JP5749263B2 - 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の環状インヒビター - Google Patents
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Description
本出願は、2009年7月1日に出願された米国特許出願第61/222,318号に対する優先権を主張するものであり、その内容全体は本明細書に組み入れられる。
本発明は、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11β−HSD1)のインヒビター、その医薬組成物及びそれを使用する方法に関する。
コルチゾール(ヒドロコルチゾン)などのグルココルチコイドは、脂肪の代謝、機能及び分布を調節し、そして炭水化物、タンパク質及び脂肪の代謝において一定の役割を果たす、ステロイドホルモンである。グルココルチコイドはまた、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝及びプログラム細胞死に対して生理学的作用を及ぼすことが知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、グルココルチコイド受容体(GR)及び鉱質コルチコイド受容体(MR)の両方に結合するが、これらの受容体は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、そしてインビボでのコルチゾール機能に介在することが示されている。これらの受容体は、DNA結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性化ドメインを介して転写を直接調節する。
ここで、式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩が、11β−HSD1の有効なインヒビターであるということが見出された。
Eは、(a)結合であるか又は(b)(C1−C3)アルキレンもしくは(C1−C2)アルキレニルオキシ(ここで、Oは、R2に結合している)であり、これらの各々は、メチル、エチル、トリフルオロメチルもしくはオキソから独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そしてハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、−OH、−COOH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、−SR9、−S(=O)R6、−S(=O)R7、−S(=O)R9、−S(=O)2R6、−S(=O)2R7、−S(=O)2R9、−NHR6、−N(R6)、−C(=O)R6、−C(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−S(=O)2NHR6、−S(=O)2N(R6)2、−S(=O)2R8、−NHC(=O)R6、−V1−NHC(=O)R6、−NHS(=O)2R6、−V1−NHS(=O)2R6、−V1−C(=O)R6、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−V1−NH2、−V1−NHR6、−V1−N(R6)2、−C(=O)R7、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)N(R7)2、−S(=O)2NHR7、−S(=O)2NR6R7、−S(=O)2N(R7)2、シアノ(C1−C6)アルキル、−V1−C(=O)NH2、−V1−C(=O)NHR6、−V1−C(=O)N(R6)2、−V1−C(=O)NHR7、−V1−C(=O)NR6R7及び−V1−C(=O)N(R7)2から独立して選択される最大4個までの基で場合により置換されており;
R3は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C5)シクロアルキル(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルから選択され、そしてH、−F、−CN、オキソ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4C(=O)O−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、スピロシクロアルキル;ヘテロシクリル(これも、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで場合により置換されていてよい)、ヘテロアリール(これも、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド又はオキソで場合により置換されていてよい)、アリールアミノ(これも、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド及びN,N−ジアルキル置換アミドで場合により置換されていてよい)ならびにヘテロアリールアミノ(これも、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド又はオキソで場合により置換されていてよい)から独立して選択される最大4個までの基で場合により置換されており;
Yは、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル又はオキソである。
mは、1又は2である。
本発明は、構造式(I)によって表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーに関する。構造式(I)又はそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容しうる塩における可変部についての値及び特定値は、以下の段落において提供される。本発明は、本明細書において定義された可変置換基(すなわち、Cy1、R2、R3など)の全ての組み合わせを包含することが理解される。構造式(I):
又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーについて:
R1a及びR1bは、(a)A1が結合の場合は存在しないか、又は(b)−H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニルもしくは(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルから独立して選択されるか、あるいはR1a及びR1bは、それらが結合している炭素と一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル環を形成し、そしてその(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、又はR1aとR1bとR1a及びR1bが結合している炭素とから形成されたシクロアルキル環は、独立して、H、フッ素、シアノ、オキソ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから選択される最大4個までの基で場合により置換されており;
特定の一実施態様において、R1bは、水素である。
特定の一実施態様において、A1は、結合である。
R8は、ヘテロシクリルである。
によって表されるか、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。構造式(II)〜(II−D)における可変部についての値は、構造式(I)で先に記載したとおりである。
によって表されるか、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。Rx及びRyは、存在する場合、独立して、場合により置換されている(C1−C6)アルキル、好ましくはメチル又はエチルであり;Aは、−CN、−NO2、−NH2、−OH、−COOH、−COOR6、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、−SR9、−S(=O)R6、−S(=O)R7、−S(=O)R9、−S(=O)2R6、−S(=O)2R7、−S(=O)2R9、−NHR6、−N(R6)、−C(=O)R6、−C(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−S(=O)2NHR6、−S(=O)2N(R6)2、−S(=O)2R8、−NHC(=O)R6、−NHC(=O)R7、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHR6、−NHC(=O)NR6R6、オキソオキサゾリジニル、−OC(=O)OR6、−V1−NHC(=O)R6、−NHS(=O)2R6、−V1−NHS(=O)2R6、−V1−C(=O)R6、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−V1−NH2、−V1−NHR6、−V1−N(R6)2、−C(=O)R7、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)N(R7)2、−S(=O)2NHR7、−S(=O)2NR6R7、−S(=O)2N(R7)2、シアノ(C1−C6)アルキル、−V1−C(=O)NH2、−V1−C(=O)NHR6、−V1−C(=O)N(R6)2、−V1−C(=O)NHR7、−V1−C(=O)NR6R7及び−V1−C(=O)N(R7)2から選択され、そして構造式(III)〜(III−E)における残りの可変部についての値及び特定値は、構造式(I)で先に記載したとおりである。
によって表されるか、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。Bは、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、sは、0、1、2又は3であり、各Rzは、−CN、−NO2、−NH2、−OH、−COOH、−COOR6、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、−SR9、−S(=O)R6、−S(=O)R7、−S(=O)R9、−S(=O)2R6、−S(=O)2R7、−S(=O)2R9、−NHR6、−N(R6)、−C(=O)R6、−C(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−S(=O)2NHR6、−S(=O)2N(R6)2、−S(=O)2R8、−NHC(=O)R6、−NHC(=O)R7、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHR6、−NHC(=O)NR6R6、オキソオキサゾリジニル、−OC(=O)OR6、−V1−NHC(=O)R6、−NHS(=O)2R6、−V1−NHS(=O)2R6、−V1−C(=O)R6、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−V1−NH2、−V1−NHR6、−V1−N(R6)2、−C(=O)R7、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)N(R7)2、−S(=O)2NHR7、−S(=O)2NR6R7、−S(=O)2N(R7)2、シアノ(C1−C6)アルキル、−V1−C(=O)NH2、−V1−C(=O)NHR6、−V1−C(=O)N(R6)2、−V1−C(=O)NHR7、−V1−C(=O)NR6R7及び−V1−C(=O)N(R7)2から独立して選択され;Aは、−CN、−NO2、−NH2、−OH、−COOH、−COOR6、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、−SR9、−S(=O)R6、−S(=O)R7、−S(=O)R9、−S(=O)2R6、−S(=O)2R7、−S(=O)2R9、−NHR6、−N(R6)、−C(=O)R6、−C(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−S(=O)2NHR6、−S(=O)2N(R6)2、−S(=O)2R8、−NHC(=O)R6、−NHC(=O)R7、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHR6、−NHC(=O)NR6R6、オキソオキサゾリジニル、−OC(=O)OR6、−V1−NHC(=O)R6、−NHS(=O)2R6、−V1−NHS(=O)2R6、−V1−C(=O)R6、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−V1−NH2、−V1−NHR6、−V1−N(R6)2、−C(=O)R7、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)N(R7)2、−S(=O)2NHR7、−S(=O)2NR6R7、−S(=O)2N(R7)2、シアノ(C1−C6)アルキル、−V1−C(=O)NH2、−V1−C(=O)NHR6、−V1−C(=O)N(R6)2、−V1−C(=O)NHR7、−V1−C(=O)NR6R7及び−V1−C(=O)N(R7)2から選択され、そして構造式(IV)〜(IV−D)における残りの可変部についての値及び特定値は、構造式(I)で先に記載したとおりである。
によって表されるか、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。R1aは、場合により置換されている(C1−C6)アルキルであり、Cy2aは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基であり、そしてハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、−OH、−COOH、−COOR6、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、−SR9、−S(=O)R6、−S(=O)R7、−S(=O)R9、−S(=O)2R6、−S(=O)2R7、−S(=O)2R9、−NHR6、−N(R6)、−C(=O)R6、−C(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−S(=O)2NHR6、−S(=O)2N(R6)2、−S(=O)2R8、−NHC(=O)R6、−NHC(=O)R7、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHR6、−NHC(=O)NR6R6、オキソオキサゾリジニル、−OC(=O)OR6、−V1−NHC(=O)R6、−NHS(=O)2R6、−V1−NHS(=O)2R6、−V1−C(=O)R6、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−V1−NH2、−V1−NHR6、−V1−N(R6)2、−C(=O)R7、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)N(R7)2、−S(=O)2NHR7、−S(=O)2NR6R7、−S(=O)2N(R7)2、シアノ(C1−C6)アルキル、−V1−C(=O)NH2、−V1−C(=O)NHR6、−V1−C(=O)N(R6)2、−V1−C(=O)NHR7、−V1−C(=O)NR6R7及び−V1−C(=O)N(R7)2から独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されており、そして構造式(V)〜(V−D)における残りの可変部についての値及び特定値は、構造式(I)で先に記載したとおりである。
R3は、2−メチルアリル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル又は2−シアノ−2−メチルプロピルであり;
Cy1によって表される基は、フルオロ、クロロ、シアノ、CONH2、CONHMe、CONMe2、CONHc−Pr、メチル、エチル、シクロプロピル、CF3又はオキソで場合により置換されており;そして
Cy2aによって表される基は、(C1−C6)アルコキシで場合により置換されており、そして残りの可変部についての値及び特定又は具体値は、構造式(I)、(V)、(V−A)、(V−B)、(V−C)もしくは(V−D)又はその条件の下の第1、第2、第3、第4、第5もしくは第6のより具体的な実施態様において記載されている。
