选自：15mg至240mg的量的l-甲基-4-[(2,2-二苯基-2-正-丙氧基)乙酰氧基]哌啶(丙哌维林)及其可药用盐；20mg至480mg的量的3-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-螺[双环[3.2.1]辛烷-8,1'-吡咯烷]-1'-鎓(曲司铵)可药用盐；和2mg至16mg的量的3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷鎓(格隆铵)可药用盐；和(b)naAEA的药物组合物，能够增加所施用AChEI的剂量多达7倍，从而允许安全地克服患有阿尔茨海默型痴呆的患者的CNS的神经保护阈值，和阻止患有阿尔茨海默型痴呆的患者的神经变性，而没有明显的胆碱能症状和/或呕吐副作用。丙哌维林的可药用盐包括丙哌维林的季(C1-C4)烷基卤化铵，特别是1,1-二甲基-4-[(2,2-二苯基-2-正-丙氧基)乙酰氧基]哌啶鎓氯化物(甲基丙哌维林鎓氯化物)、1,1-二甲基-4-[(2,2-二苯基-2-正-丙氧基)乙酰氧基]哌啶鎓碘化物(甲基丙哌维林鎓碘化物)和1,1--二甲基-4-[(2,2-二苯基-2-正-丙氧基)乙酰氧基]哌啶鎓溴化物(甲基丙哌维林鎓溴化物)。
即使根据之前的发现，有可能通过使用低剂量的nsPAChA增加AChEI的剂量以改善患有阿尔茨海默型痴呆的患者的病症，但是与之前公开内容相比，本发明的组合物具有如下优点：(a)通过使用在阿尔茨海默型痴呆的治疗中最大推荐每日剂量的至少2.5倍的AChEI剂量，诱导AChEI的血液水平安全地增加；(b)安全地增加AChEI的剂量至最大推荐剂量的高达7倍，因而显著了增加了CNS中AChEI的浓度，从而能够产生神经保护；(c)每天施用一次或两次；和(d)与WO 2009/120277和WO 2011/034568中描述的固定剂量组合相比，允许在所述AChEI的作用持续起效期间合适地施用AChEI。
另外，即使根据之前的发现，有可能通过使用低剂量的nsPAChA增加AChEI的剂量以改善患有阿尔茨海默型痴呆的患者的病症，但是已经发现通过进一步增加nsPAChA的剂量至抗胆碱能治疗所批准剂量的多达8倍，有可能(a)通过使用高于在阿尔茨海默型痴呆的治疗中最大推荐每日剂量至少2.5倍的AChEI的剂量诱导神经保护，和(b)安全地增加AChEI的剂量为最大推荐每日剂量的多达7倍，甚至更多，作为结果显著增加了CNS中的乙酰胆碱浓度。
总之，通过提供向患有阿尔茨海默型痴呆的患者施用联合过剂量的nsPAChA和ACHEI的治疗方法获得了高AChEI的血液水平和作为结果的神经保护。在该治疗方法中，当将止吐剂加入到治疗中时获得了最好的结果，所述止吐剂具有消除所述AChEI过剂量的呕吐作用的唯一作用，从而改善所述治疗的患者顺应性。
已经发现当与AChEI(特别是多奈哌齐)共同施用时，施用索利那新/止吐药组合物避免了通常延长AChEI剂量的剂量递增时间(titration)的必要，因为其允许向人类受试者(包括患有阿尔茨海默型痴呆的患者)直接安全地施用最大推荐剂量，并且甚至是过剂量的每种AChEI。
通过向人类受试者提供施用索非那新/naAEA固定组合和AChEI过剂量的治疗方法，安全地获得了高AChEI的血液水平，所述受试者可能是患有阿尔茨海默型痴呆的患者，从而允许安全地调整AChEI的剂量为所述AChEI的最大推荐剂量的2.5倍至7倍，且诱导神经保护。
已经发现施用nsPAChA/AChEI组合避免了通常延长AChEI剂量的剂量递增时间的必要，因为其允许向人类受试者(包括患有阿尔茨海默型痴呆的患者)直接安全地施用最大推荐剂量，并且甚至是过剂量的每种AChEI，使得最大耐受剂量的增加与每种AChEI的最大推荐剂量的增加一致。
现在，已经发现当施用于正在用给定剂量的AChEI治疗的人类时，nsPAChAs诱导所述AChEI的血液水平高于在施用相同剂量的单独给予的所述AChEI之后同一个体中达到的血液水平。
如上所述，nsPAChA能够增加AChEI的最大耐受剂量高达4倍，但是令人惊奇地已经发现，考虑到单独施用AChEI的血浆浓度提高已经被证明在研究的剂量范围内是线性剂量-依赖性的，用nsPAChA/AChEI组合治疗的受试者中和在最大耐受剂量增加(例如，单独AChEI达到的最大耐受AChEI剂量的两倍或三倍)的受试者中、AChEI的血液水平的增加比预期的高得多。该协同作用是预想不到的。
该协同作用使得在治疗神经变性中的灵活性更大。实际上，根据本发明，在用给定剂量的AChEI治疗患有阿尔茨海默型痴呆的患者的情况下，可能向所述患者施用过剂量的nsPAChA，从而在没有提高AChEI的剂量下增加了向所述患者CNS的AChEI供应浓度，或者通过同时增加AChEI的剂量向所述患者施用过剂量的nsPAChA，从而向所述患者的CNS安全地提供高浓度的AChEI，因而确保神经保护。
而且已经发现，nsPAChAs对通过AChEI的AChE抑制的协同作用的组合，诱导比预期更高的AChEI的血液水平且因而增加CNS中乙酰胆碱的浓度，具有同时持续地nsPAChA(仅外周性)和AChEI(中枢性和外周性同时)的对立作用，允许理论上无限地增加nsPAChA/AChEI对的高剂量而不会有麻烦的外周性抗胆碱能副作用，从而允许用高剂量的nsPAChA(即，抗胆碱能治疗中使用的nsPAChA剂量的100％至8倍)和AChEI(即，在阿尔茨海默型痴呆的治疗中使用的AChEI的剂量的2.5倍至7倍，并且甚至更高)治疗患有阿尔茨海默型痴呆的患者。
因而，即使根据之前的发现，有可能通过使用低剂量的nsPAChA增加AChEI的剂量以改善患有阿尔茨海默型痴呆的患者的病症，但是已经发现通过进一步增加nsPAChA的剂量至抗胆碱能治疗所批准剂量的多达8倍，有可能(a)通过使用在阿尔茨海默型痴呆的治疗中最大推荐每日剂量至少2.5倍的AChEI的剂量诱导增加AChEI的血液水平，和(b)安全地增加AChEI的剂量至最大推荐每日剂量的多达7倍，因此显著增加了CNS中的乙酰胆碱浓度。
在本发明之前，如上所述，用皮肤贴剂替代立即释放片剂，其通过钝化AChEI峰血液水平减小副作用，允许更高的AChEI的剂量和在患有阿尔茨海默型疾病的患者中产生更大的认知益处，而不会诱导不可接受的副作用。尽管本发明可以应用于ER制剂比如贴剂，但是这不是实际必需的，因为单独利用本发明，可以获得非常高的血液AChEI水平，而没有无法忍受的副作用。
总之，通过提供向人类受试者施用联合高剂量的nsPAChA和ACHEI的治疗方法获得了高AChEI血液水平，所述受试者可能为患有阿尔茨海默型痴呆的患者。在该治疗方法中，当将止吐剂加入到治疗中时获得了最好的结果，所述止吐剂具有消除所述AChEI过剂量的呕吐作用的唯一作用，从而改善所述治疗的患者顺应性。
在本发明之前，如上所述，通过由皮肤贴剂替代立即释放片剂使利斯的明的剂量翻倍，其钝化峰血液水平，提高了患有阿尔茨海默病的患者中认知改善的量，而没有显著地增加副作用。根据本发明，尽管也提供ER制剂比如利斯的明贴剂，但这并非严格必需的，因为利用本发明的IR组合物，可以获得AChEI比如利斯的明的非常高血液水平，而没有无法耐受的副作用。
已经发现施用nsPAChA/AChEI组合避免了通常延长AChEI剂量的剂量递增时间的必要，因为其允许向人类受试者(包括患有阿尔茨海默型痴呆的患者)直接安全地施用最大推荐剂量，并且甚至是过剂量的每种AChEI，使得最大耐受剂量的增加与每种AChEI的最大推荐剂量的增加一致。
而且已经发现，nsPAChAs对通过AChEI的AChE抑制的协同作用的组合，诱导比预期更高的AChEI血液水平且因而增加CNS中AChEI的浓度，具有同时持续地nsPAChA(仅外周性)和AChEI(中枢性和外周性同时)的对立作用，允许理论上无限地提高nsPAChA/AChEI对的剂量而不会有麻烦的外周性抗胆碱能副作用，从而允许用非常高剂量的nsPAChA(即，抗胆碱能治疗中使用的nsPAChA剂量的大于2倍至8倍)和AChEI(即，在阿尔茨海默型痴呆的治疗中使用的AChEI的剂量的2.5倍至7倍)治疗患有阿尔茨海默型痴呆的患者。
还发现，包含与药物载体混合的(a)nsPAChA，选自相当于10mg至80mg的量的索利那新琥珀酸盐的(1S)-(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基3,4-二氢-1-苯基-2(1H)-异喹啉羧酸酯(索利那新)及其可药用盐和复合物；和(b)naAEA的药物组合物，能够增加施用AChEI的剂量多达7倍，从而允许安全地克服患有阿尔茨海默型痴呆的患者CNS的神经保护阈值，和阻止患有阿尔茨海默型痴呆的患者的神经变性，而没有明显的胆碱能症状和/或呕吐副作用。索利那新的可药用盐和复合物包括季铵盐，特别是甲基氯化物(甲基索利那新鎓氯化物)、甲基碘化物(甲基索利那新鎓碘化物)和甲基溴化物(甲基索利那新鎓溴化物)。
因而，即使根据之前的发现，有可能通过使用低剂量的nsPAChA增加AChEI的剂量以改善患有阿尔茨海默型痴呆的患者的病症，但是与之前的公开内容相比，本发明的组合物具有如下优点：(a)通过使用在阿尔茨海默型痴呆的治疗中最大推荐每日剂量至少2.5倍的AChEI剂量，诱导AChEI的血液水平安全地增加；(b)安全地增加AChEI的剂量至比最大推荐剂量多达7倍，因此，显著了增加了CNS中AChEI的浓度，从而允许产生神经保护；(c)每天施用一次；和(d)与WO 2009/120277和WO 2011/034568中描述的固定剂量组合相比，允许在所述AChEI的作用持续起效期间合适地施用AChEI。
总之，通过提供向人类受试者施用索利那新/naAEA固定组合与AChEI过剂量的治疗剂方法安全地获得了高AChEI的血液水平，所述受试者可能是患有阿尔茨海默型痴呆的患者，从而允许安全地调整AChEI的剂量为所述AChEI的最大推荐剂量的2.5倍至7倍，且诱导神经保护。
已经发现当与AChEI(特别是多奈哌齐)共同施用时，施用索利那新/止吐药组合物避免了通常延长AChEI剂量的剂量递增时间的必要，因为其不仅允许向人类受试者(包括患有阿尔茨海默型痴呆的患者)直接安全地施用最大推荐剂量的AChEI，而且甚至是更高剂量的每种AChEI。
本发明的一个方面涉及一种药物组合物，包含与药物载体混合的选自下述的nsPAChA：相当于15mg至120mg的量的丙哌维林盐酸盐的丙哌维林及其可药用盐；相当于20mg至480mg的量的曲司铵氯化物的曲司铵可药用盐；和相当于2mg至16mg的量的格隆溴铵的格隆铵可药用盐；(b)非抗胆碱能止吐剂(naAEA)。
在一个实施方案中，所述组合物中的nsPAChA为31mg至240mg的量的丙哌维林盐酸盐。在另一个实施方案中，所述组合物中的nsPAChA为61mg至480mg的量的曲司铵氯化物。在另一个实施方案中，所述组合物中的nsPAChA为4.1mg至16mg的量的格隆溴铵。在另一个实施方案中，所述组合物中的组分(b)为选自(b1)5HT3-拮抗剂，(b2)DA-拮抗剂，(b3)H1-拮抗剂，(b4)大麻素，(b5)阿瑞吡坦的naAEA。
在另一个实施方案中，所述组合物中的naAEA选自：0.5mg至3mg的量(以阿洛司琼计)的阿洛司琼及其可药用盐和溶剂化物；50mg至300mg的量(以多拉司琼计)的多拉司琼及其可药用盐；1mg至3mg的量(以格拉司琼计)的格拉司琼及其可药用盐；4mg至24mg的量(以昂丹司琼计)的昂丹司琼及其可药用盐和溶剂化物；5mg至15mg的量(以托烷司琼计)的托烷司琼及其可药用盐和溶剂化物；10mg至30mg的量(以多潘立酮计)的多潘立酮及其可药用盐和溶剂化物；10mg至30mg的量(以甲氧氯普胺计)的甲氧氯普胺及其可药用盐和溶剂化物；10mg至30mg的量(以溴必利计)的溴必利及其可药用盐和溶剂化物；0.5mg至1.5mg的量(以氯波必利计)的氯波必利及其可药用盐；和40mg至375mg的量的阿瑞吡坦。
在仍然另一个实施方案中，所述组合物中的组分(b)为选自下述的naAEA：0.5mg至3mg的量(以阿洛司琼计)的阿洛司琼及其可药用盐和溶剂化物；50mg至300mg的量(以多拉司琼计)的多拉司琼及其可药用盐和溶剂化物；1mg至3mg的量(以格拉司琼计)的格拉司琼及其可药用盐和溶剂化物；4mg至24mg的量(以昂丹司琼计)的昂丹司琼及其可药用盐和溶剂化物；5mg至15mg的量(以托烷司琼计)的托烷司琼及其可药用盐和溶剂化物；10mg至30mg的量(以多潘立酮计)的多潘立酮及其可药用盐和溶剂化物；和10mg到30mg的量(以甲氧氯普胺计)的甲氧氯普胺及其可药用盐和溶剂化物。
在另一个实施方案中，所述组合物中的naAEA选自：0.5mg至3mg的量(以阿洛司琼计)的阿洛司琼及其可药用盐和溶剂化物；1mg至3mg的量(以格拉司琼计)的格拉司琼及其可药用盐和溶剂化物；4mg至24mg的量(以昂丹司琼计)的昂丹司琼及其可药用盐和溶剂化物；5mg至15mg的量(以托烷司琼计)的托烷司琼及其可药用盐；10mg至30mg的量(以多潘立酮计)的多潘立酮及其可药用盐和溶剂化物；和10mg到30mg的量(以甲氧氯普胺计)的甲氧氯普胺及其可药用盐和溶剂化物。
在另一个实施方案中，所述组合物中的nsPAChA组分(a)选自：相当于15mg至120mg的量的丙哌维林盐酸盐的丙哌维林及其可药用盐；相当于20mg至480mg的量的曲司铵氯化物的曲司铵可药用盐；和相当于2mg至16mg的量的格隆溴铵的格隆铵可药用盐；和(b)和所述naAEA选自：0.5mg至3mg的量(以阿洛司琼计)的阿洛司琼及其可药用盐和溶剂化物；1mg至3mg的量(以格拉司琼计)的格拉司琼及其可药用盐和溶剂化物；4mg至24mg的量(以昂丹司琼计)的昂丹司琼及其可药用盐和溶剂化物；5mg至15mg的量(以托烷司琼计)的托烷司琼及其可药用盐；10mg至30mg的量(以多潘立酮计)的多潘立酮及其可药用盐和溶剂化物；和10mg到30mg的量(以甲氧氯普胺计)的甲氧氯普胺及其可药用盐和溶剂化物。
本发明还涉及一种在患有阿尔茨海默型痴呆的患者中诱导神经保护、从而阻止神经变性和作为结果减慢疾病进程的方法，其包括向所述患者组合施用每日剂量为在治疗阿尔茨海默型痴呆中使用的所述AChEI的最大推荐每日剂量的至少2.5倍、多达7倍的AChEI，以及包含如下组成的药物组合物：与药物载体混合的(a)nsPAChA，选自相当于15mg至120mg的量的丙哌维林盐酸盐的丙哌维林及其可药用盐；相当于20mg至480mg的量的曲司铵氯化物的曲司铵可药用盐；和相当于2mg至16mg的量的格隆溴铵的格隆铵可药用盐；和(b)非抗胆碱能止吐剂(naAEA)。
本发明的组合物可以与AChEI组合用于在患有阿尔茨海默型痴呆的患者中诱导神经保护、从而阻止神经变性。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，其包含与药物载体混合的选自相当于10mg至80mg的索利那新琥珀酸盐的(1S)-(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基3,4-二氢-1-苯基-2(1H)-异喹啉羧酸酯及其可药用盐和复合物的nsPAChA；和(b)非抗胆碱能止吐剂(naAEA)。
在根据本发明的上述方面的一个实施方案中，所述组合物中的nsPAChA的存在量为相当于11mg至80mg的索利那新琥珀酸盐。在在另一个实施方案中，所述组合物中的nsPAChA的存在量为相当于15mg至80mg的索利那新琥珀酸盐。在仍然另一个实施方案中，所述组合物中的nsPAChA的存在量为相当于21mg至80mg的索利那新琥珀酸盐。
根据本发明的组合物中的组分(b)选自(b1)5HT3-拮抗剂，(b2)DA-拮抗剂，(b3)H1-拮抗剂，(b4)大麻素，(b5)阿瑞吡坦的naAEA。
在另一个实施方案中，所述组合物中的组分(b)选自0.5mg至3mg的量(以阿洛司琼计)的阿洛司琼及其可药用盐和溶剂化物；50mg至300mg的量(以多拉司琼计)的多拉司琼及其可药用盐和溶剂化物；1mg至3mg的量(以格拉司琼计)的格拉司琼及其可药用盐和溶剂化物；4mg至24mg的量(以昂丹司琼计)的昂丹司琼及其可药用盐和溶剂化物；5mg至15mg的量的托烷司琼及其可药用盐和溶剂化物；10mg至30mg的量(以多潘立酮计)的多潘立酮及其可药用盐和溶剂化物；和10mg到30mg的量(以甲氧氯普胺计)的甲氧氯普胺及其可药用盐和溶剂化物。
在仍然另一个实施方案中，所述组合物中的naAEA选自：0.5mg至3mg的量(以阿洛司琼计)的阿洛司琼及其可药用盐和溶剂化物；50mg至300mg的量(以多拉司琼计)的多拉司琼及其可药用盐；1mg至3mg的量(以格拉司琼计)的格拉司琼及其可药用盐；4mg至24mg的量(以昂丹司琼计)的昂丹司琼及其可药用盐和溶剂化物；5mg至15mg的量(以托烷司琼计)的托烷司琼及其可药用盐和溶剂化物；10mg至30mg的量(以多潘立酮计)的多潘立酮及其可药用盐和溶剂化物；10mg至30mg的量(以甲氧氯普胺计)的甲氧氯普胺及其可药用盐和溶剂化物；10mg至30mg的量(以溴必利计)的溴必利及其可药用盐和溶剂化物；0.5mg至1.5mg的量(以氯波必利计)的氯波必利及其可药用盐；和40mg至375mg的量的阿瑞吡坦。
在另一个实施方案中，所述组合物中的naAEA选自0.5mg至3mg的量(以阿洛司琼计)的阿洛司琼及其可药用盐和溶剂化物；1mg至3mg的量(以格拉司琼计)的格拉司琼及其可药用盐和溶剂化物；4mg至24mg的量(以昂丹司琼计)的昂丹司琼及其可药用盐和溶剂化物；5mg至15mg的量(以托烷司琼计)的托烷司琼及其可药用盐；10mg至30mg的量(以多潘立酮计)的多潘立酮及其可药用盐和溶剂化物；和10mg到30mg的量(以甲氧氯普胺计)的甲氧氯普胺及其可药用盐和溶剂化物。
在另一个实施方案中，所述组合物中的nsPAChA组分(a)的存在量为相当于11mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，和所述naAEA选自0.5mg至3mg的量(以阿洛司琼计)的阿洛司琼及其可药用盐和溶剂化物；1mg至3mg的量(以格拉司琼计)的格拉司琼及其可药用盐和溶剂化物；4mg至24mg的量(以昂丹司琼计)的昂丹司琼及其可药用盐和溶剂化物；5mg至15mg的量(以托烷司琼计)的托烷司琼及其可药用盐；10mg至30mg的量(以多潘立酮计)的多潘立酮及其可药用盐和溶剂化物；和10mg到30mg的量(以甲氧氯普胺计)的甲氧氯普胺及其可药用盐和溶剂化物。
在仍然另一个实施方案中，所述组合物中的nsPAChA组分(a)的存在量为相当于15mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，和所述naAEA组分(b)选自0.5mg至3mg的量(以阿洛司琼计)的阿洛司琼及其可药用盐和溶剂化物；1mg至3mg的量(以格拉司琼计)的格拉司琼及其可药用盐和溶剂化物；4mg至24mg的量(以昂丹司琼计)的昂丹司琼及其可药用盐和溶剂化物；5mg至15mg的量(以托烷司琼计)的托烷司琼及其可药用盐；10mg至30mg的量(以多潘立酮计)的多潘立酮及其可药用盐和溶剂化物；和10mg到30mg的量(以甲氧氯普胺计)的甲氧氯普胺及其可药用盐和溶剂化物。
在另一个实施方案中，所述组合物中的nsPAChA组分(a)的存在量为相当于21mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，和所述naAEA组分(b)选自0.5mg至3mg的量(以阿洛司琼计)的阿洛司琼及其可药用盐和溶剂化物；1mg至3mg的量(以格拉司琼计)的格拉司琼及其可药用盐和溶剂化物；4mg至24mg的量(以昂丹司琼计)的格拉司琼及其可药用盐和溶剂化物；5mg至15mg的量(以托烷司琼计)的托烷司琼及其可药用盐；10mg至30mg的量(以多潘立酮计)的多潘立酮及其可药用盐和溶剂化物；和10mg到30mg的量(以甲氧氯普胺计)的甲氧氯普胺及其可药用盐和溶剂化物。
本发明涉及一种在患有阿尔茨海默型痴呆的患者中诱导神经保护、从而阻止神经变性和作为结果减慢疾病进程的方法，其包括向所述患者组合施用每日剂量为在治疗阿尔茨海默型痴呆中使用的所述AChEI的最大推荐每日剂量的至少2.5倍、多达7倍的AChEI，以及包含如下组成的药物组合物：与药物载体混合的nsPAChA，选自相当于10mg至80mg的索利那新琥珀酸盐的量的(1S)-(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基3,4-二氢-1-苯基-2(1H)-异喹啉羧酸酯及其可药用盐和复合物；和(b)非抗胆碱能止吐剂(naAEA)。
本发明的组合物可以与AChEI组合用于在患有阿尔茨海默型痴呆的患者中诱导神经保护、从而阻止神经变性。
本发明的另一个方面涉及一种用于在患有阿尔茨海默型痴呆的患者中诱导神经保护的方法，其包括向所述患者施用与剂量为抗胆碱能治疗中使用剂量的大于两倍、多达8倍的nsPAChA相组合的、剂量为在治疗阿尔茨海默型痴呆中使用的最大推荐剂量的至少2.5倍、多达7倍的AChEI。
在一个实施方案中，所述方法中的AChEI选自(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮-(多奈哌齐)及其可药用盐、(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲基氨基)乙基]-苯基氨基甲酸酯(利斯的明)及其可药用盐、4aS,6R,8aS-3-甲氧基-11-甲基-4a,5,9,10,11,12-六羟基-6H-苯并呋喃[3a,3,2-e,f]-苯并氮杂-6-醇(加兰他敏)及其可药用盐；和(1R,9S,13E)-1-氨基-13-亚乙基-11-甲基-6-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,10-三烯-5-酮(石杉碱A)。
在一个实施方案中，本发明的方法中的AChEI为多奈哌齐或其可药用盐，每日剂量为25mg至151mg。在另一个实施方案中，本发明的方法中的AChEI为利斯的明或其可药用盐，每日剂量为30mg至93mg。在另一个实施方案中，所述方法中的AChEI为加兰他敏或其可药用盐，剂量为60mg至224mg。本发明的方法中的AChEI为石杉碱A，剂量为0.45mg至4.8mg。
在另一个实施方案中，本发明的方法中的nsPAChA选自(1S)-(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基3,4-二氢-1-苯基-2(1H)-异喹啉羧酸酯(索利那新)及其可药用盐和复合物、1-甲基-4-[(2,2-二苯基-2-正-丙氧基)乙酰氧基]哌啶(丙哌维林)及其可药用盐、3-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-螺[双环[3.2.1]辛烷-8,1'-吡咯烷]-1'-鎓(曲司铵)可药用盐和3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷鎓(格隆铵)可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明的方法中的nsPAChA以抗胆碱能治疗中使用剂量的大于200％至800％的每日剂量施用。在一个实施方案中，本发明的方法中的nsPAChA为在IR制剂中以每日剂量为大于80mg至360mg施用的曲司铵氯化物。在另一个实施方案中，本发明的方法中的nsPAChA为在IR制剂中以每日剂量为大于120mg至480mg施用的曲司铵氯化物。
根据本发明的方法还包括nsPAChA是丙哌维林盐酸盐(在IR或ER制剂中以剂量为大于60mg至240mg施用)的方案。在一个实施方案中本发明的方法中的nsPAChA为索利那新琥珀酸盐(在IR制剂中以每日剂量为大于20mg至80mg施用)。而且，本发明的方法中的AChEI为多奈哌齐盐酸盐，以25mg至151mg的每日剂量施用，并且所述nsPAChA为索利那新琥珀酸盐，以21mg至80mg的每日剂量施用。
在一个实施方案中，本发明的方法中的AChEI为加兰他敏氢溴酸盐，以60mg至224mg的每日剂量(以加兰他敏计)施用，和所述nsPAChA为丙哌维林，呈盐酸盐，以61mg至240mg的每日剂量施用。在另一个实施方案中，本发明的方法中的AChEI为利斯的明，呈酒石酸氢盐，以30mg至93mg的每日剂量施用，和所述nsPAChA选自曲司铵氯化物，以80mg至480mg的每日剂量施用；丙哌维林，呈盐酸盐，以61mg至240mg的每日剂量施用；和索利那新琥珀酸盐，以21mg至80mg的每日剂量施用。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，其包含作为活性成分的nsPAChA，选自索利那新及其可药用盐、丙哌维林及其可药用盐、格隆铵可药用盐和曲司铵可药用盐，用量为指定用于抗胆碱能治疗的组合物中包含的所述nsPAChA的最大量的大于200％至800％，用于在患有阿尔茨海默型痴呆的患者中神经保护和阻止神经变性，所述患者用剂量为所述AChEI的最大推荐剂量的250％至700％的AChEI治疗。
在一个实施方案中，本发明的组合物是nsPAChA选自大于40mg至480mg的量的曲司铵氯化物；大于20mg至80mg的量的索利那新琥珀酸盐；和大于30mg至240mg的量的丙哌维林盐酸盐。在另一个实施方案中，本发明的组合物是nsPAChA选自在IR制剂中与药物载体混合的4.2mg至16mg的量的格隆溴铵；在IR制剂中与药物载体混合的42mg至160mg的量的曲司铵氯化物；在ER制剂中与药物载体混合的126mg至480mg的量的曲司铵氯化物；在IR制剂中与药物载体混合的21mg至80mg的量的索利那新琥珀酸盐；在IR制剂中与药物载体混合的31.5mg至120mg的量的丙哌维林盐酸盐；和在ER制剂中与药物载体混合的61mg至240mg的量的丙哌维林盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明的组合物中的nsPAChA选自：在IR制剂中与药物载体混合的4.5mg至16mg的量的格隆溴铵；在IR制剂中与药物载体混合的60mg至160mg的量的曲司铵氯化物；在IR制剂中与药物载体混合的25mg至80mg的量的索利那新琥珀酸盐；和在IR制剂中与药物载体混合的31.5mg至120mg的量的丙哌维林盐酸盐。在另一个实施方案中，本发明的组合物可用于在患有阿尔茨海默型痴呆的患者中诱导神经保护和阻止神经变性，所述患者用剂量为所述AChEI的最大推荐剂量2.5倍至7倍的AChEI治疗。
本发明还涉及一种增加人类中AChEI血液浓度的方法，其包括向所述人类施用与剂量为在阿尔茨海默型痴呆的治疗中使用的所述AChEI剂量的至少2.5倍、多达7倍的AChEI组合的、剂量为至少等于、多达8倍于在抗胆碱能治疗中使用剂量的nsPAChA。在一个实施方案中，本发明的方法是所述人类为患有阿尔茨海默型痴呆的患者，并且长期施用所述组合。
本发明的方法中的AChEI选自(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(多奈哌齐)及其可药用盐、(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲基氨基)乙基]-苯基氨基甲酸酯(利斯的明)及其可药用盐、4aS,6R,8aS-3-甲氧基-11-甲基-4a,5,9,10,11,12-六羟基-6H-苯并呋喃[3a,3,2-e,f]-苯并氮杂6-醇(加兰他敏)及其可药用盐；和(1R,9S,13E)-1-氨基-13-亚乙基-11-甲基-6-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,10-三烯-5-酮(石杉碱A)。
在一个实施方案中，本发明的方法中的AChEI为多奈哌齐或其可药用盐，每日剂量为25mg至151mg。在另一个实施方案中，本发明的方法中的AChEI为利斯的明或其可药用盐，每日剂量为30mg至126mg。
在一个实施方案中，本发明的方法中的AChEI为加兰他敏或其可药用盐，每日剂量为60mg至224mg。在仍然另一个实施方案中，本发明的方法中的AChEI为石杉碱A，每日剂量为0.45mg至4.8mg。在另一个实施方案中，本发明的方法中的nsPAChA选自(1S)-(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基3,4-二氢-1-苯基-2(1H)-异喹啉羧酸酯(索利那新)及其可药用盐和复合物，l-甲基-4-[(2,2-二苯基-2-正-丙氧基)乙酰氧基]哌啶(丙哌维林)及其可药用盐,3-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-螺[双环[3.2.1]辛烷-8,l'-吡咯烷]-l'-鎓(曲司铵)可药用盐和3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷鎓(格隆铵)可药用盐。
