JP2016094440A - 精神疾患の治療方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）の新規な治療薬及び治療方法の提供。【解決手段】下式で表されるルラシドン［化学名：(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazin-1-ylmethyl]cyclohexylmethyl}hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dione］又はその薬学上許容される酸付加塩を含むＡＤＨＤの治療剤。更には、ルラシドン又はその薬学上許容される酸付加塩及びＤ４受容体アゴニストを含む、ＡＤＨＤの治療剤。【選択図】なし

Description

本発明は、精神疾患の治療方法、より詳しくは、ＡＤＨＤの新規な治療方法に関する。
下記の化学式で示されるルラシドン［化学名：(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazin-1-ylmethyl]cyclohexylmethyl}hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dione］は抗精神病薬としての薬理作用を有する化合物であり、ドパミンＤ２、セロトニン５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ７、およびノルアドレナリンα２Ｃ受容体に対する高い親和性を示す一方、ヒスタミンＨ１およびムスカリンＭ１受容体に対する親和性が極僅かもしくは全くないことを特徴としている。ルラシドンは抗精神病効果、抗うつおよび抗不安効果を有し、かつ錐体外路系の副作用および中枢神経系抑制の副作用を潜在的に減少させる傾向を伴う薬理特性を有しており、統合失調症および双極性障害の治療への用途が期待されている（特許文献１、非特許文献１）。
Figure 2016094440
一方、ドパミンＤ４受容体は、ドパミン受容体のサブタイプの１つであり、統合失調症やパーキンソン病の治療薬の標的として知られている。
注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ：attention deficit/hyperactivity disorder）は、不注意、多動性および衝動性を特徴とする発達障害の１つである。症状としては、集中困難、過活動および不注意が挙げられ、通常は７歳までの子供に確認され、また過活動が顕著でない不注意優勢型であるケースも含まれる。学童期までの発症率は１−６％であり、男子の方が女子よりも高い。加齢に伴い多動性が減少するため、かつては子供の疾患であり、成人では自然に改善すると考えられてきたが、現在は成人でも発症する疾患であると理解されている。
ＡＤＨＤに対する薬物療法として、覚醒水準を引き上げる目的で中枢性興奮薬が用いられ、米国では主に塩酸メチルフェニデートが使用され、日本ではメチルフェニデートの徐放剤が小児期におけるＡＤＨＤ適用薬として認可されている。またノルアドレナリン再取り込み阻害剤であるアトモキセチン塩酸塩も日本で認可されているが、本剤も小児に限定されている。従って、日本では成人に適用される治療剤は存在せず、また米国においてもメチルフェニデートは成人への適用が認可されてはいるが、同剤は、アンフェタミン、メタンフェタミン、コカインなどの覚せい剤と同じ副作用を有することが指摘されている。
セロトニン・ドーパミン拮抗薬（ＳＤＡ）のひとつであるリスペリドンについて、ＡＤＨＤに関連する報告がされている（非特許文献２）。しかしながら、ＡＤＨＤの注意機能改善作用は一切報告されていない。
一方、ドパミンＤ４アゴニストとＡＤＨＤとの関連性についての報告がある（非特許文献３および４）。
特開平５−１７４４０（US 5532372 A）
Exp Opin Invest Drugs 18(11): 1715-1726 (2009) Neuropsychiatric Disease and Treatment 2008: 4(1) 203-207. Behav Pharmacol. 2008 Dec;19(8):765-76. Neuropharmacology. 2003 Mar;44(4):473-81.
本発明の目的はＡＤＨＤの新規な治療薬および治療方法を提供することにある。さらに詳しくは、ＡＤＨＤの注意機能・衝動性に有効な治療薬および治療方法を提供することにある。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、本願発明のルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩、ならびに、ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩とＤ４受容体アゴニストとの組み合わせの各々が、ＡＤＨＤの霊長類モデルにおいて、ＡＤＨＤにおける注意機能の向上（改善）および衝動性の抑制という望ましい治療効果を有することを見いだし、これら新しい知見に基づいて本発明を完成するに至った。
本発明の一つの態様において、本発明は、ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩の治療上の有効量を治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、ＡＤＨＤの治療方法に関する。
本発明の一つの態様において、本発明は、治療がＡＤＨＤにおける注意機能改善である前記治療方法、すなわち、ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩の治療上の有効量を治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、ＡＤＨＤにおける注意機能改善方法に関する。
本発明の一つの態様において、本発明は、他の向精神薬を併用することを含む、前記治療方法に関する。ここで併用される他の向精神薬としては、Ｄ４受容体アゴニストが好ましく、その態様としては、ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩の治療上の有効量と、Ｄ４受容体アゴニストの治療上の有効量を治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、ＡＤＨＤの治療方法、特にＡＤＨＤにおける注意機能改善方法に関するものである。