Qは、O又はCH2であり、そしてnは、1である。あるいは、Qは、O又はNR5であり、そしてnは、1である。あるいは、Qは、O又はNHであり、そしてnは、1である。あるいは、Qは、Oであり、そしてnは、1である。あるいは、Qは、O又はCH2であり、Eは、結合であり、そしてnは、1である。あるいは、Qは、O又はNR5であり、Eは、結合であり、そしてnは、1である。あるいは、Qは、O又はNHであり、Eは、結合であり、そしてnは、1である。あるいは、Qは、Oであり、Eは、結合であり、そしてnは、1である。あるいは、Eは、結合であり、そしてnは、1である。あるいは、Qは、O又はNR5であり、そしてEは、結合である。あるいは、Qは、O又はNHであり、そしてEは、結合である。あるいは、Qは、Oであり、そしてEは、結合である。あるいは、Qは、O又はCH2であり、nは、1であり、そしてA1は、結合である。あるいは、Qは、O又はNR5であり、nは、1であり、そしてA1は、結合である。あるいは、Qは、O又はNHであり、nは、1であり、そしてA1は、結合である。あるいは、Qは、Oであり、nは、1であり、そしてA1は、結合である。あるいは、Qは、O又はCH2であり、Eは、結合であり、nは、1であり、そしてA1は、結合である。あるいは、Qは、O又はNR5であり、Eは、結合であり、nは、1であり、そしてA1は、結合である。あるいは、Qは、O又はNHであり、Eは、結合であり、nは、1であり、そしてA1は、結合である。あるいは、Qは、Oであり、Eは、結合であり、nは、1であり、そしてA1は、結合である。あるいは、Eは、結合であり、nは、1であり、そしてA1は、結合である。あるいは、Qは、O又はNR5であり、Eは、結合であり、そしてA1は、結合である。あるいは、Qは、O又はNHであり、Eは、結合であり、そしてA1は、結合である。あるいは、Qは、Oであり、Eは、結合であり、そしてA1は、結合である。あるいは、Qは、O又はCH2であり、nは、1であり、そしてA2は、結合である。
用語「アルキル」は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味し、そして、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどを包含する。
式(I)で示される化合物は、幾つかのプロセスによって調製することができる。以下の考察において、A1、Cy1、Cy2、Q、E、R1a、R1b、R2、R3、Y、m及びnは、特に断りない限り上記に示された意味を有する。以下で記載される式(I)の合成中間体及び最終生成物が、所望の反応を妨げる可能性のある、潜在的に反応性の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を含有する場合、中間体の保護された形態を用いることが有益でありうる。保護基の選択、導入及びそれに続く脱離のための方法は、当業者には周知である(T.W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999)。このような保護基操作は、以下の考察において推定されるが、明示的には記載されていない。一般的に、反応スキーム中の試薬は、等モル量で使用される;しかしながら、いくつかの場合には、反応を完了させるために1つの試薬を過剰量使用することが望ましいこともある。これは、特に過剰な試薬を蒸発又は抽出により容易に除去できる場合に当てはまる。反応混合物中のHClを中和するために用いられる塩基は、一般的には、僅かな過剰〜かなりの過剰(1.05〜5当量)で使用される。
試薬3のいくつかのものは、それらが市販されているため、特に好都合である。例えば、Z1及びZ2が両方ともクロリドである場合、3は、ホスゲンである。Z1及びZ2が両方とも1−イミダゾリルである場合、3は、カルボニルジイミダゾールである。Z1が、クロリドであり、かつZ2がp−ニトロフェノキシドである場合、3は、クロロギ酸p−ニトロフェニルである。Z1及びZ2が両方ともOCCl3である場合、3は、トリホスゲンであり、そしてわずか1/3モル当量を使用するだけでよい。
具体例として、有機金属試薬20は、臭化アリルマグネシウム、臭化アリル亜鉛(II)、塩化(2−メチルアリル)マグネシウム又は臭化(2−メトキシ−2−オキソエチル)亜鉛(II)である。Mが、MgCl、MgBr又はMgIであるいくつかの場合において、CeCl3を反応混合物に加えることが有益である。
式23aで示されるβ−ジアルキルアミノケトンも、式RFNHRFで示されるジアルキルアミンを用いて式23で示されるα,β−不飽和ケトンから誘導される。
幾つかの例において、(R)又は(S)t−BuSO2NH2から誘導された25の使用により、鏡像異性的に富化された2が得られる。
式26で示されるイソシアナートを、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンとの処理によって、式6で示されるアミンから調製することができる。
(1)式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、ω−ヒドロキシ(C2−C6)アルキルである)で示される化合物を、Jones試薬を使用して、式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、ω−カルボキシ(C1−C5)アルキルである)で示される化合物に酸化することができる。
(2)式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、ω−カルボキシ(C1−C6)アルキルである)で示される化合物を、標準的ペプチドカップリング試薬(例えば、EDCなど)を使用して、アンモニア又は(C1−C6)アルキルアミンとカップリングさせて、式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、ω−H2NC(=O)(C1−C6)アルキル又はω−{(C1−C6)アルキルNHC(=O)}(C1−C6)アルキルである)で示される化合物を得ることができる。
(3)式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、ω−ヒドロキシ(C1−C6)アルキルである)で示される化合物を、そのメタンスルホン酸エステル又はトリフルオロメタンスルホン酸エステルに変換し、アジ化ナトリウムで処理し、そして還元して式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、ω−アミノ(C1−C6)アルキルである)で示される化合物を得ることができる。
(4)式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、アミノ(C1−C6)アルキルである)で示される化合物を、無水酢酸又は塩化アセチルと反応させて式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、{アセチルアミノ}(C1−C6)アルキルである)で示される化合物を得ることができる。
(5)式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、アミノ(C1−C6)アルキルである)で示される化合物を、メタンスルホニルクロリドと反応させて式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、{メタンスルホニルアミノ}(C1−C6)アルキルである)で示される化合物を得ることができる。
(6)式(I)(式中、R1a又はR1bは、(C2−C6)アルケニルである)で示される化合物を、ヒドロホウ素化して式(I)(式中、R1a又はR1bは、ヒドロキシ(C2−C6)アルキルである)で示される化合物を得る。
(7)式(I)(式中、R3は、(C2−C6)アルケニルである)で示される化合物を、ヒドロホウ素化して式(I)(式中、R3は、ヒドロキシ(C2−C6)アルキルである)で示される化合物を得る。
(8)式(I)(式中、R1a又はR1bは、(C2−C6)アルケニルである)で示される化合物を、四酸化オスミウム及びN−メチルモルホリン−N−オキシドと反応させて式(I)(式中、R1は、ビシナルジヒドロキシ(C2−C6)アルキルである)で示される化合物を得ることができる。
(9)式(I)(式中、R3は、(C2−C6)アルケニルである)で示される化合物を、四酸化オスミウム及びN−メチルモルホリン−N−オキシドと反応させて式(I)(式中、R3は、ビシナルジヒドロキシ(C2−C6)アルキルである)で示されるビシナルジオール化合物を得ることができる。
(10)式(I)(式中、R1a又はR1bは、(C2−C6)アルケニルである)で示される化合物を、オゾン、続いてNaBH4と反応させて式(I)(式中、R1a又はR1bは、ω−ヒドロキシ(C1−C5)アルキルである)で示される化合物を得ることができる。
(11)式(I)(式中、R3は、(C2−C6)アルケニルである)で示される化合物を、オゾン、続いてNaBH4と反応させて式(I)(式中、R3は、ω−ヒドロキシ(C1−C5)アルキルである)で示される化合物を得ることができる。
(12)式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、アミノ(C1−C6)アルキルである)で示される化合物を、(C1−C6)アルキルイソシアナートと反応させて式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、(C1−C6)アルキルアミノカルボニルアミノ(C1−C6)アルキルである)で示される化合物を得ることができる。
(13)式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、アミノ(C1−C6)アルキルである)で示される化合物を、(C1−C6)アルキルクロロホルマートと反応させて式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ(C1−C6)アルキルである)で示される化合物を得ることができる。
(14)式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、アミノ(C1−C6)アルキルである)で示される化合物を、クロロスルホニルイソシアナート又はスルファミドと反応させて式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、アミノスルホニルアミノ(C1−C6)アルキルである)で示される化合物を得ることができる。
(15)式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、アミノ(C1−C6)アルキルである)で示される化合物を、(C1−C6)アルキルスルファモイルクロリドと反応させて式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、(C1−C6)アルキルアミノスルホニルアミノ(C1−C6)アルキルである)で示される化合物を得ることができる。
(16)式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、ヒドロキシ(C1−C6)アルキルである)で示される化合物を、クロロスルホニルイソシアナートと反応させて式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、アミノスルホニルオキシ(C1−C6)アルキルである)で示される化合物を得ることができる。
(17)式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、ヒドロキシ(C1−C6)アルキルである)で示される化合物を、クロロギ酸p−ニトロフェニル、クロロギ酸ペンタフルオロフェニル又はカルボニルジイミダゾールと、続いてアンモニア、(C1−C6)アルキルアミン又はジ(C1−C6)アルキルアミンと反応させて式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、アミノカルボキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボキシ(C1−C6)アルキル又はジ(C1−C6)アルキルアミノカルボキシ(C1−C6)アルキルである)で示される化合物を得ることができる。
(18)式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、ヒドロキシ(C1−C6)アルキルである)で示される化合物を、POCl3と反応させて式(I)(式中、R1a、R1b又はR3は、(HO)2P(=O)O(C1−C6)アルキルである)で示される化合物を得ることができる。
(19)式(I)(式中、R3は、アリル又はホモアリルである)で示される化合物を、PdCl2及びCuClの存在下で酸素と反応させて式(I)(式中、R3は、それぞれ2−オキソプロピル又は3−オキソブチルである)で示される化合物を得ることができる。
(20)式(I)(式中、R3は、2−オキソプロピル又は3−オキソブチルである)で示される化合物を、MeMgX(式中、Xは、Cl、Br又はIである)と反応させて式(I)(式中、R3は、それぞれ2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル又は3−ヒドロキシ−3−メチルプロピルである)で示される化合物を得ることができる。
(21)式(I)(式中、R3は、−CH2CO2Meである)で示される化合物を、MeMgX(式中、Xは、Cl、Br又はIである)で処理して式(I)(式中、R3は、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである)で示される化合物を得ることができる。
(22)式(I)(式中、R3は、アリル又は−CH2C(Me)=CH2である)で示される化合物を、トリフェニルシラン及び種々のコバルト触媒の存在下、TsCNでヒドロシアン化して式(I)(式中、R3は、それぞれ−CH2CH(CN)Me又は−CH2CMe2CNである)で示される化合物を得ることができる。
(23)式(I)(式中、R3は、CH2C(Me)2CNである)で示される化合物を、PdCl2の存在下、アセトアミドで処理して式(I)(式中、R3は、CH2CMe2CONH2である)で示される化合物を得ることができる。
(24)式(I)(式中、R3は、−CH2C(Me)=CH2である)で示される化合物を、m−CPBA、続いて水素化トリエチルホウ素リチウムで処理して式(I)(式中、R3は、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである)で示される化合物を得ることができる。
MeCN(25mL)中の1,1−ジメチルプロパルギルアミン(521mg、6.3mmol)の撹拌した溶液を氷浴中で冷却し、そして粉末K2CO3(1.91g、13.8mmol)を加えた。MeCN(10mL)中のクロロギ酸2−クロロエチル(0.68mL、6.6mmol)の溶液を、5分間にわたって滴下した。冷却浴を溶けるにまかせ、そして混合物を室温で一晩撹拌し、そして次に8時間還流した。混合物を濃縮し、そして残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、水(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去すると、粗2−クロロエチル2−メチルブタ−3−イン−2−イルカルバマート(1.05g、88%)が残った。
粗2−クロロエチル2−メチルブタ−3−イン−2−イルカルバマート(1.05g、5.5mmol)を、乾燥THF(20mL)に溶解し、そして油中の60% NaH(665mg、16.6mmol)を加えた。混合物をN2下で1日間撹拌し、そして5% HCl水溶液(25mL)を加えた。混合物をEtOAc(175mL)で抽出した。有機層をブライン(25mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去すると、油状物(1.03g)が残り、これをヘキサン中の0〜80% EtOAcの勾配で溶離する12gカートリッジのクロマトグラフィーによって精製して3−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)オキサゾリジン−2−オン(567mg、67%)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) 1.72 (s, 6H), 2.43 (s, 1H), 3.74 (dd, 2H), 4.18 (dd, 2H)。
ブチル2,2−ジメチルブタ−3−イノアート