在仍然另一个实施方案中，本发明的方法中的nsPAChA为在IR制剂中以每日剂量为40mg至360mg施用的曲司铵氯化物。在另一个实施方案中，所述方法中的nsPAChA为在ER制剂中以每日剂量为60mg至480mg施用的曲司铵氯化物。在另一个实施方案中，所述方法中的nsPAChA为在IR或ER制剂中以每日剂量为30mg至120mg施用的丙哌维林盐酸盐。在另一个实施方案中，所述方法中的nsPAChA为在IR制剂中以每日剂量为10mg至80mg施用的索利那新琥珀酸盐。
在另一个实施方案中，本发明的方法中的AChEI为多奈哌齐盐酸盐，以25mg至60mg的每日剂量施用，并且所述nsPAChA为在IR制剂中以每日剂量为10mg至20mg施用的索利那新琥珀酸盐。在仍然另一个实施方案中，根据本发明的方法中的AChEI为在IR或ER制剂中以每日剂量为60至168mg施用的加兰他敏氢溴酸盐，并且所述nsPAChA为分别在IR或ER制剂中以30mg至120mg的每日剂量施用的丙哌维林盐酸盐。在一个实施方案中，根据本发明的方法是AChEI和nsPAChA的剂量都在IR制剂中。
本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性成分的nsPAChA，选自索利那新及其可药用盐、丙哌维林及其可药用盐、格隆铵可药用盐和曲司铵可药用盐，用量为指定用于抗胆碱能治疗的组合物中包含的所述nsPAChA的最大量的100％至800％，用于增加在用剂量为所述AChEI的最大耐受剂量和最大推荐剂量的250％至700％的AChEI治疗的人类中的AChEI血液水平。
在一个实施方案中，该组合物中的nsPAChA活性成分选自在IR制剂中与药物载体混合的2mg至16mg的量的格隆溴铵；在IR制剂中的20mg至160mg的量的曲司铵氯化物；在ER制剂中的60mg至480mg的量的曲司铵氯化物；在IR制剂中的10mg至20mg的量的索利那新琥珀酸盐；在IR制剂中的15mg至120mg的量的丙哌维林盐酸盐；和在ER制剂中的30mg至240mg的丙哌维林盐酸盐。
发明详述
I.本发明的第一个方面
在第一个方面，本发明提供药物组合物，包含与药物载体混合的选自丙哌维林及其可药用盐、曲司铵可药用盐和格隆铵可药用盐的nsPAChA；和naAEA。
更特别地，本发明的一个目的是提供组合物，包含：与药物载体混合的(a)nsPAChA，选自：相当于15mg至240mg的丙哌维林盐酸盐的量的1-甲基-4-[(2,2-二苯基-2-n-丙氧基)乙酰氧基]哌啶(丙哌维林)；相当于20mg至480mg的曲司铵氯化物的量的3-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-螺[双环[3.2.1]辛烷-8,1'-吡咯烷]-1'-鎓(曲司铵)可药用盐；和相当于2mg至16mg的格隆溴铵的量的3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷鎓(格隆铵)可药用盐；和(b)naAEA。
丙哌维林及其可药用盐，特别是其盐酸盐，描述在DD 106643、CN1285348、CN 102218063(A)、KR 2005-0011138、KR 2005-0011139、KR20110111782(A)和WO 2011/114195中。丙哌维林季盐，即(C1-C4)烷基丙哌维林鎓卤化物可以通过使1-甲基-4-[(2,2-二苯基-2-丙氧基)乙酰氧基]哌啶(丙哌维林碱)与(C1-C4)烷基卤化物(氯化物、溴化物或碘化物)反应制备，所述丙哌维林碱起始原料也是如WO 2011/114195中描述的呈粗产物获得或通过丙哌维林盐酸盐水解获得，丙哌维林盐酸盐是一种容易获得的市售产品，也可如例如如DD106643、CN 1285348、CN 102218063(A)KR 2005-0011138、KR2005-0011139、KR20110111782(A)或前述WO 2011/114195中描述的可获得。实践中，用无机碱处理丙哌维林盐酸盐的水悬浮液，通过用有机溶剂萃取并蒸发溶剂而回收粗丙哌维林碱；用在醇溶液中的(C1-C4)烷基(优选甲基)卤化物(氯化物、溴化物或碘化物)处理残余物，并分离沉淀的1-烷基-1-甲基-4-[(2,2-二苯基-2-丙氧基)乙酰氧基]哌啶鎓卤化物。
曲司铵氯化物描述在US 3,480,626中，其他可药用盐记载于US2006/0293356中。
格隆铵可药用盐，特别是溴化物，是根据US2,956,062可获得的。
组分(a)是nsPAChA，选自相当于15mg至120mg的量的丙哌维林盐酸盐的丙哌维林及其可药用盐；相当于20mg至480mg的量的曲司铵氯化物的曲司铵可药用盐；和相当于2mg至16mg的量的格隆溴铵的格隆铵可药用盐。
有利地，组合物的nsPAChA组分(a)选自15mg至240mg、有利地30mg至240mg、优选31mg至240mg的量的丙哌维林盐酸盐；20mg至480mg、有利地40mg至480mg、优选61mg至480mg的量的曲司铵氯化物；和2mg至16mg、有利地4mg至16mg、优选4.1到16mg的量的格隆溴铵。
根据一个优选的实施方案，nsPAChA组分(a)选自在IR制剂中与药物载体混合的15mg至120mg、有利地30mg至120mg、优选31mg至120mg、最优选31mg至90mg的量的丙哌维林盐酸盐；在ER制剂中与药物载体混合的30mg至240mg、有利地60mg至240mg、优选61mg至240mg、最优选61mg至180mg的量的丙哌维林盐酸盐；在IR制剂中与药物载体混合的20mg至180mg、40mg至160mg、优选61mg至160mg、最优选61mg至140mg的量的曲司铵氯化物；在ER制剂中与药物载体混合的60mg至480mg、有利地120mg至480mg、优选121mg至480mg、最优选61mg至360mg的量的曲司铵氯化物；和在IR制剂中与药物载体混合的2mg至16mg、有利地4mg至16mg、优选4.1至16mg、最优选4.1mg至12mg的量的格隆溴铵。
naAEA组分(b)的存在量为目前使用的品牌药物或仿制药物中作为唯一活性成分所包含的所述naAEA的量的100％至300％。
根据一个优选的实施方案，所述组分(b)为非抗胆碱能止吐药剂，选自(b1)5HT3-拮抗剂，(b2)DA-拮抗剂，(b3)H1-拮抗剂，(b4)大麻素，(b5)阿瑞吡坦。上述类型的典型的naAEAs为WO 2011/034568中阐述的。
一种有利的组分(b)选自：0.5至3mg的量(以阿洛司琼计)的阿洛司琼及其可药用盐和溶剂化物，特别是盐酸盐；50mg至300mg的量(以多拉司琼计)的多拉司琼及其可药用盐和溶剂化物，特别是甲磺酸盐；1mg至3mg的量(以格拉司琼计)的格拉司琼及其可药用盐和溶剂化物，特别是盐酸盐；4mg至24mg的量(以昂丹司琼计)的昂丹司琼及其可药用盐和溶剂化物，特别是盐酸盐二水合物；5mg至15mg的量的托烷司琼及其可药用盐和溶剂化物，特别是盐酸盐；10mg至30mg的量(以多潘立酮计)的多潘立酮及其可药用盐和溶剂化物；1mg至30mg的量的氟哌啶醇；25mg至75mg的量(以氯丙嗪计)的氯丙嗪及其可药用盐和溶剂化物，特别是盐酸盐；5mg至30mg的量(以丙氯拉嗪计)的丙氯拉嗪及其可药用盐和溶剂化物，特别是马来酸氢盐；10mg至30mg的量(以甲氧氯普胺计)的甲氧氯普胺及其可药用盐和溶剂化物，特别是一盐酸盐一水合物；10mg至30mg的量(以溴必利计)的溴必利及其可药用盐和溶剂化物，特别是一盐酸盐和二盐酸盐一水合物；0.5mg至1.5mg的量(以氯波必利计)的氯波必利及其可药用盐和溶剂化物，特别是苹果酸氢盐和盐酸盐一水合物；25mg至300mg的量的左旋舒必利；50mg至150mg的量(以阿立必利计)的阿立必利及其可药用盐，特别是盐酸盐；300mg至900mg的量(以曲美苄胺计)的曲美苄胺及其可药用盐，比如一盐酸盐；13mg至150mg的量(以美克洛嗪计)的美克洛嗪及其可药用盐和溶剂化物；25mg至150mg的量(以异丙嗪计)的异丙嗪及其可药用盐和溶剂化物，特别是盐酸盐；2.5mg至60mg的量的屈大麻酚；2mg至12mg的量的大麻隆；40mg至375mg的量的阿瑞吡坦。
所述药物组合物中的一种有利的非抗胆碱能止吐剂组分(b)选自：0.5mg至3mg的量(以阿洛司琼计)的阿洛司琼及其可药用盐和溶剂化物；50mg至300mg的量(以多拉司琼计)的多拉司琼及其可药用盐；1mg至3mg的量(以格拉司琼计)的格拉司琼及其可药用盐；4mg至24mg的量(以昂丹司琼计)的昂丹司琼及其可药用盐和溶剂化物；5mg至15mg的量(以托烷司琼计)的托烷司琼其可药用盐；10mg至30mg的量(以多潘立酮计)的多潘立酮及其可药用盐和溶剂化物；10mg至30mg的量(以甲氧氯普胺计)的甲氧氯普胺及其可药用盐和溶剂化物；10mg至30mg的量(以溴必利计)的溴必利及其可药用盐和溶剂化物；0.5mg至1.5mg的量(以氯波必利计)的氯波必利及其可药用盐；和40mg到375mg的量的阿瑞吡坦。
优选的组分(b)为选自下述的naAEA：0.5mg至3mg的量(以阿洛司琼计)的阿洛司琼及其可药用盐和溶剂化物；1mg至3mg的量(以格拉司琼计)的格拉司琼及其可药用盐和溶剂化物，特别是盐酸盐；4mg至24mg的量(以昂丹司琼计)的昂丹司琼及其可药用盐可药用盐和溶剂化物；5mg至15mg的量(以托烷司琼计)的托烷司琼及可药用盐；10mg至30mg的量(以多潘立酮计)的多潘立酮及其和溶剂化物；和10mg到30mg的量(以甲氧氯普胺计)的甲氧氯普胺及其可药用盐和溶剂化物。
特别优选的是如下组合物，包含与药物载体混合的(a)nsPAChA，选自15mg至240mg、有利地30mg至240mg、优选31mg至240mg、最优选31mg至180mg的量的丙哌维林盐酸盐；20mg至480mg、有利地40mg至480mg、优选61mg至480mg、最优选61mg至360mg的量的曲司铵氯化物；2mg至16mg、有利地4至16mg、优选4.1至16mg、最优选4.1mg至12mg的量的格隆溴铵；和(b)naAEA，选自：1mg至3mg的量(以格拉司琼计)的格拉司琼盐酸盐、4mg至24mg的量(以昂丹司琼计)的昂丹司琼盐酸盐二水合物、10mg至30mg的量的多潘立酮；和10mg至30mg的量(以甲氧氯普胺计)的甲氧氯普胺一盐酸盐一水合物。
本发明的药物组合物配制成用于口服使用的单位形式，优选立即释放制剂。
本发明的单位形式可以是包含组分(a)和组分(b)用于口服施用的片剂、胶囊、或预测定量的颗粒。在所述单位形式中，可以根据已知的技术将nsPAChA和naAEA混合在一起或分别与药物载体混合在药物组合物中。
组分(a)和组分(b)用常规药物载体配制成用于口服使用的已知制剂，其中所述组分混合在一起或分开，例如以两个片剂形式引入胶囊或两室胶囊或多层(双层)片中，其中两种组分都是IR形式，即使组合nsPAChA/naAEA可以配制成其中所述两种组分中一种或两种都为控释制剂(例如呈所述组分在羟丙基甲基纤维素或膜包衣微颗粒中的分散体)的片剂。有利地，在ER制剂中的nsPAChA是在核中，在IR-制剂中的naAEA是在多层片剂的外层中，其中例如用膜涂布核和外层。类似地，可以使用根据已知的技术由两个分开的部分制成的胶囊，一个部分包含组分(a)，为IR-或ER-制剂，并且另一个部分包含组分(b)，为IR-或ER-制剂。
药物载体和赋形剂为通常用于制备口服、口腔和肠胃外，特别是透皮施用的组合物的那些。合适的单位形式包括口服形式，比如片剂、软明胶胶囊或硬明胶胶囊、在小药囊中的颗粒或粉剂、和合适测量的口服溶液或悬浮液、以及用于透皮施用的贴剂。
组分(a)和组分(b)也可以以它们与环糊精的复合物之一的形式存在，所述环糊精例如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精或甲基-β-环糊精。
组分(a)和组分(b)也可以任选地与一种或多种载体或添加剂配制成微胶囊形式。
对于口服施用，组分(a)和组分(b)一起或分别通过将活性成分与常规可药用载体混合来配制，所述药物载体能够使所述活性成分配制成片剂、糖锭剂、口腔崩解片、胶囊等。
用于IR片剂的载体包括例如淀粉、纤维素及其衍生物；润滑剂，比如滑石粉、硬脂酸或硬脂酸镁；稀释剂，比如滑石粉、粉末纤维素、乳糖、淀粉比如玉蜀黍淀粉或玉米淀粉、甘露醇、山梨醇；崩解剂(disaggregating agents)，比如微晶纤维素或交聚维酮；润滑剂，比如聚乙二醇或硬脂酸镁；配体，比如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸、海藻酸盐；甜味剂，比如蔗糖、葡萄糖、甘露醇、糖精；或矫味剂，比如天然油或合成油。
用于口腔崩解片的载体包括例如润滑剂、聚集剂、甜味剂、矫味剂或崩解剂以及改善组分(a)和(b)的颊粘膜吸收的试剂比如山梨醇、甘露醇、乳糖和纤维素。
口腔崩解片中包含的甜味剂可以是天然、任选地还原糖比如蔗糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇或山梨醇、或合成产品比如糖精钠或阿司帕坦。
矫味剂为合成油和天然油的可药用香精和味道剂，天然油是从植物、叶、花、果实及其组合中提取的，比如肉桂、薄荷、茴香和香木缘(citron)的叶，苦杏仁、柑桔类(citrus)水果特别是橙和/或柠檬、菩提和葡萄柚的油。也可以有利地使用巧克力、香草或桉树香精(eucalyptus)及水果特别是苹果、梨、桃、草莓、樱桃、杏、橙、柠檬和葡萄的精油。
根据本发明的组合物可以是包含如本文上述的两个片剂的胶囊形式，其中一个片剂包含组分(a)且另一个片剂包含组分(b)。
有利的，ER施用制剂是根据已知技术制备的透皮贴剂的形式，用于以控制方式持续长时间通过所选择的完整皮肤区域连续地透皮施用nsPAChA/止吐药组合物，以在人类受试者(特别在患有阿尔茨海默型痴呆的患者中)诱导高AChEI血液水平，所述受试者或患者正在用所述AChEI治疗。所述高AChEI血液水平能够使乙酰胆碱在脑中的浓度升高至足以提供神经保护。
用于ER制剂的载体和赋形剂包括阻滞材料，比如丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物；纤维素衍生物，比如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素或羧甲基纤维素钠；树胶；蜡；甘油酯或脂族醇或其混合物。
特别地，本发明的单位形式包含(a)，nsPAChA：选自15mg至240mg、有利地30mg至240mg、优选31mg至240mg、最优选31mg至180mg的量的丙哌维林盐酸盐；20mg至480mg、有利地40mg至480mg、优选61mg至480mg、最优选61mg至360mg的量的曲司铵氯化物；和2mg至16mg、有利地4mg至16mg、优选4.1到16mg、最优选4.1mg至12mg的量的格隆溴铵；和(b)naAEA，选自：10mg至30mg的量的多潘立酮；10mg至30mg的量(以甲氧氯普胺计)的甲氧氯普胺一盐酸盐一水合物；0.5mg至3mg的量(以阿洛司琼计)的阿洛司琼盐酸盐；50mg至300mg的量的多拉司琼甲磺酸盐；1mg至3mg的量(以格拉司琼计)的格拉司琼盐酸盐；4mg至24mg的量(以昂丹司琼计)的昂丹司琼盐酸盐；5mg至15mg的量(以托烷司琼计)的托烷司琼盐酸盐；和40mg到375mg的量的阿瑞吡坦。
根据一个实施方案，本发明的组合物是通过如下配制的：将作为组分(a)的选自丙哌维林盐酸盐、曲司铵氯化物和格隆溴铵的nsPAChA，和作为组分(b)的naAEA与药物载体混合在一起，并且压制成用于立即释放的片剂或引入用于立即释放的软胶囊或硬胶囊中。
根据该实施方案，一种有利的丙哌维林/格拉司琼组合物包含：
-15mg至120mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-1mg至3mg的格拉司琼(呈盐酸盐)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
第一种特别有利的丙哌维林/格拉司琼组合物包含：
-15mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-1mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第二种特别有利的丙哌维林/格拉司琼组合物包含：
-30mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-1mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第三种有利的丙哌维林/格拉司琼组合物包含：
-31mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-1mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第四种有利的丙哌维林/格拉司琼组合物包含：
-35mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-2mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第五种有利的丙哌维林/格拉司琼组合物包含：
-45mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-2mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第六种有利的丙哌维林/格拉司琼组合物包含：
-60mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-2mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第七种有利的丙哌维林/格拉司琼组合物包含：
-60mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-3mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种有利的丙哌维林/昂丹司琼组合物包含：
-15mg至120mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-4mg至24mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第一种特别有利的丙哌维林/昂丹司琼组合物包含：
-15mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-4mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第二种特别有利的丙哌维林/昂丹司琼组合物包含：
-30mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-4mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第三种有利的丙哌维林/昂丹司琼组合物包含：
-31mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-4mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第四种有利的丙哌维林/昂丹司琼组合物包含：
-45mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-8mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第五种有利的丙哌维林/昂丹司琼组合物包含：
-60mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-8mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种有利的丙哌维林/托烷司琼组合物包含：
-15mg至120mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-5mg至15mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第一种特别有利的丙哌维林/托烷司琼组合物包含：
-35mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-5mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第二种特别有利的丙哌维林/托烷司琼组合物包含：
-35mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-5mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第三种有利的丙哌维林/托烷司琼组合物包含：
-45mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-10mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种有利的丙哌维林/多拉司琼组合物包含：
-15mg至120mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-50mg至300mg的多拉司琼(呈甲磺酸盐)，作为组分(b)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种特别有利的丙哌维林/多拉司琼组合物包含：
-15mg、17.5mg或20mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-50mg多拉司琼(呈甲磺酸盐)，作为组分(b)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种有利的丙哌维林/多潘立酮组合物包含：
-15mg至120mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-10mg至30mg的多潘立酮，作为组分(b)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第一种特别有利的丙哌维林/多潘立酮组合物包含：
-15mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-10mg的多潘立酮，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第二种特别有利的丙哌维林/多潘立酮组合物包含：
-31mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-10mg的多潘立酮，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第三种有利的丙哌维林/多潘立酮组合物包含：
-45mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-20mg的多潘立酮，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第四种有利的丙哌维林/多潘立酮组合物包含：
-60mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-30mg的多潘立酮，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种有利的丙哌维林/甲氧氯普胺组合物包含：
-15mg至120mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-10mg至30mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第一种特别有利的丙哌维林/甲氧氯普胺组合物包含：
-15mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-10mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第二种特别有利的丙哌维林/甲氧氯普胺组合物包含：
-31mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-10mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第三种有利的丙哌维林/甲氧氯普胺组合物包含：
-45mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-20mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第四种有利的丙哌维林/甲氧氯普胺包含：
-60mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-30mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b),
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种有利的曲司铵/格拉司琼组合物包含：
-20mg至160mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-1mg至3mg的格拉司琼(呈盐酸盐)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
第一种特别有利的曲司铵/格拉司琼组合物包含：
-40mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-1mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
其中组分(a)和(b)一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第二种特别有利的曲司铵/格拉司琼组合物包含：
-60mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-1mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第三种有利的曲司铵/格拉司琼组合物包含：
-65mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-1mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第四种有利的曲司铵/格拉司琼组合物包含：
-80mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-1mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第五种有利的曲司铵/格拉司琼组合物包含：
-80mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-2mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第六种有利的曲司铵/格拉司琼组合物包含：
-100mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-2mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第七种有利的曲司铵/格拉司琼组合物包含：
-160mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-3mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种有利的曲司铵/昂丹司琼组合物包含：