また、ここで用いられるＤ４受容体アゴニストとしては、ＰＤ−１６８０７７、ＡＢＴ−７２４、ＡＢＴ−６７０、Ｆ−１５０６３、Ａ−４１２９９７、ＦＡＵＣ−３２７、Ｒｏ−１０−５８２４、ＣＰ−２２６２６９、ＰＩＰ−３ＥＡ、ＦＡＵＣ−２９９、ＦＡＵＣ−３１６、ＦＡＵＣ−１７９、ＦＡＵＣ−３５６、ＦＡＵＣ−３１２、およびＡ−３６９５０８からなる群から選択される１または２以上の薬物またはその薬学上許容される塩が好ましく、更に好ましくはＰＤ−１６８０７７、ＡＢＴ−７２４、ＡＢＴ−６７０、Ｆ−１５０６３、Ａ−４１２９９７、ＦＡＵＣ−３２７、Ｒｏ−１０−５８２４、ＣＰ−２２６２６９、およびＰＩＰ−３ＥＡからなる群から選択される１または２以上の薬物またはその薬学上許容される塩で、更により好ましくはＰＤ−１６８０７７、ＡＢＴ−７２４、ＡＢＴ−６７０、およびＦ−１５０６３からなる群から選択される１または２以上の薬物またはその薬学上許容される塩である。
本発明の別の態様において、本発明は、上記ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩の有効量、またはルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩の有効量とＤ４受容体アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを含む、統合失調症患者および／または双極性障害患者における注意機能改善方法に関するものである。
本発明の別の態様において、本発明は、ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩を含む、ＡＤＨＤの治療のための薬学製品に関する。また、ここでのＡＤＨＤの治療がＡＤＨＤにおける注意機能改善である薬学製品も本発明の態様である。
また、本発明は、ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩と、Ｄ４受容体アゴニストを含む、ＡＤＨＤの治療のための薬学製品に関する。また、ここでのＡＤＨＤの治療がＡＤＨＤにおける注意機能改善である薬学製品も本発明の態様である。
本発明の別の態様において、本発明は、ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩を含む、ＡＤＨＤの治療のためのキットに関する。また、ここでのＡＤＨＤの治療がＡＤＨＤにおける注意機能改善であるキットも本発明の態様である。
また、本発明は、ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩と、Ｄ４受容体アゴニストを含む、ＡＤＨＤの治療のためのキットに関する。また、ここでのＡＤＨＤの治療がＡＤＨＤにおける注意機能改善であるキットも本発明の態様である。
本発明の別の態様において、本発明は、ＡＤＨＤの治療用医薬組成物を製造するための、ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩の使用に関する。また、ここでのＡＤＨＤの治療がＡＤＨＤにおける注意機能改善である使用も本発明の態様である。
また、本発明は、ＡＤＨＤの治療用医薬組成物を製造するための、ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩と、Ｄ４受容体アゴニストの使用に関する。また、ここでのＡＤＨＤの治療がＡＤＨＤにおける注意機能改善である使用も本発明の態様である。
また、本発明の別の態様において、本発明は、ＡＤＨＤの治療に使用するための、ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩を含む医薬組成物に関する。また、ここでのＡＤＨＤの治療がＡＤＨＤにおける注意機能改善である医薬組成物も本発明の態様である。
また、本発明は、ＡＤＨＤの治療に使用するための、ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩と、Ｄ４受容体アゴニストを含む医薬組成物に関する。また、ここでのＡＤＨＤの治療がＡＤＨＤにおける注意機能改善である医薬組成物も本発明の態様である。
本発明の別の態様において、本発明は、Ｄ４受容体アゴニストと併用することを特徴とするＡＤＨＤの治療用医薬組成物を製造するための、ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩の使用に関する。また、ここでのＡＤＨＤの治療がＡＤＨＤにおける注意機能改善である使用も本発明の態様である。
本発明の別の態様において、本発明は、ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩のＡＤＨＤの治療効果を向上させるためのＤ４受容体アゴニストの使用に関する。また、ここでのＡＤＨＤの治療がＡＤＨＤにおける注意機能改善である使用も本発明の態様である。
また、本発明の別の態様において、本発明は、Ｄ４受容体アゴニストのＡＤＨＤの治療効果を向上させるためのルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩の使用に関する。また、ここでのＡＤＨＤの治療がＡＤＨＤにおける注意機能改善である使用も本発明の態様である。
本発明の別の態様において、本発明は、ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩を含む、ＡＤＨＤの治療剤に関する。ここでのＡＤＨＤの治療がＡＤＨＤにおける注意機能改善である治療剤も本発明の態様である。
また、本発明は、ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩と、Ｄ４受容体アゴニストを含む、ＡＤＨＤの治療剤に関する。ここでのＡＤＨＤの治療がＡＤＨＤにおける注意機能改善である治療剤も本発明の態様である。
また、本発明は、Ｄ４受容体アゴニストと併用するための、ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩を含む、ＡＤＨＤの治療剤に関する。ここでのＡＤＨＤの治療がＡＤＨＤにおける注意機能改善である治療剤も本発明の態様である。
また、本発明は、ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩と併用するための、Ｄ４受容体アゴニストを含む、ＡＤＨＤの治療剤に関する。ここでのＡＤＨＤの治療がＡＤＨＤにおける注意機能改善である治療剤も本発明の態様である。
本発明におけるＡＤＨＤの注意機能改善には、注意欠陥および多動性障害などの改善が挙げられ、より具体的には持続的集中力の低下の改善、迅速な反応の低下の改善、活動低下の改善などが挙げられる。
本発明の好ましい態様において、本発明で用いられるＤ４受容体アゴニストは、これらに制限されないが、以下の表に挙げられた化合物およびその薬学上許容される酸付加塩を含む。より好ましくは、ＰＤ−１６８０７７、ＡＢＴ−７２４、ＡＢＴ−６７０、Ｆ−１５０６３、Ａ−４１２９９７、ＦＡＵＣ−３２７、Ｒｏ−１０−５８２４、ＣＰ−２２６２６９、ＰＩＰ−３ＥＡ、およびその薬学上許容される酸付加塩、更により好ましくはＰＤ−１６８０７７、ＡＢＴ−７２４、ＡＢＴ−６７０、Ｆ−１５０６３、およびその薬学上許容される酸付加塩である。
