JP3948744B2 - 新規なラクタム誘導体 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は向精神性物質として有用な新規ラクタム誘導体およびその酸付加塩に関する。さらに詳しくは、本発明の化合物は、たとえば、抗精神性作用、不安解消作用、抗うつ作用等の向精神性作用を有し、例えば精神分裂病、老年性精神疾患、そううつ病、神経症、老人性痴呆の随伴症状等の治療薬として有用である。
背景技術
向精神性作用を持つラクタム誘導体としては、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.,34,1068（1991））および特表平７−５０３７２３に開示されたものが知られている。
発明の開示
本発明の目的は、新規なしかも優れた向精神性物質を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、新規ラクタム誘導体が目的とした生物活性作用を有することを見出し本発明を完成するに至った。
本発明は、一般式〔Ｉ〕
〔式中、Ｚは式
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は各々水素原子または低級アルキルを表すが、Ｒ1とＲ2、Ｒ3とＲ4、Ｒ1とＲ3もしくはＲ2とＲ4が一緒になって炭化水素環を形成してもよい。該炭化水素環は低級アルキレンまたは酸素原子で架橋されていてもよい。該低級アルキレンおよび炭化水素環は少なくとも１つのアルキルで置換されていてもよい。ｎは０または１を表す）
を表す。
Ａは低級アルキレン、低級アルケニレンまたは炭化水素環を表す。該低級アルキレン、低級アルケニレンおよび炭化水素環は少なくとも１つのアルキルまたは水酸基で置換されていてもよい。該炭化水素環はまた少なくとも１つのアルキルもしくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキレンまたは酸素原子で架橋されていてもよい。ｐ、ｑは各々０、１または２を表す。ＧはＮ（窒素原子）もしくはＣＨを、Ａｒは芳香族複素環基もしくは芳香族炭化水素基を表すか、またはＧはＣＨを、Ａｒはフェノキシを表す。当該芳香族複素環基、芳香族炭化水素基およびフェノキシは少なくとも１つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよい）
で表されるラクタム誘導体またはその酸付加塩に関する。
以下に本発明で使われている官能基について詳しく説明する。
低級アルキルとしては例えば炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル等が挙げられる。
アルキルとしては例えば炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４個の低級アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル等が挙げられる。
炭化水素環としては、例えば炭素数３〜７個のシクロアルカンおよび炭素数５〜７個のシクロアルケンが挙げられる。炭素数３〜７個のシクロアルカンとしては例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等が挙げられる。炭素数５〜７個のシクロアルケンとしては例えばシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン等が挙げられる。
低級アルキレンで架橋された炭化水素環または酸素原子で架橋された炭化水素環としては例えば炭素数５〜１０個の環が挙げられ、具体的にはビシクロ〔１．１．１〕ペンタン、ビシクロ〔２．１．１〕ヘキサン、ビシクロ〔２．１．１〕ヘキサ−２−エン、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２−エン、ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、ビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−エン、ビシクロ〔４．１．１〕オクタン、ビシクロ〔４．１．１〕オクタ−２−エン、ビシクロ〔４．１．１〕オクタ−３−エン、ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、ビシクロ〔３．２．１〕オクタ−２−エン、ビシクロ〔３．２．１〕オクタ−３−エン、ビシクロ〔３．２．１〕オクタ−６−エン、ビシクロ〔３．２．２〕ノナン、ビシクロ〔３．２．２〕ノナ−２−エン、ビシクロ〔３．２．２〕ノナ−３−エン、ビシクロ〔３．２．２〕ノナ−６−エン、７−オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、７−オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２−エン、７−オキサビシクロ〔４．１．１〕オクタン、７−オキサビシクロ〔４．１．１〕オクタ−２−エン、７−オキサビシクロ〔４．１．１〕オクタ−３−エン、８−オキサビシクロ〔３．２．１〕オクタン、８−オキサビシクロ〔３．２．１〕オクタ−２−エン、８−オキサビシクロ〔３．２．１〕オクタ−３−エン、８−オキサビシクロ〔３．２．１〕オクタ−６−エン等が挙げられる。
低級アルキレンとしては、例えば炭素数１〜３個の基が挙げられ、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン等が挙げられる。
低級アルケニレンとしては例えば炭素数２あるいは３個の基が挙げられ、具体的にはエテニレン、プロペニレン等が挙げられる。
Ａにおける炭化水素環の結合位置としては例えば−１，１−、−１，２−、−１，３−、−１，４−等が挙げられる。
芳香族炭化水素基としては例えば炭素数６〜１０個の基が挙げられ、具体的にはフェニル、ナフチル等が挙げられる。
芳香族複素環基としては例えば単環の芳香族複素環基、二環性の芳香族複素環基が挙げられる。
単環の芳香族複素環基としては例えば炭素数５〜６個の、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を１〜４個含む基が挙げられ、具体的にはピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フリル、イミダゾリル等が挙げられる。
二環性の芳香族複素環基としては例えば炭素数６〜１０個およびヘテロ原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子１〜５個を含む基が挙げられ、具体的にはベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル等のベンゼン環と縮合した芳香族複素環基、ナフチリジニル、プテリジニル、チエノフラニル、イミダゾチオフェニル、イミダゾフラニル等が挙げられる。
低級アルコキシとしては例えば炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖アルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ等が挙げられる。
ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
酸付加塩としては薬学上許される無機酸、有機酸との付加塩が挙げられる。無機酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸等が挙げられる。有機酸としては例えば酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、フマール酸等が挙げられる。
本発明化合物〔Ｉ〕には立体異性体および（または）光学異性体が存在する。本発明においては、これらの異性体の混合物および単離された異性体を含む。
本発明化合物〔Ｉ〕は水和物または溶媒和物として存在する場合がある。本発明においては、これらの水和物または溶媒和物を含む。
本発明化合物〔Ｉ〕には、Ａが炭化水素環を有する化合物群、Ｚが低級アルキレンで架橋された炭化水素環または酸素原子で架橋された炭化水素環を有する化合物群、Ｚが架橋されていない炭化水素環を有する化合物群、等が含まれる。
Ｚで表される基としては、具体的には式
（式中、Ｌは単結合または二重結合を表す。Ｅは低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキレン、酸素原子または互いに結合されない二つの水素原子を表す。ｎは０または１を表す）
で表される基等が挙げられる。
