JP5586605B2 - 置換ノルトロパンのアリール及びヘテロアリールカルボニル誘導体、該化合物を含有する医薬及びその使用 - Google Patents
置換ノルトロパンのアリール及びヘテロアリールカルボニル誘導体、該化合物を含有する医薬及びその使用 Download PDFInfo
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Description
[式中、基R1及びR2は本明細書で定義するとおりであり、その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩を含む]により構造的に定義される、上記の化学骨格から誘導される化合物に関する。本発明は更に、本発明の式Iの化合物を含有する医薬組成物、ならびに代謝障害の処置用の医薬組成物を調製するための本発明の化合物の使用に関する。更に、本発明は、本発明の医薬組成物ならびに化合物の調製方法に関する。
[式中、R2、R3、R4、W、Y1〜Y5、W、T、U、P、Q及びXは、本明細書で定義するとおりである]で示されるノルトロパンの誘導体が、メラニン濃縮ホルモン(MCH)受容体に結合するMCHを調節するために使用されうるMCH受容体のリガンドとして記載されている。
本発明の目標は、新規なノルトロパン、特に酵素11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)1に対して活性なノルトロパンを発見することである。本発明の更なる目標は、酵素11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)1に対するインビトロ及び/又はインビボの阻害作用を有しており、かつ医薬として使用するのに適切な薬理学的及び薬物動態学的特性を持つノルトロパンを発見することである。
第一の態様において、本発明は、式I:
[式中、
R1は、フェニル、ナフチル、
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又は
ピロリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル(それぞれにおいて、1又は2個のCH基はNにより置き換えられている)、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル(それぞれにおいて、1〜3個のCH基はNにより置き換えられている)、又は
ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル
(一方、上記N−複素環式芳香族基において、1又は2個の−N=CH−基は、場合により、−NH−CO−及び/又は−N(C1−4−アルキル)−CO−により置き換えられており、そして
一方、上記多環式芳香族及び複素環式芳香族基は、場合により、部分飽和であるが、式I中のカルボニル基に結合している芳香族又は複素環式芳香族部分構造を保持しており
(ここで、部分飽和環において、1又は2個のCH2基は、場合により、酸素、硫黄、NH、N(C1−4−アルキル)、カルボニル、又はスルホニルにより独立して置き換えられている)、
ここで、上記芳香族、複素環式芳香族、部分飽和芳香族及び複素環式芳香族基は、場合により、1個以上の、好ましくは1〜4個の置換基R4で置換されており、そして、ここで各前記環の2個の隣接するC原子は、場合により、R5及びR6で置換されており、そして
ここで、全ての複素環式芳香族環は、炭素原子を介して、式I中のカルボニル基に結合している)を示し、
R2は、フェニル、ナフチル、
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又は
ピロリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル(それぞれにおいて、1又は2個のCH基はNにより置き換えられている)、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル(それぞれにおいて、1〜3個のCH基はNにより置き換えられている)
(一方、上記芳香族及び複素環式芳香族基は、場合により、1個以上の、好ましくは1〜4個の置換基R7で置換されており、
ここで、全ての複素環式芳香族環は、炭素原子を介して、式I中のノルトロパン骨格に結合している)を示し、
R4は、互いに独立して、ハロゲン、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、
ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C3−6−シクロアルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキル−オキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルスルホニル)−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、
C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリール−カルボニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、C1−3−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−1−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−1−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−4−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−1−イル−スルホニルアミノ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−スルホニルアミノ、(C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ)カルボニルアミノ、(het)アリールスルホニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、N−(アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−(C1−3−アルキル−アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル]−C1−3−アルキルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールスルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、
オキソ−イミダゾリジン−1−イル、2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル(ここで、前述の基の3位の窒素原子は、場合により、メチル又はエチルで置換されている)、
1,1−ジオキソチアジナニル、
シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル、(het)アリール−アミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールアミノカルボニル、(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、
C1−4−アルキル−カルボニル、(het)アリール−カルボニル、
C1−3−アルキルカルボニル−C1−3−アルキル、カルボキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキル、シアノ−C1−3−アルキル、アミノカルボニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、
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ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、
C1−3−アルキルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、アリールカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、
ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルファニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルフィニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルホニル−C1−3−アルキルオキシ、アミノ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、
C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、C1−3−アルキルスルホニルオキシ、(het)アリールスルホニル、(het)アリールスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、
アミノスルホニル、C1−3−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル、ピロリジン−1−イル−スルホニル、ピペリジン−1−イル−スルホニル、モルホリン−4−イル−スルホニル、ピペラジン−1−イル−スルホニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−スルホニル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル、
C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキルオキシ、
C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルオキシ、
(het)アリール、(het)アリールオキシ、(het)アリール−C1−3−アルキル、(het)アリール−C1−3−アルキルオキシ、(het)アリールオキシ−C1−3−アルキル、又は
テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシ、チエタン−3−イルオキシ
(一方、上記C3−n−シクロアルキル及びC3−n−シクロヘテロアルキル基は、場合により、フッ素、C1−3−アルキル、C1−3−アルコキシ、C1−3−アルコキシ−C1−3−アルキル、又はヒドロキシより独立して選択される1又は2個の基で置換されており、そしてここで、1個のCH2基は、場合により、CO又はSO2により置き換えられている)を示し、そして
R5及びR6は、互いに連結し、そして隣接する炭素原子と結合し、一緒になって、フッ素及び/又はメチルで一又は二置換されていてもよいメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はC3−5−アルキレン架橋基を形成するか;あるいは