-20mg至160mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-4mg至24mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种特别有利的曲司铵/昂丹司琼组合物包含：
-40mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-4mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第二种特别有利的曲司铵/昂丹司琼组合物包含：
-60mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-4mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第三种有利的曲司铵/昂丹司琼组合物包含：
-80mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-4mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第四种有利的曲司铵/昂丹司琼组合物包含：
-100mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-8mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第五种有利的曲司铵/昂丹司琼组合物包含：
-120mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-8mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种有利的曲司铵/托烷司琼组合物包含：
-20mg至160mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-5mg至15mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第一种特别有利的曲司铵/托烷司琼组合物包含：
-40mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-5mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第二种特别有利的曲司铵/托烷司琼组合物包含：
-60mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-5mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第三种有利的曲司铵/托烷司琼组合物包含：
-140mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-10mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种有利曲司铵/多潘立酮组合物包含：
-20mg至160mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-10mg至30mg的多潘立酮，作为组分(b)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种特别有利的曲司铵/多潘立酮组合物包含：
-40mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-10mg的多潘立酮，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第二种特别有利的曲司铵/多潘立酮组合物包含：
-70mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-10mg的多潘立酮，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第三种有利的曲司铵/多潘立酮组合物包含：
-140mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-20mg的多潘立酮，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第四种有利的曲司铵/多潘立酮组合物包含：
-160mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-30mg的多潘立酮，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种有利的曲司铵/甲氧氯普胺包含：
-20mg至160mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-10mg至30mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第一种特别有利的曲司铵/多潘立酮组合物包含：
-40mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-10mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第二种特别有利的曲司铵/甲氧氯普胺组合物包含：
-60mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-10mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第三种有利的曲司铵/甲氧氯普胺组合物包含：
-100mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-20mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第四种有利的曲司铵/甲氧氯普胺组合物包含：
-160mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-30mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种有利的格隆铵/格拉司琼组合物包含：
-2mg至16mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-1mg至3mg的格拉司琼(呈盐酸盐)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种特别有利的格隆铵/格拉司琼组合物包含：
-2mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-1mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第二种特别有利的格隆铵/格拉司琼组合物包含：
-2.5mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-1mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第三种有利的格隆铵/格拉司琼组合物包含：
-3mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-1mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第四种有利的格隆铵/格拉司琼组合物包含：
-5mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-1mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第五种有利的格隆铵/格拉司琼组合物包含：
-10mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-2mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第六种有利的格隆铵/格拉司琼组合物包含：
-12mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-2mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第七种有利的格隆铵/格拉司琼组合物包含：
-16mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-3mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种有利的格隆铵/昂丹司琼组合物包含：
-2mg至16mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-4mg至24mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第一种特别有利的格隆铵/昂丹司琼组合物包含：
-2mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-4mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第二种特别有利的格隆铵/昂丹司琼组合物包含：
-3mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-4mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第三种有利的格隆铵/昂丹司琼组合物包含：
-4mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-4mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第四种有利的格隆铵/昂丹司琼组合物包含：
-8mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-8mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第五种有利的格隆铵/昂丹司琼组合物包含：
-10mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-12mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第六种有利的格隆铵/昂丹司琼组合物包含：
-12mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-16mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第七种有利的格隆铵/昂丹司琼组合物包含：
-16mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-20mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种有利的格隆铵/托烷司琼组合物包含：
-2mg至16mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-5mg至15mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第一种特别有利的格隆铵/托烷司琼组合物包含：
-2.5mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-5mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第二种特别有利的格隆铵/托烷司琼组合物包含：
-4mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-5mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第三种有利的格隆铵/托烷司琼组合物包含：
-10mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-10mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种有利的格隆铵/阿洛司琼组合物包含：
-2.1mg至16mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-0.5mg至3mg的阿洛司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种特别有利的格隆铵/阿洛司琼组合物包含：
-2.5mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-2mg的阿洛司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种有利的格隆铵/多潘立酮组合物包含：
-4mg至16mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-10mg至30mg的多潘立酮，作为组分(b)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第一种特别有利的格隆铵/多潘立酮组合物包含：
-4mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-10mg的多潘立酮，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第二种特别有利的格隆铵/多潘立酮组合物包含：
-8mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-10mg的多潘立酮，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第三种有利的格隆铵/多潘立酮组合物包含：
-8mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-20mg的多潘立酮，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第四种有利的格隆铵/多潘立酮组合物包含：
-10mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-30mg的多潘立酮，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种有利的格隆铵/甲氧氯普胺组合物包含：
-4mg至16mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-10mg至30mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第一种特别有利的格隆铵/甲氧氯普胺组合物包含：
-4mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-10mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第二种特别有利的格隆铵/甲氧氯普胺包含：
-8mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-10mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第三种有利的格隆铵/甲氧氯普胺组合物包含：
-8mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-20mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第四种有利的格隆铵/甲氧氯普胺组合物包含：
-10mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-30mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b),
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据第二个实施方案，本发明的组合物是通过如下配制的：将作为组分(a)的选自丙哌维林盐酸盐、曲司铵氯化物和格隆溴铵的nsPAChA与用于立即或延长释放的药物载体混合为片剂(片剂A)，和另外将naAEA组分(b)与用于立即或延长释放的药物载体混合为片剂(片剂B)，并将片剂A和片剂B引入用于口服施用的胶囊中，如例如GB 1204580或US2007/0224259中描述的，从而获得要施用于患有阿尔茨海默型痴呆的患者的单位形式。根据该实施方案的有利的丙哌维林/格拉司琼单位形式优选地由硬明胶胶囊组成，各自含有：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的15mg至120mg的丙哌维林盐酸盐，作组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的1至3mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)。
根据该实施方案的第一种特别有利的丙哌维林/格拉司琼单位形式包含：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的15mg的丙哌维林盐酸盐，作组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的1mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)。
根据该实施方案的第二种特别有利的丙哌维林/格拉司琼单位形式包含：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的30mg的丙哌维林盐酸盐，作组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的2mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)。
根据该实施方案的第三种有利的丙哌维林/格拉司琼单位形式包含：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的45mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的3mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)。
根据该实施方案的一种有利的丙哌维林/昂丹司琼单位形式优选地由硬明胶胶囊组成，各自含有：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的15mg至120mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的4至24mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)。
根据该实施方案的第一种特别有利的丙哌维林/昂丹司琼单位形式包含：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的15mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的4mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)。
根据该实施方案的第二种特别有利的丙哌维林/昂丹司琼单位形式包含：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的30mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的8mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)。
根据该实施方案的第三种有利的丙哌维林/昂丹司琼单位形式包含：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的45mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的8mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)。
根据该实施方案的一种有利的丙哌维林/托烷司琼单位形式优选地由硬明胶胶囊组成，各自含有：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的15mg至120mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的5至15mg的托烷司琼，作为组分(b)。
根据该实施方案的第一种特别有利的丙哌维林/托烷司琼单位形式含有；
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的15mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的5mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)。
根据该实施方案的第二种特别有利的丙哌维林/托烷司琼单位形式包含：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的31mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的5mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)。
根据该实施方案的一种有利的丙哌维林/多潘立酮单位形式优选地由硬明胶胶囊组成，各自含有：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的15mg至120mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的10至30mg的多潘立酮，作为组分(b)。
根据该实施方案的一种特别有利的丙哌维林/多潘立酮单位形式包含：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的31mg的丙哌维林盐酸盐，作组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg的多潘立酮，作为组分(b)。
根据该实施方案的一种有利的丙哌维林/甲氧氯普胺单位形式优选地由硬明胶胶囊组成，各自含有：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的15mg至120mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的10至30mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b)。
根据该实施方案的一种特别有利的丙哌维林/甲氧氯普胺单位形式包含：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的20mg的丙哌维林盐酸盐，作组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的15mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b)。
根据第三个实施方案，根据本发明的组合物配制成双层片剂，一层包含选自丙哌维林盐酸盐、曲司铵氯化物和格隆溴铵的nsPAChA，并且另一层包含naAEA，其释放两种药物剂量，其中从一个含药层释放药物不会影响从另一个含药层释放药物，如例如在WO 2006/089493中描述的。
根据该实施方案的一种有利的丙哌维林/格拉司琼组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的15mg至120mg的丙哌维林盐酸盐，作组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的1至3mg的格拉司琼，呈盐酸盐，作为组分(b)。
根据该实施方案的第一种特别有利的丙哌维林/格拉司琼组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的25mg的丙哌维林盐酸盐，作组分(a)，
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的1mg的格拉司琼，呈盐酸盐，作为组分(b)。
根据该实施方案的第二种特别有利的丙哌维林/格拉司琼组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的31mg的丙哌维林盐酸盐，作组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的2mg的格拉司琼，呈盐酸盐，作为组分(b)。
根据该实施方案的第三个特别有利的丙哌维林/格拉司琼组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的40mg的丙哌维林盐酸盐，作组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的2mg的格拉司琼，呈盐酸盐，作为组分(b)。
根据该实施方案的一个有利的丙哌维林/昂丹司琼组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的15mg至120mg的丙哌维林盐酸盐，作组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的4至24mg的昂丹司琼，呈盐酸盐二水合物，作为组分(b)。
根据该实施方案的第一种特别有利的丙哌维林/昂丹司琼组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的15mg的丙哌维林盐酸盐，作组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的4mg的昂丹司琼，呈盐酸盐二水合物，作为组分(b)。
根据该实施方案的第二种特别有利的丙哌维林/昂丹司琼组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的50mg的丙哌维林盐酸盐，作组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的8mg的昂丹司琼，呈盐酸盐二水合物，作为组分(b)。
根据该实施方案的一个有利的丙哌维林/托烷司琼组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的15mg至120mg丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的5至15mg的托烷司琼，呈盐酸盐，作为组分(b)。
根据该实施方案的一个特别有利的丙哌维林/托烷司琼组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的31mg的丙哌维林盐酸盐，作组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的5mg的托烷司琼，呈盐酸盐，作为组分(b)。
根据该实施方案的一个有利的丙哌维林/多潘立酮组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的15mg至120mg的丙哌维林盐酸盐作为组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的10至30mg的多潘立酮，作为组分(b)。