本発明で用いられるＤ４受容体アゴニストは、２種類以上のＤ４受容体アゴニストを組み合わせて用いてもよい。
Figure 2016094440
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本発明のルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩は、ＡＤＨＤの治療に有効であり、特にＡＤＨＤにおける注意機能改善に効果がある。また、ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩をＤ４受容体アゴニストと併用することで、その効果を増強することができる。
さらに、本発明は、ＡＤＨＤにおける攻撃性の抑制のような行動障害の改善にも効果があり、より具体的には自己および／または他者への攻撃性（aggression against self and/or others）、敵意（hostility）、多動性（hyperactivity）、重度の衝動性（severe impulsiveness）などに対しても改善効果があり得る。
また、本発明は、統合失調症患者および／または双極性障害患者における注意機能改善に対しても効果があり得る。
図１は実施例１（ＯＲＤ試験）におけるマーモセット、バームクーヘンが入ったアクリル箱、檻および試験のパターンを表した模式図である。 図２は、ハロペリドール（Haloperidol）を経口投与して、その２時間後にＯＲＤ試験を行い、投与前に行った同試験との間で成績を比較し、正答率の変化（％）で表示した。なお、図中にあるドットはマーモセットの各個体の正答率の変化を表し、棒グラフは各処置群の平均値を示した。 図３は、クロザピン（Clozapine）を経口投与して、その２時間後にＯＲＤ試験を行い、投与前に行った同試験との間で成績を比較し、正答率の変化（％）で表示した。なお、図中にあるドットはマーモセットの各個体の正答率の変化を表し、棒グラフは各処置群の平均値を示した。 図４は、リスペリドン（Risperidone）を経口投与して、その２時間後にＯＲＤ試験を行い、投与前に行った同試験との間で成績を比較し、正答率の変化（％）で表示した。なお、図中にあるドットはマーモセットの各個体の正答率の変化を表し、棒グラフは各処置群の平均値を示した。 図５は、オランザピン（Olanzapine）を経口投与して、その２時間後にＯＲＤ試験を行い、投与前に行った同試験との間で成績を比較し、正答率の変化（％）で表示した。なお、図中にあるドットはマーモセットの各個体の正答率の変化を表し、棒グラフは各処置群の平均値を示した。 図６は、ルラシドン塩酸塩（Lurasidone HCl）を経口投与して、その２時間後にＯＲＤ試験を行い、投与前に行った同試験との間で成績を比較し、正答率の変化（％）で表示した。なお、図中にあるドットはマーモセットの各個体の正答率の変化を表し、棒グラフは各処置群の平均値を示した。なお、図６、７および８において図中に“Lurasidone (mg/kg, p.o.)”と記載したのは、ルラシドン塩酸塩の用量を表す。 図７は、Ｌ−７４５，８７０の単独投与、あるいはルラシドン塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ経口投与）との併用投与による正答率の変化（％）を示す。なお、図中にあるドットはマーモセットの各個体の正答率の変化を表し、棒グラフは各処置群の平均値を示した。 図８は、Ｒｏ １０−５８２４の単独投与、あるいはルラシドン塩酸塩（３ｍｇ／ｋｇ経口投与）との併用投与による正答率の変化（％）を示す。なお、図中にあるドットはマーモセットの各個体の正答率の変化を表し、棒グラフは各処置群の平均値を示した。
本発明におけるルラシドンは、遊離塩基体で用いられてもよく、あるいは適宜その薬学上許容される酸付加塩および／または水和物および／または溶媒和物で用いられ得る。適当な酸付加塩には、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸およびクエン酸から選択される酸の塩が挙げられる。また、これらの酸付加塩の混合物を用いてもよい。上記の酸付加塩の中で、塩酸塩、臭化水素酸塩が好ましく、特に塩酸塩が好ましい。
本発明はルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩およびＤ４受容体アゴニストのプロドラッグの範囲も含まれる。一般的にかかるプロドラッグは、必要な化合物に生体内で容易に変換され得る本発明の化合物の機能性誘導体である。
本発明の具体的なプロドラッグは、これらに制限されないが、以下のタイプが挙げられる。
親化合物のヒドロキシルまたはアミノ基のリン酸エステルプロドラッグ。
親化合物のカルボキシル、ヒドロキシルまたはアミノ基のカルボネートまたはカルバメートプロドラッグ。
親化合物のカルボン酸またはアミノ基のアミドプロドラッグ。
親化合物のカルボン酸またはアミノ基のアミノ酸結合プロドラッグ。
親化合物のケトン、アミジンまたはグアニジンのオキシムプロドラッグ。
本発明のプロドラッグは、例えば、Nature Reviews Drug Discovery 7; 255 - 270 (2008); or Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48 (16), 5305-5320に記載の方法で製造することができる。
本発明で用いる「治療上の有効量」とは、組織、系、動物またはヒトにおいて、研究者または医師によって要求される生物学的または医薬的応答を誘発する薬物または医薬の量を意味する。
本発明で用いる「治療」および「処置」とは、疾患のあらゆる治療（例えば、症状の改善、症状の軽減、症状の進行の抑制など）、並びに疾患のあらゆる予防（例えば、疾患の発症および／または進行の阻止）が含まれる。
本発明で用いる「医薬製品」とは、特定の量で特定の成分を含む製品、並びに特定の量で特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じるあらゆる製品を包含することを意図している。
本発明で用いる「ＡＤＨＤ」とは、注意欠陥・多動性障害（attention deficit/hyperactivity disorder）を意図しており、具体的には不注意、多動性および衝動性を特徴とする発達障害の１つである。症状としては、集中困難、過活動および不注意が挙げられる。
また、ＡＤＨＤの改善には攻撃性の抑制が含まれ、攻撃性に関する行動障害には、具体的には、自己および／または他者への攻撃性（aggression against self and/or others）、敵意（hostility）、多動性（hyperactivity）、重度の衝動性（severe impulsiveness）などがある。