R5及びR6は、それらが結合する炭素原子と組み合わされて、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピロロ、フラノ、チエノ、ピラゾロ、イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環(ここで、各前記環は、場合により、ハロゲン、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、C1−3−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル、及びC1−3−アルキルオキシより互いに独立して選択される1個以上の、好ましくは1〜4個の置換基で置換されている)を形成してもよく、
R7は、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシ、(het)アリール、(het)アリールオキシ、
C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−4−アルキルオキシ(ここで、各基において、場合により、1個のCH2基は、カルボニル又はスルホニルにより置き換えられており、そしてそれぞれは、場合により、フッ素で一置換又は多置換されており、そして、場合により、
ヒドロキシ、塩素、C1−3−アルキルオキシ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、シアノ、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル、C1−3−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、C3−6−シクロアルキル、(het)アリール、又は(het)アリールオキシで一又は二置換されている)、
アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C3−6−シクロアルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルオキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルスルホニル)−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、
C1−4−アルキルカルボニルアミノ、(het)アリール−カルボニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニル−アミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、C1−3−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−1−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−1−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−4−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−1−イル−スルホニルアミノ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−スルホニルアミノ、(C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ)カルボニルアミノ、(het)アリールスルホニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、N−(アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−(C1−3−アルキル−アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル]−C1−3−アルキルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールスルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、
カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル、(het)アリール−アミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールアミノカルボニル、(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、
C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、(het)アリールスルホニル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、
アミノスルホニル、C1−3−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル、ピロリジン−1−イル−スルホニル、ピペリジン−1−イル−スルホニル、モルホリン−4−イル−スルホニル、ピペラジン−1−イル−スルホニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−スルホニル
(ここで、上記C3−n−シクロアルキル及びC3−n−シクロヘテロアルキル基は、場合により、フッ素、C1−3−アルキル、C1−3−アルコキシ、C1−3−アルコキシ−C1−3−アルキル、又はヒドロキシより独立して選択される1又は2個の基で置換されており、そして、ここで、1個のCH2基は、場合により、CO又はSO2により置き換えられている)を示し、そして
R11は、互いに独立して、ハロゲン、C1−4−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルカルボニルアミノ、C1−3−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−3−アルキルアミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル、C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェニル
(一方、上記(het)アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル(ここで、1又は2個のCHはNにより置き換えられている)、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル(ここで、1〜3個のCHはNにより置き換えられている)、又は
1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリジニル、2,3−ジヒドロ−3−オキソ−ピリダジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−3,6−ジオキソ−ピリダジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジニル、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−ピリミジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−ピラジニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−インドリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾオキサゾリル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−イソキノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−シンノリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キナゾリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−キナゾリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソキノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−オキソ−キノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−キノキサリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−フタラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル及び3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニルからなる群より選択される環であり、
ここで、各上記(het)アリールは、場合により、同一であっても異なっていてもよい1、2又は3個のR11で置換されており、
一方、上記アルキル又はアルキレン部分は分岐でも非分岐でもよい)を示す]により構造的に定義される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩に関する。
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル(ここで、1又は2個のCHはNにより置き換えられている)、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル(ここで、1又は2個のCHはNにより置き換えられている)、又は
インドリニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドリル、1−オキソ−2,3−ジヒドロ−イソインドリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、7−オキソ−4,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、
(ここで、上記芳香族及び複素環式芳香族基は、場合により、1個以上の、好ましくは1〜4個の置換基R4で置換されており、そして、ここで、2個の隣接するC原子は、場合により、R5及びR6で置換されている)を示す]により記述される。
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル(ここで、1又は2個のCHはNにより置き換えられている)、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル(ここで、1又は2個のCHはNにより置き換えられている)
(一方、上記芳香族及び複素環式芳香族環は、場合により、1〜4個のR7で置換されている)を示す]により記述される。
ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C3−6−シクロアルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルオキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルスルホニル)−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、