また、Ｚで表される基としては、より具体的には式
（式中、Ｌは単結合または二重結合を表す。Ｅは低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキレンまたは酸素原子を表す。ｎは０または１を表す。）
で表される基等が挙げられる。
Ａｒで表される基として具体的には、二環性の芳香族複素環基、ナフチル（この際、ＧはＮあるいはＣＨを表す）あるいはフェノキシ基（この際、ＧはＣＨを表す）が挙げられる。ただし、当該二環性の芳香族複素環基、ナフチルおよびフェノキシは少なくとも１つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよい。
Ａｒで表される基としてより具体的にはベンゼン環と縮合した二環性の芳香族複素環基、ナフチル（この際、ＧはＮあるいはＣＨを表す）およびフェノキシ（この際、ＧはＣＨを表す）が挙げられる。ただし、当該ベンゼン環と縮合した芳香族複素環、ナフチルおよびフェノキシは少なくとも１つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよい。
ベンゼン環と縮合した二環性の芳香族複素環基のさらに具体的な例としては、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリルおよびインドリル等が挙げられ、この際ＧはＮあるいはＣＨを表す。ただし、当該ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリルおよびインドリルは少なくとも１つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよい。より具体的には、ベンズイソチアゾール−３−イル、ベンズイソオキサゾール−３−イルおよびインダゾール−３−イルが挙げられる。
本発明化合物〔Ｉ〕は、例えば、以下の反応式で表される方法により製造することができる。
製造法 ａ）
製造法 ｂ）
製造法 ｃ）
〔反応式中、Ｚ、Ａ、ｐ、ｑ、ＧおよびＡｒは前記と同じ。Ｘは脱離基（例えば塩素、臭素、沃素等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ基）
を表す。
Ｚ1は式
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは前記と同じ）
を表す。
Ｚ2は式
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは前記と同じ）
を表す〕
製造法ａ）〜ｃ）の原料化合物は公知化合物であるか、または以下の文献に記載の方法で合成することができる。例えば、〔II〕の化合物は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.,12,876（1969）；J.Med.Chem.,15,477（1972）；J.Med.Chem.,26,194（1983）；J.Med.Chem.,29,359（1986）；J.Med.Chem.,31,1382（1988））、特開昭58-110576号公報、特開昭58-213455号公報、特開昭62-123179号公報、特開平5-17440号公報、等に製法が開示されている。〔III〕の化合物は、ケミカル・ファーマシュティカル・ビュレチン（Chem.Pharm.Bull.,39,2288（1991））等に製法が開示されている。〔Ｖ〕の化合物は、特開平5-17440号公報等に製法が開示されている。〔VII〕の化合物は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.,28,761（1985）；J.Med.Chem.,29,359（1986）；J.Med.Chem.,32,1147（1983）；J.Med.Chem.,35,2712（1986））、特開昭63-83085号公報、等に製法が開示されている。
以下に製造法ａ）〜ｃ）について詳しく説明する。
製造法 ａ）
一般的に、環状酸イミドを部分還元してヒドロキシラクタム体を合成する方法は、テトラヘドロン（Tetrahedron,31,1437（1975））およびジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.,34,1068（1991））に開示されており、それに準じて、式〔III〕の化合物は合成できる。即ち、式〔III〕の化合物は、不活性溶媒中、式〔II〕の化合物と還元剤を反応させて得られる。還元剤としては例えば、NaBH4、Ca(BH4)2、LiAlH4、LiAlH2(OCH2CH2OCH3)2等が挙げられる。NaBH4およびCa(BH4)2を使用した場合には、還元剤の量は、式〔II〕の化合物に対し、１〜１０倍モル使用し、不活性溶媒としては、アルコール系の溶媒例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、第３級ブタノール等、ハロゲン化炭化水素系溶媒例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等、またはそれらの混合溶媒を使用し、反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲で反応を行うのが望ましい。LiAlH4、LiAlH2(OCH2CH2OCH3)2を使用した場合には、還元剤の量は、式〔II〕の化合物に対し、１〜１０倍モル使用し、不活性溶媒としては、エーテル系の溶媒例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等、炭化水素系溶媒例えば、n-ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等、またはそれらの混合溶媒を使用し、反応温度は−２０℃から室温の範囲で反応を行うのが望ましい。
ヒドロキシラクタム体を部分還元してラクタム体を合成する方法は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.,34,1068（1991））に開示されており、それに準じて、式〔I〕の化合物は合成できる。即ち、式〔I〕の化合物は、不活性溶媒中、有機酸の存在下、式〔III〕の化合物とトリアルキルシラン（例えばトリエチルシラン）を反応させて得られる。トリアルキルシランの量は、式〔III〕の化合物に対し、１〜１０倍モル使用し、有機酸としては、トリフルオロ酢酸等の強酸の大過剰の存在下、不活性溶媒としては、ハロゲン化炭化水素系溶媒例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等の中、反応温度は、−３０℃から溶媒の還流温度の範囲で反応を行うのが望ましい。
製造法 ｂ）
式〔Ｉ〕の化合物は、式〔IV〕の化合物と式〔V〕の化合物を必要に応じて、塩基および／または触媒の存在下で反応して得られる。式〔IV〕の化合物の量としては、式〔V〕の化合物に対して１〜1.５倍モルの範囲を使用し、塩基としては例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の存在下、触媒としては例えばジベンゾ−１８−クラウン−６−エーテル等のクラウンエーテルを式〔V〕の化合物に対して0.１〜１０重量％の範囲で使用し、反応溶媒として例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族溶媒を用いて、溶媒の沸点付近の温度で反応を行うのが望ましい。
製造法 ｃ）
式〔Ｉ〕の化合物は式〔VI〕の化合物と式〔VII〕の化合物を塩基および必要に応じて反応助剤の存在下で反応して得られる。式〔VI〕の化合物の量としては、式〔VII〕の化合物に対して１〜1.５倍モルの範囲を使用し、塩基としては例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を式〔VII〕の化合物に対して１〜２倍モルの範囲で用い、反応助剤としては例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属塩を式〔VII〕の化合物に対して0.１〜１モルの範囲で用い、反応溶媒として例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等を用いて、溶媒の沸点付近の温度で反応を行うのが望ましい。
製造法ａ）〜ｃ）で得られる化合物〔Ｉ〕は、結晶化溶媒中（例えば、アルコール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ヘキサンまたはこれらの混合溶媒等）で再結晶、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製できる。また化合物〔Ｉ〕は、酸付加塩にし結晶化溶媒中（例えば、アセトン、ジエチルエーテル、アルコール等）にて再結晶することによっても精製できる。