根据该实施方案的一个特别有利的丙哌维林/多潘立酮组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的31mg的丙哌维林盐酸盐，作组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg的多潘立酮，作为组分(b)。
根据该实施方案的一个有利的丙哌维林/甲氧氯普胺组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的15mg至120mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的10至30mg的甲氧氯普胺，呈一盐酸盐水合物，作为组分(b)。
根据该实施方案的一个特别有利的丙哌维林/甲氧氯普胺组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的31mg的丙哌维林盐酸盐，作组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b)。
上述组合药物组合物通过允许在用所述AChEI治疗的人类受试者中安全可耐受的施用更大且从而更加治疗有效量(最大推荐剂量的2.5至7倍)的所述AChEI，能够确保共同施用的AChEI的更大更持久的功效和更少副作用。特别地，通过在人类受试者中诱导非常高的血液水平，上述组合的组合物确保向患有阿尔茨海默型痴呆的患者(甚至用非常高剂量AChEI治疗的患者)的CNS提供增加浓度的AChEI。
用本发明的组合物治疗的病理学病症包括，但不限于阿尔茨海默病、帕金森病痴呆、及部分地为用来增强脑乙酰胆碱介导神经传递的药物所治疗的人类认知和神经行为功能的其它慢性病症。本发明的组合物还用于治疗急性认知障碍，比如术后谵忘(delirium)。
治疗效果通过与阿尔茨海默型痴呆相关的认知及其它神经行为失能减少(如利用标准量度证实的)的程度来测量。
因而，本发明还涉及一种用于在患有阿尔茨海默型痴呆的患者中诱导神经保护、从而阻止神经变性和作为结果减慢疾病进程的方法，其包括向所述患者施用与如下所述药物组合物组合的、每日剂量为治疗阿尔茨海默型痴呆中使用的所述AChEI的最大推荐每日剂量的至少2.5倍、多达7倍的AChEI，所述药物组合物包含与药物载体混合的nsPAChA，选自：15mg至240mg、有利地30mg至240mg、优选31mg至240mg的量的丙哌维林盐酸盐；20mg至480mg、有利地40mg至480mg、优选61mg至480mg的量的曲司铵氯化物；和2mg至16mg、有利地4mg至16mg、优选4.1至16mg的量的格隆溴铵；和(b)非抗胆碱能止吐剂(naAEA)。所述药物组合物为本文上述详尽阐述的。
II.本发明的第二个方面
在第二个方面，本发明提供一种通过减轻由于伴随过度刺激PNS中胆碱能受体而引起的阿尔茨海默型痴呆的拟胆碱药治疗的常见剂量-限制性不良事件，增强和延长目前胆碱能治疗该阿尔茨海默型痴呆的功效的改进方法。选择性抑制PNS而非CNS中(拟胆碱药治疗所致)的所有或几乎所有毒蕈碱性受体活化作用的药物具有减少副作用的潜在性，使得可以施用更高的拟胆碱药剂量，引起更大且更长期的抗痴呆功效，而具有更少的外周介导的副作用。通过将延长释放拟胆碱药与具有有利的持续药理学作用的外周抗胆碱能药组合在单一剂型中，也获得了对患者甚至更长作用时间的益处。
特别地，本发明提供一种在患有阿尔茨海默型痴呆的患者中诱导神经保护的方法，其包括向所述患者施用与剂量为在抗胆碱能治疗中使用的剂量的大于两倍、多达8倍的nsPAChA组合的、剂量为在治疗阿尔茨海默型痴呆中使用的剂量的至少2.5倍、多达7倍的AChEI。
更特别地，本发明提供一种用于在患有阿尔茨海默型痴呆的患者中诱导神经保护的方法，其包括向所述患者施用与剂量为用于治疗阿尔茨海默型痴呆使用的剂量的2.5至7倍的所述AChEI组合的、选自下述的nsPAChA：索利那新、索利那新的可药用盐和复合物、曲司铵的可药用盐、格隆铵的可药用盐、丙哌维林和丙哌维林的可药用盐，所述nsPAChA的施用剂量为用于抗胆碱能治疗中使用剂量的大于2倍至8倍、优选2.5至8倍。所述丙哌维林和索利那新的可药用盐包括丙哌维林的季盐和索利那新的季盐，特别是其甲基氯化物、甲基碘化物和甲基溴化物。
该发现是令人惊奇的，因为药物的血液水平增加通常也增加了副作用的风险，然而在根据本发明的组合nsPAChA/AChEI治疗情形中，大多数常见且危险的副作用却得到抑制。
本发明还提供药物组合物，包含作为活性成分的nsPAChA，选自：指定用于抗胆碱能治疗的组合物中含有的所述nsPAChA的最大量的大于200％至800％的量的索利那新及其可药用盐、丙哌维林及其可药用盐和曲司铵可药用盐。该组合物用于在患有阿尔茨海默型痴呆的患者中诱导神经保护和阻止神经变性，所述患者用剂量为所述AChEI的最大推荐剂量的250％至700％的AChEI治疗。
A.nsPAChAs
有利地，使用的nsPAChA为季铵nsPAChA、nsPAChA、(1S)-(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基3,4-二氢-1-苯基-2(1H)-异喹啉羧酸酯(索利那新)及其可药用盐、(1-甲基哌啶-4-基)2,2-二(苯基)-2-丙氧基乙酸酯(丙哌维林)及其可药用盐、1,4,5,6-四氢-1-甲基嘧啶-2-基甲基-α-环己基-α-羟基-α-苯基乙酸酯(羟苄利明)及其可药用盐、(R)-N,N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙烷胺(托特罗定)及其可药用盐。所述nsPAChA，优选地为具有作用持续时间为至少6小时、有利地8至24小时、更有利地10至24小时、优选地12至24小时的化合物，尽管可以成功地使用具有相当于伴随施用的AChEI作用持续时间的合适作用持续时间的nsPAChA。
特别有利的季铵nsPAChA或锍nsPAChA为式II的化合物：
其中
R为选自式(a)-(e)的基团：
A为甲基，A’为(C1-C4)烷基或2-氟乙基，或A和A’形成1,4-亚丁基或1,5-亚戊基链，L为氢或甲氧基，Alk和Alk’各自为(C1-C4)烷基，Y为选自1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基和2-氧杂-1,3-亚丙基的二价基团；相应抗衡离子为药学可接受的阴离子，比如氯、溴、碘、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐或甲基硫酸盐的阴离子；
n和m独立地为0或1；
X为(C2-C3)亚烷基；
R1和R2各自为苯基、环戊基、环己基、1-环己烯基、2-噻吩基，并且当R为基团(a)时，也代表(C1-C4)烷基；
R3为H或OH，或者仅当R为基团(a)、以及COOAlk基团时，Alk为(C1-C4)烷基。
用于与AchEI组合制备治疗阿尔茨海默型痴呆的药物的上述式II的示例性的nsPAChA为：
-甲溴辛托品[R＝(a)，A＝A'＝CH3，L＝H；n＝1；m＝0；R1＝R2＝n-C3H7；R3＝H；]；
-环托溴铵[R＝(a)，A＝CH3，A'＝异丙基，L＝H；n＝1；m＝0；R1＝苯基；R2＝环戊基；R3＝H]；
-氟托溴铵[R＝(a)，A＝CH3，A'＝2-氟乙基，L＝H；n＝1；m＝0；R1＝R2＝苯基；R3＝OH]；
-甲溴后马托品[R＝(a)，A＝A'＝CH3，L＝H；n＝1；m＝0；R1＝苯基；R2＝R3＝H]；
-辛托溴铵[R＝(a)，A＝CH3，A'＝异丙基，L＝H；n＝1；m＝0；R1＝R2＝n-C3H7；R3＝H]；
-甲硫托铵[R＝(a)，A＝A'＝CH3，L＝H；n＝1；m＝0；R1＝苯基；R2＝COOC2H5；R3＝H]；
-溴托齐林[R＝(a)，A＝A'＝CH3，L＝甲氧基；n＝1；m＝0；R1＝R2＝苯基,R3＝OH]；
-曲司铵氯化物[R＝(a)，A+A'＝1,4-亚丁基，L＝H；n＝1；m＝0；R1＝R2＝苯基；R3＝OH]；
-克利溴铵[R＝(b)-3-，Alk＝甲基；n＝1；m＝0；R1＝R2＝苯基；R3＝OH]；
-溴硅环苯酯[R＝(b)-3-，Alk＝甲基；n＝1；m＝0；R1＝苯基；R2＝环戊基；R3＝OH]；
-苯咯溴铵[R＝(c)-3-,Alk和Alk’都＝乙基；n＝1；m＝0；R1＝R2＝苯基；R3＝OH]；
-苯吡溴铵(benzopyrronium bromide)[R＝(c)-3-，Alk和Alk’都＝甲基；n＝1；m＝0；R1＝R2＝苯基；R3＝OH]；
-环吡溴铵[R＝(c)-3-，Alk＝甲基和Alk’＝乙基；n＝1；m＝0；R1＝苯基；R2＝环戊基；R3＝H]；
-格隆溴铵(溴环扁吡酯)[R＝(c)-3-，Alk和Alk’都＝甲基；n＝1；m＝0；R1＝苯基；R2＝环戊基；R3＝H]；
-海特溴铵[R＝(c)-3-，Alk和Alk’都＝甲基；n＝1；m＝0；R1＝苯基；R2＝2-噻吩基；R3＝OH]；
-海洛溴铵[R＝(c)-3-，Alk和Alk’都＝甲基；n＝1；m＝0；R1＝苯基；R2＝环己基；R3＝H]；
-羟吡溴铵[R＝(c)-2-，Alk和Alk’都＝甲基；n＝1；m＝1；X＝1,2-亚乙基；R1＝苯基；R2＝环己基；R3＝OH]；
-利吡咯溴铵[R＝(c)-3-，Alk和Alk’都＝甲基；n＝1；m＝0；R1＝苯基；R2＝环戊基；R3＝OH]；
-依吡碘铵(etipirium iodide)[R＝(d)，Alk＝甲基；Y＝1,2-亚乙基；n＝1；m＝1；X＝1,2-亚乙基；R1＝R2＝苯基；R3＝OH]；
-甲硫己环铵(fenclexonium methylsulfate)[R＝(d)，Alk＝CH3，Y＝1,3-亚丙基；n＝0；m＝l；X＝1,2-亚乙基；R1＝苯基；R2＝1-环己烯基；R3＝H]；
-三环氯铵(丙环定甲氯化物)[R＝(d)，Alk＝甲基，Y＝1,2-亚乙基；n＝0；m＝1；X＝1,2-亚乙基；R1＝苯基；R2＝环己基；R3＝OH]；
-替莫碘胺[R＝(d)，Alk＝甲基,Y＝2-氧杂-1,3-亚丙基；n＝0；m＝1；X＝1,2-亚乙基；R1＝苯基；R2＝2-噻吩基；R3＝OH]；
-海松碘铵[R＝(e)；n＝1；m＝1；X＝1,2-亚乙基；R1＝苯基；R2＝环己基；R3＝H]；和
-奥索碘铵[R＝(e)；n＝1；m＝1；X＝1,2-亚乙基；R1＝苯基；R2＝环己基；R3＝OH。
nsPAChA选自(1S)-(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基3,4-二氢-1-苯基-2(1H)-异喹啉羧酸酯(索利那新)或其可药用盐或复合物、1-甲基-4-[(2,2-二苯基-2-正-丙氧基)乙酰氧基]哌啶(丙哌维林)及其可药用盐、3-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-螺[双环[3.2.1]辛烷-8,1'-吡咯烷]-1'-鎓(曲司铵)可药用盐和3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-l,l-二甲基吡咯烷鎓(格隆铵)可药用盐是特别有利的。
索利那新及其可药用盐和复合物(包括其季铵盐)及其制备方法描述在US 6,017,927中。用于制备和纯化索利那新及其盐，特别是索利那新琥珀酸盐的方法描述在例如WO 2007/076116、WO 2009/139002、WO 2011/003624和WO 2012/001481中。
丙哌维林及其可药用盐,特别是其盐酸盐，描述在DD 106643,CN1285348,CN 102218063(A),KR 2005-0011138,KR 2005-0011139,KR20110111782(A)和WO 2011/114195中。丙哌维林季盐，即(C1-C4)烷基丙哌维林鎓卤化物可以通过使1-甲基-4-[(2,2-二苯基-2-丙氧基)乙酰氧基]哌啶(丙哌维林碱)与(C1-C4)烷基卤化物(氯化物、溴化物或碘化物)反应制备，所述丙哌维林碱起始原料也是如WO 2011/114195中描述的呈粗产物获得或通过丙哌维林盐酸盐水解获得，丙哌维林盐酸盐是一种容易获得的市售产品，也可如例如DD106643、CN 1285348、CN 102218063(A)、KR 2005-0011138、KR 2005-0011139、KR20110111782(A)或前述WO 2011/114195中描述的可获得。实践中，用无机碱处理丙哌维林盐酸盐的水悬浮液，通过从有机溶剂萃取并蒸发溶剂而回收粗丙哌维林碱；用在醇溶液中的(C1-C4)烷基(优选甲基)卤化物(氯化物、溴化物或碘化物)处理残余物，并分离沉淀的1-烷基-1-甲基-4-[(2,2-二苯基-2-丙氧基)乙酰氧基]哌啶鎓卤化物。曲司铵可药用盐，特别是其氯化物，可以如在US 3,480,626中描述的制备，其他曲司铵可药用盐，特别是其酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐和琥珀酸盐为在US 2006/0293356中引用的。
格隆铵可药用盐，特别是溴化物是根据US 2,956,062可获得的。
曲司铵是一种长效nsPAChA，其吸收量具有约18小时的平均血浆半衰期。索利那新琥珀酸盐是另一种具有长效特性的nsPAChA；在长期服用之后索利那新的消除半衰期为约45至68小时(Tablets标签)。
上述式II的其它季铵盐或锍盐比如后马托品季盐、辛托品(anisotropine)季盐、克利铵(clidinium)季盐、苯咯铵(benzilonium)季盐也是合适的nsPAChA，但是它们的半衰期短。
根据本发明，为了确保神经保护，将nsPAChA以每日剂量为抗胆碱能治疗中使用的所述nsPAChA的推荐剂量的大于200％至800％与上述AChEI同时或顺序施用。根据优选的实施方案，曲司铵氯化物，每日剂量为在IR制剂中大于80mg至320mg或在ER制剂中大于120mg至480mg；索利那新琥珀酸盐，每日剂量为在IR制剂中大于20mg至80mg；丙哌维林盐酸盐，每日剂量为在IR或ER制剂中大于60mg至120mg；和格隆铵，每日剂量为在IR或ER制剂中8.2mg至64mg，允许施用剂量为其最大推荐每日剂量2.5至7倍的AChEI，以便诱导AChEI血液水平，这是单独施用假定相同剂量的AChEI或与较低剂量的nsPAChA组合施用所不能得到的。
特别地，前述曲司铵氯化物、索利那新琥珀酸盐、丙哌维林盐酸盐或格隆溴铵的每日剂量允许安全地施用每日剂量为25mg至151mg的多奈哌齐盐酸盐；每日剂量为30mg至93mg的利斯的明酒石酸氢盐；每日剂量为60mg至224mg的加兰他敏氢溴酸盐；和剂量为多达4.8mg的石杉碱A，而不会诱导所述AChEI的最危险的副作用。
为了预期用途，nsPAChA配制在包含与药物载体混合的作为其活性成分的所述nsPAChA的药物组合物中。
在抗胆碱能治疗中使用的品牌或仿制nsPAChA中，例如，辛托品氢溴酸盐以最大剂量50mg的单位形式可获得；丁溴东莨菪碱以最大剂量20mg的单位形式可获得；西托溴铵以最大剂量50mg的单位形式可获得；克利溴铵以最大剂量5mg的单位形式(也包含2.5mg氯氮)可获得；格隆溴铵以最大剂量2mg的单位形式可获得；奥替溴铵以最大剂量40mg的单位形式可获得；吡芬溴铵以最大剂量60mg的单位形式可获得；丙哌维林盐酸盐以最大剂量15mg的IR单位形式和以最大剂量30mg的ER单位形式可获得；索利那新琥珀酸盐以最大剂量10mg的单位形式可获得；噻哌溴铵以最大剂量30mg的单位形式可获得；曲司铵氯化物以最大剂量20mg的IR单位形式和最大剂量60mg的ER单位形式可获得；和戊沙溴铵以最大剂量10mg的单位形式(也包含325mg的扑热息痛)可获得。
如上阐述的，用于诱导神经保护和阻止神经变性的本发明的药物组合物包含与药物载体混合的剂量为所述段落中定义的最大剂量的大于200％至800％、有利地210％至800％、优选250％至800％的nsPAChA，例如选自前述段落中提及的那些。
例如，所述药物组合物包含与药物载体混合的选自下述的nsPAChA：大于100mg至400mg、优选110mg至400mg的量的甲溴辛托品；大于40mg至160mg、优选44mg至160mg的量的丁溴东莨菪碱；大于100mg至400mg、优选110mg至400mg的量的西托溴铵；大于10mg至40mg、优选11mg至40mg的量的克利溴铵；大于4mg至16mg、优选4.2mg至16mg的量的格隆溴铵；大于80mg至320mg、优选84mg至320mg的量的奥替溴铵；大于60mg至240mg、优选63mg至240mg的量的吡芬溴铵；大于30mg至240mg、优选31.5mg至240mg的量的丙哌维林盐酸盐；大于20mg至80mg、优选21mg至80mg的量的索利那新琥珀酸盐；大于60mg至240mg、优选63mg至240mg的量的噻哌溴铵；大于40mg至480mg、优选42mg至480mg的量的曲司铵氯化物；和大于20mg至80mg、优选21mg至80mg的量的戊沙溴铵。
根据一个优选的实施方案，本发明提供药物组合物，包含作为活性成分的nsPAChA，选自：在IR制剂中4.1mg至16mg、优选4.1mg至12mg的量的格隆溴铵；在ER制剂中8mg至64mg、优选16mg至64mg的量的格隆溴铵；在IR制剂中与药物载体混合的42mg至160mg、优选60mg至160mg的量的曲司铵氯化物；在ER制剂中与药物载体混合的126mg至480mg、优选160mg至480mg的量的曲司铵氯化物；在IR制剂中与药物载体混合的21mg至80mg、优选25mg至80mg的量的索利那新琥珀酸盐；在IR制剂中与药物载体混合的31.5mg至120mg、优选35mg至120mg的量的丙哌维林盐酸盐；在ER制剂中与药物载体混合的61.5mg至240mg、优选65mg至240mg的量的丙哌维林盐酸盐。
前述nsPAChAs(仅外周性)和AChEI(中枢性和外周性二者)的协同作用的组合，诱导理论上无限地增加nsPAChA/AChEI对的剂量而没有麻烦的外周性抗胆碱能副作用，允许用二者都过剂量的nsPAChA和AChEI治疗患有阿尔茨海默型痴呆的患者和阻止神经变性。因此，这些药物组合物用于在患有阿尔茨海默型痴呆的患者中诱导神经保护和阻止神经变性，所述患者用剂量为所述AChEI的最大推荐剂量的2.5至7倍的AChEI治疗。
因此，例如，包含nsPAChA的上述药物组合物可以与25mg至151mg的剂量的多奈哌齐或其可药用盐(特别是多奈哌齐盐酸盐)、30mg至93mg的剂量(以利斯的明计)的利斯的明或其可药用盐(特别是利斯的明酒石酸氢盐)、和60mg至224的剂量(以加兰他敏计)的加兰他敏或其可药用盐(特别是加兰他敏氢溴酸盐)组合使用，用于诱导神经保护和阻止神经变性。
根据有利的实施方案，使用根据本发明的nsPAChA制备的药物组合物以还包含其它活性成分(特别是前述过剂量的AChEI)的单位形式存在，以在患有阿尔茨海默型痴呆的患者中确保神经保护和阻止神经变性。
B.AChEIs
有利地，AChEI为目前使用或试验用于该适应症的那些，比如1,2,3,4-四氢-9-吖啶胺(他克林)、9-氨基-2,3,5,6,7,8-六氢-1H-环戊基[b]喹啉(伊匹达克林，ipidacrine)；(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(多奈哌齐)及其可药用盐(特别是盐酸盐)、3-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-5,7,-二氢-6H-吡咯并[3,2-f]-1,2-苯并异噁唑-6-酮(艾考哌齐)及其可药用盐(特别是马来酸盐)、3-[1-苄基哌啶-4-基]-1-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基)丙-1-酮(zanapezil)及其可药用盐(特别是富马酸盐)、(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲基氨基)乙基]-苯基氨基甲酸酯(利斯的明)及其可药用盐(特别是(2R,3R)-酒石酸氢盐)、4aS,6R,8aS-3-甲氧基-11-甲基-4a,5,9,10,11,12-六羟基-6H-苯并呋喃[3a,3,2-e,f]苯并氮杂-6-醇(加兰他敏)及其可药用盐(特别是氢溴酸盐)；(1R,9S,13E)-1-氨基-13-亚乙基-11-甲基-6-氮杂环[7.3.1.02,7]十三(trideca)-2(7),3,10-三烯-5-酮(石杉碱A)和苯羟基丙氨酸(phenserine)，及通式I涵盖的其类似物：
其中Q为任选地被(C1-C4)烷基或甲氧基取代的苯基，Z为氧或硫原子或N-E'基团，E和E'独立地为氢或任选地被苯基或苄基取代的甲基；及其可药用盐。
描述在US 6,683,105中的示例性的式(I)的AChEI为苯羟基丙氨酸(Q＝苯基；E＝CH3；Z＝N-CH3)；(-)-N1,N8-二去甲苯羟基丙氨酸(bisnorphenserine)(Q＝苯基；E＝H；Z＝N-H)；4'-甲氧基苯羟基丙氨酸(Q＝4'-甲氧基苯基；E＝CH3；Z＝N-CH3)；(-)-N1,N8-二苄基去甲苯羟基丙氨酸(Q＝苯基；E＝CH2C6H5；Z＝N-CH2C6H5)；tolserine(Q＝邻-甲苯基；E＝CH3；Z＝N-CH3)；N1-benzylnortolserine(Q＝邻-甲苯基；E＝CH3；Z＝N-CH2-C6H5)；N1-phenethylnortolserine(Q＝邻-甲苯基；E＝CH3；Z＝N-CH2-CH2-C6H5)；N1-nortolserine(Q＝邻-甲苯基；E＝CH3；Z＝N-H)；N8-benzylnortolserine(Q＝邻-甲苯基；E＝N-CH2-C6H5；Z＝N-CH3)；N8-phenethylnortolserine(Q＝邻-甲苯基；E＝N-CH2-CH2-C6H5；Z＝N-CH3)；N8-nortolserine(Q＝邻-甲苯基；E＝H；Z＝N-CH3)；N1,N8-bisnortolserine(Q＝邻-甲苯基；E＝H；Z＝N-H)；(-)-N1,N8-bisbenzylnortolserine(Q＝邻-甲苯基；E＝CH2C6H5；Z＝N-CH2C6H5)；cymserine(Q＝对-异丙基苯基；E＝CH3；Z＝N-CH3)；N1-benzylnorcymserine(Q＝对-异丙基苯基；E＝CH3；Z＝N-CH2-C6H5)；N1-phenethylnorcymserine(Q＝对-异丙基苯基；E＝CH3；Z＝N-CH2-CH2-C6H5)；N1-norcymserine(Q＝对-异丙基苯基；E＝CH3；Z＝N-H)；N8-benzylnorcymserine(Q＝对-异丙基苯基；E＝N-CH2-C6H5；Z＝N-CH3)；N8-phenethylnorcymserine(Q＝对-异丙基苯基；E＝N-CH2CH2C6H5；Z＝NCH3)；N8-norcymserine(Q＝对-异丙基苯基；E＝H；Z＝N-CH3)；N1,N8-bisnorcymserine(Q＝对-异丙基苯基；E＝H；Z＝N-H)；(-)-N,N-bisbenzylnorcymserine(Q＝对-异丙基苯基；E＝CH2C6H5；Z＝N-CH2C6H5)；thiacymserine(Q＝对-异丙基苯基；E＝CH3；Z＝S)；thiatolserine(Q＝邻-甲苯基；E＝CH3；Z＝S)。
根据本发明对于改善阿尔茨海默型痴呆，多奈哌齐盐酸盐、利斯的明(2R,3R)-酒石酸氢盐和加兰他敏氢溴酸盐是优选的AChEI，苯羟基丙氨酸酒石酸盐和石杉碱A也是有利的AChEI。特别地，多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、苯羟基丙氨酸和石杉碱A的盐、溶剂化物、类似物、衍生物和前药全都是用于本发明的方法的AChEI。根据本发明，AChEI，当以在患有阿尔茨海默型痴呆的患者中最大推荐剂量的2.5至7倍的剂量与前述剂量的nsPAChA组合使用时，是良好耐受的，发现在所述患者血液中的水平远高于所施用剂量所预期的水平，使得2.5倍的AChEI的最大推荐剂量足够诱导神经保护。然而，本发明预期安全地施用甚至更高剂量的所述AChEI，确保实质上提高CNS中乙酰胆碱的供应并因此具有阻止所述患者中神经变性的能力。
当同时或顺序施用每日剂量为抗胆碱能治疗中使用的所述nsPAChA的剂量的大于200％至800％的nsPAChA时，在优选的AChEI中，25mg至151mg的多奈哌齐或其可药用盐(特别是多奈哌齐盐酸盐)；30mg至84mg的每日口服剂量(以利斯的明计)或30mg/24小时至93mg/24小时的每日透皮剂量(以利斯的明计)的利斯的明或其可药用盐(特别是利斯的明酒石酸氢盐)；和60mg至224mg的剂量(以加兰他敏计)的加兰他敏或其可药用盐(特别是加兰他敏氢溴酸盐)；和0.45mg至4.8mg的剂量的石杉碱A；得到了确保神经保护的非常高的血液水平。特别地，所述nsPAChA选自曲司铵的可药用盐、格隆铵的可药用盐、索利那新和其可药用盐及丙哌维林和其可药用盐。
根据有利的实施方案，所述AChEI为以25mg至151mg每日剂量施用的多奈哌齐盐酸盐，并且所述nsPAChA为以21mg至80mg每日剂量施用的索利那新琥珀酸盐。
根据另一个有利的实施方案，所述AChEI为以60mg至224mg每日剂量施用的加兰他敏(呈氢溴酸盐)，并且所述nsPAChA为以61mg至240mg每日剂量施用的丙哌维林(呈盐酸盐)。
根据进一步有利的实施方案，所述AChEI为以30mg至93mg每日剂量施用的利斯的明(呈酒石酸氢盐)，并且所述nsPAChA选自以80mg至480mg每日剂量施用的曲司铵氯化物；以61mg至240mg每日剂量施用的丙哌维林盐酸盐；和以21mg至80mg每日剂量施用的索利那新琥珀酸盐。
AChEIs以药物组合物形式施用，其中活性成分与药物载体混合。所述组合物可以是商业上可获得的那些，例如品牌的或仿制的。
鉴于根据本发明可以施用高剂量，则AChEI可以配制在新组合物中。例如，多奈哌齐盐酸盐可以在组合物中以每日一次口服施用，所述组合物包含与药物载体混合的25mg至151mg的量的多奈哌齐盐酸盐；利斯的明可以在组合物中以每日两次口服施用，所述组合物包含在IR制剂中于药物载体混合的15mg至42mg的量的利斯的明酒石酸氢盐；和加兰他敏可以在组合物中以每日两次口服施用，所述组合物包含在IR制剂中与药物载体混合的40mg至112mg的量(以加兰他敏计)的加兰他敏氢溴酸盐，或加兰他敏可以在药物组合物中以每日一次口服施用，所述药物组合物包含在ER制剂中于药物载体混合的60mg至224mg的量(以加兰他敏计)的加兰他敏氢溴酸盐。
如上所述，可以向患有阿尔茨海默型痴呆的患者施用过剂量的AChEI，而没有伴随以前述剂量向所述患者施用nsPAChA而同时存在的胆碱能副作用，唯一残留的副作用是恶心/呕吐。该副作用可能通过施用非抗胆碱能止吐剂(naAEA)来缓解。
为了阻断由根据本发明施用的过剂量的AChEI引起的呕吐，可以使用实质上缺乏中枢性抗胆碱能作用的任何止吐剂。WO 2011/034568中报道了适合于该用途的典型的naAEA的列表。有利的naAEA为多潘立酮，每日剂量为10mg至80mg；甲氧氯普胺，每日剂量为10mg至60mg；阿瑞吡坦，剂量为40mg至125mg；阿洛司琼，以0.5mg或1mg片剂口服施用，剂量为0.5-1mg，每日一次或两次；多拉司琼甲磺酸盐，以50mg或100mg片剂口服施用，每日剂量为100mg；格拉司琼，以1mg或2mg片剂口服施用，剂量为每日两次1mg或每日一次2mg，或以用于i.m.注射的3mg/1-ml溶液或以用于i.v.注射的3mg/3ml溶液肠胃外施用；昂丹司琼，以4mg或8mg片剂口服施用，剂量为4mg至24mg；帕洛诺司琼，以0.25mg/5ml溶液通过静脉内注射施用，剂量为0.25mg；雷莫司琼，口服或静脉内施用，剂量为5mg；和托烷司琼，以2mg/2ml或5mg/5ml溶液静脉内施用，剂量为2mg或5mg，或者以5mg胶囊口服施用，剂量为5mg；除非另有说明，否则上述剂量指以5-HT3-拮抗剂的碱(base)计它们的含量。
C.固定剂量组合
如上所述，nsPAChA可以配制在还含有AChEI的药物组合物中。因此，本发明还提供特别地用于诱导人类中高并且甚至非常高AChEI的血液浓度的药物单位形式，其包含：