C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリールカルボニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、(het)アリールスルホニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、N−(アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−(C1−3−アルキル−アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル]−C1−3−アルキルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールスルホニルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、
オキソ−イミダゾリジニル、2,4−ジオキソ−イミダゾリジニル、2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル(ここで、前記基の3位の窒素原子は、場合により、メチルで置換されている)、
1,1−ジオキソ−[1,2]チアジナン−2−イル、
シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、2−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル−カルボニル、3−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル、(het)アリールアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールアミノカルボニル、(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、
C1−4−アルキル−カルボニル、(het)アリール−カルボニル、
C1−3−アルキルカルボニル−C1−3−アルキル、カルボキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキル、シアノ−C1−3−アルキル、アミノカルボニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、
カルボキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、シアノ−C1−3−アルキルオキシ、アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル−オキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキル−オキシ、ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、
ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、(メチル−モルホリン−4−イル)−C1−3−アルキル、(ジメチル−モルホリン−4−イル)−C1−3−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、
C1−3−アルキルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、(het)アリールカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、
ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルファニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルフィニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルホニル−C1−3−アルキルオキシ、アミノ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、
C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、(het)アリールスルホニル、
アミノスルホニル、C1−3−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル、ピロリジン−1−イル−スルホニル、ピペリジン−1−イル−スルホニル、モルホリン−4−イル−スルホニル、ピペラジン−1−イル−スルホニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−スルホニル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル、
C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキルオキシ、
C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルオキシ、
(het)アリール、(het)アリールオキシ、(het)アリール−C1−3−アルキル、(het)アリール−C1−3−アルキルオキシ、(het)アリールオキシ−C1−3−アルキル、又は
テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシ、チエタン−3−イルオキシ
(ここで、上記(het)アリール基は、フェニル、ナフチル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル(ここで、1又は2個のCHはNにより置き換えられている)、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル(ここで、1〜3個のCHはNにより置き換えられている)、又は
1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリジニル、2,3−ジヒドロ−3−オキソ−ピリダジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−3,6−ジオキソ−ピリダジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジニル、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−ピリミジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−ピラジニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−インドリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾオキサゾリル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−イソキノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−シンノリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キナゾリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−キナゾリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソキノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−オキソ−キノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−キノキサリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−フタラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニルであり、そして
ここで、全ての上記(het)アリール基は、場合により、同一であっても異なっていてもよい1、2又は3個のR11で置換されている)を示す]により記述される。
アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C3−6−シクロアルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルオキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルスルホニル)−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、
C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリールカルボニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、
2−オキソ−イミダゾリジニル、1,1−ジオキソ−[1,2]チアジナニル、
シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、2−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル−カルボニル、3−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、
C1−4−アルキル−カルボニル、(het)アリール−カルボニル、
C1−3−アルキルカルボニル−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、
C1−3−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、
C1−3−アルキルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、(het)アリールカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、
ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシ、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル、
(het)アリール、(het)アリール−C1−3−アルキル、又は(het)アリールオキシ
(ここで、上記(het)アリール基は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニル、あるいは
ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、又はピリジル(ここで、1又は2個のCHはNにより置き換えられている)、あるいは
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、又はイソキノリニル(ここで、1〜3個のCHはNにより置き換えられている)であり、そして