一般式〔Ｉ〕で表される化合物を光学分割する場合には以下の様にできる。
式〔Ｉ〕の化合物を不活性溶媒（例えばアセトニトリル、アルコール等が挙げられる）に溶解し、光学活性な酸（例えばＬ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、Ｄ−カンファー酸、Ｌ−マンデル酸、Ｌ−ピログルタミン酸、Ｄ−１０−カンファースルホン酸、Ｄ−キナ酸、Ｌ−リンゴ酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸等が挙げられ、好ましくはＬ−酒石酸、Ｄ−酒石酸が挙げられる）を加え塩を形成させる。
塩を形成させる際の温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲で行うことができるが、光学純度を向上させるために、一旦溶媒の沸点近くまで加熱することが望ましい。析出した塩をろ取する前に必要に応じ冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸（分割剤）の使用量は、基質に対して0.５〜2.０当量、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ、得られた結晶を結晶化溶媒中（例えば、アルコール等が挙げられる）で再結晶することにより、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で塩基と処理することによって、一般式〔Ｉ〕で表される化合物の光学活性体をフリー体として得ることができる。
本発明の化合物は、ドーパミンＤ1、ドーパミンＤ2、ドーパミンＤ3、ドーパミンＤ4等のドーパミン系レセプター、セロトニン５−ＨＴ1A、セロトニン５−ＨＴ2等のセロトニン系レセプター、α1、α2等のノルアドレナリン系レセプターのうち１つまたは複数の種々のレセプターサブタイプに対する高い親和性を示す。
ドーパミン系レセプターのサブタイプのＤ2レセプター拮抗作用と抗精神病作用との間には強い相関関係があることは、以前からよく知られており（Seeman,Pharmacol.Rev.,32,229（1981）等参照）、またセロトニン系レセプターのサブタイプの５−ＨＴ2レセプター拮抗作用も抗精神病作用にとって望まれるものであることは提唱されている（Janssenら,J.Pharm.Exper.Ther.,244,685（1988）等参照）。特に、Ｄ2レセプター拮抗作用は、精神分裂病の陽性の徴候（例えば、幻覚、妄想）を制御しうるが、５−ＨＴ2レセプター拮抗作用は、精神分裂病の陰性の徴候（例えば、無関心、社会的ひきこもり）の改善に寄与する。また、５−ＨＴ2レセプター拮抗作用は、Ｄ2レセプター拮抗剤を用いた精神分裂病のメンテナンス療法の際にしばしば起こることが知られている錐体外路の副作用を減少させることも示唆されている。
また、他のドーパミン系レセプターのサブタイプであるＤ4拮抗作用は、精神分裂病のメンテナンス療法の際の錐体外路の副作用を起こさないことが、最近示唆された（Seeman等,Nature,350,610（1991）,Seeman等,Nature,358,149（1992）等参照）。
一方、他のセロトニン系レセプターのサブタイプである５−ＨＴ1Aレセプターの作動作用は、抗不安作用との相関が報告されている（Titeler,Biochem.Phrmacol.,36,3265（1987）等参照）。
それ故、本発明の化合物は、たとえば、抗精神性作用、不安解消作用、抗うつ作用等の向精神性作用を有し、例えば精神分裂病、老年性精神疾患、そううつ病、神経症、老人性痴呆の随伴症状等の治療薬としての有用性がある。
一般式〔Ｉ〕で表される本発明化合物及びその酸付加塩は、向精神薬として用いる場合、経口的あるいは非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態例えば、錠剤，カプセル剤，シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与できる。あるいは、液剤の型にしたものを注射の型で非経口的に投与できる。また、坐剤の型で直腸投与することもできる。
また、前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤等に本発明化合物〔Ｉ〕またはその酸付加塩を配合することにより製造することができる。また、注射剤型として用いる場合には、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。
投与量、投与回数は、症状・年齢・体重・投与形態等によって異なるが、通常は成人に対し、１日あたり、経口の場合には約１〜５００mg、好ましくは約５〜１００mgを、静注の場合には約０.１〜１００mg、好ましくは約０.３〜５０mgを１回または数回にわけて投与することができる。
実験例１
＜実験方法＞
１）ドーパミンＤ2受容体結合活性
化合物のインビトロ活性は、ライフ・サイエンス（Life Sci.）,23,1781〜1784,（1978）などに記載の方法に準じて、ドーパミンＤ2受容体ラジオリガンドとして〔3Ｈ〕ラクロプライド（raclopride）を用いて、被験化合物の所定濃度のときの〔3Ｈ〕ラクロプライドのラット線条体膜への結合の阻害率を求めた。被験化合物の濃度が０.０１μＭのときの阻害率の測定結果を表１に示す。
２）セロトニン５−ＨＴ2受容体結合活性
化合物のインビトロ活性は、モレキュラー・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）,21,301（1982）に記載の方法に準じて、セロトニン５−ＨＴ2受容体ラジオリガンドとして〔3Ｈ〕ケタンセリン（ketanserin）を用いて、被験化合物の所定濃度のときの〔3Ｈ〕ケタンセリンのラット全脳（小脳を除いた）膜画分への結合の阻害率を求めた。被験化合物の濃度が０.０１μＭのときの阻害率の測定結果を表１に示す。
３）ドーパミンＤ4受容体結合活性
化合物のインビトロ活性は、ラジオリガンドとして〔3Ｈ〕スピペロン（spiperone）を用いて、ヒトＤ4.4受容体を発現させたＣＨＯ細胞膜画分への〔3Ｈ〕スピペロン結合に対する各種濃度の被験薬物の濃度を求め評価した。これにより得られた５０％阻害濃度（ＩＣ50値）から算出された被験薬物の結合阻害定数（Ｋｉ値）を表１に示す。
４）セロトニン５−ＨＴ1A受容体結合活性
化合物のインビトロ活性は、ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（J.Neurochem.）,44,1685（1985）に記載の方法に準じて、セロトニン５−ＨＴ1A受容体ラジオリガンドとして〔3Ｈ〕８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（8-Hydroxy-2-（di-n-propylamino）tetraline）を用いて、被験化合物の所定濃度のときの〔3Ｈ〕８−ＯＨ−ＤＰＡＴのラット大脳皮質（brain cortices）膜画分への結合の阻害率を求めることができる。
効果
本発明化合物（Ｉ）およびその酸付加塩は、向精神薬としての優れた特性を有し、精神分裂病、老年性精神病、そううつ病、神経症等の治療薬として有用であることが明らかとなった。
実施例
参考例１
化合物（２）の合成
水素化リチウムアルミニウム０.３７ｇ（９.８５mmol）とテトラビドロフラン（４２ml）の混合物に、氷冷攪拌下、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド（化合物（１））２.１g（４.９２mmol）のテトラヒドロフラン（２１ml）溶液を滴下した。氷冷下、１０分間攪拌を続けたのち、水（１.５ml）を加えて析出した沈澱を濾別後、濾液をエバポレートし、残渣をカラムクロマトグラフィー精製することにより、目的の化合物（２）（１.１g,５２％）を得た。
融点（塩酸塩） ２０２−２０８℃
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ:7.89(1H,d,J=8.0Hz),7.81(1H,d,J=8.0Hz),7.46(1H,t,J=8.0Hz),7.35(1H,t,J=8.0Hz),4.71(1H,s),3.30-3.65(6H,m),2.35-2.81(7H,m),2.12-2.25(1H,m),1.81-2.09(1H,m),1.41-1.87(8H,m),0.93-1.32(3H,m).