標記化合物を、Just, Z. W.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2008, 73, 2662-2667に記載されている手順にしたがって調製した。
1−(アゼチジン−1−イル)−2,2−ジメチルブタ−3−イン−1−オン
CH2Cl2(20mL)中の1,1−ジメチル−3−ブチン酸(333mg、3.0mmol)、アゼチジン(250mg、4.5mmol)及びi−Pr2NEt(1.6mL、8.9mmol)の撹拌した溶液に、固体HATU(1.25g、3.3mmol)を加えた。混合物を室温で20時間撹拌し、そして濃縮すると黄色の油状物が残った。この油状物をEtOAc(100mL)に取り、5% HCl水溶液(2×15mL)、飽和NaHCO3水溶液(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去すると、油状物(819mg)が残り、これをヘキサン中の0〜100% EtOAcの勾配で溶離する12gシリカカートリッジのクロマトグラフィーによって精製して1−(アゼチジン−1−イル)−2,2−ジメチルブタ−3−イン−1−オン(198mg、44%)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3) 1.40 (s, 6H), 2.23 (m, 2H), 2.34 (s, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.52 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−2,2−ジメチルブタ−3−インアミド
CH2Cl2(10mL)中の1,1−ジメチル−3−ブチン酸(247mg、2.2mmol)、シクロプロピルアミン(0.23mL、3.3mmol)、HOBt.H2O(506mg、3.3mmol)及びi−Pr2NEt(1.2mL、6.6mmol)の撹拌した溶液に、EDC.HCl(633mg、3.3mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、エーテル(90mL)で希釈し、5% HCl水溶液(15mL)及び飽和NaHCO3水溶液(15mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去すると、N−シクロプロピル−2,2−ジメチルブタ−3−インアミド(187mg、56%)が残った。1H NMR (CDCl3) 0.53 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 2.45 (s, 1H), 2.73 (m, 1H), 6.76 (br s, 1H)。
N−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
標記化合物を、調製例4に記載した手順にしたがって2−メチルブタ−3−イン−2−アミン及びシクロプロパンカルボン酸から調製した。
4−エチニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール
乾燥THF(20mL)中のジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(500mg、5.0mmol)の撹拌した溶液を、−70℃に冷却して、そしてTHF(20mL、10mmol)中の0.5M エチニルマグネシウムクロリドをゆっくりと流し加えた。冷却浴を終了させ、そして混合物を室温に温めながら撹拌した。6時間後、飽和NH4Cl水溶液(20mL)を加え、そして混合物をロータリエバポレーター上で濃縮した。水性残留物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮すると粗4−エチニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(491mg、78%)が褐色の油状物として残った。1H NMR (CDCl3) 1.80 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.57 (s, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.90 (m, 2H)。
tert−ブチル3−エチニル−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシラート
標記化合物を、調製例6に記載した手順と類似する手順にしたがってtert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシラートから調製した。1H NMR (CDCl3) 1.42 (s, 9H), 2.66 (s, 1H), 4.05 (d, 2H), 4.19 (d, 2H)。
塩化メチレン(3L)及び飽和NaHCO3水溶液(3L)中の(S)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミン(240g、1.2mol)の溶液に、トリホスゲン(118g、0.396mol)を0℃で加えた。混合物を15分間撹拌した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して1−ブロモ−4−(1−イソシアナト−エチル)−ベンゼン(170g、63%)を得た。
無水THF(1200mL)中の3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オン(170g、1.01mol)の溶液に、窒素下−78℃で臭化アリルマグネシウム(1.2L、1mol/L)を加えた。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌した。反応をNaHCO3水溶液でクエンチした。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=100:1)により精製して1−クロロ−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール(180g、86%)を得た。1H NMR(CDCl3): 2.27 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (m, 4H)。
THF(1700mL)中の1−クロロ−3−フェニル−ヘキサ−5−エン−3−オール(105g、0.050mmol)、(S)−(−)−1−(−ブロモフェニル)エチルイソシアナート(170g、0.752mol)及びDBU(228g、1.5mol)の混合物を一晩加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、そして1N HCl水溶液で洗浄した。水相をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=20:1〜5:1)により精製して(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(100g、34%)を得た。1H NMR (CDCl3): 1.39 (d, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.48-2.61 (m, 3H), 2.82 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 5.52 (q, 1H), 5.73 (m, 1H), 6.62 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.28 (m, 2H)。
乾燥DMF(150mL)中の(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(31g、78mmol)及びCuCl(19.3g、195mmol)の溶液に、H2O(50mL)及びPdCl2(4.10g、23mmol)を室温で加えた。加えた後、混合物を酸素下で一晩撹拌した。TLCが、出発物質が消失したことを示した後、固体を濾別した。水(200mL)及びEtOAc(200mL)を加え、有機層を分離し、そして水層をEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1〜1:1)により精製して(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−オキソプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン及び3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパナールの混合物(26g、81%)を得た。
t−BuOH(250mL)中の(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−オキソプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン及び3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパナール(20g、48.2mmol)及び2−メチル−2−ブテン(50mL)の混合物に、0℃で、H2O(300mL)中のNaClO2(19.3g、0.213mol)及びNaH2PO4(28g、0.179mol)の溶液を加えた。得らた混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水(100mL)で処理し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮すると残留物が残り、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1〜2.5:1)により精製して、(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−オキソプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(10.0g、83%)を得た。1H NMR (CDCl3): 1.49 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.86-3.08 (m, 3H), 5.57 (q, 1H), 6.66 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.33 (m, 5H)。
無水THF(200mL)中の(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−オキソプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(20g、46.4mmol)の溶液に、窒素下−78℃でメチルマグネシウムブロミド(31mL、144mmol)を滴下した。次に、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、氷水浴下、NaHCO3水溶液(50mL)でクエンチした。有機層を分離した。水層をEtOAc(150mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1〜2:1)で精製して(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(13g、65%)を得た。EtOHからの再結晶化後、純粋な化合物 4gを得た。1H NMR (CDCl3): 1.06 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.44 (d, 3H), 2.14 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 5.54 (q, 1H), 6.74 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.28 (m, 5H)。
THF(280mL)中の3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オン(100g、0.595mol)の溶液を、亜鉛粉末(活性化する必要なし)(40g、1.231mol)、飽和NH4Cl水溶液(1500mL)及びTHF(400mL)の十分に撹拌した混合物に滴下した。臭化アリル(143g、1.19mol)をTHF(200mL)に溶解し、反応混合物にゆっくりと加えた。反応は穏やかな発熱性であり、そして混合物は、自発的に還流を開始した。還流が終了した後、混合物を1時間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して1−クロロ−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール(122g、97%)を得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3): δ=2.24(s, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.18 (t, 1H), 5.51 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.26-7.39 (m, 3H)。
THF(KarlFischer滴定に基づきH2O<100ppm) 1500mL中のマグネシウムの削りくず(46.7g、1.94mol)の撹拌した懸濁液に、窒素下室温で、ヘキサン中の1M DIBAL−H 53.0mLを入れた。次に、内部温度を30℃未満に維持しながら、3−クロロ−2−メチルプロパ−1−エン(160g、1.77mol)を導入した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。この溶液を1.1’−ビピリジンの存在下で滴定すると、0.8Mの対応するグリニャール試薬を示した。無水CeCl3 307.0g(1.25mol)を含有する乾燥フラスコに、窒素下室温で、グリニャール試薬 1556.8mL(0.8M、1.25mol)を加えた。得られたスラリーを−10℃に冷却し、そして0.5時間撹拌した。内部温度を0℃未満に維持しながら、このスラリーに、THF 200mL中の3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オン 200g(1.19mol)を加えた。混合物を0.5時間撹拌した後、内部温度を30℃未満に維持しながら、1M HCl水溶液 1200mLを加えて清澄な溶液を得た。相を分離した後、水層をEtOAc(500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、粗1−クロロ−5−メチル−3−フェニル−ヘキサ−5−エン−3−オールを得て、これをKarlFischer滴定に基づきH2O<500ppmを達成するためにTHFで追跡した。粗生成物(306g、83wt%、収率95%)を工程3で直接使用した。1H-NMRスペクトロスコピー(500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.37 (d. J= 7.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.24 (t, J= 7.4 Hz, 1 H), 4.91 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.57 (ddd, J= 5.6, 10.7, 及び10.7, 1H), 3.13 (ddd, J= 4.7, 10.7及び10.7 Hz, 1H), 2.66 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.54 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.36 (ddd, J= 5.4, 10.6及び13.9 Hz. 1H), 2.29 (ddd, J=5.6, 11.3及び13.3 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H). 13C-NMRスペクトロスコピー(125 MHz, CDCl3) δ 144.3, 141.4, 128.0, 126.6, 124.8, 116.1, 74.2, 51.2, 46.0, 39.9, 23.9。