(a)nsPAChA，选自索利那新、索利那新的可药用盐、丙哌维林、丙哌维林的可药用盐、曲司铵季盐、克利铵(clidinium)季盐、苯咯铵(benzilonium)季盐和格隆铵季盐，含量为用于抗胆碱能治疗的市售产品中所含有的最大量的大于200％至800％；和
(b)AChEI，选自：(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮-(多奈哌齐)及其可药用盐、(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲基氨基)乙基]-苯基氨基甲酸酯(利斯的明)及其可药用盐、4aS,6R,8aS-3-甲氧基-11-甲基-4a,5,9,10,11,12-六羟基-6H-苯并呋喃[3a,3,2-e,f]-苯并氮杂-6-醇(加兰他敏)及其可药用盐；和(1R,9S,13E)-1-氨基-13-亚乙基-11-甲基-6-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,10-三烯-5-酮(石杉碱A)，含量为用于治疗阿尔茨海默型痴呆的市售产品中含有的最大量的2.5至7倍。
优选的组分(a)为曲司铵的可药用盐，尤其是曲司铵的氯化物、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐或酒石酸盐，索利那新的可药用盐，尤其是其与琥珀酸1:1的复合物(索利那新琥珀酸盐)，丙哌维林的可药用盐，尤其是其盐酸盐，格隆铵的可药用盐，尤其是格隆溴铵；羟苄利明的可药用盐，尤其是其盐酸盐，或托特罗定的可药用盐，尤其是其L-酒石酸氢盐。
优选的组分(b)为多奈哌齐盐酸盐、利斯的明酒石酸氢盐、加兰他敏氢溴酸盐；和石杉碱A。
更特别地，nsPAChA组分(a)选自每剂量单位42mg至480mg、有利地50mg至480mg、优选地60mg至480mg的量的曲司铵氯化物，每剂量单位21mg至80mg、有利地22.5mg至80mg、优选25mg至80mg的量的索利那新琥珀酸盐；和每剂量单位31.5mg至240mg、有利地32.25mg至240mg、优选35mg至240mg的量的丙哌维林盐酸盐。选自下述的组分(a)是特别有利的：在IR制剂中42至160mg、优选60mg至160mg的量的曲司铵氯化物；在IR制剂中4.1至16mg、优选地4.5至12mg的量的格隆溴铵；在IR制剂中31.5mg至120mg、优选35mg至120mg的量的丙哌维林盐酸盐；在ER制剂中126mg至480mg、优选160mg至480mg的量的曲司铵氯化物；和在ER制剂中61.5mg至240mg、优选65mg到240mg的量的丙哌维林盐酸盐。
AChEI组分(b)选自：每剂量单位25mg至151mg、优选57.5至151mg的量的多奈哌齐盐酸盐；每剂量单位15mg至93mg、优选24mg至93mg的量的利斯的明(呈其酒石酸氢盐)；每剂量单位40至224mg的量的加兰他敏(呈其氢溴酸盐)；和每剂量单位150μg至1.2mg、优选200μg至1.2mg的量的石杉碱A。选自下述的组分(b)是特别有利的：在包含15mg至42mg活性成分的IR口服制剂中的利斯的明(呈酒石酸氢盐)；在包含40mg至112mg活性成分的IR制剂中的加兰他敏(呈氢溴酸盐)；在释放30mg/24小时至93mg/24小时活性成分的ER贴剂制剂中的利斯的明(呈酒石酸氢盐)；和在包含60mg到168mg活性成分的ER制剂中的加兰他敏(呈氢溴酸盐)。本发明的单位形式可以是用于口服施用的片剂、胶囊、预测定体积的液体溶液或悬浮液，或用于透皮应用的贴剂。在所述单位形式中，可以根据已知的技术将nsPAChA和AChEI混合在一起或分别与药物载体混合为药物组合物。根据已知技术，将组分(a)和组分(b)用常规药物载体配制成用于口服使用的已知制剂，其中所述组分混合在一起或分开，例如以两个片剂形式引入胶囊或两室胶囊或多层(双层)片中，其中两个组分都是IR形式或ER形式，或者两种组分中一种是IR形式，另一种是ER形式。
药物载体和赋形剂为通常用于制备口服、口腔和肠胃外，特别是透皮施用的组合物的那些。合适的单位形式包括口服形式，比如片剂、软明胶胶囊或硬明胶胶囊、在小药囊中的颗粒或粉剂、和合适测量的口服溶液或悬浮液、以及用于透皮施用的贴剂。
组分(a)和组分(b)也可以以它们与环糊精的复合物之一的形式存在，所述环糊精例如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精或甲基-β-环糊精。
组分(a)和组分(b)也可以任选地与一种或多种载体或添加剂配制成微胶囊形式。
对于口服施用，组分(a)和组分(b)一起或分别通过将活性成分与常规可药用载体混合来配制，所述药物载体能够使所述活性成分配制成片剂、糖锭剂、口腔崩解片、胶囊、液体溶液或悬浮液、糖浆等。
用于IR片剂的载体包括例如淀粉、纤维素及其衍生物；润滑剂，比如滑石粉、硬脂酸或硬脂酸镁；稀释剂，比如滑石粉、粉末纤维素、乳糖、淀粉比如玉蜀黍淀粉或玉米淀粉、甘露醇、山梨醇；崩解剂，比如微晶纤维素或交聚维酮；润滑剂，比如聚乙二醇或硬脂酸镁；配体，比如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸、海藻酸盐；甜味剂，比如蔗糖、葡萄糖、甘露醇、糖精；或矫味剂，比如天然油或合成油。
用于口腔崩解片的载体包括例如润滑剂、聚集剂、甜味剂、矫味剂或崩解剂以及改善组分(a)和(b)的颊粘膜吸收的试剂比如山梨醇、甘露醇、乳糖和纤维素。
用于液体(通常为水性悬浮液或溶液)的载体包括，例如抗氧剂比如焦亚硫酸钠或亚硫酸钠，增稠剂比如微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，防腐剂比如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、乙二胺四乙酸钠、苯甲酸钠或山梨酸的碱性盐，以及调味剂和甜味剂。
口腔崩解片和液体悬浮液或溶液中包含的甜味剂可以是天然、任选地还原糖比如蔗糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇或山梨醇、或合成产品比如糖精钠或阿司帕坦。
矫味剂为合成油和天然油的可药用香精和味道剂，天然油是从植物、叶、花、果实及其组合提取的，比如肉桂、薄荷、茴香和香木缘的叶，苦杏仁、柑桔类水果特别是橙和/或柠檬、菩提和葡萄柚的油。也可以有利地使用巧克力、香草或桉树香精及水果特别是苹果、梨、桃、草莓、樱桃、杏、橙、柠檬和葡萄的精油。根据本发明的组合物可以是包含如本文上述的两个片剂的胶囊形式，其中一个片剂包含组分(a)且另一个片剂包含组分(b)。
组合nsPAChA/AChEI可以配制成其中两种组分的一种或两种为控制释放制剂(例如呈所述组分在羟丙基甲基纤维素或在膜包衣微颗粒中的分散体)的片剂。有利地，在ER制剂中的AChEI是在核中，在IR-制剂的nsPAChA是在多层片剂的外层中，其中例如核和外层都用膜涂布。类似地，可以使用由两个分开的部分制成的胶囊，一个部分包含组分(a)，为IR-或ER-制剂，另一个部分包含组分(b)，为IR-或ER-制剂。
用于ER片剂的载体和赋形剂包括阻滞材料，比如丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物；纤维素衍生物，比如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素或羧甲基纤维素钠；树胶；蜡；甘油酯或脂族醇或其混合物。
特别地，本发明的单位形式包含作为nsPAChA的选自下述成员：曲司铵氯化物、索利那新琥珀酸盐和丙哌维林盐酸盐，和作为AChEI的选自下述成员：25mg至151mg的量的多奈哌齐盐酸盐；15mg至42mg的量(以利斯的明计)的利斯的明酒石酸氢盐；40至112mg的量(以加兰他敏计)的加兰他敏氢溴酸盐；和150μg至1.2mg的量的石杉碱A。
根据一个实施方案，本发明的组合物是通过将组分(a)和组分(b)混合在一起，与用于立即或延长释放的药物载体混合来配制的，并用于在用所述AChEI治疗的患有阿尔茨海默型痴呆的患者中诱导神经保护。
根据该实施方案的一种有利的组合物包含：
-42mg至160mg，优选80mg至160mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-15mg至42mg，优选18mg至42mg的利斯的明(呈酒石酸氢盐)；或
-40mg至84mg，优选42mg至84mg的加兰他敏(呈氢溴酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的另一个有利的组合物包含：
-21mg至80mg，优选25mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-25mg至70mg，优选40mg至70mg的多奈哌齐盐酸盐，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种特别的组合物包含：
-25mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-40mg至60mg的多奈哌齐盐酸盐，作组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种进一步有利的组合物包含：
-31.5mg至120mg，优选35mg至120mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-15mg至42mg，优选18mg至42mg的利斯的明(呈酒石酸氢盐)；或
-40mg至112mg，优选42mg至112mg的加兰他敏(呈氢溴酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
.根据该实施方案的一种具体组合物包含：
-35mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-25mg的利斯的明(呈酒石酸氢盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的另一种具体组合物包含：
-75mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-60mg的加兰他敏(呈氢溴酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据另一个实施方案，本发明的组合物是通过如下配制的：将组分(a)与用于立即或延长释放的药物载体混合为片剂(片剂A)，和另外将组分(b)与用于立即或延长释放的药物载体混合为片剂(片剂B)，并将片剂A和片剂B引入用于口服施用的胶囊中，如例如GB 1204580或US 2007/0224259中描述的。
根据该实施方案的一种有利的组合物由软明胶胶囊或硬明胶胶囊组成，各自含有：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的31.5mg至40mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的25mg至35mg的利斯的明(呈酒石酸氢盐)，作为组分(b)。
根据该实施方案的另一种有利的组合物由软明胶胶囊或硬明胶胶囊组成，各自含有：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的4.1mg至16mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的25mg至42mg的利斯的明(呈酒石酸氢盐)；作为组分(b)。
根据该实施方案的一种进一步有利的组合物由软明胶胶囊或硬明胶胶囊组成，各自含有：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的6mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-片剂B，在IR制剂中与药物载体混合的30mg的利斯的明(呈酒石酸氢盐)；作为组分(b)。
根据一个进一步的实施方案，根据本发明的组合物配制成释放两种药物剂量的双层片剂，其中从一个含药层释放药物不会影响从另一个含药层释放药物，如例如在WO 2006/089493中描述的。根据该实施方案的一种有利的组合物由下述组成：：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的21mg至40mg的索利那新琥珀酸盐，作组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的25mg至50mg的多奈哌齐盐酸盐，作为组分(b)。
本发明的另一个实施方案提供由片剂组成的单位形式，所述片剂包含在用于口服施用的IR制剂中与药物载体混合的：
-21mg至40mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-25mg至50mg，优选37.5mg至50mg的多奈哌齐盐酸盐，作为组分(b)。
根据一个优选的实施方案，本发明提供由片剂组成的单位形式，所述片剂包含在每日施用一次的口服施用制剂中与药物载体混合的：
-25mg的索利那新琥珀酸盐，作组分(a)，和
-25mg至50mg，优选37.5mg至50mg的多奈哌齐盐酸盐，作组分(b)。本发明的另一个优选的实施方案提供由片剂组成的用于口服施用的单位形式，所述片剂包含在每日施用一次的口服施用制剂中与药物载体混合的：
-21mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，作组分(a)，和
-25mg至151mg，优选57.5mg至151mg的多奈哌齐盐酸盐，作组分(b)。
III.本发明的第三个方面
在第三个方面，本发明提供一种通过减轻由于伴随过度刺激PNS中胆碱能受体而引起的阿尔茨海默型痴呆的拟胆碱药治疗的常见剂量-限制性不良事件，增强和延长常规胆碱能治疗该阿尔茨海默型痴呆的功效的改进方法。选择性抑制PNS而非CNS中(拟胆碱药治疗所致)的所有或几乎所有毒蕈碱性受体活化作用的药物具有减少副作用的潜在性，使得可以施用更高的拟胆碱药剂量，引起更大且更长期的抗痴呆功效，而具有更少的外周介导的副作用。通过将延长释放拟胆碱药与具有有利的持续药理学作用的外周抗胆碱能药组合在单一剂型中，也获得了对患者甚至更长作用时间的益处。
特别地，本发明提供一种增加人类中AChEI血液水平的方法，其包括向所述人类施用与剂量为在抗胆碱能治疗中所使用剂量的至少一样高的、有利地至少两倍、优选地大于两倍多达8倍的nsPAChA相组合的、剂量为在治疗阿尔茨海默型痴呆中所使用剂量的至少2.5倍、多达7倍的AChEI。
更特别地，本发明提供一种增加人类受试者中AChEI的血液水平的方法，其包括向所述受试者施用nsPAChA与AChEI的组合，所述nsPAChA选自索利那新、索利那新的可药用盐和复合物、曲司铵的可药用盐、格隆铵的可药用盐、丙哌维林和丙哌维林的可药用盐，所述nsPAChA的施用剂量为用于抗胆碱能治疗剂量的至少一样高、多达八倍，有利地剂量为用于抗胆碱能治疗剂量的大于两倍至八倍，优选地剂量为用于抗胆碱能治疗剂量的2.5至8倍，所述AChEI的剂量为用于治疗阿尔茨海默型痴呆使用剂量的2.5至7倍。所述人类受试者可以是患有阿尔茨海默型痴呆的患者。丙哌维林和索利那新的可药用盐包括丙哌维林的季盐和索利那新的季盐，特别是其甲基氯化物、甲基碘化物和甲基溴化物。
该发现是令人惊奇的，因为药物的血液水平增加通常也增加了副作用的风险，然而在根据本发明的组合nsPAChA/AChEI治疗情形中，实际上却抑制了大多数常见且危险的副作用。
本发明还提供药物组合物，包含作为活性成分的nsPAChA，选自索利那新及其可药用盐、丙哌维林及其可药用盐、和曲司铵可药用盐，用量为指定用于抗胆碱能治疗的组合物中包含的所述nsPAChA的最大量的100％至800％，用于提高在用剂量为所述AChEI的最大推荐剂量的250％至700％的AChEI治疗的人类中的AChEI血液水平。
A.nsPAChAs
有利地，使用的nsPAChA为季铵nsPAChAs、锍nsPAChA、(1S)-(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基3,4-二氢-1-苯基-2(1H)-异喹啉羧酸酯(索利那新)及其可药用盐、(1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二(苯基)-2-丙氧基乙酸酯(丙哌维林)及其可药用盐、1,4,5,6-四氢-1-甲基嘧啶-2-基甲基-α-环己基-α-羟基-α-苯基乙酸酯(羟苄利明)及其可药用盐、(R)-N,N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙烷胺(托特罗定)及其可药用盐。所述nsPAChA优选地为具有作用时间为至少6小时、有利地8至24小时、更有利地10至24小时、优选12至24小时，尽管可以成功地使用具有相当于伴随施用的AChEI作用持续时间的合适作用持续时间的nsPAChA。
特别有利的季铵nsPAChA或锍nsPAChA为式II的化合物：
其中
R为选自式(a)-(e)的基团：
A为甲基，A’为(C1-C4)烷基或2-氟乙基，或A和A’形成1,4-亚丁基或1,5-亚戊基，L为氢或甲氧基，Alk和Alk’各自为(C1-C4)烷基，Y为选自1,2-亚乙基、1,3-亚乙基、1,4-亚丁基和2-氧杂-1,3-亚丙基的二价基团；相应抗衡离子为药学可接受的阴离子，比如氯、溴、碘、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐或甲基硫酸盐的阴离子；
-n和m独立地为0或1；
-X为(C2-C3)亚烷基；
-R1和R2各自为苯基、环戊基、环己基、1-环己烯基、2-噻吩基，并且当R为基团(a)时，也表示(C1-C4)烷基；
-R3为H或OH，或仅当R为基团(a)时，也表示COOAlk基团，Alk为(C1-C4)烷基；.
用于与AchEI组合制备治疗阿尔茨海默型痴呆的药物的上述式II的示例性的nsPAChA为：
-甲溴辛托品[R＝(a)，A＝A'＝CH3，L＝H；n＝1；m＝0；R1＝R2＝n-C3H7；R3＝H；]；
-环托溴铵[R＝(a)，A＝CH3，A'＝异丙基，L＝H；n＝1；m＝0；R1＝苯基；R2＝环戊基；R3＝H]；
-氟托溴铵[R＝(a)，A＝CH3，A'＝2-氟乙基，L＝H；n＝1；m＝0；R1＝R2＝苯基；R3＝OH]；
-甲溴后马托品[R＝(a)，A＝A'＝CH3，L＝H；n＝1；m＝0；R1＝苯基；R2＝R3＝H]；
-辛托溴铵[R＝(a)，A＝CH3，A'＝异丙基，L＝H；n＝1；m＝0；R1＝R2＝n-C3H7；R3＝H]；
-甲硫托铵[R＝(a)，A＝A'＝CH3，L＝H；n＝1；m＝0；R1＝苯基；R2＝COOC2H5；R3＝H]；
-溴托齐林[R＝(a)，A＝A'＝CH3，L＝甲氧基；n＝1；m＝0；R1＝R2＝苯基,R3＝OH]；
-曲司铵氯化物[R＝(a)，A+A'＝1,4-亚丁基，L＝H；n＝1；m＝0；R1＝R2＝苯基；R3＝OH]；
-克利溴铵[R＝(b)-3-，Alk＝甲基；n＝1；m＝0；R1＝R2＝苯基；R3＝OH]；
-溴硅环苯酯[R＝(b)-3-，Alk＝甲基；n＝1；m＝0；R1＝苯基；R2＝环戊基；R3＝OH]；
-苯咯溴铵[R＝(c)-3-，Alk和Alk’都＝乙基；n＝1；m＝0；R1＝R2＝苯基；R3＝OH]；
--苯吡溴铵[R＝(c)-3-，Alk和Alk’都＝甲基；n＝1；m＝0；R1＝R2＝苯基；R3＝OH]；
-环吡溴铵[R＝(c)-3-，Alk＝甲基和Alk’＝乙基；n＝1；m＝0；R1＝苯基；R2＝环戊基；R3＝H]；
-格隆溴铵(溴环扁吡酯)[R＝(c)-3-,Alk和Alk’都＝甲基；n＝1；m＝0；R1＝苯基；R2＝环戊基；R3＝H]；
-海特溴铵[R＝(c)-3-，Alk和Alk’都＝甲基；n＝1；m＝0；R1＝苯基；R2＝2-噻吩基；R3＝OH]；
-海洛溴铵[R＝(c)-3-，Alk和Alk’都＝甲基；n＝1；m＝0；R1＝苯基；R2＝环己基；R3＝H]；
-羟吡溴铵[R＝(c)-2-，Alk和Alk’都＝甲基；n＝1；m＝1；X＝1,2-亚乙基；R1＝苯基；R2＝环己基；R3＝OH]；
-利吡咯溴铵[R＝(c)-3-，Alk和Alk’都＝甲基；n＝1；m＝0；R1＝苯基；R2＝环戊基；R3＝OH]；
-依吡碘铵[R＝(d)，Alk＝甲基，Y＝1,2-亚乙基；n＝1；m＝1；X＝1,2-亚乙基；R1＝R2＝苯基；R3＝OH]；
-甲硫己环铵[R＝(d)，Alk＝CH3，Y＝1,3-亚丙基；n＝0；m＝1；X＝1,2-亚乙基；R1＝苯基；R2＝l-环己烯基；R3＝H]；
-三环氯铵(丙环定甲氯化物)[R＝(d)，Alk＝甲基，Y＝1,2-亚乙基；n＝0；m＝1；X＝1,2-亚乙基；R1＝苯基；R2＝环己基；R3＝OH]；
-替莫碘胺[R＝(d)，Alk＝甲基，Y＝2-氧杂-1,3-亚丙基；n＝0；m＝1；X＝1,2-亚乙基；R1＝苯基；R2＝2-噻吩基；R3＝OH]；
-海松碘铵[R＝(e)；n＝1；m＝1；X＝1,2-亚乙基；R1＝苯基；R2＝环己基；R3＝H]；和
-奥索碘铵[R＝(e)；n＝1；m＝1；X＝1,2-亚乙基；R1＝苯基；R2＝环己基；R3＝OH。
选自(1S)-(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基3,4-二氢-1-苯基-2(1H)-异喹啉羧酸酯(索利那新)或其可药用盐或复合物、1-甲基-4-[(2,2-二苯基-2-正-丙氧基)乙酰氧基]哌啶(丙哌维林)及其可药用盐、3-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-螺[双环[3.2.1]辛烷-8,1'-吡咯烷]-1'-鎓(曲司铵)可药用盐和3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-l,l-二甲基吡咯烷鎓(格隆铵)可药用盐的nsPAChA是特别有利的。
索利那新及其可药用盐和复合物(包括其季铵盐)及其制备方法描述在US 6,017,927中。用于制备和纯化索利那新及其盐，特别是索利那新琥珀酸盐的方法描述在例如WO 2007/076116、WO 2009/139002、WO 2011/003624和WO 2012/001481中。丙哌维林及其可药用盐，特别是其盐酸盐，描述在DD106643、CN 1285348、CN 102218063(A)、KR 2005-0011138、KR2005-0011139、KR20110111782(A)和WO 2011/114195中。丙哌维林季盐，即(C1-C4)烷基丙哌维林鎓卤化物可以通过使1-甲基-4-[(2,2-二苯基-2-丙氧基)乙酰氧基]哌啶(丙哌维林碱)与(C1-C4)烷基卤化物(氯化物、溴化物或碘化物)反应制备，所述丙哌维林碱起始原料也是如WO 2011/114195中描述的呈粗产物获得或通过丙哌维林盐酸盐水解获得，丙哌维林盐酸盐是一种容易获得的市售产品，也可如例如DD106643、CN 1285348、CN 102218063(A)KR2005-0011138、KR 2005-0011139、KR20110111782(A)或前述WO 2011/114195中描述的可获得。实践中，用无机碱处理丙哌维林盐酸盐的水悬浮液，通过从有机溶剂萃取并蒸发溶剂而回收粗丙哌维林碱；用在醇溶液中的(C1-C4)烷基(优选甲基)卤化物(氯化物、溴化物或碘化物)处理残余物，并分离沉淀的1-烷基-1-甲基-4-[(2,2-二苯基-2-丙氧基)乙酰氧基]哌啶鎓卤化物。
曲司铵可药用盐，特别是其氯化物，可以如在US 3,480,626中描述的制备，其他曲司铵可药用盐，特别是其酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐和琥珀酸盐为在US 2006/0293356中引用的。
格隆铵可药用盐，特别是溴化物，是根据US 2,956,062可获得的。
曲司铵是一种长效nsPAChA，其吸收量具有约18小时的平均血浆半衰期。索利那新琥珀酸盐也是一种具有长效特性的nsPAChA，其半衰期非常长，尤其是在长期施用之后。
上述式II的其它季铵盐或锍盐比如后马托品季盐、辛托品(anisotropine)季盐、克利铵(clidinium)季盐、苯咯铵(benzilonium)也是合适的nsPAChA，但是它们的半衰期短。根据本发明，为了增加AChEI血液水平，将nsPAChA以每日剂量为抗胆碱能治疗中使用的所述nsPAChA的剂量的100％至800％与上述AChEI同时或顺序施用。根据优选的实施方案，曲司铵氯化物，每日剂量为在IR制剂中的40mg至320mg或在ER制剂中的60mg至480mg；索利那新琥珀酸盐，每日剂量为在IR制剂中的10mg至80mg；丙哌维林盐酸盐，每日剂量为30mg至240mg(IR制剂或ER制剂)；和格隆铵，每日剂量为在IR制剂或ER制剂中的8mg至64mg，允许施用剂量为其最大推荐每日剂量的2.5被至4倍、多达7倍的AChEI，以便诱导非常高的AChEI血液水平，这是单独施用假定相同剂量的AChEI或与较低剂量的nsPAChA组合施用所不能得到的。
特别地，前述曲司铵氯化物、索利那新琥珀酸盐、丙哌维林盐酸盐或格隆溴铵的每日剂量允许安全地施用每日剂量为25mg至151mg的多奈哌齐盐酸盐；每日剂量为30mg至126mg的利斯的明酒石酸氢盐；和每日剂量为60mg至224mg的加兰他敏氢溴酸盐和剂量多达4.8mg的石杉碱A，而不会诱导所述AChEI的最危险的副作用。
为了预期用途，nsPAChA配制在包含与药物载体混合的作为其活性成分的所述nsPAChA的药物组合物中。
在抗胆碱能治疗中使用的品牌或仿制nsPAChA中，例如，辛托品氢溴酸盐以最大剂量50mg的单位形式可获得；丁溴东莨菪碱以最大剂量20mg的单位形式可获得；西托溴铵以最大剂量50mg的单位形式可获得；克利溴铵以最大剂量5mg的单位形式(也包含2.5mg氯氮)可获得；格隆溴铵以最大剂量2mg的单位形式可获得；奥替溴铵以最大剂量40mg的单位形式可获得；吡芬溴铵以最大剂量60mg的单位形式可获得；丙哌维林盐酸盐以最大剂量15mg的IR单位形式和以最大剂量30mg的ER单位形式可获得；索利那新琥珀酸盐以最大剂量10mg的单位形式可获得；噻哌溴铵以最大剂量30mg的单位形式可获得；曲司铵氯化物以最大剂量20mg的IR单位形式和最大剂量60mg的ER单位形式可获得；和戊沙溴铵以最大剂量10mg的单位形式(也包含325mg的扑热息痛)可获得。
用于诱导如上所述高和非常高AChEI血液水平的本发明的药物组合物包含与药物载体混合的nsPAChA，所述nsPAChA为例如选自剂量为前述段落中定义的最大剂量的100％至800％、优选200％至800％的所述段落中提及的那些nsPAChA。例如，当施用于甚至用单一AChEI剂量治疗的人类时，所述用于诱导高或甚至非常高AChEI水平的药物组合物包含与药物载体混合的选自下述的nsPAChA：50mg至400mg、优选100mg至400mg的量的辛托品氢溴酸盐；20mg至160mg、优选40mg至160mg的量的丁溴东莨菪碱；50mg至400mg、优选100mg至400mg的量的西托溴铵；5mg至40mg、优选10mg至40mg的量的克利溴铵；2mg至16mg、优选4mg至16mg的量的格隆溴铵；40mg至320mg、优选80mg至320mg的量的奥替溴铵；30mg至240mg、优选60mg至240mg的量的吡芬溴铵；15mg至240mg、优选30mg至240mg的量的丙哌维林盐酸盐；10mg至80mg、优选20mg至80mg的量的索利那新琥珀酸盐；30mg至240mg、优选60mg至240mg的量的噻哌溴铵；20mg至480mg、优选40mg至480mg的量的曲司铵氯化物；和10mg至80mg、优选地20mg至80mg的量的戊沙溴铵。
根据一个优选的实施方案，本发明提供药物组合物，包含作为活性成分的选自下述的nsPAChA：在IR制剂中2mg至16mg、优选4mg至12mg的量的格隆溴铵；在ER制剂中4mg至64mg、优选8mg至64mg的量的格隆溴铵；在IR制剂中与药物载体混合的20mg至160mg、优选40mg至160mg的量的曲司铵氯化物；在ER制剂中与药物载体混合的60mg至480mg、优选120mg至480mg的量的曲司铵氯化物；在IR制剂中与药物载体混合的10mg至80mg、优选20mg至80mg的量的索利那新琥珀酸盐；在IR制剂中与药物载体混合的15mg至120mg、优选30mg至120mg的量的丙哌维林盐酸盐；和在ER制剂中与药物载体混合的30mg至240mg、优选60mg至240mg的量的丙哌维林盐酸盐；用于在用过量的所述AChEI治疗的人类受试者中诱导高和甚至非常高AChEI血液水平。