参考例２
化合物（４）および化合物（５）の合成
水素化リチウムアルミニウム０.０７７ｇ（２mmol）とテトラヒドロフラン（１０ml）の混合物に、氷冷攪拌下、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−〔２Ｒ*−〔〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕メチル−１Ｒ*−シクロヘキシル〕メチル〕−２，３−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンジカルボキシイミド（化合物（３））０.５g（１mmol）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を滴下した。氷冷下、１０分間攪拌を続けたのち、水を加えて析出した沈澱を濾別後、濾液をエバポレートし、残渣（０.５２g）を得た。この残渣（０.２６g）をカラムクロマトグラフィー精製することにより、目的の化合物の低極性異性体（４）（０.１２g,２４％）および高極性異性体（５）（０.１２g,２４％）を得た。
低極性異性体（４）の融点（塩酸塩） ２１９−２２２℃
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ:7.88(1H,d,J=8.0Hz),7.83(1H,d,J=8.0Hz),7.34-7.51(2H,m),5.36(1H,d,J=8.0Hz),3.55-3.85(5H,m),3.15(1H,d,J=15.0Hz),2.55-2.9(8H,m),2.44(1H,d,J=8.0Hz),2.23(1H,t,J=8.0Hz),2.05(1H,d,J=3.0Hz),1.0-1.9(15H,m).
高極性異性体（５）の融点（塩酸塩） ２０５−２０７℃
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ:7.88(1H,d,J=8.0Hz),7.82(1H,d,J=8.0Hz),7.33-7.5(2H,m),5.18(1H,d,J=8.0Hz),3.68(1H,dd,J=4.0 and 14.0Hz),3.5-3.85(4H,m),3.12(1H,dd,J=6.0 and 14.0Hz),2.5-2.9(8H,m),2.42(1H,d,J=9.0Hz),2.15-2.3(2H,m),1.0-1.9(15H,m).
参考例３
化合物（７）および化合物（８）の合成
水素化リチウムアルミニウム０.１５ｇ（４mmol）とテトラヒドロフラン（１０ml）の混合物に、−１０℃で攪拌下、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−〔２Ｒ−〔〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−１Ｒ−シクロヘキシル〕メチル〕−２，３−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンジカルボキシイミド（化合物（６））１.０g（２mmol）のテトラヒドロフラン（２０ml）溶液を滴下した。滴下終了後、原料化合物の消失を確認したのち、水を加えて析出した沈澱を濾別した。濾液をエバポレートし、残渣（１.０g）を得、カラムクロマトグラフィー精製することにより、目的の化合物の低極性異性体（７）（０.３５g,３５.４％）および高極性異性体（８）（０.４５g,４５.５％）を得た。
低極性異性体（７）の融点（塩酸塩） ２１８−２２０℃
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ:7.88(1H,d,J=8.0Hz),7.82(1H,d,J=8.0Hz),7.34-7.5(2H,m),5.37(1H,d,J=8.0Hz),3.6-3.85(5H,m),3.16(1H,d,J=14.0Hz),2.75-2.9(2H,m),2.5-2.75(5H,m),2.45(1H,d,J=8.0Hz),2.23(1H,t-like,J=8.0Hz),2.05(1H,d-like,J=12.0Hz),0.9-1.9(19H,m).
高極性異性体（８）の融点（塩酸塩） ２０２−２０３℃
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ:7.89(1H,d,J=8.0Hz),7.82(1H,d,J=8.0Hz),7.34-7.5(2H,m),5.5-5.6(1H,br),5.17(1H,d,J=8.0Hz),3.5-3.7(4H,m),3.68(1H,dd,J=4.0 and 14.0Hz),3.11(1H,dd,J=5.0 and 14.0Hz),2.45-2.8(10H,m),2.42(1H,d,J=8.0Hz),2.1-2.3(1H,m),0.95-1.8(16H,m).
参考例４
上記の参考例と同様にして、対応するイミド誘導体から、以下の表２〜４のヒドロキシラクタム誘導体を合成した。
実施例１
化合物（２９）の合成
化合物（２）（０.５５g,１.２８mmol）のジクロロメタン（７０ml）溶液中にトリフルオロ酢酸（４.６ml）を加え、次いでトリエチルシラシ（０.２１ml）を加えた。６時間、室温で攪拌を続けたのち、エバポレートし、残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー精製することにより、目的の化合物（２９）（０.２５g,４７％）を得た。
融点（塩酸塩） １７６−１７７℃
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ:7.91(1H,d,J=8.0Hz),7.81(1H,d,J=8.0Hz),7.47(1H,t,J=8.0Hz),7.36(1H,t,J=8.0Hz),3.56(4H,t,J=5.0Hz),3.28-3.41(3H,m),2.89(1H,d,J=10.0Hz),2.39-2.52(3H,m),2.26-2.39(1H,m),1.98-2.09(1H,m),1.42-1.83(8H,m),1.12-1.32(3H,m).
実施例２
化合物（３０）の合成
化合物（４）（０.０８７g,０.１８mmol）のジクロロメタン（１０ml）溶液中にトリフルオロ酢酸（０.６３ml）を加え、次いでトリエチルシラン（０.０３ml）を加えた。終夜、室温で攪拌を続けたのち、エバポレートし、残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。その残渣をn-ヘキサンから再結晶することにより、目的の化合物（３０）（０.０３４g,４０％）を得た。
融点 １２８−１２９℃
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ:7.90(1H,d,J=8.0Hz),7.81(1H,d,J=8.0Hz),7.3-7.5(2H,m),3.2-3.6(7H,m),2.96(1H,dd,J=3 and 10.0Hz),2.45-2.75(6H,m),2.42(1H,d,J=9.0Hz),1.85-2.25(4H,m),0.9-1.8(15H,m).
実施例３
化合物（３１）の合成
化合物（５）（０.０９５g,０.１９mmol）のジクロロメタン（１０ml）溶液中にトリフルオロ酢酸（０.６９ml）を加え、次いでトリエチルシラン（０.０３ml）を加えた。８時間、室温で攪拌を続けたのち、エバポレートし、残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。その残渣を酢酸エチルから再結晶することにより、目的の化合物（３１：化合物（３０）のジアステレオマー）（０.０３９g,４３％）を得た。
融点 １６５−１６６℃
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ:7.90(1H,d,J=8.0Hz),7.81(1H,d,J=8.0Hz),7.33-7.49(2H,m),3.35-3.65(6H,m),3.19(1H,dd,J=9.0 and 13.0Hz),2.88(1H,dd,J=3.0 and 10.0Hz),2.4-2.7(6H,m),2.42(1H,d,J=9.0Hz),2.0-2.3(3H,m),1.85-2.0(1H,m),1.0-1.8(15H,m).