本発明のＡＤＨＤの注意機能改善として挙げられる、持続的集中力の低下の改善、迅速な反応の低下の改善、および活動低下の改善は、視覚的および知覚的探索および／または系統的および持続的傾聴を該改善の指標として評価できる。
本発明のルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩とＤ４受容体アゴニストとの組み合わせにおいて、両剤は別々に投与してもよく、また１つの医薬組成物として一緒に投与してもよい。また、本発明の組み合わせの一方の成分を他方の成分に対して先に、同時に、または後に投与してもよい。これらの成分は、単一剤形または分離した剤形のいずれの医薬製剤に調製してもよい。
本発明のルラシドンおよびＤ４受容体アゴニストは、医薬的に許容される酸を作用させることによって容易に塩を形成し得る。該酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を挙げることができる。ルラシドンの塩として、好ましくは塩酸塩が挙げられる。
本発明の活性成分（ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩、または、ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩とＤ４受容体アゴニストの組み合わせ）は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、または皮下注射またはインプラント）、バッカル、経鼻、膣、直腸、舌下または局所（例えば、点眼）的な経路で投与してもよく、各投与経路に適し、かつ通常の無毒性の医薬的に許容される担体、補助剤、ビヒクルを含む、適当な投与単位となる製剤中に、単独であるいは両剤一緒に製剤化されていてもよい。
本発明の医薬製品として、本発明の活性化合物であるルラシドンおよびその薬学上許容される酸付加塩は、活性成分の個々の必要性に適応した投与量で、通常用いられる剤形、例えば錠剤、カプセル錠、シロップ剤、懸濁液等の剤形で経口投与することができ、あるいはまたその溶液、乳剤、懸濁液等の注射剤の剤形あるいはパッチ剤で非経口的に投与することができる。
また、前記の投与剤形は、通常許容される担体、賦形剤、結合剤、安定化剤などの添加剤に活性化合物を配合することにより製造することができる。また注射剤形で用いる場合には、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤、ｐＨ調整剤等を添加することもできる。
本発明の活性成分の用量は、特に制限されないが、各活性成分の治療薬としての投与量、投与回数、投与形態あるいは治療を要する患者の病状の程度によって異なる。例えば、本発明のルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩を成人１日当り１−２００ｍｇの用量で、１回または数回に分けて経口投与することができる。好ましくは、成人１日当り２０−１６０ｍｇである。Ｄ４受容体アゴニストについては、成人１日当り１−６００ｍｇの用量で、１回または数回に分けて経口投与することができる。
これらの活性成分が単一の投与形態（製剤）として調製される場合、通常ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩の１重量部あたりＤ４受容体アゴニストが０．１〜１０重量部、好ましくは０．３〜３重量部で含まれる。また、合剤の製剤においては、これに限定されないが、例えばその活性成分の和がその製剤の組成物に対して０．１〜７０重量％含まれていてもよい。
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
実施例１
（方法）
ＯＲＤ（オブジェクト・リトリーバル・ディテュア試験：object retrieval with detour test）は、霊長類の実行機能（注意機能・衝動性）を評価する方法として報告されている。本発明者らは、同方法がＡＤＨＤ評価モデル実験法として有用であることを見出し、以下の通り実験を行った。
体重２５０〜４５０ｇである雌雄のコモン・マーモセット（common marmoset）を使用した。ハロペリドール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、さらにルラシドン塩酸塩をそれぞれ０．５％ メチルセルロース（ＭＣ）にて懸濁し、マーモセットに対し投与液量５ｍＬ／ｋｇの懸濁液として経口投与に供した。また、Ｄ４アンタゴニストであるＬ−７４５，８７０、Ｄ４アゴニストであるＲｏ １０−５８２４は、それぞれ生理食塩水に溶解させ、投与液量０．５ｍＬ／ｋｇの溶液として大腿部に筋肉内投与を行った。
文献（Psychopharmacology (2008) 196:643-648）記載の手法を一部改変し、以下の要領でＯＲＤ試験を行った。（図１参照）。
（ＯＲＤ試験トレーニング）
図１の太枠にて模式的に示すように、１面のみ開口した透明アクリル製の立方体の箱（図１の太枠部）（寸法４ｃｍ×４ｃｍ×４ｃｍ）を設置し、０．３〜０．５ｇのバームクーヘン（図１の三角形）を報酬として、該アクリル箱内で、かつ図１で示された三角形の位置に、それぞれ置く。マーモセットは、檻（点線部分）から手を伸ばし、該アクリル箱に入った報酬の獲得行動を起こすことができる。図１は、真上から見た図であり、図示された箱の向きと報酬の位置の組み合わせのうち、５つのパターン（視線 line of sight、左外側 left outside、左内側 left inside、右外側 right outside、右内側 right inside）を易（easy task）と定義、残り２つのパターン（左深部 left deep、右深部 right deep）を難（difficult task）と定義する。被検動物が手を伸ばし、１回の試みで報酬を取得できた場合を正解（正答）、２回目以降での取得を不正解とする。
各施行の間で時間的間隔をあけることなく下表に示された順序でＯＲＤ試験を行い、これを１セットとしてマーモセットに１日１回の訓練をする。
Figure 2016094440
上記ＯＲＤ試験を訓練として最低１０回行ったマーモセットを訓練終了として、以下の本試験に用いた。
ＯＲＤ本試験は以下の要領で行った。
（１）各被験薬剤投与前にＯＲＤ試験を行う（前値）。以下、ＯＲＤ試験とは、上記で行われた訓練と同じ１７回の施行を１セットとして試験することである。
（２）各被験薬剤投与の２時間後に再び同じＯＲＤ試験を行う（後値）。なお併用投与の場合は、第一の薬剤（ルラシドン塩酸塩）を投与して、その１時間後に第二の薬剤（Ｄ４アンタゴニストまたはＤ４アゴニスト）を投与し、さらにその１時間後にＯＲＤ試験を行う。