10L容量のジャケット付き反応器に、重炭酸ナトリウム241g(2.87mol、2.30当量)及び脱イオン水 5Lを入れた。得られた溶液を、固体が溶解する(均質)まで、10〜20分間撹拌した。この清澄な溶液に、ジクロロメタン 1.00L中の溶液として、(S)−(−)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミン 250g(1.25mol、1.00当量)を入れた。さらなるジクロロメタン 4Lをその反応器に入れた。二相性溶液を撹拌して、そしてTint=2〜3℃に冷却した。トリホスゲン(126g、424mmol、0.340当量)を、ほぼ等量ずつ2回に分けて約6分間隔で反応器に入れた。トリホスゲンを加えると、わずかな発熱が見られたことに留意すべきである。得られた濁った溶液をTint=2〜5℃で30分間撹拌し、その時点のでHPLC分析は、>99A%変換(220nm)を示した。ジクロロメタン層を分離し、そして無水硫酸塩で乾燥させた。得られた溶液をセライトプラグに通し、そして約1.5Lに濃縮したところ、白色の固体の微粒子を生じた。溶液を濾過し、そして減圧により濃い油状物に濃縮して、1−ブロモ−4−((S)−1−イソシアナト−エチル)−ベンゼン239g(93.7wt%、収率79.4%)を得た。1H-NMRスペクトロスコピー(400 MHz, CD2Cl2) δ7.53 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 4.80 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3 H)。この物質を更に精製しないで工程3で使用した。
乾燥させた10L容量のジャケット付き反応器に、窒素雰囲気下、1−クロロ−5−メチル−3−フェニル−ヘキサ−5−エン−3−オール(167g、81.7wt%、610mmol、1.00当量)、1−ブロモ−4−((S)−1−イソシアナト−エチル)−ベンゼン(219g、93.7wt%、911mmol、1.50当量)、無水テトラヒドロフラン(3.00L)、そして次に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、409mL、2.73mol、4.50当量)を入れた。得られた溶液を撹拌し、そして19時間還流(Tint=67〜69℃、Text=75℃)し、その時点でのHPLC分析から、約1A%(220nm)の残留した1−クロロ−5−メチル−3−フェニル−ヘキサ−5−エン−3−オールが示された。この暗色の溶液を、Tint=20〜25℃に冷却した。テトラヒドロフラン 2リットルを、減圧下で蒸留により除去した。残留した暗色の溶液を酢酸エチル 4.0L及びヘキサン 1.0Lで希釈した。得られた溶液を1.0M 塩化水素水溶液 4.0L(注:洗浄液は僅かに発熱性である)で洗浄した。水溶液を分離し、そして残留有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして次に減圧により油状物に濃縮した。得られた物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー(5〜30%酢酸エチル/ヘキサン、シリカ 1.74kg)に付して、物質137.8g(59wt%、所望のジアステレオマー(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンが優先する、3.1:1ジアステレオマー比、収率32.3%)を得た。この物質を、更に精製しないで工程4で使用した。
1.0L容量の二口RBFに、(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(135.8g、59wt%、3.1:1 ジアステレオマー比、193mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(700mL)、そして次に3−クロロ過安息香酸(m−CPBA、70%、95.3g、386mmol、2.0当量)を入れた。得られた溶液を室温(Tint=20〜25℃)で1時間撹拌し、ここでHPLC分析が>99A%(220nm)変換を示した。得られた溶液を、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE) 700mLで希釈し、そしてチオ硫酸ナトリウムの30wt%溶液 1×500mL及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 1×500mLで洗浄した。m−CPBAのHPLCサンプルピークに相当するこの有機溶液のHPLCトレースのピークが、<2.5A%(220nm)になるまで、この洗浄手順を繰り返し、この例においては、この洗浄手順を3回繰り返した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして次に減圧により油状物に濃縮した。得られた物質を無水テトラヒドロフラン 200mLで希釈し、そして次に減圧により濃い油状物に濃縮して、(6S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−((2−メチルオキシラン−2−イル)メチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンを得て、これを工程5で直接使用した。
オーブン乾燥させた2.0L容量の三口RBFに、粗(6S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−((2−メチルオキシラン−2−イル)メチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン及び無水THF 750mLを入れた。得られた溶液を撹拌し、Tint=2〜3℃に冷却した。この撹拌した清澄な溶液に、テトラヒドロフラン中の1.0M 水素化トリエチルホウ素リチウム(Super Hydride、348mL、348mmol、1.8当量)を入れた。この添加は発熱性なので、Tint=<8℃を維持するよう添加を制御した。得られた溶液を、Tint=2〜3℃で1.5時間撹拌し、そして次に2.5時間かけてTint=10〜13℃に温め、ここでのHPLC分析は、約94A%(220nm)変換を示した。撹拌した溶液に、過酸化水素溶液(水 400mLで希釈した35wt%水溶液 95.7mL、1.08mol、5.60当量)を入れた。この添加は非常に発熱性が高いので、Tint=<25℃を維持するよう添加を制御した。得られた溶液を、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE) 1.00Lで希釈し、そして水 1.00Lで、続いてチオ硫酸ナトリウムの約30wt%溶液 500mLで洗浄した。この有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして次に減圧により濃縮した。得られた物質を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(10〜60%酢酸エチル、シリカ 600g)に付して両方のジアステレオマーからなる物質 68g(1.98:1 ジアステレオマー比)及び所望のジアステレオマー 41g(>99:1 ジアステレオマー比)を得た。この混合した画分からなる物質を、イソプロピルアセタート(IPAC) 250mL及びヘプタン(抗溶媒) 200mLから再結晶化し、濾過すると生成物31.3g(220nmで95.7A%、74:1 ジアステレオマー比)が得られた。2つのサンプルを合わせて、(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン72.3g(2工程操作で収率83.6%)を得た。1H-NMRスペクトロスコピー(400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.29 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 5.61 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J= 2.5, 5.4及び11.6 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J= 5.7, 12.0及び14.1 Hz, 1H), 2.27 (ddd, J= 2.6, 4.8及び14.0 Hz, 1H), 2.21-2.14 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.49 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。13C-NMRスペクトロスコピー(100 MHz, CDCl3) δ 153.2, 142.6, 138.5, 131.6, 129.13, 129.10, 128.0, 125.3, 121.6, 84.2, 71.4, 54.1, 53.3, 36.4, 33.6, 32.1, 30.8, 15.6。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イニル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
マイクロ波バイアルに、(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(216mg、0.50mmol)、3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン(0.24mL、2.50mmol)、CuI(9.5mg、0.05mmol)及びEt3N(4mL)を入れた。混合物にN2を5分間散布し、そしてPdCl2(PPh3)2(21mg、0.03mmol)を加えた。混合物にN2を5分間散布し、そしてマイクロ波中、100℃で2時間加熱した。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、5% HCl水溶液(2×30mL)、飽和NaHCO3水溶液(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去すると、暗色の油状物(379mg)が残り、これを2gシリカSPEカートリッジに装填した。カートリッジをヘキサン中の0、25、50及び75% EtOAc(20mL)の各々ならびにEtOAc(2×20mL)で溶離して6個の画分を得た。画分4及び5をプールし、そして濃縮して標記化合物(193mg、89%)を油状物として得た。LC−MS方法1 tR=1.53分、m/z=436,378;1H NMR (CDCl3) 1.12 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.60 (s, 6H), 2.15 (m, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.20-2.45 (2H), 2.80 (m, 1H), 5.66 (q, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H)
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−((1−ヒドロキシシクロペンチル)エチニル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
標記化合物を、1−エチニルシクロペンタノールを使用して、実施例1に記載した手順と類似する手順にしたがって調製した。LC−MS方法1 tR=1.68分、m/z=462,404;1H NMR (CD3OD) 0.93 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.48 (d, 3H), 1.80 (4H), 1.95 (4H), 2.13 (s, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.44 (2H), 2.98 (m, 1H), 5.52 (q, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H)
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(3−メチル−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ブタ−1−イニル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
標記化合物を、3−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)オキサゾリジン−2−オンを使用して、実施例1に記載した手順と類似する手順にしたがって調製した。LC−MS方法1 tR=1.6分、m/z=527,447;1H NMR (CDCl3) 1.12 (s, 3H), 1.18 (3H), 1.51 (d, 3H), 1.78 (6H), 2.10-2.40 (5H), 2.82 (m, 1H), 3.77 (dd, 2H), 4.27 (dd, 2H), 5.66 (q, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H))
マイクロ波バイアルに、(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(50mg、0.12mmol)、ブチル2,2−ジメチルブタ−3−イノアート(40mg、0.23mmol)、CuI(2.2mg、0.012mmol)、PdCl2(PPh3)2(5mg、0.008mmol)、Et3N(2mL)及びEt2NH(0.2mL)を入れた。混合物にN2を10分間散布し、そして100℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し、EtOAc(90mL)に再溶解し、5% HCl水溶液(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去すると、油状物(75mg)が残り、これを分取HPLCによって精製して、ブチル4−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)−2,2−ジメチルブタ−3−イノアート(11mg、19%)を得た。LC−MS方法1 tR=2.13分、m/z=520,462。
1:1:2 THF/H2O/MeOH(2mL)中のブチル4−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)−2,2−ジメチルブタ−3−イノアート(11.3mg、0.022mmol)の撹拌した溶液に、LiOH.H2O(60mg、1.4mmol)を加えた。混合物を室温で1日間撹拌し、そして濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、4−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)−2,2−ジメチルブタ−3−イン酸(7mg、72%)を固体として得た。LC−MS方法1 tR=1.58分、m/z=464,406;1H NMR (CDCl3) 1.12 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.58(s, 6H), 2.10-2.40 (5H), 2.90 (m, 1H), 5.67 (q, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H)。
4−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)−N,N,2,2−テトラメチルブタ−3−インアミド
CH2Cl2(1mL)中の4−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)−2,2−ジメチルブタ−3−イン酸(5.0mg、0.011mmol)及びi−Pr2NEt(0.01mL)の撹拌した溶液に、THF中の2M Me2NH(0.1mL、0.2mmol)及び固体HATU(8.5mg、0.022mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そして残留物を分取HPLCによって精製して、4−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)−N,N,2,2−テトラメチルブタ−3−インアミド(1.0mg、19%)を得た。LC−MS方法1 tR=1.65分、m/z=491,433;1H NMR (CDCl3) 1.13 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.55 (s, 6H), 2.10-2.40 (5H), 2.82 (m, 1H), 5.64 (q, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H)