前述nsPAChAs(仅外周性)和AChEI(中枢性和外周性二者)的协同作用的组合，诱导理论上无限地增加nsPAChA/AChEI对的剂量而没有麻烦的外周性抗胆碱能副作用，允许获得所述AChEI的非常高血液水平。因此，这些药物组合物用于增加人类受试者中的AChEI血液水平，包括已经用剂量为其最大推荐剂量的2.7倍至7倍的AChEI进行治疗的患有阿尔茨海默型痴呆的患者，结果得到较好的治疗反应。
因此，例如，包含nsPAChA的上述药物组合物可以与25mg至151mg的剂量的多奈哌齐或其可药用盐(特别是多奈哌齐盐酸盐)、30mg至126mg的剂量(以利斯的明计)的利斯的明或其可药用盐(特别是酒石酸氢盐)、和60mg至224的剂量(以加兰他敏计)的加兰他敏或其可药用盐(特别是加兰他敏氢溴酸盐)组合使用，用于诱导非常高AChEI血液水平。
根据有利的实施方案，使用根据本发明的nsPAChA制备的药物组合物以还包含其它活性成分(特别是前述过剂量的AChEI)的单位形式存在，以在人类受试者中、特别是患有阿尔茨海默型痴呆的患者中增加AChEI血液水平。
B.AChEIs
有利的AChEIs为目前使用或试验用于该适应症的那些，比如1,2,3,4-四氢-9-吖啶胺(他克林)、9-氨基-2,3,5,6,7,8-六氢-1H-环戊基[b]喹啉(伊匹达克林，ipidacrine)；(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(多奈哌齐)及其可药用盐(特别是盐酸盐)、3-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-5,7,-二氢-6H-吡咯并[3,2-f]-1,2-苯并异噁唑-6-酮(艾考哌齐)及其可药用盐(特别是马来酸盐)、3-[1-苄基哌啶-4-基]-1-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基)丙-1-酮(zanapezil)及其可药用盐(特别是富马酸盐)、(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲基氨基)乙基]-苯基氨基甲酸酯(利斯的明)及其可药用盐(特别是(2R,3R)-酒石酸氢盐)、4aS,6R,8aS-3-甲氧基-11-甲基-4a,5,9,10,11,12-六羟基-6H-苯并呋喃[3a,3,2-e,f]苯并氮杂-6-醇(加兰他敏)及其可药用盐(特别是氢溴酸盐)；(1R,9S,13E)-1-氨基-13-亚乙基-11-甲基-6-氮杂环[7.3.1.02,7]十三(trideca)-2(7),3,10-三烯-5-酮(石杉碱A)和苯羟基丙氨酸(phenserine)，及通式I涵盖的其类似物：
其中Q为任选地被(C1-C4)烷基或甲氧基取代的苯基，Z为氧或硫原子或N-E'基团，E和E'独立地为氢或任选地被苯基或苄基取代的甲基；及其可药用盐。
描述在US 6,683,105中的示例性的式(I)的AChEI为苯羟基丙氨酸(Q＝苯基；E＝CH3；Z＝N-CH3)；(-)-N1,N8-二去甲苯羟基丙氨酸(Q＝苯基；E＝H；Z＝N-H)；4'-甲氧基苯羟基丙氨酸(Q＝4'-甲氧基苯基；E＝CH3；Z＝N-CH3)；(-)-N1,N8-双苄基去甲苯羟基丙氨酸(Q＝苯基；E＝CH2C6H5；Z＝N-CH2C6H5)；tolserine(Q＝邻-甲苯基；E＝CH3；Z＝N-CH3)；N1-benzylnortolserine(Q＝邻-甲苯基；E＝CH3；Z＝N-CH2-C6H5)；N1-phenethylnortolserine(Q＝邻-甲苯基；E＝CH3；Z＝N-CH2-CH2-C6H5)；N1-nortolserine(Q＝邻-甲苯基；E＝CH3；Z＝N-H)；N8-benzylnortolserine(Q＝邻-甲苯基；E＝N-CH2-C6H5；Z＝N-CH3)；N8-phenethylnortolserine(Q＝邻-甲苯基；E＝N-CH2-CH2-C6H5；Z＝N-CH3)；N8-nortolserine(Q＝邻-甲苯基；E＝H；Z＝N-CH3)；N1,N8-bisnortolserine(Q＝邻-甲苯基；E＝H；Z＝N-H)；(-)-N1,N8-bisbenzylnortolserine(Q＝邻-甲苯基；E＝CH2C6H5；Z＝N-CH2C6H5)；cymserine(Q＝对-异丙基苯基；E＝CH3；Z＝N-CH3)；N1-benzylnorcymserine(Q＝对-异丙基苯基；E＝CH3；Z＝N-CH2-C6H5)；N1-phenethylnorcymserine(Q＝对-异丙基苯基；E＝CH3；Z＝N-CH2-CH2-C6H5)；N1-norcymserine(Q＝对-异丙基苯基；E＝CH3；Z＝N-H)；N8-benzylnorcymserine(Q＝对-异丙基苯基；E＝N-CH2-C6H5；Z＝N-CH3)；N8-phenethylnorcymserine(Q＝对-异丙基苯基；E＝N-CH2CH2C6H5；Z＝NCH3)；N8-norcymserine(Q＝对-异丙基苯基；E＝H；Z＝N-CH3)；N1,N8-bisnorcymserine(Q＝对-异丙基苯基；E＝H；Z＝N-H)；(-)-N1,N8-bisbenzylnorcymserine(Q＝对-异丙基苯基；E＝CH2C6H5；Z＝N-CH2C6H5)；thiacymserine(Q＝对-异丙基苯基；E＝CH3；Z＝S)；thiatolserine(Q＝邻-甲苯基；E＝CH3；Z＝S)。
根据本发明对于改善阿尔茨海默型痴呆，多奈哌齐盐酸盐、利斯的明(2R,3R)-酒石酸氢盐和加兰他敏氢溴酸盐是优选的AChEI，苯羟基丙氨酸酒石酸盐和石杉碱A也是有利的AChEI。特别地，多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、苯羟基丙氨酸和石杉碱A的盐、溶剂化物、类似物、衍生物和前药全都是用于本发明的方法的AChEI。
根据本发明，AChEI，当以在人类受试者(特别是患有阿尔茨海默型痴呆的患者)中最大推荐剂量的2.5至7倍的剂量与前述剂量的nsPAChA组合使用时，是良好耐受的，发现在所述受试者血液中的水平远高于所施用剂量所预期的水平。然而，本发明预期安全地施用甚至更高剂量的所述AChEI，确保实质上增加CNS中AChEI的供应。
在优选的AChEI中，25mg至151mg的剂量的多奈哌齐或其可药用盐，特别是多奈哌齐盐酸盐；30mg至126mg的剂量(以利斯的明计)的利斯的明或其可药用盐，特别是利斯的明酒石酸氢盐；60mg至224mg的剂量(以加兰他敏计)的加兰他敏或其可药用盐，特别是加兰他敏氢溴酸盐；0.45mg至4.8mg的剂量的石杉碱A；当与每日剂量为抗胆碱能治疗中nsPAChA的剂量的100％至800％的所述nsPAChA同时或顺序施用时，得到了非常高AChEI血液水平。特别地，所述nsPAChA选自曲司铵的可药用盐、索利那新和其可药用盐及丙哌维林和其可药用盐。
根据有利的实施方案，所述AChEI为以25mg至151mg每日剂量施用的多奈哌齐盐酸盐，并且所述nsPAChA为以10mg至80mg每日剂量施用的索利那新琥珀酸盐。
根据另一个有利的实施方案，所述AChEI为以60mg至224mg每日剂量施用的加兰他敏(呈氢溴酸盐)，并且所述nsPAChA为以15mg至240mg每日剂量施用的丙哌维林(呈盐酸盐)。
根据一个进一步有利的实施方案，所述AChEI为以30mg至mg至126mg每日剂量施用的利斯的明(呈酒石酸氢盐)，并且所述nsPAChA选自以40mg至480mg每日剂量施用的曲司铵氯化物；以8mg至64mg每日剂量施用的格隆溴铵；以15mg至240mg每日剂量施用的丙哌维林盐酸盐；和以10mg至80mg每日剂量施用的索利那新琥珀酸盐。
AChEIs以药物组合物形式施用，其中活性成分与药物载体混合。所述组合物可以是商业上可获得的那些，例如品牌的或仿制的。
鉴于根据本发明可以施用高剂量，则AChEI可以配制在新组合物中。例如，多奈哌齐盐酸盐可以在组合物中以每日一次口服施用，所述组合物包含与药物载体混合的25mg至151mg的量的多奈哌齐盐酸盐；利斯的明可以在组合物中以每日两次口服施用，所述组合物包含在IR制剂中于药物载体混合的15mg至42mg的量的利斯的明酒石酸氢盐；和加兰他敏可以在组合物中以每日两次口服施用，所述组合物包含在IR制剂中与药物载体混合的40mg至112mg的量的加兰他敏，或加兰他敏可以在药物组合物中以每日一次口服施用，所述组合物包含在ER制剂中于药物载体混合的60mg至224mg的量的加兰他敏。
如上所述，可以向人类受试者(特别是患有阿尔茨海默型痴呆的患者)施用过剂量的AChEI，而没有伴随以前述剂量向所述受试者或所述患者施用nsPAChA而同时存在的胆碱能副作用，唯一残留的副作用是恶心/呕吐。该副作用可能通过施用非抗胆碱能止吐剂(naAEA)来缓解。
为了阻断由根据本发明施用的过剂量的AChEI引起的呕吐，可以使用实质上缺乏中枢性抗胆碱能作用的任何止吐剂。WO 2011/034568中报道了适合于该用途的典型的naAEA的列表。有利的naAEA为多潘立酮，每日剂量为10mg至80mg；甲氧氯普胺，每日剂量为10mg至60mg；阿瑞吡坦，剂量为40mg至125mg；阿洛司琼，以0.5mg或1mg片剂口服施用，剂量为0.5-1mg，每日一次或两次；多拉司琼甲磺酸盐，以50mg或100mg片剂口服施用，每日剂量为100mg；格拉司琼，以1mg或2mg片剂口服施用，剂量为每日两次1mg或每日一次2mg，或以用于i.m.注射的3mg/1-ml溶液或以用于i.v.注射的3mg/3ml溶液肠胃外施用；昂丹司琼，以4-mg或在8-mg片剂施用，剂量为4mg至24mg；帕洛诺司琼，以0.25mg/5ml溶液通过静脉内注射施用，剂量为0.25mg；雷莫司琼，口服或静脉内施用，剂量为5mg；和托烷司琼，以2mg/2ml或5mg/5ml溶液静脉内施用，剂量为2mg或5mg，或者以5mg胶囊口服施用，剂量为5mg；除非另有说明，否则上述剂量指以5-HT3-拮抗剂的碱(base)计它们的含量。
C.固定剂量组合
如上所述，nsPAChA可以配制在也含有AChEI的药物组合物中。
因此，本发明还提供特别地用于诱导人类中高和甚至非常高AChEI的血液浓度的药物单位形式，其包含：
(a)nsPAChA，选自索利那新、索利那新的可药用盐、丙哌维林、丙哌维林的可药用盐、曲司铵季盐、克利铵季盐、苯咯铵季盐和格隆铵季盐，含量为用于抗胆碱能治疗的市售产品中所含有的最大量的100％至800％；和(b)AChEI，选自：(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮-(多奈哌齐)及其可药用盐、(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲基氨基)乙基]-苯基氨基甲酸酯(利斯的明)及其可药用盐、4aS,6R,8aS-3-甲氧基-11-甲基-4a,5,9,10,11,12-六羟基-6H-苯并呋喃[3a,3,2-e,f]-苯并氮杂-6-醇(加兰他敏)及其可药用盐；和(1R,9S,13E)-1-氨基-13-亚乙基-11-甲基-6-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,10-三烯-5-酮(石杉碱A)，含量为用于治疗阿尔茨海默型痴呆的市售产品中含有的最大量的2.5至7倍。
优选的组分(a)为曲司铵的可药用盐，尤其是曲司铵的氯化物、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐或酒石酸盐，索利那新的可药用盐，尤其是其与琥珀酸1:1的复合物(索利那新琥珀酸盐)，丙哌维林的可药用盐，尤其是其盐酸盐，格隆铵的可药用盐，尤其是格隆溴铵；羟苄利明的可药用盐，尤其是其盐酸盐，或托特罗定的可药用盐，尤其是其L-酒石酸氢盐。
优选的组分(b)为多奈哌齐盐酸盐、利斯的明酒石酸氢盐、加兰他敏氢溴酸盐；和石杉碱A。
更特别地，nsPAChA组分(a)选自每剂量单位20mg至480mg、有利地40mg至480mg、优选地60mg至480mg的量的曲司铵氯化物，每剂量单位10mg至80mg、有利地15mg至80mg、优选20mg至80mg的量的索利那新琥珀酸盐；和每剂量单位15mg至240mg、有利地20mg至240mg、优选30mg至240mg的量的丙哌维林盐酸盐。选自下述的组分(a)是特别有利的：在IR制剂中40mg至160mg，优选60mg至160mg的量的曲司铵氯化物；在IR制剂中15mg至120mg、优选30mg至120mg的量的丙哌维林盐酸盐；在ER制剂中60至480mg、优选120mg至480mg的量的曲司铵氯化物；在IR制剂中4.1至16mg、优选地4.5至12mg的量的格隆溴铵；和在ER制剂中30mg至240mg、优选60mg至240mg的量的丙哌维林盐酸盐。
AChEI组分(b)选自：每剂量单位25mg至151mg、优选57.5至151mg的量的多奈哌齐盐酸盐；每剂量单位15mg至126mg、优选24mg至126mg的量的利斯的明，呈其酒石酸氢盐；每剂量单位40至224mg的量的加兰他敏，呈其氢溴酸盐；和每剂量单位150μg至1.2mg、优选200μg至1.2mg的量的石杉碱A。选自下述的组分(b)是特别有利的：在包含15mg至42mg活性成分的IR口服制剂中的利斯的明(呈酒石酸氢盐)；在包含40mg至112mg活性成分的IR制剂中的加兰他敏(呈氢溴酸盐)；在释放45mg/24小时至126mg/24小时的活性成分的ER贴剂制剂中的利斯的明(呈酒石酸氢盐)；和在包含60mg到168mg活性成分的ER制剂中的加兰他敏(呈氢溴酸盐)。
本发明的单位形式可以是用于口服施用的片剂、胶囊、预测定体积的液体溶液或悬浮液，或用于透皮应用的贴剂。在所述单位形式中，可以根据已知的技术将nsPAChA和AChEI混合在一起或分别与药物载体混合为药物组合物。
根据已知技术，将组分(a)和组分(b)用常规药物载体配制成用于口服使用的已知制剂，其中所述组分混合在一起或分开，例如以两个片剂形式引入胶囊或两室胶囊或多层(双层)片中，其中两个组分都是IR形式或ER形式，或者两种组分中一种是IR形式，另一种是ER形式。
药物载体和赋形剂为通常用于制备口服、口腔和肠胃外，特别是透皮施用的组合物的那些。合适的单位形式包括口服形式，比如片剂、软明胶胶囊或硬明胶胶囊、在小药囊中的颗粒或粉剂、和合适测量的口服溶液或悬浮液、以及用于透皮施用的贴剂。
组分(a)和组分(b)也可以以它们与环糊精的复合物之一的形式存在，所述环糊精例如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精或甲基-β-环糊精。
组分(a)和组分(b)也可以任选地与一种或多种载体或添加剂配制成微胶囊形式。
对于口服施用，组分(a)和组分(b)一起或分别通过将活性成分与常规可药用载体混合来配制，所述药物载体能够使所述活性成分配制成片剂、糖锭剂、口腔崩解片、胶囊、液体溶液或悬浮液、糖浆等。用于IR片剂的载体包括例如淀粉、纤维素及其衍生物；润滑剂，比如滑石粉、硬脂酸或硬脂酸镁；稀释剂，比如滑石粉、粉末纤维素、乳糖、淀粉比如玉蜀黍淀粉或玉米淀粉、甘露醇、山梨醇；崩解剂，比如微晶纤维素或交聚维酮；润滑剂，比如聚乙二醇或硬脂酸镁；配体，比如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸、海藻酸盐；甜味剂，比如蔗糖、葡萄糖、甘露醇、糖精；或矫味剂，比如天然油或合成油。
用于口腔崩解片的载体包括例如润滑剂、聚集剂、甜味剂、矫味剂或崩解剂以及改善组分(a)和(b)的颊粘膜吸收的试剂比如山梨醇、甘露醇、乳糖和纤维素。
用于液体(通常为水性悬浮液或溶液)的载体包括，例如抗氧剂比如焦亚硫酸钠或亚硫酸钠，增稠剂比如微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，防腐剂比如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、乙二胺四乙酸钠、苯甲酸钠或山梨酸的碱性盐，以及调味剂和甜味剂。
口腔崩解片和液体悬浮液或溶液中包含的甜味剂可以是天然、任选地还原糖比如蔗糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇或山梨醇、或合成产品比如糖精钠或阿司帕坦。
矫味剂为合成油和天然油的可药用香精和味道剂，天然油是从植物、叶、花、果实及其组合提取的，比如肉桂、薄荷、茴香和香木缘的叶，苦杏仁、柑桔类水果特别是橙和/或柠檬、菩提和葡萄柚的油。也可以有利地使用巧克力、香草或桉树香精及水果特别是苹果、梨、桃、草莓、樱桃、杏、橙、柠檬和葡萄的精油。
根据本发明的组合物可以是包含如本文上述的两个片剂的胶囊形式，其中一个片剂包含组分(a)且另一个片剂包含组分(b)。
组合nsPAChA/AChEI可以配制成其中两种组分的一种或两种为控制释放制剂(例如呈所述组分在羟丙基甲基纤维素或在膜包衣微颗粒中的分散体)的片剂。有利地，在ER制剂中的AChEI是在核中，在IR-制剂的nsPAChA是在多层片剂的外层中，其中例如核和外层都用膜涂布。类似地，可以使用由两个分开的部分制成的胶囊，一个部分包含组分(a)，为IR-或ER-制剂，另一个部分包含组分(b)，为IR-或ER-制剂。
用于ER片剂的载体和赋形剂包括阻滞材料，比如丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物；纤维素衍生物，比如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素或羧甲基纤维素钠；树胶；蜡；甘油酯或脂族醇或其混合物。
本发明的单位形式包含作为nsPAChA的选自下述成员：曲司铵氯化物、索利那新琥珀酸盐和丙哌维林盐酸盐，和作为AChEI的选自下述成员：25mg至151mg的量的多奈哌齐盐酸盐；15mg至42mg的量(以利斯的明计)的利斯的明酒石酸氢盐；40至112mg的量(以加兰他敏计)的加兰他敏氢溴酸盐；和150μg至1.2mg的量的石杉碱A。
根据一个实施方案，本发明的组合物是通过将组分(a)和组分(b)混合在一起，与用于立即或延长释放的药物载体混合来配制的，并用于在人类受试者或用所述AChEI治疗的患有阿尔茨海默型痴呆的患者中诱导增加AChEI血浆浓度。
根据该实施方案的一个有利的组合物包含：
-20mg至160mg，优选80mg至160mg的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-15mg至42mg，优选18mg至42mg的利斯的明(呈酒石酸氢盐)；或
-40mg至84mg，优选42mg至84mg的加兰他敏(呈氢溴酸盐)，作为组分(b)，
其中组分(a)和(b)一起且与药物载体混合成IR制剂。
根据该实施方案的另一种有利的组合物包含：-10mg至80mg，优选20mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-25mg至70mg，优选40mg至70mg的多奈哌齐盐酸盐，作组分(b)，
其中组分(a)和(b)一起且与药物载体混合成IR制剂。
根据该实施方案的一种具体组合物包含：
-15mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-40mg至60mg的多奈哌齐盐酸盐，作组分(b)，
其中组分(a)和(b)一起且与药物载体混合成IR制剂。
根据该实施方案的一种进一步有利的组合物包含：
-15mg至120mg，优选30mg至120mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-15mg至42mg，优选18mg至42mg的利斯的明(呈酒石酸氢盐)；或
-40mg至112mg，优选42mg至112mg的加兰他敏(呈氢溴酸盐)，作为组分(b)，
其中组分(a)和(b)一起且与药物载体混合成IR制剂。
根据该实施方案的一种具体组合物包含：
-30mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-25mg的利斯的明(呈酒石酸氢盐)，作为组分(b)，
其中组分(a)和(b)一起且与药物载体混合成IR制剂。
根据该实施方案的另一种具体组合物包含：
-45mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-60mg的加兰他敏(呈氢溴酸盐)，作为组分(b)，
其中组分(a)和(b)一起且与药物载体混合成ER制剂。
根据另一个实施方案，本发明的组合物是通过如下配制的：将组分(a)与用于立即或延长释放的药物载体混合为片剂(片剂A)，和另外将组分(b)与用于立即或延长释放的药物载体混合为片剂(片剂B)，并将片剂A和片剂B引入用于口服施用的胶囊中，如例如GB 1204580或US 2007/0224259中描述的。
根据该实施方案的一种进一步有利的组合物由软明胶胶囊或硬明胶胶囊组成，各自含有：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的15mg至40mg的丙哌维林盐酸盐，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的25mg至35mg的利斯的明(呈酒石酸氢盐)；作为组分(b)。
根据该实施方案的另一种有利的组合物由软明胶胶囊或硬明胶胶囊组成，各自含有：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的2mg至16mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的25mg至42mg的利斯的明(呈酒石酸氢盐)；作为组分(b)。
根据该实施方案的一种进一步有利的组合物由软明胶胶囊或硬明胶胶囊组成，各自含有：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的4mg的格隆溴铵，作为组分(a)；和
-片剂B，在IR制剂中与药物载体混合的30mg的利斯的明(呈酒石酸氢盐)，作为组分(b)。
根据一个进一步的实施方案，根据本发明的组合物配制成释放两种药物剂量的双层片剂，其中从一个含药层释放药物不会影响从另一个含药层释放药物，如例如在WO 2006/089493中描述的。
根据该实施方案的一种有利的组合物由下述组成：：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg至40mg的索利那新琥珀酸盐，作组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的25mg至50mg的多奈哌齐盐酸盐，作为组分(b)。
根据另一个实施方案，本发明的组合物配制成用于透皮施用的贴剂。
根据该实施方案特别有利的组合物为透皮贴剂制剂，包含：
-60mg/24小时至480mg/24小时，优选160mg/24小时至480mg/24小时的曲司铵氯化物，作为组分(a)；和
-45mg/24小时至126mg/24小时，优选90mg/24小时至126mg/24小时的利斯的明(呈酒石酸氢盐)，作为组分(b)，
与适于全身透皮施用的可药用载体或稀释剂。
本发明的另一个实施方案提供由片剂组成的单位形式，包含在用于口服施用的IR制剂中与药物载体混合的：
-10mg至15mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-25mg至50mg，优选37.5mg至50mg的多奈哌齐盐酸盐；作为组分(b)。
根据一个优选的实施方案，本发明提供由片剂组成的单位形式，包含在每日施用一次的口服施用制剂中与药物载体混合的：
-20mg的索利那新琥珀酸盐，作组分(a)，和
25mg至50mg，优选37.5mg至50mg的多奈哌齐盐酸盐，作组分(b)。
本发明的另一个优选的实施方案提供由片剂组成的用于口服施用的单位形式，所述片剂包含在每日施用一次的口服施用制剂中与药物载体混合的：
-10mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，作组分(a)，和
-25mg至151mg，优选57.5mg至151mg的多奈哌齐盐酸盐，作组分(b)。
IV.本发明的第四个方面
本发明的第四个方面提供药物组合物，包含与药物载体混合的索利那新或其可药用盐或复合物、以及naAEA。更特别地，本发明的一个目的是提供药物组合物，包含与药物载体混合的(a)相当于10mg至80mg的索利那新琥珀酸盐的量的(1S)-(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基3,4-二氢-1-苯基-2(1H)-异喹啉羧酸酯(索利那新)或其可药用盐；和(b)naAEA。索利那新及其可药用盐和复合物(包括其季铵盐)及其制备方法描述在US 6,017,927中。用于制备和纯化索利那新及其盐，特别是索利那新琥珀酸盐的方法描述在例如WO 2007/076116、WO 2009/139002、WO 2011/003624和WO 2012/001481中。
有利地，组合物的组分(a)为10mg至80mg、有利地11mg至80mg、更有利地15mg至80mg、优选21mg至80mg、最优选21mg至40mg的量的索利那新琥珀酸盐。
naAEA组分(b)的存在量为目前使用的品牌或仿制药物中作为唯一活性成分所含有的所述naAEA的量的100％至300％。
根据一个优选的实施方案，所述组分(b)为非抗胆碱能止吐药剂，选自(b1)5HT3-拮抗剂，(b2)DA-拮抗剂，(b3)H1-拮抗剂，(b4)大麻素，(b5)阿瑞吡坦。上述类型的典型的naAEAs为WO 2011/034568中阐述的。
一种有利的组分(b)选自0.5mg至3mg的量(以阿洛司琼计)的阿洛司琼及其可药用盐和溶剂化物，特别是盐酸盐；50mg至300mg的量(以多拉司琼计)的多拉司琼及其可药用盐和溶剂化物，特别是甲磺酸盐；1mg至3mg的量(以格拉司琼计)的格拉司琼及其可药用盐和溶剂化物，特别是盐酸盐；4mg至24mg的量(以昂丹司琼计)的昂丹司琼及其可药用盐和溶剂化物，特别是盐酸盐二水合物；5mg至15mg的量的托烷司琼及其可药用盐和溶剂化物，特别是盐酸盐；10mg至30mg的量(以多潘立酮计)的多潘立酮及其可药用盐和溶剂化物；1mg至30mg的量的氟哌啶醇；25mg至75mg的量(以氯丙嗪计)的氯丙嗪及其可药用盐和溶剂化物，特别是盐酸盐；5mg至30mg的量(以丙氯拉嗪计)的丙氯拉嗪及其可药用盐和溶剂化物，特别是马来酸氢盐；10mg至30mg的量(以甲氧氯普胺计)的甲氧氯普胺及其可药用盐和溶剂化物，特别是一盐酸盐一水合物；10mg至30mg的量(以溴必利计)的溴必利及其可药用盐和溶剂化物，特别是一盐酸盐和二盐酸盐一水合物；0.5mg至1.5mg的量(以氯波必利计)的氯波必利及其可药用盐和溶剂化物，特别是苹果酸氢盐和盐酸盐一水合物；25mg至300mg的左舒必利；50mg至1505mg的量(以阿立必利计)的阿立必利及其可药用盐，特别是盐酸盐；300mg至900mg的量(以曲美苄胺计)的曲美苄胺及其可药用盐，比如一盐酸盐；13mg至150mg的量(以美克洛嗪计)的美克洛嗪及其可药用盐和溶剂化物；25mg至150mg的量(以异丙嗪计)的异丙嗪及其可药用盐和溶剂化物，特别是盐酸盐；2.5mg至60mg的量的屈大麻酚；2mg至12mg的量的大麻隆；和40mg至375mg的量的阿瑞吡坦。
所述药物组合物中一种有利的非抗胆碱能止吐剂组分(b)选自0.5mg至3mg的量(以阿洛司琼计)的阿洛司琼及其可药用盐和溶剂化物；50mg至300mg的量(以多拉司琼计)的多拉司琼及其可药用盐；1mg至3mg的量(以格拉司琼计)的格拉司琼及其可药用盐；4mg至24mg的量(以昂丹司琼计)的昂丹司琼及其可药用盐和溶剂化物；5mg至15mg的量(以托烷司琼计)的托烷司琼及其可药用盐；10mg至30mg的量(以多潘立酮计)的多潘立酮及其可药用盐和溶剂化物；10mg至30mg的量(以甲氧氯普胺计)的甲氧氯普胺及其可药用盐和溶剂化物；10mg至30mg的量(以溴必利计)的溴必利及其可药用盐和溶剂化物；0.5mg至1.5mg的量(以氯波必利计)的氯波必利及其可药用盐；和40mg至375mg的量的阿瑞吡坦。