実施例４
化合物（３２）の合成
化合物（７）（０.２４５g,０.５０mmol）のジクロロメタン（２０ml）溶液中にトリフルオロ酢酸（１.８ml）を加え、次いでトリエチルシラン（０.０８ml）を加えた。終夜、室温で攪拌を続けたのち、エバポレートし、残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。その残渣をn-ヘキサン−酢酸エチルから再結晶することにより、目的の化合物（３２）（０.１１６g,４８.５％）を得た。
融点 １１７−１１８℃
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ:7.90(1H,d,J=8.0Hz),7.81(1H,d,J=8.0Hz),7.33-7.49(2H,m),3.2-3.7(7H,m),2.96(1H,dd,J=3 and 8.0Hz),2.5-2.75(6H,m),2.42(1H,d,J=8.0Hz),2.1-2.3(3H,m),1.9-2.05(1H,m),0.9-1.8(15H,m).
実施例５
化合物（３３）の合成
化合物（８）（０.２７３g,０.５５mmol）のジクロロメタン（３０ml）溶液中にトリフルオロ酢酸（１.９７ml）を加え、次いでトリエチルシラン（０.０９ml）を加えた。７.５時間、室温で攪拌を続けたのち、エバポレートし、残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。その残渣を酢酸エチルから再結晶することにより、目的の化合物（３３：化合物（３２）のジアステレオマー）（０.１６８g,６３.８％）を得た。
融点 １７５−１７７℃
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ:7.91(1H,d,J=8.0Hz),7.81(1H,d,J=8.0Hz),7.33-7.5(2H,m),3.4-3.6(6H,m),3.19(1H,dd,J=9.0 and 10.0Hz),2.88(1H,dd,J=4.0 and 7.0Hz),2.45-2.7(6H,m),2.21(1H,d,J=9.0Hz),2.1-2.25(3H,m),1.85-2.0(1H,m),0.9-1.75(15H,m).
実施例６
上記の実施例と同様にして、対応するヒドロキシラクタム誘導体から、以下の表５〜７のラクタム誘導体を合成した。
本発明は向精神性物質として有用な新規ラクタム誘導体およびその酸付加塩に関する。さらに詳しくは、本発明の化合物は、たとえば、抗精神性作用、不安解消作用、抗うつ作用等の向精神性作用を有し、例えば精神分裂病、老年性精神疾患、そううつ病、神経症、老人性痴呆の随伴症状等の治療薬として有用である。
背景技術
向精神性作用を持つラクタム誘導体としては、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.,34,1068（1991））および特表平７−５０３７２３に開示されたものが知られている。
発明の開示
本発明の目的は、新規なしかも優れた向精神性物質を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、新規ラクタム誘導体が目的とした生物活性作用を有することを見出し本発明を完成するに至った。
本発明は、一般式〔Ｉ〕
を表す。
Ａは低級アルキレン、低級アルケニレンまたは炭化水素環を表す。該低級アルキレン、低級アルケニレンおよび炭化水素環は少なくとも１つのアルキルまたは水酸基で置換されていてもよい。該炭化水素環はまた少なくとも１つのアルキルもしくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキレンまたは酸素原子で架橋されていてもよい。ｐ、ｑは各々０、１または２を表す。ＧはＮ（窒素原子）もしくはＣＨを、Ａｒは芳香族複素環基もしくは芳香族炭化水素基を表すか、またはＧはＣＨを、Ａｒはフェノキシを表す。当該芳香族複素環基、芳香族炭化水素基およびフェノキシは少なくとも１つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよい）
で表されるラクタム誘導体またはその酸付加塩に関する。
以下に本発明で使われている官能基について詳しく説明する。
低級アルキルとしては例えば炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル等が挙げられる。
アルキルとしては例えば炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４個の低級アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル等が挙げられる。
炭化水素環としては、例えば炭素数３〜７個のシクロアルカンおよび炭素数５〜７個のシクロアルケンが挙げられる。炭素数３〜７個のシクロアルカンとしては例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等が挙げられる。炭素数５〜７個のシクロアルケンとしては例えばシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン等が挙げられる。
低級アルキレンで架橋された炭化水素環または酸素原子で架橋された炭化水素環としては例えば炭素数５〜１０個の環が挙げられ、具体的にはビシクロ〔１．１．１〕ペンタン、ビシクロ〔２．１．１〕ヘキサン、ビシクロ〔２．１．１〕ヘキサ−２−エン、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２−エン、ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、ビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−エン、ビシクロ〔４．１．１〕オクタン、ビシクロ〔４．１．１〕オクタ−２−エン、ビシクロ〔４．１．１〕オクタ−３−エン、ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、ビシクロ〔３．２．１〕オクタ−２−エン、ビシクロ〔３．２．１〕オクタ−３−エン、ビシクロ〔３．２．１〕オクタ−６−エン、ビシクロ〔３．２．２〕ノナン、ビシクロ〔３．２．２〕ノナ−２−エン、ビシクロ〔３．２．２〕ノナ−３−エン、ビシクロ〔３．２．２〕ノナ−６−エン、７−オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、７−オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２−エン、７−オキサビシクロ〔４．１．１〕オクタン、７−オキサビシクロ〔４．１．１〕オクタ−２−エン、７−オキサビシクロ〔４．１．１〕オクタ−３−エン、８−オキサビシクロ〔３．２．１〕オクタン、８−オキサビシクロ〔３．２．１〕オクタ−２−エン、８−オキサビシクロ〔３．２．１〕オクタ−３−エン、８−オキサビシクロ〔３．２．１〕オクタ−６−エン等が挙げられる。
低級アルキレンとしては、例えば炭素数１〜３個の基が挙げられ、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン等が挙げられる。
低級アルケニレンとしては例えば炭素数２あるいは３個の基が挙げられ、具体的にはエテニレン、プロペニレン等が挙げられる。
Ａにおける炭化水素環の結合位置としては例えば−１，１−、−１，２−、−１，３−、−１，４−等が挙げられる。
芳香族炭化水素基としては例えば炭素数６〜１０個の基が挙げられ、具体的にはフェニル、ナフチル等が挙げられる。
芳香族複素環基としては例えば単環の芳香族複素環基、二環性の芳香族複素環基が挙げられる。
単環の芳香族複素環基としては例えば炭素数５〜６個の、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を１〜４個含む基が挙げられ、具体的にはピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フリル、イミダゾリル等が挙げられる。
二環性の芳香族複素環基としては例えば炭素数６〜１０個およびヘテロ原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子１〜５個を含む基が挙げられ、具体的にはベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル等のベンゼン環と縮合した芳香族複素環基、ナフチリジニル、プテリジニル、チエノフラニル、イミダゾチオフェニル、イミダゾフラニル等が挙げられる。