(S)−3−((S)−1−(4−(4−(アゼチジン−1−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソブタ−1−イニル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに、(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(51mg、0.12mmol)、1−(アゼチジン−1−イル)−2,2−ジメチルブタ−3−イン−1−オン(35mg、0.24mmol)、Pd(OAc)2(2.6mg、0.1mmol)、トリ(オルト−トリル)ホスフィン(7.2mg、0.2mmol)及び粉末K2CO3(32.6mg、0.24mmol)を入れた。バイアルに蓋をし、そしてN2でフラッシュした。水(0.1mL)及びトルエン(1mL)を加え、そして混合物を100℃の油浴中で18時間加熱した。反応混合物を、水(5mL)で予め湿らせておいた10mL ChemElutカートリッジに装填し、そしてEtOAc(40mL)で溶離した。溶離液を濃縮すると、琥珀色の固体(72mg)が残り、これを分取HPLCによって精製して(S)−3−((S)−1−(4−(4−(アゼチジン−1−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソブタ−1−イニル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(35mg、60%)を白色の固体として得た。LC−MS方法1 tR=1.62分、m/z=503,445;1H NMR (CDCl3) 1,12 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.50 (d, 3H), 2.10-2.45 (5H0, 2.70-2.90 (2H), 4.08 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 5.65 (q, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H)。
N−シクロプロピル−4−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)−2,2−ジメチルブタ−3−インアミド
標記化合物を、N−シクロプロピル−2,2−ジメチルブタ−3−インアミドを使用して、実施例1に記載した手順と類似する手順にしたがって調製した。LC−MS方法1 tR=1.63分、m/z=503,445;1H NMR (CDCl3) 0.52 (m, 2h), 0.80 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.53 (d, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.25-2.45 (2H), 2.72 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 5.66 (q, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H)。
N−(4−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
標記化合物を、N−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを使用して、実施例1に記載した手順と類似する手順にしたがって調製した。LC−MS方法1 tR=1.6分、m/z=503,445;1H NMR (CDCl3) 0.72 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.51 (d, 3H), 1.68 (s, 6H), 2.15 (m, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.25-2.40 (2H), 2.78 (m, 1H), 5.63 (q, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.25-7.40 (5H)。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(ピリジン−2−イルエチニル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
標記化合物を、2−エチニルピリジンを使用して、実施例1に記載した手順と類似する手順にしたがって調製した。LC−MS方法1 tR=1.58分、m/z=455,397;1H NMR (CDCl3) 1.14 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.15 (m, 1H), 22.20 (s, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 6.67 (q, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.25-7.40 (8H), 7.53 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.64 (d, 1H)。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
標記化合物を、4−エチニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールを使用して、実施例1に記載した手順と類似する手順にしたがって調製した。LC−MS方法1 tR=1.4分、m/z=478,420;1H NMR (CDCl3) 1.12 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.10-2.30 (4H), 2.38 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 5.66 (q, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H)。
(S)−3−((S)−1−(4−((4−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル)エチニル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
標記化合物を、4−エチニル−1−メチルピペリジン−4−オールを使用して、実施例1に記載した手順と類似する手順にしたがって調製した。LC−MS方法1 tR=1.05分、m/z=491。
(S)−3−((S)−1−(4−(3−アミノ−3−メチルブタ−1−イニル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
標記化合物を、2−メチルブタ−3−イン−2−アミンを使用して、実施例1に記載した手順と類似する手順にしたがって調製した。LC−MS方法1 tR=1.12分、m/z=435;1H NMR (CD3OD) 0.95 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.68 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 5.52 (q, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.25-7.40 (5H)。
(S)−3−((S)−1−(4−((1−アミノシクロヘキシル)エチニル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
標記化合物を、1−エチニルシクロヘキサンアミンを使用して、実施例1に記載した手順と類似する手順にしたがって調製した。LC−MS方法1 tR=1.23分、m/z=475;1H NMR (CD3OD) 0.94 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.65-1.90 (8H), 2.10-2.25 (4H), 2.18 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 5.53 (q, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.25-7.40 (5H)。
N−(1−((4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)エチニル)シクロヘキシル)アセトアミド
回転子(flea stir bar)を備えたバイアルに、(S)−3−((S)−1−(4−((1−アミノシクロヘキシル)エチニル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(12mg、0.025mmol)、i−Pr2NEt(0.015mL、0.08mmol)及びCH2Cl2(2mL)を入れた。無水酢酸(0.005mL、0.043mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして蒸発乾固した。残留物を分取HPLCによって精製して標記化合物(6.1mg、47%)を得た。LC−MS方法1 tR=1.65分、m/z=517,459;1H NMR (CDCl3) 1.12 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.51 (d, 3H), 1.65 (m, 6H), 1.87 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.14 (m, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 5.65 (q, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H)
メチル1−((4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)エチニル)シクロヘキシルカルバマート
標記化合物を、クロロギ酸メチルを使用して、実施例15に記載した手順と類似する手順にしたがって調製した。LC−MS方法1 tR=1.85分、m/z=533,475;1H NMR (CDCl3) 1.12 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.31 (m, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.62 (m, 6H), 1.78 (m, 2H), 2.12 (m, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.88 (s, 1H), 5.64 (q, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.25-7.40 (5H)。
1−(1−((4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)エチニル)シクロヘキシル)尿素
標記化合物を、トリメチルシリルイソシアナートを使用して、実施例15に記載した手順と類似する手順にしたがって調製した。LC−MS方法1 tR=1.6分、m/z=503,400;1H NMR (CDCl3) [選択された共鳴] 1.12 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.33 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 5.61 (q, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.14 (d, 2H)。
N−(4−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)アセトアミド
標記化合物を、(S)−3−((S)−1−(4−(3−アミノ−3−メチルブタ−1−イニル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンを使用して、実施例15に記載した手順と類似する手順にしたがって調製した。LC−MS方法1 tR=1.45分、m/z=477,419;1H NMR (CDCl3) 1.11 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.48 (d, 3H), 1.67 (s, 6H), 1.99 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.20-2.40 (2H), 2.78 (m, 1H), 5.64 (q, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H)
メチル4−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イルカルバマート
標記化合物を、(S)−3−((S)−1−(4−(3−アミノ−3−メチルブタ−1−イニル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン及びクロロギ酸メチルを使用して、実施例15に記載した手順と類似する手順にしたがって調製した。LC−MS方法1 tR=1.65分、m/z=493,435;1H NMR (CDCl3) 1.12 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.49 (d, 3H), 1.67 (s, 6H), 2.14 (m, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.25-2.40 (2H), 2.78 (m, 1H), 5.65 (q, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H)。
1−(4−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)尿素
標記化合物を、(S)−3−((S)−1−(4−(3−アミノ−3−メチルブタ−1−イニル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン及びトリメチルシリルイソシアナートを使用して、実施例15に記載した手順と類似する手順にしたがって調製した。LC−MS方法1 tR=1.43分、m/z=463;1H NMR (CDCl3) 1.12 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 1.67 (s, 6H), 2.10-2.30 (4H), 2.38 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 5.58 (q, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.30-7.40 (5H)。
1−(4−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−3−メチル尿素
標記化合物を、(S)−3−((S)−1−(4−(3−アミノ−3−メチルブタ−1−イニル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン及びメチルイソシアナートを使用して、実施例15に記載した手順と類似する手順にしたがって調製した。LC−MS方法1 tR=1.45分、m/z=492,434;1H NMR (CDCl3) 1.13 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.49 (d, 3H), 1.64 (s, 6H), 2.10-2.50 (5H), 2.81 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 5.66 (q, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H)。