（３）下記の式より難（difficult task）の正答率の変化（％）を求め、各薬剤の効果を評価する。例えば、投与前の正答数（前値）が３回であり、薬剤投与によって正答数（後値）が５回となれば、各試験での難（difficult task）の施行回数は８回であることから、（5-3）÷8×100＝25％の正答率の上昇となる。
正答率の変化（％）＝
{難（difficult task）の正答数の差（後値−前値）}÷８×１００
（４）バームクーヘンの量は１セットあたり０．５ｇ×１７＝８．５ｇ、かつマーモセットは１日に最大で２セット試験されるので、すなわち１日に最大１７ｇのバームクーヘンを摂取することになるが、全てのマーモセット個体で１７ｇのバームクーヘンでは食欲が満たされないことを確認している。
（５）薬剤を投与されたマーモセットを再度用いる場合、休薬期間を２週間設け、さらに次のＯＲＤ本試験前に予備のＯＲＤ試験を行い、前回の投薬による影響がないことを確認している。
（６）１群あたり、５ないし６頭のマーモセットを使用した。薬剤の影響によって、嘔吐あるいはカタレプシー様症状で無動となり、ＯＲＤ試験の実施が不可能であったマーモセットの個体はデータから除いた。また１つの薬剤評価試験において、実験日が２日間に及んだ場合、各実験日にて溶媒投与（対照群）を行うことから、対照群に６頭×２回分＝最大１２頭のデータを含む場合がある。
（結果１）
図２から５までに示すように、ハロペリドール、クロザピン、リスペリドンおよびオランザピンは、それぞれ単独投与によって、ＯＲＤ試験の正答率を用量依存的に減少させた。一方、図６に示すように、ルラシドン塩酸塩はＯＲＤ試験の正答率の用量依存的な上昇を示した。すなわち、ルラシドン塩酸塩は単独で、ＡＤＨＤにおける注意機能を改善し、かつ衝動性を抑制し得ることが示された。
（結果２）
図７に示す通り、Ｄ４アンタゴニストであるＬ−７４５，８７０に関しては、１０ｍｇ／ｋｇ筋注、単独投与ではＯＲＤの試験成績に影響を与えなかったのに対して、ルラシドン塩酸塩の単独投与によって正答率は上昇したが（前記）、Ｌ−７４５，８７０（３ｍｇ／ｋｇ筋注）をルラシドン塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ経口投与）と併用投与することで正答率減少（成績の降下）を引き起こした。これらのことから、ルラシドン以外のＳＤＡ（セロトニン・ドパミン拮抗薬）が強いＤ４／Ｄ２受容体拮抗作用を有するのに対して、ルラシドンのＤ４拮抗作用が弱いことに起因して、ルラシドンのみがＯＲＤ試験の成績降下を引き起こさなかったものと考えられる。
（結果３）
図８に示す通り、Ｄ４アゴニストであるＲｏ １０−５８２４の単独投与によって用量依存的にＯＲＤの試験成績は上昇した。また正答率に影響を与えない３ｍｇ／ｋｇのルラシドン塩酸塩の経口投与に、同じく正答率に影響を与えない０．３ｍｇ／ｋｇのＲｏ １０−５８２４を筋注にて併用投与することによって、ＯＲＤの試験成績の有意な上昇が認められた。これらのことから、ＡＤＨＤの治療において、ルラシドンをＤ４アゴニストとの併用剤として適用することで治療効果を増強できることが示された。またＳＤＡとしての作用にＤ４アゴニスト作用を併せ持つ化合物がＡＤＨＤの適用薬となる可能性を示唆している。ＡＤＨＤの症状である注意機能障害のうち、とりわけ持続的集中力、迅速な反応、視覚的および知覚的探索に関して改善効果が期待できる。
実施例２
Neuropharmacology. 2006 Aug;51(2):238-50. Epub 2006 May 6.またはBrain Res Cogn Brain Res. 2004 Apr;19(2):123-3.に記載された方法に準じて５肢選択反応時間課題試験（five-choice serial reaction time task test；５−ＣＳＲＴ試験）を行うことにより、本願発明の化合物、もしくは本願発明の併用薬について、ＡＤＨＤの症状である注意機能障害のうち、とりわけ持続的集中力、迅速な反応、視覚的および知覚的探索に関して改善効果を確認できる。
（使用動物）
体重２５０〜４５０ｇである雌雄のコモン・マーモセットを使用する。
（認知障害誘発方法）
マーモセットに、１．０〜３．０ｍｇ/ｋｇのケタミン塩酸塩を筋肉内注射することによって一過性の認知機能の低下を引き起こし、投与１５分後に５−ＣＳＲＴ試験を開始する。
（使用薬剤・調製方法および投与方法）
ルラシドン塩酸塩を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）にて懸濁し、該懸濁液０．１〜３０ｍｇ/ｋｇをマーモセットに対して経口投与に供する。また、Ｄ４アンタゴニストＬ−７４５，８７０、およびＤ４アゴニストＲｏ １０−５８２４は、生理食塩水に溶解させ、それぞれ、０．１〜１０ｍｇ/ｋｇ、および０．１〜３ｍｇ/ｋｇの用量を大腿部に筋肉内投与を行う。これら薬剤は、ケタミン投与の１〜２時間前に投与する。
（５−ＣＳＲＴ試験）
上記文献（Neuropharmacology. 2006 Aug;51(2):238-50. Epub 2006 May 6.）の記載の手法を一部改変し、以下の要領で５−ＣＳＲＴ試験を行う。
パーソナルコンピューターで制御されたモニター画面上で課題を負荷し、正答であれば報酬を与えるシステム、ＣＡＮＴＡＢ（カンタブ；Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery）を用いる。０．１〜０．３ｇのバームクーヘンを報酬として、課題に正答した場合にＣＡＮＴＡＢ装置から個体（マーモセット）に与えられるようにする。マーモセットは、檻から手を伸ばし、ＣＡＴＮＴＡＢ装置に提示される課題に答え、報酬の獲得行動を起こす。
５−ＣＳＲＴ試験の課題は、１辺が１０ｃｍの正五角形の各頂点に、直径が３ｃｍの白線の円形が提示され、その５つの円のうちの１つのみ、白線の内側が黄色に点灯し、０．２〜１．０秒まで点灯、その後黄色のシグナルは消滅する。マーモセットは点灯していた円にタッチすることで、黄色の点灯中もしくは消灯から１５秒以内に円にタッチできれば正答として報酬が与えられる。５秒の間隔をおいて次の課題が提示され、合計で最大３０課題、最長１０分間の試験を行い、正答数、誤答数、見逃し数（omission）および課題に対する反応時間を記録し、薬剤の影響を評価する。
実施例３
ＡＤＨＤの注意機能障害を評価しうる適切なデザインの臨床試験として、Continuous Performance Test（連続遂行課題；CPT）（参考URL1）、Test of Variables of Attention（注意変数検査；T.O.V.A）があり（参考URL2）、あるいはNIH（National institute of health；国立衛生研究所）のNIDCD（National institute on deafness and other communication disorders）プログラムが実施したNIH Test of Attention（NIH注意テスト；参考URL2）、およびCPTを改良したnew CPT（参考URL3）に準ずる臨床試験により、本願発明の化合物、もしくは本願発明の併用薬について、ＡＤＨＤの注意機能障害に関して改善効果を確認できる。