低級アルコキシとしては例えば炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖アルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ等が挙げられる。
ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
酸付加塩としては薬学上許される無機酸、有機酸との付加塩が挙げられる。無機酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸等が挙げられる。有機酸としては例えば酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、フマール酸等が挙げられる。
本発明化合物〔Ｉ〕には立体異性体および（または）光学異性体が存在する。本発明においては、これらの異性体の混合物および単離された異性体を含む。
本発明化合物〔Ｉ〕は水和物または溶媒和物として存在する場合がある。本発明においては、これらの水和物または溶媒和物を含む。
本発明化合物〔Ｉ〕には、Ａが炭化水素環を有する化合物群、Ｚが低級アルキレンで架橋された炭化水素環または酸素原子で架橋された炭化水素環を有する化合物群、Ｚが架橋されていない炭化水素環を有する化合物群、等が含まれる。
Ｚで表される基としては、具体的には式
で表される基等が挙げられる。
また、Ｚで表される基としては、より具体的には式
で表される基等が挙げられる。
Ａｒで表される基として具体的には、二環性の芳香族複素環基、ナフチル（この際、ＧはＮあるいはＣＨを表す）あるいはフェノキシ基（この際、ＧはＣＨを表す）が挙げられる。ただし、当該二環性の芳香族複素環基、ナフチルおよびフェノキシは少なくとも１つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよい。
Ａｒで表される基としてより具体的にはベンゼン環と縮合した二環性の芳香族複素環基、ナフチル（この際、ＧはＮあるいはＣＨを表す）およびフェノキシ（この際、ＧはＣＨを表す）が挙げられる。ただし、当該ベンゼン環と縮合した芳香族複素環、ナフチルおよびフェノキシは少なくとも１つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよい。
ベンゼン環と縮合した二環性の芳香族複素環基のさらに具体的な例としては、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリルおよびインドリル等が挙げられ、この際ＧはＮあるいはＣＨを表す。ただし、当該ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリルおよびインドリルは少なくとも１つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよい。より具体的には、ベンズイソチアゾール−３−イル、ベンズイソオキサゾール−３−イルおよびインダゾール−３−イルが挙げられる。
本発明化合物〔Ｉ〕は、例えば、以下の反応式で表される方法により製造することができる。
製造法 ａ）
を表す。
Ｚ1は式
を表す。
Ｚ2は式
を表す〕
製造法ａ）〜ｃ）の原料化合物は公知化合物であるか、または以下の文献に記載の方法で合成することができる。例えば、〔II〕の化合物は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.,12,876（1969）；J.Med.Chem.,15,477（1972）；J.Med.Chem.,26,194（1983）；J.Med.Chem.,29,359（1986）；J.Med.Chem.,31,1382（1988））、特開昭58-110576号公報、特開昭58-213455号公報、特開昭62-123179号公報、特開平5-17440号公報、等に製法が開示されている。〔III〕の化合物は、ケミカル・ファーマシュティカル・ビュレチン（Chem.Pharm.Bull.,39,2288（1991））等に製法が開示されている。〔Ｖ〕の化合物は、特開平5-17440号公報等に製法が開示されている。〔VII〕の化合物は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.,28,761（1985）；J.Med.Chem.,29,359（1986）；J.Med.Chem.,32,1147（1983）；J.Med.Chem.,35,2712（1986））、特開昭63-83085号公報、等に製法が開示されている。
以下に製造法ａ）〜ｃ）について詳しく説明する。
製造法 ａ）
一般的に、環状酸イミドを部分還元してヒドロキシラクタム体を合成する方法は、テトラヘドロン（Tetrahedron,31,1437（1975））およびジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.,34,1068（1991））に開示されており、それに準じて、式〔III〕の化合物は合成できる。即ち、式〔III〕の化合物は、不活性溶媒中、式〔II〕の化合物と還元剤を反応させて得られる。還元剤としては例えば、NaBH4、Ca(BH4)2、LiAlH4、LiAlH2(OCH2CH2OCH3)2等が挙げられる。NaBH4およびCa(BH4)2を使用した場合には、還元剤の量は、式〔II〕の化合物に対し、１〜１０倍モル使用し、不活性溶媒としては、アルコール系の溶媒例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、第３級ブタノール等、ハロゲン化炭化水素系溶媒例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等、またはそれらの混合溶媒を使用し、反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲で反応を行うのが望ましい。LiAlH4、LiAlH2(OCH2CH2OCH3)2を使用した場合には、還元剤の量は、式〔II〕の化合物に対し、１〜１０倍モル使用し、不活性溶媒としては、エーテル系の溶媒例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等、炭化水素系溶媒例えば、n-ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等、またはそれらの混合溶媒を使用し、反応温度は−２０℃から室温の範囲で反応を行うのが望ましい。
ヒドロキシラクタム体を部分還元してラクタム体を合成する方法は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.,34,1068（1991））に開示されており、それに準じて、式〔I〕の化合物は合成できる。即ち、式〔I〕の化合物は、不活性溶媒中、有機酸の存在下、式〔III〕の化合物とトリアルキルシラン（例えばトリエチルシラン）を反応させて得られる。トリアルキルシランの量は、式〔III〕の化合物に対し、１〜１０倍モル使用し、有機酸としては、トリフルオロ酢酸等の強酸の大過剰の存在下、不活性溶媒としては、ハロゲン化炭化水素系溶媒例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等の中、反応温度は、−３０℃から溶媒の還流温度の範囲で反応を行うのが望ましい。
製造法 ｂ）
式〔Ｉ〕の化合物は、式〔IV〕の化合物と式〔V〕の化合物を必要に応じて、塩基および／または触媒の存在下で反応して得られる。式〔IV〕の化合物の量としては、式〔V〕の化合物に対して１〜1.５倍モルの範囲を使用し、塩基としては例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の存在下、触媒としては例えばジベンゾ−１８−クラウン−６−エーテル等のクラウンエーテルを式〔V〕の化合物に対して0.１〜１０重量％の範囲で使用し、反応溶媒として例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族溶媒を用いて、溶媒の沸点付近の温度で反応を行うのが望ましい。
製造法 ｃ）
式〔Ｉ〕の化合物は式〔VI〕の化合物と式〔VII〕の化合物を塩基および必要に応じて反応助剤の存在下で反応して得られる。式〔VI〕の化合物の量としては、式〔VII〕の化合物に対して１〜1.５倍モルの範囲を使用し、塩基としては例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を式〔VII〕の化合物に対して１〜２倍モルの範囲で用い、反応助剤としては例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属塩を式〔VII〕の化合物に対して0.１〜１モルの範囲で用い、反応溶媒として例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等を用いて、溶媒の沸点付近の温度で反応を行うのが望ましい。