N−(4−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)メタンスルホンアミド
標記化合物を、(S)−3−((S)−1−(4−(3−アミノ−3−メチルブタ−1−イニル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン及びメタンスルホニルクロリドを使用して、実施例15に記載した手順と類似する手順にしたがって調製した。LC−MS方法1 tR=1.53分、m/z=513,455;1H NMR (CDCl3) 1.13 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.49 (d, 3H), 1.69 (s, 6H), 2.10-2.45 (5H), 2.83 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 5.66 (q, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H)
N−(2−メチル−4−(4−((S)−1−((R)−6−(2−メチルアリル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)ブタ−3−イン−2−イル)メタンスルホンアミド
標記化合物を、実施例21を調製するために使用した手順からの副産物として単離した。LC−MS方法1 tR=1.84分、m/z=495;1H NMR (CDCl3) 1.50 (d, 3H), 1.64 (s, 3H0, 1.68 (s, 6H), 2.15-2.35 (m, 3H), 2.53 (d, 1H), 2.61 (d, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 4.47 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 5.62 (q, 1H), 6.75 9d, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H)。
3−(4−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−1,1−ジメチル尿素
標記化合物を、(S)−3−((S)−1−(4−(3−アミノ−3−メチルブタ−1−イニル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン及びジメチルカルバミルクロリドを使用しDMAPを添加して、実施例15に記載した手順と類似する手順にしたがって調製した。LC−MS方法1 tR=1.53分、m/z=506,448;1H NMR (CDCl3) 1.12 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.48 (d, 3H), 1.71 (s, 6H), 2.10-2.40 (5H), 2.78 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 5.63 (q, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H)。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−((3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)エチニル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
tert−ブチル3−ヒドロキシ−3−((4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)エチニル)アゼチジン−1−カルボキシラートを、tert−ブチル3−エチニル−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシラートを使用して、実施例1に記載した手順と類似する手順にしたがって調製した。
CH2Cl2(4mL)中のtert−ブチル3−ヒドロキシ−3−((4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)エチニル)アゼチジン−1−カルボキシラート(97mg、mmol)の氷冷の撹拌した溶液に、CF3CO2H(1mL)を加えた。混合物を氷浴中で0.5時間撹拌し、そして濃縮すると琥珀色の油状物(137mg)が残り、これを分取HPLCによって精製して標記化合物をそのTFA塩(29mg、29%)として得た。LC−MS方法1 tR=1.03分、m/z=449;1H NMR (CD3OD) 0.96 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.14 (s, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 4.14 (d, 2H), 4.37 (d, 2H), 5.53 (q, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.25-7.40 (5H)
(S)−3−((S)−1−(4−((1−アセチル−3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)エチニル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
標記化合物を、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−((3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)エチニル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン及び無水酢酸から、実施例14に記載した手順と類似する手順にしたがって調製した。LC−MS方法1 tR=1.27分、m/z=491,433;1H NMR (CDCl3) 1.12 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.15-2.45 (5H), 2.84 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.36 (m, 2h), 4.44 (d, 1H), 5.65 (q, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H)。
メチル3−ヒドロキシ−3−((4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)エチニル)アゼチジン−1−カルボキシラート
標記化合物を、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−((3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)エチニル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン及びクロロギ酸メチルから、実施例14に記載した手順と類似する手順にしたがって調製した。LC−MS方法1 tR=1.43分、m/z=507,449;1H NMR (CDCl3) 1.12 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.52 (d, 3H), 2.10-2.45 (5H), 2.83 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.15 (d, 2H), 4.33 (d, 2H), 5.66 (q, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H)。
メチル3−((4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)エチニル)−3−(メトキシカルボニルオキシ)アゼチジン−1−カルボキシラート
標記化合物を、実施例26の手順からの副産物として単離した。LC−MS方法1 tR=1.65分,m/z=507;1H NMR (CDCl3) 1.12 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.52 (d, 3H), 2.10-2.45 (5H), 2.83 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.33 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 5.65 (q, 1H), 6.90 9d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.27-7.40 (5H)。
(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(50mg、0.116mmol)、CuI(7mg、30%mol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(14mg、15%mol)、Et2NH(1mL、過剰量)、乾燥DMF(1.5mL)、PPh3(5mg、触媒量)を混合し、脱気し、窒素ガスを再充填した(3×)。トリエチル(エチニル)シラン(500μL、過剰量)を、シリンジを介して加え、そして混合物をマイクロ波中、120℃で30分間加熱した。LC−MSが、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、エーテル(60mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(2×10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を、ヘキサン中の0〜50% EtOAcの勾配で溶離する12gシリカカートリッジのクロマトグラフィーによって精製して(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−((トリエチルシリル)エチニル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(54.8mg、96%)を暗色の油状物として得た。
アセトニトリル(5mL)中の(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−((トリエチルシリル)エチニル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(184mg、0.375mmol)の溶液に、フッ化テトラエチルアンモニウム(112mg、2当量)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、そしてLC−MSが、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、そしてヘキサン中の70〜100% EtOAcの勾配で溶離する12gシリカカートリッジのクロマトグラフィーによって精製して(S)−3−((S)−1−(4−エチニルフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(128mg、91%)を白色の固体として得た。
(S)−3−((S)−1−(4−エチニルフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(10mg、0.027mmol)、4−ブロモ−2−メトキシピリジン(10mg、2当量)、CuI(0.5mg、10%mol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.9mg、10%mol)、ジエチルアミン(1mL)、乾燥DMF(1mL)の混合物を脱気し、窒素ガスを再充填した(3×)。次に、混合物をマイクロ波中、120℃で45分間加熱した。LC−MSにより、反応が完了したことが分かった。混合物を濾過し、濃縮し、5% HCl水溶液で酸性化し、そして分取HPLCによって精製して(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−((2−メトキシピリジン−4−イル)エチニル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(1.4mg)を得た。LC−MS方法1 tR=1.92分、m/z 485(M+1);1H NMR (CD3OD) 7.41-7.27(m, 7H), 6.97(m, 4H), 5.55(q, 1H), 3.92(s, 3H), 3.04(m, 1H), 2.49(m, 2H), 2.21(m, 1H), 2.14(s, 2H), 1.53(d, 3H), 1.28(t, 1H), 1.26(s, 3H), 0.96(s, 3H)。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−((2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチニル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
標記化合物を、(S)−3−((S)−1−(4−エチニルフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン及び4−ヨードピリジン−2(1H)−オンから、実施例28工程3で記載した手順と類似する手順にしたがって調製した。LC−MS方法1 tR=1.3分、m/z=471(M+1)。1H NMR (CD3OD) 7.44-7.28(m, 8H), 6.97(d, 2H), 6.64(s, 1H), 6.44(dd, 1H), 5.54(q, 1H), 3.02(dt, 1H), 2.49(m, 2H), 2.21(m, 1H), 2.15(s, 2H), 1.53(d, 3H), 1.26(s, 3H), 0.96(s, 3H)。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−{(S)−1−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−エチル}−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
CuI(68mg)、Pd(PPh3)2Cl2(125mg)及びNEt3(0.82mL)を、撹拌子、4−ブロモ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(0.38g)、3−[(S)−1−(4−エチニル−フェニル)−エチル]−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン(0.61g)及びN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)を入れたフラスコに順次加え、そしてアルゴン雰囲気下、室温で保持した。得られた混合物を100℃に加熱し、そしてこの温度で4時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却した後、水を加え、そして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーに2回付して(第1クロマトグラフィー:酢酸エチル/メタノール 1:0→4:1;第2クロマトグラフィー:ジクロロメタン/メタノール 19:1→9:1)、標記化合物を油状物として得て、これを酢酸エチルから結晶化した。収率:0.27g(理論値の34%);LC−MS(方法1):tR=3.41分;質量スペクトル(ESI+):m/z=485[M+H]+。
nBu4NF(テトラヒドロフラン中1mol/L、4.90mL)を、テトラヒドロフラン(20mL)中の(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−3−[(S)−1−(4−トリメチルシリルエチニル−フェニル)−エチル]−[1,3]オキサジナン−2−オン(2.00g)の溶液に室温で加えた。この溶液を室温で1時間撹拌し、そして次に、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを残留物に加え、そして得られた混合物を水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒を蒸発させて標記化合物を油状物として得て、これを放置して凝固させた。収率:1.60g(理論値の95%);LC−MS(方法1):tR=3.64分;質量スペクトル(ESI+):m/z=378[M+H]+。