参考URL1
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00546910
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00546910
参考URL2
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00776737 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00776737
参考URL3
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00646464
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00646464
実施例４
ＡＤＨＤの注意機能障害を評価しうる適切なデザインの臨床試験として、以下の参考文献１または参考文献２に記載された方法に準ずる臨床試験により、本願発明の化合物、もしくは本願発明の併用薬について、ＡＤＨＤの注意機能障害に関して改善効果を確認できる。
参考文献１：臨床精神薬理、12巻9号 Page1957-1964(2009.09)
参考文献２：臨床精神薬理、12巻9号 Page1965-1977(2009.09)
より具体的には、例えば、６歳以上１８歳未満のＤＳＭ−ＩＶ（精神疾患の診断・統計マニュアル第IV版；Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th. Edition）によるＡＤＨＤ診断基準を満たす患者において、一定の投与期間（これに限定されないが、例えば８週間が挙げられる）本願発明の化合物、もしくは本願発明の併用薬を投与し、投与期間前後のＡＤＨＤ ＲＳ−ＩＶ（ＡＤＨＤ評価尺度 IV；ADHD Rating Scale−IV，日本語版（医師用））の総スコアを比較することにより、ＡＤＨＤの症状である注意機能障害に関して改善効果を確認できる（参考文献１、Page 1958-1960）。
上記試験において、対象患者、投与期間、薬剤の投与量、評価方法等の条件は適宜変更可能である。例えば、ＡＤＨＤ ＲＳ−ＩＶ総スコアに加えて、ＡＤＨＤ ＲＳ−ＩＶの不注意サブスケール（Inattention Subscale）の９項目からなるスコアによる評価、多動性−衝動性サブスケール（Hyperactivity-Impulsivity Subscale）の９項目からなるスコアによる評価、および／またはＡＤＨＤ概括重症度（CGI-ADHD-S）による評価を加えることもできる。また、参考文献１もしくは参考文献２に記載された他の試験方法、およびこれら文献に引用された文献に記載の試験方法、さらに、それら試験方法を適宜条件変更した試験方法も用いることができる。
実施例５
若年の脳卒中易発症高血圧自然発症ラット（ＳＨＲＳＰ）を用いるＹ字迷路試験（Y-maze test）によって、自発的交替行動を注意力または集中力の指標として用い、注意機能に対するルラシドン塩酸塩の効果を評価することが可能である（Behav Brain Funct. 2005 Jul 15;1:9）。さらには、ＡＤＨＤの中核症状の１つである多動性に対するルラシドン塩酸塩の効果を、Ｙ字迷路試験におけるアーム進入（Arm Entries）の総数によって確認することができる。
（ＳＨＲＳＰラットを用いるＹ字迷路試験）
方法：
不注意行動を評価するために、ＡＤＨＤモデルとして雄性若年ＳＨＲＳＰラットを、さらに対照としてＷＫＹラットを用いる（生後４週間、ｎ＝８〜１０／群)。これらの動物は、日本チャールスリバー株式会社または（株）星野試験動物飼育所から市販されている。ルラシドン塩酸塩（例えば、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３および１０ｍｇ／ｋｇ；大日本住友製薬株式会社により製造）は０．５％メチルセルロースおよび０．２％ Ｔｗｅｅｎ８０に溶解され、評価の３０分前に１ｍｌ／ｋｇの液量で腹腔内投与される。
Ｙ字迷路試験の方法は他でも既に報告されていたものである［Behav Pharmacol. 2002 Feb;13(1):1-13］。「アーム進入」は４つの足全てが１つのアーム（走行路）に進入したことを意味する。「交替行動」（つまり、試験での実際の交替行動）は異なる３つのアームへ連続的にアーム進入することを意味する。試験は１セッションあたり８分間行われ、ラットがアーム進入する総数（総アーム進入数）をカウントする。「最大交替行動数（Maximum Alternations）」は、総アーム進入数から２を引いたものを意味する。注意力の指標は交替行動率（％）として、以下の通り算出される。
交替行動率（％）＝（交替行動の総数）／（最大交替行動数）×１００
結果：
ＷＫＹラットに比べてＳＨＲＳＰラットでは、総アーム進入数の増加および交替行動率の低下が観察され、これらは各々、ＳＨＲＳＰにおける多動性および不注意行動を示すものである。ＳＨＲＳＰに０．１、０．３および１．０ｍｇ／ｋｇのルラシドン塩酸塩を投与するとＳＨＲＳＰラットの交替行動が改善し、特に、０．３（ｐ＝０．０１２４）ｍｇ／ｋｇで統計的有意に改善した。さらに、０．１、０．３および１．０ｍｇ／ｋｇの用量でルラシドン塩酸塩が投与されたＳＨＲＳＰにおいて総アーム進入数の減少が見られ、特に、０．３（ｐ＝０．００９６）および１（ｐ＝０．００４７）ｍｇ／ｋｇで統計的有意な減少が見られ、これはＳＨＲＳＰにおける多動性が軽減されたことを示唆する。従って、ルラシドン塩酸塩は、ＳＨＲＳＰにおける不注意行動および多動性を改善したと結論付けられる。
Figure 2016094440
Figure 2016094440
実施例６
ＳＨＲＳＰを用いる高架式十字迷路法（elevated-plus maze）によって、ＡＤＨＤの主な症状の１つである衝動性に対するルラシドン塩酸塩の効果を評価することが可能である（Behav Brain Funct. 2005 Jul 15;1:9）。特に、衝動性に対するルラシドン塩酸塩の効果を、高架式十字迷路における壁の無いアーム（走行路）（open arm）滞在時間および／または壁の無いアームに進入する回数を測定することによって確認することが可能である。ＷＫＹラットを正常動物（対照）として利用可能である。
（ＳＨＲＳＰラットを用いる高架式十字迷路法）
方法：