製造法ａ）〜ｃ）で得られる化合物〔Ｉ〕は、結晶化溶媒中（例えば、アルコール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ヘキサンまたはこれらの混合溶媒等）で再結晶、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製できる。また化合物〔Ｉ〕は、酸付加塩にし結晶化溶媒中（例えば、アセトン、ジエチルエーテル、アルコール等）にて再結晶することによっても精製できる。
一般式〔Ｉ〕で表される化合物を光学分割する場合には以下の様にできる。
式〔Ｉ〕の化合物を不活性溶媒（例えばアセトニトリル、アルコール等が挙げられる）に溶解し、光学活性な酸（例えばＬ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、Ｄ−カンファー酸、Ｌ−マンデル酸、Ｌ−ピログルタミン酸、Ｄ−１０−カンファースルホン酸、Ｄ−キナ酸、Ｌ−リンゴ酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸等が挙げられ、好ましくはＬ−酒石酸、Ｄ−酒石酸が挙げられる）を加え塩を形成させる。
塩を形成させる際の温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲で行うことができるが、光学純度を向上させるために、一旦溶媒の沸点近くまで加熱することが望ましい。析出した塩をろ取する前に必要に応じ冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸（分割剤）の使用量は、基質に対して0.５〜2.０当量、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ、得られた結晶を結晶化溶媒中（例えば、アルコール等が挙げられる）で再結晶することにより、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で塩基と処理することによって、一般式〔Ｉ〕で表される化合物の光学活性体をフリー体として得ることができる。
本発明の化合物は、ドーパミンＤ1、ドーパミンＤ2、ドーパミンＤ3、ドーパミンＤ4等のドーパミン系レセプター、セロトニン５−ＨＴ1A、セロトニン５−ＨＴ2等のセロトニン系レセプター、α1、α2等のノルアドレナリン系レセプターのうち１つまたは複数の種々のレセプターサブタイプに対する高い親和性を示す。
ドーパミン系レセプターのサブタイプのＤ2レセプター拮抗作用と抗精神病作用との間には強い相関関係があることは、以前からよく知られており（Seeman,Pharmacol.Rev.,32,229（1981）等参照）、またセロトニン系レセプターのサブタイプの５−ＨＴ2レセプター拮抗作用も抗精神病作用にとって望まれるものであることは提唱されている（Janssenら,J.Pharm.Exper.Ther.,244,685（1988）等参照）。特に、Ｄ2レセプター拮抗作用は、精神分裂病の陽性の徴候（例えば、幻覚、妄想）を制御しうるが、５−ＨＴ2レセプター拮抗作用は、精神分裂病の陰性の徴候（例えば、無関心、社会的ひきこもり）の改善に寄与する。また、５−ＨＴ2レセプター拮抗作用は、Ｄ2レセプター拮抗剤を用いた精神分裂病のメンテナンス療法の際にしばしば起こることが知られている錐体外路の副作用を減少させることも示唆されている。
また、他のドーパミン系レセプターのサブタイプであるＤ4拮抗作用は、精神分裂病のメンテナンス療法の際の錐体外路の副作用を起こさないことが、最近示唆された（Seeman等,Nature,350,610（1991）,Seeman等,Nature,358,149（1992）等参照）。
一方、他のセロトニン系レセプターのサブタイプである５−ＨＴ1Aレセプターの作動作用は、抗不安作用との相関が報告されている（Titeler,Biochem.Phrmacol.,36,3265（1987）等参照）。
それ故、本発明の化合物は、たとえば、抗精神性作用、不安解消作用、抗うつ作用等の向精神性作用を有し、例えば精神分裂病、老年性精神疾患、そううつ病、神経症、老人性痴呆の随伴症状等の治療薬としての有用性がある。
一般式〔Ｉ〕で表される本発明化合物及びその酸付加塩は、向精神薬として用いる場合、経口的あるいは非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態例えば、錠剤，カプセル剤，シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与できる。あるいは、液剤の型にしたものを注射の型で非経口的に投与できる。また、坐剤の型で直腸投与することもできる。
また、前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤等に本発明化合物〔Ｉ〕またはその酸付加塩を配合することにより製造することができる。また、注射剤型として用いる場合には、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。
投与量、投与回数は、症状・年齢・体重・投与形態等によって異なるが、通常は成人に対し、１日あたり、経口の場合には約１〜５００mg、好ましくは約５〜１００mgを、静注の場合には約０.１〜１００mg、好ましくは約０.３〜５０mgを１回または数回にわけて投与することができる。
実験例１
＜実験方法＞
１）ドーパミンＤ2受容体結合活性
化合物のインビトロ活性は、ライフ・サイエンス（Life Sci.）,23,1781〜1784,（1978）などに記載の方法に準じて、ドーパミンＤ2受容体ラジオリガンドとして〔3Ｈ〕ラクロプライド（raclopride）を用いて、被験化合物の所定濃度のときの〔3Ｈ〕ラクロプライドのラット線条体膜への結合の阻害率を求めた。被験化合物の濃度が０.０１μＭのときの阻害率の測定結果を表１に示す。
２）セロトニン５−ＨＴ2受容体結合活性
化合物のインビトロ活性は、モレキュラー・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）,21,301（1982）に記載の方法に準じて、セロトニン５−ＨＴ2受容体ラジオリガンドとして〔3Ｈ〕ケタンセリン（ketanserin）を用いて、被験化合物の所定濃度のときの〔3Ｈ〕ケタンセリンのラット全脳（小脳を除いた）膜画分への結合の阻害率を求めた。被験化合物の濃度が０.０１μＭのときの阻害率の測定結果を表１に示す。
３）ドーパミンＤ4受容体結合活性
化合物のインビトロ活性は、ラジオリガンドとして〔3Ｈ〕スピペロン（spiperone）を用いて、ヒトＤ4.4受容体を発現させたＣＨＯ細胞膜画分への〔3Ｈ〕スピペロン結合に対する各種濃度の被験薬物の濃度を求め評価した。これにより得られた５０％阻害濃度（ＩＣ50値）から算出された被験薬物の結合阻害定数（Ｋｉ値）を表１に示す。
４）セロトニン５−ＨＴ1A受容体結合活性
化合物のインビトロ活性は、ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（J.Neurochem.）,44,1685（1985）に記載の方法に準じて、セロトニン５−ＨＴ1A受容体ラジオリガンドとして〔3Ｈ〕８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（8-Hydroxy-2-（di-n-propylamino）tetraline）を用いて、被験化合物の所定濃度のときの〔3Ｈ〕８−ＯＨ−ＤＰＡＴのラット大脳皮質（brain cortices）膜画分への結合の阻害率を求めることができる。
本発明化合物（Ｉ）およびその酸付加塩は、向精神薬としての優れた特性を有し、精神分裂病、老年性精神病、そううつ病、神経症等の治療薬として有用であることが明らかとなった。
実施例
参考例１
化合物（２）の合成
融点（塩酸塩） ２０２−２０８℃
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ:7.89(1H,d,J=8.0Hz),7.81(1H,d,J=8.0Hz),7.46(1H,t,J=8.0Hz),7.35(1H,t,J=8.0Hz),4.71(1H,s),3.30-3.65(6H,m),2.35-2.81(7H,m),2.12-2.25(1H,m),1.81-2.09(1H,m),1.41-1.87(8H,m),0.93-1.32(3H,m).