优选的组分(b)为naAEA，选自0.5mg至3mg的量(以阿洛司琼计)的阿洛司琼及其可药用盐和溶剂化物；1mg至3mg的量(以格拉司琼计)的格拉司琼及其可药用盐和溶剂化物，特别是盐酸盐；4mg至24mg的量(以昂丹司琼计)的昂丹司琼及其可药用盐和溶剂化物；5mg至15mg的量(以托烷司琼计)的托烷司琼及其可药用盐；10mg至30mg的量(以多潘立酮计)的多潘立酮及其可药用盐和溶剂化物；10mg至30mg的量(以甲氧氯普胺计)的甲氧氯普胺及其可药用盐和溶剂化物。
本发明的一个实施方案是包含下述的组合物：与药物载体混合的(a)10mg至80mg、有利地11mg至80mg、更有利地15mg至80mg、优选21mg至80mg、最优选优选21mg至40mg的量的索利那新琥珀酸盐；和(b)；和naAEA，选自1mg至3mg的量(以格拉司琼计)的格拉司琼盐酸盐、4mg至24mg的量(以昂丹司琼计)的昂丹司琼盐酸盐二水合物、10mg至30mg的量的多潘立酮；和10mg至30mg的量(以甲氧氯普胺计)的甲氧氯普胺一盐酸盐一水合物；和40mg至375mg的量的阿瑞吡坦；其中特别优选的是组分(a)为10mg至30mg、15mg至30mg或21mg至30mg的量的索利那新琥珀酸盐。
本发明的药物组合物配制成用于口服使用的单元形式，优选立即释放制剂。
本发明的单位形式可以是包含与药物载体混合的组分(a)和组分(b)的用于口服施用的片剂、胶囊、或预测定量的颗粒。在所述单位形式中，可以根据已知的技术将索利那新和naAEA混合在一起或分别与药物载体混合为药物组合物。
根据已知技术，将组分(a)和组分(b)用常规药物载体配制成用于口服使用的已知制剂，其中所述组分混合在一起或分开，例如以两个片剂形式引入胶囊或两室胶囊或多层(双层)片中，其中两个组分都是IR形式，即使在一层中，组分(a)为IR形式且组分(b)可以是ER形式。
药物载体和赋形剂为通常用于制备口服、口腔和肠胃外，特别是透皮施用的组合物的那些。合适的单位形式包括口服形式，比如片剂、软明胶胶囊或硬明胶胶囊、在小药囊中的颗粒或粉剂、和合适测量的口服溶液或悬浮液、以及用于透皮施用的贴剂。
组分(a)和组分(b)也可以以它们与环糊精的复合物之一的形式存在，所述环糊精例如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精或甲基-β-环糊精。
组分(a)和组分(b)也可以任选地与一种或多种载体或添加剂配制成微胶囊形式。
对于口服施用，组分(a)和组分(b)一起或分别通过将活性成分与常规可药用载体混合来配制，所述药物载体能够使所述活性成分配制成片剂、糖锭剂、口腔崩解片、胶囊等。
用于IR片剂的载体包括例如淀粉、纤维素及其衍生物；润滑剂，比如滑石粉、硬脂酸或硬脂酸镁；稀释剂，比如滑石粉、粉末纤维素、乳糖、淀粉比如玉蜀黍淀粉或玉米淀粉、甘露醇、山梨醇；崩解剂，比如微晶纤维素或交聚维酮；润滑剂，比如聚乙二醇或硬脂酸镁；配体，比如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸、海藻酸盐；甜味剂，比如蔗糖、葡萄糖、甘露醇、糖精；或矫味剂，比如天然油或合成油。
用于口腔崩解片的载体包括例如润滑剂、聚集剂、甜味剂、矫味剂或崩解剂以及改善组分(a)和(b)的颊粘膜吸收的试剂比如山梨醇、甘露醇、乳糖和纤维素。
口腔崩解片中包含的甜味剂可以是天然、任选地还原糖比如蔗糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇或山梨醇、或合成产物比如糖精钠或阿司帕坦。
矫味剂为合成油和天然油的可药用香精和味道剂，天然油是从植物、叶、花、果实及其组合提取的，比如肉桂、薄荷、茴香和香木缘的叶，苦杏仁、柑桔类水果特别是橙和/或柠檬、菩提和葡萄柚的油。也可以有利地使用巧克力、香草或桉树香精及水果特别是苹果、梨、桃、草莓、樱桃、杏、橙、柠檬和葡萄的精油。
根据本发明的组合物可以是包含本文上述的两个片剂的胶囊形式，其中一个片剂包含组分(a)且另一个片剂包含组分(b)。
组合索利那新/AChEI可以配制成其中两种组分的一种或两种为控制释放制剂(例如呈所述组分在羟丙基甲基纤维素或在膜包衣微颗粒中的分散体)的片剂。在该情况下，在ER制剂的AChEI是在核中，在IR-制剂的nsPAChA是在多层片剂的外层中，其中例如核和外层都用膜涂布。类似地，可以使用由两个分开的部分制成的胶囊，一个部分包含组分(a)，为IR-或ER-制剂，另一个部分包含组分(b)，为IR-或ER-制剂。
有利的，ER施用制剂是根据已知技术制备的透皮贴剂的形式，用于以控制方式持续长时间通过所选择的完整皮肤区域连续地透皮施用索利那新/止吐药组合物，以在人类受试者(特别在患有阿尔茨海默型痴呆的患者)中诱导高AChEI血液水平，所述受试者或患者正在用所述AChEI治疗。所述高AChEI血液水平能够使脑内AChEI的浓度升高至足以提供神经保护。
用于ER制剂的载体和赋形剂包括阻滞材料，比如丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物；纤维素衍生物，比如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素或羧甲基纤维素钠；树胶；蜡；甘油酯或脂族醇或其混合物。
特别地，本发明的单位形式包含10至80mg的量的索利那新琥珀酸盐和选自下述的成员：10mg至30mg的量的多潘立酮；10mg至30mg的量(以甲氧氯普胺计)的甲氧氯普胺一盐酸盐一水合物；0.5mg至3mg的量(以阿洛司琼计)的阿洛司琼盐酸盐；50mg至300mg的量的多拉司琼甲磺酸盐；1mg至3mg的量(以格拉司琼计)的格拉司琼盐酸盐；4至24mg的量(以昂丹司琼计)的昂丹司琼盐酸盐一水合物；5mg至15mg的量(以托烷司琼计)的托烷司琼盐酸盐；和40mg至375mg的量的阿瑞吡坦。
根据一个实施方案，本发明的组合物是通过将作为组分(a)的索利那新琥珀酸盐和作为组分(b)的naAEA与药物载体混合在一起，并且压制成用于立即释放的片剂或引入用于立即释放的软胶囊或硬胶囊中而配制的。
根据该实施方案的一种有利的索利那新/格拉司琼组合物包含：
-10mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-1mg至3mg的格拉司琼(呈盐酸盐)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
第一种特别有利的索利那新/格拉司琼组合物包含：
-10mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-1mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第二种特别有利的索利那新/格拉司琼组合物包含：
-15mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-1mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第三种有利的索利那新/格拉司琼组合物包含：
-21mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-1mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第四种有利的索利那新/格拉司琼组合物包含：
-25mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-1mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第五种有利的索利那新/格拉司琼组合物包含：
-25mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-2mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第六种有利的索利那新/格拉司琼组合物包含：
-40mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-2mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第七种有利的索利那新/格拉司琼组合物包含：
-80mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-3mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种有利的索利那新/昂丹司琼组合物包含：
-10mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-4mg至24mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第一种特别有利的索利那新/昂丹司琼组合物包含：
-10mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-4mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第二种特别有利的索利那新/昂丹司琼组合物包含：
-15mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-4mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第三种有利的索利那新/昂丹司琼组合物包含：
-21mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-4mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第四种有利的索利那新/昂丹司琼组合物包含：
-25mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-4mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第五种有利的索利那新/昂丹司琼组合物包含：
-25mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-8mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第六种有利的索利那新/昂丹司琼组合物包含：
-40mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-8mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第七种有利的索利那新/昂丹司琼组合物包含：
-80mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-20mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种有利的索利那新/托烷司琼组合物包含：
-10mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-5mg至15mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第一种特别有利的索利那新/托烷司琼组合物包含：
-10mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-5mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第二种特别有利的索利那新/托烷司琼组合物包含：
-15mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-5mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第三种有利的索利那新/托烷司琼组合物包含：
-21mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-5mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第四种有利的索利那新/托烷司琼组合物包含：
-25mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-5mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第五种有利的索利那新/托烷司琼组合物包含：
-25mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-10mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第六种有利的索利那新/托烷司琼组合物包含：
-40mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-10mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第七种有利的索利那新/托烷司琼组合物包含：
-80mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-15mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种有利的索利那新/多拉司琼组合物包含：
-10mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-50mg至300mg的多拉司琼(呈甲磺酸盐)，作为组分(b)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种特别有利的索利那新/多拉司琼组合物包含：
-15mg、17.5mg或21mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-50mg的多拉司琼(呈甲磺酸盐)，作为组分(b)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种有利的索利那新/阿洛司琼组合物包含：
-10mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-0.5mg至3mg的阿洛司琼(呈甲磺酸盐)，作为组分(b)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种特别有利的索利那新/阿洛司琼组合物包含：
-15mg、17.5mg或21mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-2mg的阿洛司琼(呈甲磺酸盐)，作为组分(b)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种有利的索利那新/多潘立酮组合物包含：
-10mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-10mg至30mg的多潘立酮，作为组分(b)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第一种特别有利的索利那新/多潘立酮组合物包含：
-10mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-10mg的多潘立酮，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第二种特别有利的索利那新/多潘立酮组合物包含：
-15mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-10mg的多潘立酮，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第三种有利的索利那新/多潘立酮组合物包含：
-21mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-10mg的多潘立酮，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第四种有利的索利那新/多潘立酮组合物包含：
-25mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-10mg的多潘立酮，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第五种有利的索利那新/多潘立酮组合物包含：
-25mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-20mg的多潘立酮，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第六种有利的索利那新/多潘立酮组合物包含：
-40mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-20mg的多潘立酮，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第七种有利的索利那新/多潘立酮组合物包含：
-80mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-30mg的多潘立酮，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的一种有利的索利那新/甲氧氯普胺组合物包含：
-10mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-10mg至30mg的甲氧氯普胺，作为组分(b)；
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第一种特别有利的组合物包含：
-10mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-10mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b),
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第二种特别有利的组合物包含：
-15mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-10mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第三种有利的组合物包含：
-21mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-10mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第四种有利的组合物包含：
-25mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-10mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b),
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第五种有利的组合物包含：
-25mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-20mg的多潘立酮，作为组分(b)，
根据该实施方案的第六种有利的组合物包含：
-40mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-20mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据该实施方案的第七种有利的组合物包含：
-80mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-30mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b)，
一起且与药物载体混合为IR制剂。
根据第二个实施方案，本发明的组合物是通过如下配制的：将作为组分(a)的索利那新琥珀酸盐与用于立即或延长释放的药物载体混合为片剂(片剂A)，和另外将naAEA组分(b)与用于立即或延长释放的药物载体混合为片剂(片剂B)，并将片剂A和片剂B引入用于口服施用的胶囊中，如例如GB1204580或US 2007/0224259中描述的，从而获得要施用于患有阿尔茨海默型痴呆的患者的单位剂型。
根据该实施方案的一种有利的索利那新/格拉司琼单位形式优选地由硬明胶胶囊组成，各自含有：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的1至3mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)。
根据该实施方案的一种特别有利的索利那新/格拉司琼单位形式包含：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的1mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)。
根据该实施方案的第二种特别有利的索利那新/格拉司琼单位形式包含：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的2mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)。
根据该实施方案的第三种有利的索利那新/格拉司琼单位形式包含：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的3mg的格拉司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)。
根据该实施方案的一种有利的索利那新/昂丹司琼单位形式优选地由硬明胶胶囊组成，各自含有：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的4to 24mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)。
根据该实施方案的第一种特别有利的索利那新/昂丹司琼单位形式包含：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的4mg的格拉司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)。
根据该实施方案的第二种特别有利的索利那新/昂丹司琼单位形式包含：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的8mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)。
根据该实施方案的第三种有利的索利那新/昂丹司琼单位形式包含：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的15mg的索利那新琥珀酸盐，作组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的8mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)，作为组分(b)。
根据该实施方案的一种有利的索利那新/托烷司琼单位形式优选地由硬明胶胶囊组成，各自含有：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的5至15mg的托烷司琼作为组分(b)。根据该实施方案的第一种特别有利的索利那新/格拉司琼单位形式包含：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的5mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)。
根据该实施方案的第二种特别有利的索利那新/托烷司琼单位形式包含：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的15mg的索利那新琥珀酸盐，作组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的5mg的托烷司琼(呈盐酸盐)，作为组分(b)。
根据该实施方案的一种有利的索利那新/多潘立酮单位形式优选地由硬明胶胶囊组成，各自含有：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的10至30mg的多潘立酮作为组分(b)。
根据该实施方案的一种特别有利的索利那新/多潘立酮单位形式包含：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg的多潘立酮，作为组分(b)。
根据该实施方案的一种有利的索利那新/甲氧氯普胺单位形式优选地由硬明胶胶囊组成，各自含有：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的10至30mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b)。根据该实施方案的一种特别有利的索利那新/甲氧氯普胺单位形式包含：
-片剂A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-片剂B，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)，作为组分(b)。
根据第三个实施方案，根据本发明的组合物配制成释放两种药物剂量的双层片剂，一层包含10mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，并且另一层包含naAEA，其中从一个含药层释放药物不会影响从另一个含药层释放药物，如例如在WO 2006/089493中描述的。
根据该实施方案的一种有利的索利那新/格拉司琼组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，作组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的1至3mg的格拉司琼，呈盐酸盐，作为组分(b)。
根据该实施方案的第一种特别有利的索利那新/格拉司琼组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg的索利那新琥珀酸盐，作组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的1mg的格拉司琼，呈盐酸盐，作为组分(b)。
根据该实施方案的第二种特别有利的索利那新/格拉司琼组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg的索利那新琥珀酸盐，作组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的2mg的格拉司琼，呈盐酸盐，作为组分(b)。
根据该实施方案的第三种特别有利的索利那新/格拉司琼组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg的索利那新琥珀酸盐，作组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的2mg的格拉司琼，呈盐酸盐，作为组分(b)。
根据该实施方案的一种有利的索利那新/昂丹司琼组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的4至24mg的昂丹司琼，呈盐酸盐二水合物，作为组分(b)。