前述の方法に従い、高架式十字迷路における壁の無いアーム（走行路）（open arm）滞在時間は、衝動性の様な行動の指標として用いることができる（Behav Pharmacol. 2002 Feb;13(1):1-13）。衝動性の評価のために、ＡＤＨＤモデルとして雄性若年ＳＨＲＳＰラットを、さらに対照としてＷＫＹラットを用いる（生後５週間、ｎ＝８〜１０／群）。これらの動物は、日本チャールスリバー株式会社または（株）星野試験動物飼育所から市販されている。ルラシドン塩酸塩（例えば、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３および１０ｍｇ／ｋｇ；大日本住友製薬株式会社により製造）は０．５％メチルセルロースおよび０．２％ Ｔｗｅｅｎ８０に溶解され、評価の３０分前に１ｍｌ／ｋｇの液量で腹腔内投与される。壁の無いアーム（open arm）および壁のあるアーム（close arm）（５０ｃｍ×１０ｃｍ）をそれぞれ２つずつ有する十字迷路を床から５０ｃｍ上に設置する。ルラシドン塩酸塩の投与後、ＳＨＲＳＰまたはＷＫＹラットは中心部分に置かれ、１０分間、それぞれのアームに自由に進入できるようにさせる。解析はビデオトラッキングソフトウェアのＥｔｈｏＶｉｓｉｏｎ＠ＸＴ（Noldus Information Technology）を用いて行い、ここで「アーム進入」は体心が進入することを意味する。
壁のあるアーム滞在時間に関しては、ＳＨＲＳＰおよびＷＫＹの間で有意な違いが無いものの、壁の無いアームに関しては、ＳＨＲＳＰの方がより長い時間を滞在する。このことは、ＳＨＲＳＰにおける衝動性行動および／または不安低減を示唆する。化合物投与されたＳＨＲＳＰにおける、高架式十字迷の壁の無いアーム滞在時間の減少は、該化合物によって衝動性が改善されることを示唆する。このようにして、衝動性に対するルラシドン塩酸塩の改善効果を評価することができる。

Claims (9)

  1. ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩を含む、ＡＤＨＤの治療剤。
  2. ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩、およびＤ４受容体アゴニストを含む、ＡＤＨＤの治療剤。
  3. ＡＤＨＤの治療がＡＤＨＤにおける注意機能改善である、請求項１または２の治療剤。
  4. ＡＤＨＤにおける注意機能改善がＡＤＨＤにおける注意欠陥または多動性障害の改善である、請求項３の治療剤。
  5. Ｄ４受容体アゴニストがＰＤ−１６８０７７、ＡＢＴ−７２４、ＡＢＴ−６７０、Ｆ−１５０６３、Ａ−４１２９９７、ＦＡＵＣ−３２７、Ｒｏ−１０−５８２４、ＣＰ−２２６２６９、ＰＩＰ−３ＥＡ、ＦＡＵＣ−２９９、ＦＡＵＣ−３１６、ＦＡＵＣ−１７９、ＦＡＵＣ−３５６、ＦＡＵＣ−３１２、およびＡ−３６９５０８からなる群から選択される１または２以上の薬物またはその薬学上許容される塩である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の治療剤。
  6. ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩を含む、ＡＤＨＤの治療のための薬学製品。
  7. ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩、およびＤ４受容体アゴニストを含む、ＡＤＨＤの治療のための薬学製品。
  8. ＡＤＨＤの治療用医薬組成物を製造するための、ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩の使用。
  9. ＡＤＨＤの治療用医薬組成物を製造するための、ルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩、およびＤ４受容体アゴニストの使用。
    ＤＨＤの治療剤。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103565776A (zh) * 2012-07-25 2014-02-12 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种稳定的鲁拉西酮胶囊药物组合物
WO2014192868A1 (ja) * 2013-05-30 2014-12-04 大日本住友製薬株式会社 環状アミノメチルピリミジン誘導体
US10272080B2 (en) 2013-09-13 2019-04-30 Florida State University Research Foundation, Inc. Selective dopamine D4 receptor agonists for treatment of working memory deficits
CA2951917C (en) 2014-06-16 2019-09-24 Johnson Matthey Public Limited Company Processes for making alkylated arylpiperazine and alkylated arylpiperidine compounds including novel intermediates

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2800953B2 (ja) * 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
JPH11500745A (ja) * 1995-10-10 1999-01-19 エフ・エフマン−ラ ロシュ アーゲー ピリミジン誘導体
WO2004017973A1 (ja) * 2002-08-22 2004-03-04 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited 統合失調症治療剤
WO2004113333A1 (ja) * 2003-06-23 2004-12-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 老人性痴呆症治療剤
WO2006134864A1 (ja) * 2005-06-13 2006-12-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 可溶化型製剤

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK36291D0 (da) 1991-03-01 1991-03-01 Lundbeck & Co As H Anvendelse af piperidylsubstituerede indolderivater til behandling af kognitive lidelser
GB9202915D0 (en) 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds
IL110011A (en) 1994-06-13 2004-09-27 Yeda Res & Dev Pharmacological preparations for the treatment of schizophrenia
WO1996014297A1 (fr) 1994-11-04 1996-05-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux derives de lactame
JP3775823B2 (ja) 1995-06-09 2006-05-17 大日本住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
AU765603C (en) 1998-04-14 2004-08-05 General Hospital Corporation, The Methods for treating neuropsychiatric disorders
JP2000281576A (ja) 1999-03-29 2000-10-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd イミド誘導体を含有するプロテオグリカン生成促進剤
AR027134A1 (es) 1999-12-30 2003-03-12 Lundbeck & Co As H Derivados de indol.
EP1324986A1 (en) 2000-09-14 2003-07-09 Gliatech, Inc. Nitrogen-containing compounds and their use as glycine transport inhibitors
AU2001286237A1 (en) 2000-09-22 2002-04-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Oral preparations with favorable disintegration characteristics
CA2431041A1 (en) 2001-01-02 2002-07-11 Pharmacia & Upjohn Company New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents
US7067507B2 (en) 2001-06-12 2006-06-27 Pharmacia & Upjohn Company Macrocycles useful in the treatment of Alzheimer's disease
JP4568463B2 (ja) 2001-11-05 2010-10-27 独立行政法人科学技術振興機構 ドレブリンａ発現抑制動物神経細胞及び非ヒトモデル動物
JP4175800B2 (ja) 2001-11-27 2008-11-05 住友化学株式会社 イミド誘導体の製造方法
MXPA04007752A (es) 2002-02-08 2005-06-17 Abbott Lab Terapia de combinacion para tratamiento de esquizofrenia.
US20070160537A1 (en) 2004-02-20 2007-07-12 Takeo Ishiyama In vivo screening method of therapeutic agent for memory/learning dysfunctions by schizophrenia
US7122683B2 (en) * 2004-11-23 2006-10-17 Pfizer Inc. Amides useful as monoamine re-uptake inhibitors
TW200812993A (en) 2006-05-02 2008-03-16 Lundbeck & Co As H New uses of escitalopram
ES2394227T3 (es) 2006-10-30 2013-01-23 Sanrx Pharmaceuticals, Inc. Dipterinilo cálcico pentahidratado (DCP) y utilizaciones terapéuticas del mismo
NZ580167A (en) * 2007-04-04 2012-02-24 Merck Sharp & Dohme Hexahydro-1h-4,7-methanoisoindole-1,3-dione compounds and their use as atypical antipsychotic agents
JP2008135074A (ja) 2008-02-25 2008-06-12 Fujitsu Ltd 情報公開方法および情報公開装置

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2800953B2 (ja) * 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
JPH11500745A (ja) * 1995-10-10 1999-01-19 エフ・エフマン−ラ ロシュ アーゲー ピリミジン誘導体
WO2004017973A1 (ja) * 2002-08-22 2004-03-04 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited 統合失調症治療剤
WO2004113333A1 (ja) * 2003-06-23 2004-12-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 老人性痴呆症治療剤
WO2006134864A1 (ja) * 2005-06-13 2006-12-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 可溶化型製剤

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS, 2009, VOL.18, NO.11, P.1715-1726, JPN6017007122, ISSN: 0003509567 *
SUSAN, B. ET AL, NEUROPHARMACOLOGY, 2003, VOL.44, P.473-481, JPN6015015560, ISSN: 0003392450 *
大下隆司, PROG. MED, 2009, VOL.29, P.1347-1352, JPN6015015558, ISSN: 0003392451 *
齋藤万比古, 厚生労働科学研究費補助金（小児疾患臨床研究事業）小児科における注意欠陥／多動性障害に対す, JPN6015015559, ISSN: 0003392452 *

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