参考例２
化合物（４）および化合物（５）の合成
低極性異性体（４）の融点（塩酸塩） ２１９−２２２℃
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ:7.88(1H,d,J=8.0Hz),7.83(1H,d,J=8.0Hz),7.34-7.51(2H,m),5.36(1H,d,J=8.0Hz),3.55-3.85(5H,m),3.15(1H,d,J=15.0Hz),2.55-2.9(8H,m),2.44(1H,d,J=8.0Hz),2.23(1H,t,J=8.0Hz),2.05(1H,d,J=3.0Hz),1.0-1.9(15H,m).
高極性異性体（５）の融点（塩酸塩） ２０５−２０７℃
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ:7.88(1H,d,J=8.0Hz),7.82(1H,d,J=8.0Hz),7.33-7.5(2H,m),5.18(1H,d,J=8.0Hz),3.68(1H,dd,J=4.0 and 14.0Hz),3.5-3.85(4H,m),3.12(1H,dd,J=6.0 and 14.0Hz),2.5-2.9(8H,m),2.42(1H,d,J=9.0Hz),2.15-2.3(2H,m),1.0-1.9(15H,m).
参考例３
化合物（７）および化合物（８）の合成
低極性異性体（７）の融点（塩酸塩） ２１８−２２０℃
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ:7.88(1H,d,J=8.0Hz),7.82(1H,d,J=8.0Hz),7.34-7.5(2H,m),5.37(1H,d,J=8.0Hz),3.6-3.85(5H,m),3.16(1H,d,J=14.0Hz),2.75-2.9(2H,m),2.5-2.75(5H,m),2.45(1H,d,J=8.0Hz),2.23(1H,t-like,J=8.0Hz),2.05(1H,d-like,J=12.0Hz),0.9-1.9(19H,m).
高極性異性体（８）の融点（塩酸塩） ２０２−２０３℃
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ:7.89(1H,d,J=8.0Hz),7.82(1H,d,J=8.0Hz),7.34-7.5(2H,m),5.5-5.6(1H,br),5.17(1H,d,J=8.0Hz),3.5-3.7(4H,m),3.68(1H,dd,J=4.0 and 14.0Hz),3.11(1H,dd,J=5.0 and 14.0Hz),2.45-2.8(10H,m),2.42(1H,d,J=8.0Hz),2.1-2.3(1H,m),0.95-1.8(16H,m).
参考例４
上記の参考例と同様にして、対応するイミド誘導体から、以下の表２〜４のヒドロキシラクタム誘導体を合成した。
化合物（２９）の合成
融点（塩酸塩） １７６−１７７℃
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ:7.91(1H,d,J=8.0Hz),7.81(1H,d,J=8.0Hz),7.47(1H,t,J=8.0Hz),7.36(1H,t,J=8.0Hz),3.56(4H,t,J=5.0Hz),3.28-3.41(3H,m),2.89(1H,d,J=10.0Hz),2.39-2.52(3H,m),2.26-2.39(1H,m),1.98-2.09(1H,m),1.42-1.83(8H,m),1.12-1.32(3H,m).
実施例２
化合物（３０）の合成
融点 １２８−１２９℃
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ:7.90(1H,d,J=8.0Hz),7.81(1H,d,J=8.0Hz),7.3-7.5(2H,m),3.2-3.6(7H,m),2.96(1H,dd,J=3 and 10.0Hz),2.45-2.75(6H,m),2.42(1H,d,J=9.0Hz),1.85-2.25(4H,m),0.9-1.8(15H,m).
実施例３
化合物（３１）の合成
融点 １６５−１６６℃
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ:7.90(1H,d,J=8.0Hz),7.81(1H,d,J=8.0Hz),7.33-7.49(2H,m),3.35-3.65(6H,m),3.19(1H,dd,J=9.0 and 13.0Hz),2.88(1H,dd,J=3.0 and 10.0Hz),2.4-2.7(6H,m),2.42(1H,d,J=9.0Hz),2.0-2.3(3H,m),1.85-2.0(1H,m),1.0-1.8(15H,m).
実施例４
化合物（３２）の合成
融点 １１７−１１８℃
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ:7.90(1H,d,J=8.0Hz),7.81(1H,d,J=8.0Hz),7.33-7.49(2H,m),3.2-3.7(7H,m),2.96(1H,dd,J=3 and 8.0Hz),2.5-2.75(6H,m),2.42(1H,d,J=8.0Hz),2.1-2.3(3H,m),1.9-2.05(1H,m),0.9-1.8(15H,m).
実施例５
化合物（３３）の合成
融点 １７５−１７７℃
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ:7.91(1H,d,J=8.0Hz),7.81(1H,d,J=8.0Hz),7.33-7.5(2H,m),3.4-3.6(6H,m),3.19(1H,dd,J=9.0 and 10.0Hz),2.88(1H,dd,J=4.0 and 7.0Hz),2.45-2.7(6H,m),2.21(1H,d,J=9.0Hz),2.1-2.25(3H,m),1.85-2.0(1H,m),0.9-1.75(15H,m).
実施例６
上記の実施例と同様にして、対応するヒドロキシラクタム誘導体から、以下の表５〜７のラクタム誘導体を合成した。
Claims (1)
- 一般式〔Ｉ〕
〔式中、Ｚは式
（式中、Ｌは単結合または二重結合を表す。Ｅは低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキレンもしくは酸素原子である。ｎは０または１を表す）
を表す。
Ａは低級アルキレン、低級アルケニレンまたは炭化水素環を表す。該低級アルキレン、低級アルケニレンおよび炭化水素環は少なくとも１つのアルキルまたは水酸基で置換されていてもよい。該炭化水素環はまた少なくとも１つのアルキルもしくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキレンまたは酸素原子で架橋されていてもよい。ｐ、ｑは各々０、１または２を表す。ＧはＮ（窒素原子）もしくはＣＨを、Ａｒは芳香族複素環基もしくは芳香族炭化水素基を表すか、またはＧはＣＨを、Ａｒはフェノキシを表す。当該芳香族複素環基、芳香族炭化水素基およびフェノキシは少なくとも１つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよい〕
で表されるラクタム誘導体またはその酸付加塩。
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