根据该实施方案的第一种特别有利的索利那新/昂丹司琼组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg的索利那新琥珀酸盐，作组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的4mg的昂丹司琼，呈盐酸盐二水合物，作为组分(b)。
根据该实施方案的第二种特别有利的索利那新/昂丹司琼组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg的索利那新琥珀酸盐，作组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的8mg的昂丹司琼，呈盐酸盐二水合物，作为组分(b)。
根据该实施方案的一种有利的索利那新/托烷司琼组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，作组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的5至15mg的托烷司琼，呈盐酸盐，作为组分(b)。
根据该实施方案的一种特别有利的索利那新/托烷司琼组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg的索利那新琥珀酸盐，作组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的5mg的托烷司琼，呈盐酸盐，作为组分(b)。
根据该实施方案的一种有利的索利那新/多潘立酮组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，作组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的10至30mg的多潘立酮，作为组分(b)。
根据该实施方案的一种特别有利的索利那新/多潘立酮组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg的索利那新琥珀酸盐，作组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg的多潘立酮，作为组分(b)。
根据该实施方案的一种有利的索利那新/甲氧氯普胺组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg至80mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的10至30mg的甲氧氯普胺，呈一盐酸盐水合物，作为组分(b)。
根据该实施方案的一种特别有利的索利那新/甲氧氯普胺组合物由下述组成：
-层A，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg的索利那新琥珀酸盐，作组分(a)，和
-层B，包含在IR制剂中与药物载体混合的10mg的甲氧氯普胺，呈一盐酸盐水合物，作为组分(b)。
本发明的另一个实施方案提供由片剂组成的单位形式，包含在口服施用的IR-制剂中与药物载体混合的：
-10mg至15mg的索利那新琥珀酸盐，作为组分(a)；和
-25mg至50mg，优选37.5mg至50mg的多奈哌齐盐酸盐；为组分(b)。
上述组合的药物组合物能够通过允许安全可耐受地给用AChEI治疗的人类受试者施用更大且因而更有效治疗量(最大推荐剂量的2.5到7倍)的所述AChEI，确保共同施用的AChEI的更大且更长久的功效和更小副作用。特别地，上述组合的组合物通过在人类受试者中诱导非常高血液水平，确保患有阿尔茨海默型痴呆的患者(甚至用非常高剂量的AChEI治疗的患者)的CNS中增加AChEI浓度。
特别地，本发明的组合物对于治疗需要AChEI的患者、特别是患有阿尔茨海默型痴呆的患者(以同时或顺序用AChEI(基于每日一次)治疗)是安全有效的。
用本发明的组合物治疗的病理学病症包括，但不限于阿尔茨海默病、帕金森病痴呆、及部分地为用来增强脑乙酰胆碱介导神经传递的药物所治疗的人类认知和神经行为功能的其它慢性病症。
治疗效果通过与阿尔茨海默型痴呆相关的认知及其它神经行为失能减少(如利用标准量度证实的)的程度来测量。
因此，本发明还提供一种用于在患有阿尔茨海默型痴呆的患者中诱导神经保护、从而阻止神经变性和作为结果减慢疾病进程的方法，其包括向所述患者施用与如下所述药物组合物组合的、每日剂量为治疗阿尔茨海默型痴呆中使用的AChEI的最大推荐每日剂量至少2.5倍、多达7倍的AChEI，所述药物组合物包含与药物载体混合的nsPAChA，选自相当于10mg至80mg、有利地11mg至80mg，优选21mg至80mg的索利那新琥珀酸盐的量的(1S)-(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基3,4-二氢-1-苯基-2(1H)-异喹啉羧酸酯及其可药用盐和复合物；和(b)非抗胆碱能止吐剂(naAEA)。所述药物组合物为上述详尽举例说明的。
实施例
下述实施例举例说明本发明的各个方面。
丙哌维林鎓烷基卤化物的合成
将丙哌维林盐酸盐(50mg,0.12mM)悬浮在水(10ml)中。加入2M碳酸钠水溶液(0.5ml,1.0mM)，并用乙酸乙酯萃取该反应混合物两次。经无水硫酸钠干燥有机相，并在减压下浓缩。将残余物溶于无水乙醇(5ml)中，并将乙醇溶液冷却至0℃。然后，加入碘代甲烷(25ml,0.40mM)，并在室温下搅拌该反应混合物18小时(形成白色固体)。过滤形成的固体，用少量乙醇洗涤，并在真空下干燥，得到呈白色固体的1,1-二甲基-4-[(2,2-二苯基-2-丙氧基)乙酰氧基]哌啶鎓碘化物(甲基丙哌维林鎓碘化物)(30mg；得率∶48％)。熔点∶248℃-250℃。[C24H32NO3]+382.4(m/z)。1H NMR 300MHz(DMSO D6),d:0.84(t,3H,j＝7.5Hz),1.50(qui,2H,jl＝7.5Hz,j2＝6.6Hz),1.82(br.s.,2H),2.06(br.s.,2H),2.91(br.t,2H,j＝9.3Hz),2.94(s,3H),3.02(s,3H),3.14(t,2H,j＝6.6Hz),3.35(br.s.,2H),5.00(m,1H),7.37(m,10H)。
实施例1
丙哌维林鎓烷基卤化物的合成
将丙哌维林盐酸盐(50mg,0.12mM)悬浮在水中(10ml)。加入2M碳酸钠水溶液(0.5ml,1.0mM)，并用乙酸乙酯萃取该反应混合物两次。经无水硫酸钠干燥有机相，并在减压下浓缩。将残余物溶于无水乙醇(5ml)中，将得到的溶液冷却至0℃。然后，加入碘代甲烷(25ml,0.40mM)，并在室温下搅拌反应混合物18小时(形成白色固体)。过滤形成的固体，用少量乙醇洗涤，并在真空下干燥，得到呈白色固体的1,1-二甲基-4-[(2,2-二苯基-2-丙氧基)乙酰氧基]哌啶鎓碘化物(甲基丙哌维林鎓碘化物)(30mg；得率∶48％)。熔点∶248℃-250℃。[C24H32NO3]+382.4(m/z)。1H NMR 300MHz(DMSO D6),d:0.84(t,3H,j＝7.5Hz),1.50(qui,2H,jl＝7.5Hz,j2＝6.6Hz),1.82(br.s.,2H),2.06(br.s.,2H),2.91(br.t,2H,j＝9.3Hz),2.94(s,3H),3.02(s,3H),3.14(t,2H,j＝6.6Hz),3.35(br.s.,2H),5.00(m,1H),7.37(m,10H)。
按照上述操作，通过使用0.40mM的甲基溴代替相同量的碘代甲烷，得到1,1-二甲基-4-[(2,2-二苯基-2-丙氧基)乙酰氧基]哌啶鎓溴化物(甲基丙哌维林鎓溴化物)。
实施例2
在一个实施方案中，用于口服施用的胶囊是通过混合下述成分制备的：
在混合之后，将该混合物过筛40目筛，并引入到两节式(two-piece)3号硬明胶胶囊中，包含8mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)和20mg的丙哌维林盐酸盐。类似地，制备包含15mg或25mg的丙哌维林盐酸盐和8mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)的胶囊。
在另一个实施方案中，通过混合下述成分制备用于口服施用的胶囊：
在混合之后，将该混合物过筛40目筛，并引入到两节式(two-piece)1号硬明胶胶囊中，包含50mg的多奈哌齐盐酸盐和21mg的索利那新琥珀酸盐。类似地，制备包含25mg的索利那新琥珀酸盐和50mg的多奈哌齐盐酸盐的胶囊。在仍然另一个实施方案中，通过混合下述成分制备用于口服施用的胶囊：
在混合之后，将该混合物过筛40目筛，并引入到两节式(two-piece)2号硬明胶胶囊中，包含40mg的多奈哌齐盐酸盐和10mg的索利那新琥珀酸盐。类似地，制备包含15mg或20mg的索利那新琥珀酸盐和40mg的多奈哌齐盐酸盐的胶囊。
在仍然另一个实施方案中，通过混合下述成分制备用于口服施用的胶囊：
在混合之后，将该混合物过筛40目筛，并引入到两节式(two-piece)3号硬明胶胶囊中，包含8mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)和20mg的索利那新琥珀酸盐。类似地，制备包含10mg或15mg的索利那新琥珀酸盐和8mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)的胶囊。
实施例3
根据一个实施方案，通过如下方法制备用于口服施用的立即释放片剂：混合1.5kg的丙哌维林盐酸盐和5.0kg的多拉司琼甲磺酸盐、0.3kg的明胶、0.3kg的硬脂酸镁和10kg的玉米淀粉，并且通过常规压片机使该混合物形成包含15mg的丙哌维林盐酸盐和50mg的多拉司琼甲磺酸盐的片剂。类似地，制备包含17.5mg或20mg的丙哌维林盐酸盐和50mg的多拉司琼甲磺酸盐的片剂。
根据另一个实施方案，通过如下方法制备用于口服施用的立即释放片剂：混合2.5kg的索利那新琥珀酸盐和6kg的多奈哌齐盐酸盐、0.3kg的明胶、0.3kg的硬脂酸镁和12kg的玉米淀粉，并且通过常规压片机使该混合物形成包含25mg的索利那新琥珀酸盐和60mg的多奈哌齐盐酸盐的片剂。类似地，制备包含30mg的索利那新琥珀酸盐和60mg的多奈哌齐盐酸盐的片剂。
在仍然另一个实施方案中，通过如下方法制备用于口服施用的立即释放片剂：混合1.5kg的索利那新琥珀酸盐和5.0kg的多奈哌齐盐酸盐、0.3kg的明胶、0.3kg的硬脂酸镁和10kg的玉米淀粉，并且通过常规压片机使该混合物形成包含15mg的索利那新琥珀酸盐和50mg的多奈哌齐盐酸盐的片剂。类似地，制备包含17.5mg或20mg的索利那新琥珀酸盐和40mg的多奈哌齐盐酸盐的片剂。
在仍然另一个实施方案，通过如下方法制备用于口服施用的立即释放片剂：混合1.5kg的索利那新琥珀酸盐和5.0kg的多拉司琼甲磺酸盐、0.3kg的明胶、0.3kg的硬脂酸镁和10kg的玉米淀粉，并且通过常规压片机使该混合物形成包含15mg的索利那新琥珀酸盐和50mg的多拉司琼甲磺酸盐的片剂。类似地，制备包含17.5mg或10mg的索利那新琥珀酸盐和50mg的多拉司琼甲磺酸盐的片剂。
实施例4
如GB1,254,580中描述的，将用药物载体配制的包含2mg的格隆溴铵的用于IR口服施用的片剂和用药物载体配制的包含10mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)的片剂分配在胶囊中，从而制备包含2mg的格隆溴铵和10mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)的单位剂型。
实施例5
通过共同施用曲司铵能够增加利斯的明的最大耐受剂量和血浆含量
在该单盲交叉研究中，使健康志愿者住院在I期中心(Forenap,Rouffach,France)，与安慰剂曲司铵一起、每日一次口服施用递增剂量的利斯的明酒石酸氢盐(“利斯的明”)(在耐受的情况下，3mg至可能最大24mg，以3mg增量)，然后与活性曲司铵一起、施用递增剂量的利斯的明(在耐受的情况下，3mg至可能最大24mg)。在施用利斯的明之前3小时，每日一次口服给予安慰剂曲司铵或活性曲司铵(以每天40mg的固定剂量)。收集静脉血用于测量在其标定(nominal)峰的血浆药物含量(施用利斯的明之后约1小时)。在施用药物之后，临床监测受试者4小时，或者直到所有不良事件都消退。基于受试者的报道、医师观察和检查、及标准实验室试验的表现来评价安全性和耐受性。
受试者(a)43岁龄，体重84kg。当给予安慰剂曲司铵时，该受试者耐受9mg剂量的利斯的明，并且当给予40mg的曲司铵时，该受试者耐受24mg剂量的利斯的明。当给予安慰剂曲司铵时，在9mg剂量的利斯的明下的不良事件限于轻度恶心。当给予40mg的曲司铵时，在24mg剂量的利斯的明下的不良事件除了中度厌食之后，也是轻度恶心以及腹痛、头痛和呼吸困难。在施用24mg的利斯的明和40mg的曲司铵一起之后约1小时，收集的静脉血中测量的利斯的明的峰血浆(最大耐受)浓度为39ng/ml。在给予9mg剂量的利斯的明与安慰剂曲司铵之后，没有获得血样。
受试者(b)26岁龄，体重86kg。当给予安慰剂曲司铵时，该受试者耐受15mg剂量的利斯的明，并且当给予40mg的曲司铵时，该受试者耐受18mg剂量的利斯的明。当给予安慰剂曲司铵时，在15mg剂量的利斯的明下报道的不良事件为中度恶心和轻度嗜睡。当给予40mg的曲司铵时，在18mg剂量的利斯的明下的不良事件限于轻度口干燥。在施用15mg的利斯的明和安慰剂曲司铵之后约1小时，收集的静脉血中测量的利斯的明的峰血浆(最大耐受)浓度为53ng/ml，并且在施用18mg的利斯的明和40mg的曲司铵之后，所述峰血浆(最大耐受)浓度为94ng/mL。
受试者(c)31岁龄，体重64kg。当给予安慰剂曲司铵时，该受试者耐受15mg剂量的利斯的明，并且当给予40mg的曲司铵时，该受试者耐受18mg剂量的利斯的明。当给予安慰剂曲司铵时，在15mg剂量的利斯的明下报道的不良事件限于轻度口干燥。当给予40mg的曲司铵时，在18mg剂量的利斯的明下报道的不良事件为轻度口干燥和中度排尿困难。在施用15mg的利斯的明和安慰剂曲司铵之后约1小时，收集的静脉血中测量的利斯的明的峰血浆(最大耐受)浓度为8.3ng/ml，并且在施用18mg的利斯的明和40mg的曲司铵之后，所述峰血浆(最大耐受)浓度为131ng/mL。
因此，当给予40mg的曲司铵时，受试者(a)耐受4倍的利斯的明的最大推荐单次口服剂量(6mg)和约5.3倍所报道的利斯的明的平均最大耐受单次口服剂量(约4.5mg)(Birks J,Grimley Evans J,Iakovidou V,Tsolaki M,Holt FE.Rivastigmine for Alzheimer's disease.Cochrane Database Syst Rev.2009Apr 15；(2):CD001191；Forette F,Anand R,Gharabawi G.“A phase II study in patients withAlzheimer's disease to assess the preliminary efficacy and maximum tolerated dose ofrivasigmine(Exelon)”.Eur J Neurol.1999Jul；6(4):423-9)。当给予40mg的曲司铵时，受试者(b)和(c)耐受3倍的利斯的明的最大推荐单次剂量和4倍的利斯的明的平均最大耐受单次剂量。类似地，当给予其最大耐受剂量的该药物与40mg的曲司铵时，3名受试者的利斯的明的峰血浆浓度平均为88ng/mL，或者为当在没有曲司铵下给予利斯的明时这些个体中的2名所测量平均值30.7ng/mL的2.9倍，并且为当施用最大推荐单次口服剂量的利斯的明(4.5mg)时文献中报道的那些值(约12ng/mL)的约7.3倍(New Zealand Data Sheet,Rivastigmine 5 and 10cm2Transdermal Patch,Page 10,Fig 2,www.medsafe.govt.nz/profs/datasheet/e/Exelonpatch.pdf)。因此，向利斯的明治疗中加入曲司铵能够安全地增加乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)的最大耐受剂量和最大耐受血浆浓度。
实施例6
如GB1,254,580中描述的，将用药物载体配制的包含1.12mg的格拉司琼盐酸盐的用于IR口服施用的片剂和用药物载体配制的包含10mg的索利那新琥珀酸盐的片剂分配在两室胶囊中，从而制备包含1.12mg的格拉司琼盐酸盐和10mg的索利那新琥珀酸盐的单位剂型。
类似地，制备包含2.24mg的格拉司琼盐酸盐和10mg的索利那新琥珀酸盐的单位剂型。
实施例7
如GB1,254,580中描述的，将用药物载体配制的包含2mg的格隆溴铵的用于IR口服施用的片剂和用药物载体配制的包含10mg的多潘立酮的片剂分配在胶囊中，从而制备包含2mg的格隆溴铵和10mg的多潘立酮的单位剂型。
实施例8
通过共同施用索利那新能够增加多奈哌齐的最大耐受剂量和血液水平
在该单盲交叉研究中，使健康男性志愿者住院在I期中心(MT3D,Rue d'Alsace，68250Rouffach,France)，与安慰剂索利那新琥珀酸盐(“索利那新”)一起、每日一次口服施用递增剂量的多奈哌齐盐酸盐(“多奈哌齐”)/方案(在耐受的情况下，5mg至可能最大40mg，以5mg增量)，然后与活性索利那新一起、施用递增剂量的多奈哌齐(在耐受的情况下，5mg至可能最大40mg，以5mg增量)。在施用多奈哌齐之前2小时，每日一次口服给予安慰剂索利那新或活性索利那新(以每天10mg的固定剂量)。收集静脉血用于测量在其标定峰的血浆药物含量(约在施用多奈哌齐之后4小时)。在施用药物之后，小心地监测受试者直到所有副作用都消退。基于受试者的报道、医师观察和检查、及标准实验室试验的表现来评价安全性和耐受性。
受试者(a)25岁龄，体重74公斤。当给予安慰剂索利那新时，该受试者耐受5mg剂量的多奈哌齐，并且当给予10mg的索利那新时，该受试者耐受10mg剂量的多奈哌齐。当给予安慰剂索利那新时，在5mg剂量的多奈哌齐下没有任何不良事件。在给予10mg的多奈哌齐与10mg的索利那新下，不良事件为中度腹痛和中度头痛。在施用5mg的多奈哌齐与安慰剂索利那新之后的峰血浆(最大耐受)浓度为9.7ng/ml，并且在施用10mg的多奈哌齐与10mg的索利那新之后，所述峰血浆(最大耐受)浓度为28.9ng/mL。
受试者(b)38岁龄，体重71公斤。当给予安慰剂索利那新时，该受试者耐受5mg剂量的多奈哌齐，并且当给予10mg的索利那新时，该受试者耐受15mg剂量的多奈哌齐。当给予安慰剂索利那新时，在5mg剂量的多奈哌齐下没有任何不良事件。在给予15mg的多奈哌齐与10mg的索利那新下，不良事件为中度恶心和中度头晕。在施用5mg的多奈哌齐与安慰剂索利那新之后多奈哌齐的峰血浆(最大耐受)浓度为7.1ng/ml，并且在施用15mg的多奈哌齐与10mg的索利那新之后，所述峰血浆(最大耐受)浓度为36.5ng/ml。
受试者(c)，27岁龄，体重74公斤。当给予安慰剂索利那新时，该受试者耐受5mg剂量的多奈哌齐，并且当给予10mg的索利那新时，该受试者耐受5mg剂量的多奈哌齐。在给予5mg的多奈哌齐与安慰剂索利那新或与索利那新10mg下，没有任何不良事件。10mg的多奈哌齐和安慰剂索利那新的不良事件包括：重度厌食、恶心、干呕、呕吐、虚弱、头痛、中度腹泻、和轻度出汗、头晕、嗜睡、唾液分泌过多、肌肉痉挛。当给予10mg的索利那新时，10mg的多奈哌齐的不良事件包括重度恶心和干呕。在施用5mg的多奈哌齐与安慰剂索利那新之后，多奈哌齐的峰血浆(最大耐受)浓度为7.8ng/ml，并且在给予5mg的多奈哌齐与10mg的索利那新之后，所述峰血浆(最大耐受)浓度为9.31mg/ml。
受试者(d)，25岁龄，体重79公斤。当给予安慰剂索利那新时，该受试者耐受15mg剂量的多奈哌齐，并且当给予10mg的索利那新时，该受试者耐受15mg剂量的多奈哌齐。给予15mg的多奈哌齐与安慰剂索利那新的不良事件包括：重度腹痛、虚弱、中度厌食、出汗和口干燥。给予15mg的多奈哌齐与10mg的索利那新的不良事件包括重度头痛。在施用15mg的多奈哌齐与安慰剂索利那新之后，多奈哌齐的峰血浆(最大耐受)浓度为41.7ng/ml，并且在给予15mg的多奈哌齐与10mg的索利那新之后，所述峰血浆(最大耐受)浓度为48.9mg/ml。
受试者(e)，29岁龄，体重83公斤。当给予安慰剂索利那新时，该受试者耐受30mg剂量的多奈哌齐，并且当给予10mg的索利那新时，该受试者耐受40mg剂量的多奈哌齐。给予安慰剂索利那新，在30mg的多奈哌齐与安慰剂索利那新下的不良事件为中度虚弱、轻度头晕和中度唾液分泌过多。在40mg的多奈哌齐与10mg的索利那新下的不良事件为中度腹痛和重度头痛。此临床试验明确表明，不能施用高于40mg剂量的多奈哌齐。因此，尽管受试者还未达到最大耐受剂量，在受试者达到40mg多奈哌齐+索利那新时不再继续增加该受试者中的多奈哌齐剂量。在施用30mg的多奈哌齐与安慰剂索利那新之后，多奈哌齐的峰血浆(最大耐受)浓度为77.5ng/ml，并且在给予40mg的多奈哌齐与10mg的索利那新之后，所述峰血浆(最大耐受)浓度为140ng/ml。
受试者(f)，28岁龄，体重57公斤。当给予安慰剂索利那新时，该受试者耐受5mg剂量的多奈哌齐，并且当给予10mg的索利那新时，该受试者耐受10mg剂量的多奈哌齐。当给予安慰剂索利那新时，在5mg剂量的多奈哌齐下没有任何不良事件。给予10mg的多奈哌齐与10mg的索利那新的不良事件限于中度头晕。在施用5mg的多奈哌齐与安慰剂索利那新之后多奈哌齐的峰血浆(最大耐受)浓度为8.85ng/ml，并且在施用10mg的多奈哌齐与10mg的索利那新之后，所述峰血浆(最大耐受)浓度为30.5ng/mL。
根据这些病例报告说明，在6名受试者的4名中，用外周性抗胆碱能药索利那新共同治疗能够安全可耐受地施用明显高于当给予胆碱酯酶抑制剂而没有活性索利那新时的AChEI(多奈哌齐)的每日剂量。实际上，在该对照研究中，六名健康志愿者耐受与索利那新组合的多奈哌齐的剂量范围为5至(至少)40mg且平均16mg，几乎为该多奈哌齐制剂的最大推荐剂量的1.7倍，并且几乎为对照临床试验中其平均最大耐受剂量的2.2倍(约7.3mg)(Lockhart IA,Mitchell SA,Kelly S.Safety and tolerability of donepezil,rivastigmine andgalantamine for patients with Alzheimer's disease:systematic review of the'real-world'evidence.Dement Geriatr Cogn Disord.2009；28(5):389-403)。在没有索利那新下给予多奈哌齐的第一不耐受剂量的不良事件明显超过当给予所述抗胆碱能药与相同多奈哌齐剂量的不良事件。
另外，共同施用其最大推荐剂量的抗胆碱能药索利那新允许AChEI安全可耐受地获得平均49ng/ml的峰血浆浓度，与之相比当给予最大耐受剂量的多奈哌齐与安慰剂索利那新时仅获得平均26ng/ml的峰血浆浓度。因此，采用组合治疗，峰值多奈哌齐水平增加约2.6倍。两种AChEI的药物剂量-血浆水平关系(剂量比例)据传道在相关剂量范围内是线性的。因此，外周性抗胆碱能药和AChEI的组合使用还显示能够安全地明显增加人类受试者的峰循环AChEI浓度。基于之前引述的来自多种动物和人类研究的结果，能够安全地增加剂量并因此暴露于AChEI的能力，可被预期为增强其在患有阿尔茨海默型痴呆的患者中的认知益处。
下表1概述了上述六名受试者的MTD和血浆多奈哌齐浓度。
表1
在两名受试者(c)和(d)中，在有或者没有索利那新下多奈哌齐的MTD没有变化，仅在其与索利那新组合施用后多奈哌齐的血浆浓度增加20％。在其它受试者中，在施用多奈哌齐/索利那新组合之后，增加33-300％的多奈哌齐MTD诱导血浆浓度增加80％-500％，因此证实了如果所述AChEI的剂量增加，则显著地增加AChEI血浆浓度。
实施例9
(a)如GB1,254,580中描述的，将用药物载体配制的包含10mg的索利那新琥珀酸盐的片剂和用药物载体配制的包含10mg的多潘立酮的片剂分配在胶囊中，从而制备包含10mg的索利那新琥珀酸盐和10mg的多潘立酮的单位剂型。
(b)以同样的方式，制备由胶囊组成的单位剂型，所述胶囊各自包含其中用药物载体配制的5mg的昂丹司琼盐酸盐二水合物的一种片剂和其中用药物载体配制的10mg的索利那新琥珀酸盐的一种片剂。
(c)类似地，制备由胶囊组成的单位剂型，所述胶囊各自包含其中用药物载体配制的1.12mg的格拉司琼盐酸盐的一种膜包衣片和其中用药物载体配制的10mg的索利那新琥珀酸盐的一种片剂。
(d)类似地，制备由胶囊组成的单位剂型，所述胶囊各自包含其中用药物载体配制的10mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)的一种片剂和其中用药物载体配制的10mg的索利那新琥珀酸盐的一种片剂。
(e)同样地，制备由胶囊组成的单位剂型，所述胶囊各自包含其中用药物载体配制的1.12mg的格拉司琼盐酸盐的一种膜包衣片和其中用药物载体配制的10mg的索利那新琥珀酸盐的一种片剂。
实施例10
通过混合下述成分制备用于口服施用的胶囊：
在混合之后，将该混合物过筛40目筛，并引入到两节式(two-piece)3号硬明胶胶囊中，包含10mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)和20mg的索利那新琥珀酸盐。
类似地，制备包含15mg的索利那新琥珀酸盐和10mg的甲氧氯普胺(呈一盐酸盐一水合物)的胶囊。
实施例11
如GB1,254,580中描述的，将用药物载体配制的包含2mg的格隆溴铵的用于IR口服施用的片剂和用药物载体配制的包含2mg的格拉司琼盐酸盐的片剂分配到胶囊中，得到包含2mg的格隆溴铵和2mg的格拉司琼盐酸盐的单位剂型。
实施例12
通过混合下述成分制备用于口服施用的胶囊：
在混合之后，将该混合物过筛40目筛，并引入到两节式3号硬明胶胶囊中，包含8mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)和20mg的曲司铵氯化物。
类似地，制备包含25mg的曲司铵氯化物和8mg的昂丹司琼(呈盐酸盐二水合物)的胶囊。
实施例13
通过混合下述成分制备用于口服施用的胶囊：
在混合之后，将该混合物过筛40目筛，并引入到两节式2号硬明胶胶囊中，包含40mg的曲司铵氯化物和1mg的格拉司琼(呈盐酸盐)。
在此，以如同每个参考文献分别或特别地被指定以引用方式将其并入本文并且在本文中列出全部内容一样的同等程度，将本文引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请和专利)以引用方式并入本文。
在描述本发明的内容(特别是在下述权利要求的内容)中，使用的术语“一个和一种((a)和(an))”和“所述(该)(the)”以及类似的指示物应当被解释为包括单数和复数，除非本文中另有说明或明显与本文内容矛盾。除非另有说明，否则术语"包含"、"具有"、"包括"和“含有”应当看作是开放式术语(即，指"包括，但不限于")。除非本文另有说明，否则本文列举的数值范围仅仅充当分别提及落入所述范围的每个单独值的简写方法，且将每个单独的值如同其分别在本文中列举一样并入说明书。除非本文另有说明或者明显与本文内容矛盾，否则本文描述的所有方法都可以以任何合适的顺序进行。除非另有说明，否则使用本文提供的任何和所有实施例或示例性术语(例如"比如")仅仅预期更好地阐述本发明，而并没有构成对本发明范围的限制。在说明书中任何术语都不应当被看作是表明任何未提出要求的要素对于实施本发明是必不可少的。
尽管本文已经描述和详细描述了优选的实施方案，但是对本领域技术人员显而易见的是，在不背离本发明的精神下，可以进行各种修饰、加入、置换等，因此，这些被认为在如随后权利要求书中定义的本发明的范围之内。

Claims (1)

1.药物组合物，包含与药物载体混合的选自下述的nsPAChA：相当于15mg至120mg的丙哌维林盐酸盐的量的丙哌维林及其可药用盐；相当于20mg至480mg的曲司铵氯化物的量的曲司铵可药用盐；和相当于2mg至16mg的格隆溴铵的量的格隆铵可药用盐；以及(b)非抗胆碱能止吐剂(naAEA)。
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