CuI(0.18g)、Pd(PPh3)2Cl2(0.33g)及びNEt3(2.22mL)を、撹拌子、トリメチルシリルアセチレン(1.31mL)、(S)−3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン(2.00g)及びN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)を入れたフラスコに順次加え、そしてアルゴン雰囲気下、室温で保持した。フラスコを緊密に密閉し、そして混合物を90℃に加熱した。混合物を90℃で一晩撹拌し、そして次に、周囲温度に冷却した。水(80mL)及び酢酸エチル(200mL)を加え、そして得られた混合物をCeliteで濾過した。濾液の有機相を分離し、そしてブラインで洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して(シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1→0:1)、標記化合物を油状物として得た。収率:0.27g(理論値の34%);LC−MS(方法1):tR=4.27分;質量スペクトル(ESI+):m/z=450[M+H]+。
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−{(S)−1−[4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イルエチニル)−フェニル]−エチル}−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン
標記化合物を、3−[(S)−1−(4−エチニル−フェニル)−エチル]−(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン及び5−ブロモ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンから、実施例31に記載した手順と類似する手順にしたがって調製した。LC−MS(方法1):tR=3.46分;質量スペクトル(ESI+):m/z=485[M+H]+。
本発明の化合物による11β−HSD1のミクロソーム調製物の阻害は、基本的には、以前に報告されているように測定した(K. Solly, S.S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High Throughput Screening of 11-Beta-Hydroxyseroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384)。全ての反応は、室温で96ウェルの透明な可撓性PETのMicrobetaプレート(PerkinElmer)内で実施した。アッセイは、基質溶液(50mM HEPES、pH7.4、100mM KCl、5mM NaCl、2mM MgCl2、2mM NADPH及び160nM [3H]コルチゾン(1Ci/mmol)) 49μlを分注し、そして0.1mMから出発して半対数(half-log)倍の増分(8点)で前もって希釈したDMSO中の試験化合物 1μL中で混合することにより開始する。10分間のプレインキュベーション後、ヒト11β−HSD1を過剰発現するCHO細胞から単離したミクロソームを含有する酵素溶液(10〜20μg/mLの総タンパク質) 50μLを加え、そしてこのプレートを室温で90分間インキュベートした。Superblock緩衝液(Bio-Rad)中に10μM 18β−グリチルレチン酸、5mg/mLプロテインAコートYSi SPAビーズ(GE Healthcare)及び3.3μg/mLの抗コルチゾール抗体(East Coast Biologics)を含有するSPAビーズ懸濁液 50μlを加えることにより反応を停止させた。プレートを室温で120分間振盪させ、そして[3H]コルチゾールに相当するSPAシグナルをMicrobetaプレートリーダーで測定した。試験された化合物のデータは、以下の表1に示されている。
本発明の化合物による11β−HSD1の阻害は、全細胞中で以下のとおり測定した。アッセイ用の細胞は2つの供給源から得た:Zen-Bio, Inc.製の完全に分化しているヒト大網脂肪細胞;及びLonza Group Ltd.製のヒト大網前脂肪細胞。Zen-Bio Inc.製の予め分化している大網脂肪細胞は、96ウェルプレートで購入し、そして前駆体の前脂肪細胞からの分化の少なくとも2週間後にアッセイに使用した。Zen-Bioでは、脂肪生成性及び脂質生成性のホルモン(ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びPPAR−γアゴニスト)を培地に補足することにより前脂肪細胞の分化を誘導した。細胞は、完全脂肪細胞培地(DMEM/Ham's F-12(1:1、v/v)、HEPES pH7.4、ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びアムホテリシンB(Zen-Bio, Inc.より供給))中で37℃、5% CO2で維持した。
試験化合物による11β−HSD1のインビトロ阻害は、ヒト肝ミクロソームによりコルチステロン(cortisterone)から生成するコルチゾールを検出するHTRF(均一系時間分解蛍光(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence))法(cisbio international, France)で測定した。簡単に述べると、化合物を、NADPH(200μM)及びコルチゾン(80nM)を含有するトリス緩衝液(20mM トリス、5mM EDTA、pH6.0)中、37℃で1時間インキュベートした。次に、反応で生成したコルチゾールを、2つのHTRF結合体(XL665に結合したコルチゾール及びユーロピウムクリプタートで標識した抗コルチゾール抗体)を含む競合免疫アッセイで検出する。検出反応のためのインキュベーション時間は典型的には2時間であった。コルチゾールの量は、ウェルの時間分解蛍光(Ex 320/75nm;Em 615/8.5nm及び665/7.5nm)を読みとることにより測定した。2つの発光シグナルの比を次に算出した(Em665×10000/Em615)。各アッセイは、非阻害コルチゾール生成のための対照として化合物の代わりにビヒクル対照をとのインキュベーション(100% CTL;「高値」)、ならびに完全阻害酵素及びコルチゾールバックグラウンドのための対照としてカルベノキソロンとのインキュベーション(0% CTL;「低値」)を包含した。各アッセイはまた、蛍光データをコルチゾール濃度に変換するコルチゾールの較正曲線を包含した。各化合物の阻害パーセントは、カルベノキソロンのシグナルに対して決定した。
Claims (13)
- 式(I):
[式中、
R1a は、メチル、R 1b は、水素であり;
A1は、炭素原子であり;
Cy1は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そしてハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、−OH、−COOH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルもしくはハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル (C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、−SR9、−S(=O)R6、−S(=O)R7、−S(=O)R9、−S(=O)2R6、−S(=O)2R7、−S(=O)2R9、−NHR6、−N(R6)2、−C(=O)R6、−C(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−S(=O)2NHR6、−S(=O)2N(R6)2、−S(=O)2R8、−NHC(=O)R6、−V1−NHC(=O)R6、−NHS(=O)2R6、−V1−NHS(=O)2R6、−V1−C(=O)R6、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−V1−NH2、−V1−NHR6、−V1−N(R6)2、−C(=O)R7、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)N(R7)2、−S(=O)2NHR7、−S(=O)2NR6R7、−S(=O)2N(R7)2、シアノ(C1−C6)アルキル、−V1−C(=O)NH2、−V1−C(=O)NHR6、−V1−C(=O)N(R6)2、−V1−C(=O)NHR7、−V1−C(=O)NR6R7及び−V1−C(=O)N(R7)2から独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されており;
Cy2は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そしてハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、−OH、−COOH、−COOR6、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、−SR9、−S(=O)R6、−S(=O)R7、−S(=O)R9、−S(=O)2R6、−S(=O)2R7、−S(=O)2R9、−NHR6、−N(R6)2、−C(=O)R6、−C(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−S(=O)2NHR6、−S(=O)2N(R6)2、−S(=O)2R8、−NHC(=O)R6、−NHC(=O)R7、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHR6、−NHC(=O)NR6R6、オキソオキサゾリジニル、−OC(=O)OR6、−V1−NHC(=O)R6、−NHS(=O)2R6、−V1−NHS(=O)2R6、−V1−C(=O)R6、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−V1−NH2、−V1−NHR6、−V1−N(R6)2、−C(=O)R7、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)N(R7)2、−S(=O)2NHR7、−S(=O)2NR6R7、−S(=O)2N(R7)2、シアノ(C1−C6)アルキル、−V1−C(=O)NH2、−V1−C(=O)NHR6、−V1−C(=O)N(R6)2、−V1−C(=O)NHR7、−V1−C(=O)NR6R7及び−V1−C(=O)N(R7)2から独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されており;
Eは、結合であり;
R2は、フェニルであり;
R3は、2−メチルアリル又は2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルであり;
Yは、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル又はオキソであり;
nは、0、1又は2であり;
mは、1又は2であり;
Qは、O、CH2又はNR5であり;
各R5は独立して、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル又はヒドロキシ(C1−C6)アルキルであり;
各R6は独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル又は(C1−C6)アルコキシであり;
各V1は独立して、(C1−C6)アルキレン、(C1−C6)アルケニレン、(C1−C6)アルキニレン又は(C1−C6)アルキレンオキシであり;
各R7は独立して、(C3−C6)シクロアルキル又は(C3−C6)シクロアルコキシであり;
各R8は独立して、ヘテロシクリルであり;そして
各R9は独立して、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル又はハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルである]
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - 構造式(II)、(III)、(IV)又は(V):
R1a 、Cy 1 、Cy 2 、E、R 2 、R 3 、m及びQは、請求項1の定義と同じであり;
Rx及びRyは、独立して、場合により置換されている(C1−C6)アルキルであり;
Aは、−CN、−NO2、−NH2、−OH、−COOH、−COOR6、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、−SR9、−S(=O)R6、−S(=O)R7、−S(=O)R9、−S(=O)2R6、−S(=O)2R7、−S(=O)2R9、−NHR6、−N(R6)2、−C(=O)R6、−C(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−S(=O)2NHR6、−S(=O)2N(R6)2、−S(=O)2R8、−NHC(=O)R6、−NHC(=O)R7、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHR6、−NHC(=O)NR6R6、オキソオキサゾリジニル、−OC(=O)OR6、−V1−NHC(=O)R6、−NHS(=O)2R6、−V1−NHS(=O)2R6、−V1−C(=O)R6、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−V1−NH2、−V1−NHR6、−V1−N(R6)2、−C(=O)R7、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)N(R7)2、−S(=O)2NHR7、−S(=O)2NR6R7、−S(=O)2N(R7)2、シアノ(C1−C6)アルキル、−V1−C(=O)NH2、−V1−C(=O)NHR6、−V1−C(=O)N(R6)2、−V1−C(=O)NHR7、−V1−C(=O)NR6R7及び−V1−C(=O)N(R7)2から選択され;
Bは、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり;
sは、0、1、2又は3であり;
各Rzは、−CN、−NO2、−NH2、−OH、−COOH、−COOR6、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、−SR9、−S(=O)R6、−S(=O)R7、−S(=O)R9、−S(=O)2R6、−S(=O)2R7、−S(=O)2R9、−NHR6、−N(R6)2、−C(=O)R6、−C(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−S(=O)2NHR6、−S(=O)2N(R6)2、−S(=O)2R8、−NHC(=O)R6、−NHC(=O)R7、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHR6、−NHC(=O)NR6R6、オキソオキサゾリジニル、−OC(=O)OR6、−V1−NHC(=O)R6、−NHS(=O)2R6、−V1−NHS(=O)2R6、−V1−C(=O)R6、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−V1−NH2、−V1−NHR6、−V1−N(R6)2、−C(=O)R7、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)N(R7)2、−S(=O)2NHR7、−S(=O)2NR6R7、−S(=O)2N(R7)2、シアノ(C1−C6)アルキル、−V1−C(=O)NH2、−V1−C(=O)NHR6、−V1−C(=O)N(R6)2、−V1−C(=O)NHR7、−V1−C(=O)NR6R7及び−V1−C(=O)N(R7)2から独立して選択され;
Cy2aは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基であり、そしてハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、−OH、−COOH、−COOR6、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、−SR9、−S(=O)R6、−S(=O)R7、−S(=O)R9、−S(=O)2R6、−S(=O)2R7、−S(=O)2R9、−NHR6、−N(R6)2、−C(=O)R6、−C(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−S(=O)2NHR6、−S(=O)2N(R6)2、−S(=O)2R8、−NHC(=O)R6、−NHC(=O)R7、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHR6、−NHC(=O)NR6R6、オキソオキサゾリジニル、−OC(=O)OR6、−V1−NHC(=O)R6、−NHS(=O)2R6、−V1−NHS(=O)2R6、−V1−C(=O)R6、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−V1−NH2、−V1−NHR6、−V1−N(R6)2、−C(=O)R7、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)N(R7)2、−S(=O)2NHR7、−S(=O)2NR6R7、−S(=O)2N(R7)2、シアノ(C1−C6)アルキル、−V1−C(=O)NH2、−V1−C(=O)NHR6、−V1−C(=O)N(R6)2、−V1−C(=O)NHR7、−V1−C(=O)NR6R7及び−V1−C(=O)N(R7)2から独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されており;そして
各R 6 、各R 7 、各R 8 、各R 9 及び各V 1 は、請求項1の定義と同じである]
によって表される、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - Cy1が、場合によりシクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチアゾリル基であり、そして、Qが、O、CH2又はNHである、請求項2記載の化合物。
- 構造式(II−C)、(III−D)、(IV−C)又は(V−C):
[式中、
R 2 及びR 3 は、請求項1の定義と同じであり;
A、R Z 及びsは、請求項2の定義と同じであり;
Cy 1 は、請求項3の定義と同じであり;
Cy2は、場合により置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、フリル、チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル、オキソジヒドロピラジニル、オキソインドリニル、オキソジヒドロキノリニル、オキソジヒドロピロロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、テトラゾロピリジニル、テトラゾロピリダジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、オキソジヒドロプリニル、オキソジヒドロベンゾイミダゾリル、ピペラジニル、オキソジヒドロピロリル又は1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1,2−チアジニル基であり;
Bは、場合により置換されているシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル又はオキセタニル基であり;そして
Cy2aは、場合により置換されているフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、フリル、チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル、オキソジヒドロピラジニル、オキソインドリニル、オキソジヒドロキノリニル、オキソジヒドロピロロピリジニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、テトラゾロピリジニル、テトラゾロピリダジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、オキソジヒドロプリニル又はオキソジヒドロベンゾイミダゾリル基である]
によって表される、請求項3記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - Cy1が、場合により置換されているフェニルである、請求項4記載の化合物。
- Cy2が、−NH2、−OH、−COOH、−COOMe、−OMe、シクロプロピルカルバモイル;−C(=O)NMe2、アゼチジニルカルボニル、−NHC(=O)Me、−NHC(=O)OMe、シクロプロパンカルボキシアミド、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHMe、−NHC(=O)NMe2、オキソオキサゾリジニル、−OC(=O)OMe及び−NHS(=O)2Meから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されている、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、オキソジヒドロピリジル、ピペリジニル、アゼチジニル又はテトラヒドロピラニル基であり;
Aが、−NH2、−OH、−COOH、−COO(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−C(=O)NH(C3−C6)シクロアルキル;−C(=O)N{(C1−C6)アルキル}{(C1−C6)アルキル}、アゼチジニルカルボニル、−NHC(=O)(C1−C6)アルキル、−NHC(=O)O(C1−C6)アルキル、−NHC(=O)(C3−C6)シクロアルキル、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NH(C1−C6)アルキル、−NHC(=O)NH(C1−C6)アルキル、−NHC(=O)N{(C1−C6)アルキル}{(C1−C6)アルキル}、オキソオキサゾリジニル、−OC(=O)O(C1−C6)アルキル及び−NHS(=O)2(C1−C6)アルキルから選択され;そして
Cy2aが、−NH2、−OH、−COOH、−COOMe、−OMe、シクロプロピルカルバモイル、−C(=O)NMe2、アゼチジニルカルボニル、−NHC(=O)Me、−NHC(=O)OMe、シクロプロパンカルボキサミド、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHMe、−NHC(=O)NMe2、オキソオキサゾリジニル、−OC(=O)OMe及び−NHS(=O)2Meから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されている、ピリジル又はオキソジヒドロピリジル基である、請求項5記載の化合物。 - Cy1によって表される基が、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ、エトキシカルボニルメトキシ、2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ、シアノ、ジフルオロメトキシ、t−ブトキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−プロピル、メトキシメチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ及びベンジルオキシカルボニルから独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されており;
Cy2によって表される基が、−NH2、−OH、−COOH、−COOR6、−R6、−C(=O)NHR7;−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−NHC(=O)R6、−NHC(=O)R7、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHR6、−NHC(=O)NR6R6、オキソオキサゾリジニル、−OC(=O)OR6及び−NHS(=O)2R6から独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており;
Aが、−NH2、−OH、−COOH、−COOR6、−R6、−C(=O)NHR7;−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−NHC(=O)R6、−NHC(=O)R7、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHR6、−NHC(=O)NR6R6、オキソオキサゾリジニル、−OC(=O)OR6及び−NHS(=O)2R6から選択され;
Bが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル又はオキセタニル基であり;
各Rzが、−COOR6、(C1−C6)アルキル及び−OC(=O)OR6から独立して選択され;
Cy2aによって表される基が、−NH2、−OH、−COOH、−COOMe、−OMe、シクロプロピルカルバモイル;−C(=O)NMe2、アゼチジニルカルボニル、−NHC(=O)Me、−NHC(=O)OMe、シクロプロパンカルボキシアミド、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHMe、−NHC(=O)NMe2、オキソオキサゾリジニル、−OC(=O)OMe及び−NHS(=O)2Meから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており;そして
各R 6 、各R 7 及び各R 8 は、請求項1の定義と同じである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。 - Cy1によって表される基が、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ、エトキシカルボニルメトキシ、2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ、シアノ、ジフルオロメトキシ、t−ブトキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−プロピル、メトキシメチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ及びベンジルオキシカルボニルから独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されており;
Cy2によって表される基が、−NH2、−OH、−COOH、−COOR6、−R6、−C(=O)NHR7;−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−NHC(=O)R6、−NHC(=O)R7、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHR6、−NHC(=O)NR6R6、オキソオキサゾリジニル、−OC(=O)OR6及び−NHS(=O)2R6から独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており;
Aが、−NH2、−OH、−COOH、−COO(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルコキシ、−C(=O)NH(C3−C6)シクロアルキル;−C(=O)N{(C1−C6)アルキル}{(C1−C6)アルキル}、アゼチジニルカルボニル、−NHC(=O)(C1−C6)アルキル、−NHC(=O)O(C1−C6)アルキル、−NHC(=O)(C3−C6)シクロアルキル、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NH(C1−C6)アルキル、−NHC(=O)N{(C1−C6)アルキル}{(C1−C6)アルキル}、オキソオキサゾリジニル、−OC(=O)O(C1−C6)アルキル及び−NHS(=O)2(C1−C6)アルキルから選択され;
Bが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル又はオキセタニル基であり;
各Rzが、−COO(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル及び−OC(=O)O(C1−C6)アルキルから独立して選択され;
Cy2aによって表される基が、−NH2、−OH、−COOH、−COOMe、−OMe、シクロプロピルカルバモイル;−C(=O)NMe2、アゼチジニルカルボニル、−NHC(=O)Me、−NHC(=O)OMe、シクロプロパンカルボキシアミド、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHMe、−NHC(=O)NMe2、オキソオキサゾリジニル、−OC(=O)OMe及び−NHS(=O)2Meから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており;そして
各R 6 、各R 7 及び各R 8 は、請求項1の定義と同じである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。 - Cy1によって表される基が、フルオロ、クロロ、シアノ、CONH2、CONHMe、CONMe2、CONHc−Pr、メチル、エチル、シクロプロピル、CF3又はオキソで場合により置換されており;
Cy2によって表される基が、−NH2、−OH、−COOH、−COOMe、−OMe、シクロプロピルカルバモイル;−C(=O)NMe2、アゼチジニルカルボニル、−NHC(=O)Me、−NHC(=O)OMe、シクロプロパンカルボキシアミド、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHMe、−NHC(=O)NMe2、オキソオキサゾリジニル、−OC(=O)OMe及び−NHS(=O)2Meから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており;
Aが、−NH2、−OH、−COOH、−C(=O)NH(C3−C6)シクロアルキル;−C(=O)N{(C1−C6)アルキル}{(C1−C6)アルキル}、アゼチジニルカルボニル、−NHC(=O)(C1−C6)アルキル、−NHC(=O)O(C1−C6)アルキル、−NHC(=O)(C3−C6)シクロアルキル、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NH(C1−C6)アルキル、−NHC(=O)N{(C1−C6)アルキル}{(C1−C6)アルキル}、オキソオキサゾリジニル及び−NHS(=O)2(C1−C6)アルキルから選択され;
Bが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、アゼチジニル又はテトラヒドロピラニル基であり;
各Rzが、−COO(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル及び−OC(=O)OR6から独立して選択され;そして
Cy2aによって表される基が、(C1−C6)アルコキシで場合により置換されている、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。 - 11β−HSD1の活性又は発現に関連する疾患を患った被検体を処置するための、治療有効量の請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む、医薬組成物。
- i)薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤;及びii)請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む、医薬組成物。
- 11β−HSD1の活性又は発現に関連する疾患を患った被検体を処置するための医薬の製造のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの使用。
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