ここで、上記(het)アリール基は、場合により、同一であっても異なっていてもよい1,2,又は3個のR11で置換されている)を示す]により記述される。
ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C3−6−シクロアルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルオキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルスルホニル)−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、
C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリール−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、C1−3−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−1−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−1−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−4−イル−スルホニルアミノ、(het)アリールスルホニルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキルカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、N−(アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−(C1−3−アルキル−アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル]−C1−3−アルキルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールスルホニルアミノ、
シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル、(het)アリールアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールアミノカルボニル、(het)アリール−C1−3−アルキル−アミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、
C1−4−アルキル−カルボニル、(het)アリール−カルボニル、
カルボキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキル、シアノ−C1−3−アルキル、アミノカルボニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、
カルボキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、シアノ−C1−3−アルキルオキシ、アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル−オキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキル−オキシ、
ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、
C1−3−アルキルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、アリールカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、
ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルファニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルフィニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルホニル−C1−3−アルキルオキシ、アミノ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、
C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、(het)アリールスルホニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、
アミノスルホニル、C1−3−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル、ピロリジン−1−イル−スルホニル、ピペリジン−1−イル−スルホニル、モルホリン−4−イル−スルホニル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキルオキシ、
C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルオキシ、
(het)アリール、(het)アリールオキシ、(het)アリール−C1−3−アルキル、(het)アリール−C1−3−アルキルオキシ、(het)アリールオキシ−C1−3−アルキル、又は
テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシ
(ここで、上記(het)アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル(ここで、1又は2個のCHはNにより置き換えられている)であり、
そして、ここで、上記(het)アリール基は、場合により、同一であっても異なっていてもよい1又は2個のR11で置換されている)を示す]により記述される。
C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、
アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、
C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキルカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、
シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、
カルボキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキル、シアノ−C1−3−アルキル、アミノカルボニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、
カルボキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、シアノ−C1−3−アルキルオキシ、
ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、
C1−3−アルキルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、
ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシ、
C1−3−アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、
アミノスルホニル、C1−3−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキルオキシ、
テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシ、あるいは
場合により、1又は2個の同一の又は異なるR11で置換されているフェニル又はフェノキシを示す]により記述される。
本明細書において前述及び後述のとおり定義される一般式Iの化合物を調製するために、
一般式II:
[式中、基R2は、前述及び後述のとおり定義される]で示される化合物を、一般式R1−CO−Y(場合により、対応するカルボン酸からインサイチュで調製される):
[式中、R1は、前述及び後述のとおり定義され、そして
Yは、脱離基であり、特に、
フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1−4−アルコキシ、C2−4−アルケニルオキシ、C2−4−アルキニルオキシ、C1−4−アルキルスルファニル、アリールトリアゾールオキシ、ヘテロアリールトリアゾールオキシ、ヘテロアリール、スクシニル−N−オキシ、C1−4−アルキルカルボニルオキシ、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノカルボニルオキシ、ピロリルカルボニルオキシ、ピペリジニル−カルボニルオキシ、モルホリニルカルボニルオキシ、トリ−(C1−4−アルキル)−カルバムイミドイルオキシ、N,N,N’,N’−テトラ−(C1−4−アルキル)ウロニル、N,N’−ジシクロヘキシルウロニル、ジ−(C1−4−アルキルオキシ)−ホスホリルオキシ、ジ−(ジ−C1−4−アルキルアミノ)−ホスホリルオキシ、ジピロリジニルホスホリルオキシ、アリールオキシ、アリールスルファニル、ヘテロスルファニル、又はヘテロアリールオキシ
(一方、上記基の定義において記載のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、場合により、フッ素、塩素、C1−3−アルキル、又はC1−3−アルコキシで一又は多置換されており、
一方、上記基の定義において記載のアリール基は、単独で又は別の基の一部分として、フェニル又はナフチル基を示し、そして上記基の定義において記載のヘテロアリール基は、単独で又は別の基の一部分として、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル(一方、アリール及びヘテロアリール基の両方は、場合により、独立して、フッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、又はジ−(C1−3−アルキル)アミノ基で一又は多置換されている)を示す)を示す]で示される化合物と、場合により、塩基又は別の添加剤の存在下で、反応させ、
そして、必要であれば、上記の反応に使用される任意の保護基を同時に又は続けて開裂し;
所望であれば、そのように得られた一般式Iの化合物を、その立体異性体に分割し;
所望であれば、そのように得られた一般式Iの化合物を、その塩、特に薬学的使用のために、その生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法に関する。
特記しない限り、基、残基、及び置換基、特に、R1、R2、R4、R5、R6、R7、及びR11は、本明細書において前述及び後述のとおり定義される。残基、置換基、又は基が化合物において数回現れる場合、それらは同一の又は異なる意味を有してもよい。本発明の化合物の基及び置換基の幾つかの好ましい意味を本明細書において後述する。
a)R1についての定義(ai)(好ましさの順)昇順で、好ましくは(a1)から、より好ましくは(a2)を経て、最も好ましくは(a4)まで:
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル(ここで、1又は2個のCHはNにより置き換えられている)、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル(ここで、1又は2個のCHはNにより置き換えられている)、又は
インドリニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドリル、1−オキソ−2,3−ジヒドロ−イソインドリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、7−オキソ−4,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、
(ここで、上記芳香族及び複素環式芳香族基は、場合により、1個以上の、好ましくは1〜4個の置換基R4で置換されており、そして、ここで、2個の隣接するC原子は、場合により、R5及びR6で置換されている。
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル(ここで、1又は2個のCHはNにより置き換えられている)、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル(ここで、1又は2個のCHはNにより置き換えられている)
(一方、上記芳香族及び複素環式芳香族環は、場合により、1〜4個のR7で置換されている)を示す。
ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C3−6−シクロアルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルオキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルスルホニル)−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、
C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリールカルボニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、(het)アリールスルホニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキルカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、N−(アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−(C1−3−アルキル−アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル]−C1−3−アルキルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールスルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、
オキソ−イミダゾリジニル、2,4−ジオキソ−イミダゾリジニル、2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル(ここで、前記基の3位の窒素原子は、場合により、メチルで置換されている)、
1,1−ジオキソ−[1,2]チアジナン−2−イル、
シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、2−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル−カルボニル、3−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル、(het)アリールアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールアミノカルボニル、(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、
C1−4−アルキル−カルボニル、(het)アリール−カルボニル、
C1−3−アルキルカルボニル−C1−3−アルキル、カルボキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキル、シアノ−C1−3−アルキル、アミノカルボニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、
カルボキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、シアノ−C1−3−アルキルオキシ、アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル−オキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキル−オキシ、ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、
ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、(メチル−モルホリン−4−イル)−C1−3−アルキル、(ジメチル−モルホリン−4−イル)−C1−3−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、
C1−3−アルキルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、(het)アリールカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、
ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルファニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルフィニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルホニル−C1−3−アルキルオキシ、アミノ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、
C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、(het)アリールスルホニル、
アミノスルホニル、C1−3−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル、ピロリジン−1−イル−スルホニル、ピペリジン−1−イル−スルホニル、モルホリン−4−イル−スルホニル、ピペラジン−1−イル−スルホニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−スルホニル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル、
C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキルオキシ、
C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルオキシ、
(het)アリール、(het)アリールオキシ、(het)アリール−C1−3−アルキル、(het)アリール−C1−3−アルキルオキシ、(het)アリールオキシ−C1−3−アルキル、又は
テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシ、チエタン−3−イルオキシ
(ここで、上記(het)アリール基は、フェニル、ナフチル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル(ここで、1又は2個のCHはNにより置き換えられている)、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル(ここで、1〜3個のCHはNにより置き換えられている)、又は
1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリジニル、2,3−ジヒドロ−3−オキソ−ピリダジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−3,6−ジオキソ−ピリダジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジニル、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−ピリミジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−ピラジニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−インドリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾオキサゾリル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−イソキノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−シンノリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キナゾリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−キナゾリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソキノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−オキソ−キノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−キノキサリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−フタラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニルであり、そして
ここで、全ての上記(het)アリール基は、場合により、同一であっても異なっていてもよい1,2,又は3個のR11で置換されている)を示す。
アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C3−6−シクロアルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルオキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルスルホニル)−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、
C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリールカルボニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、
2−オキソ−イミダゾリジニル、1,1−ジオキソ−[1,2]チアジナニル、
シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、2−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル−カルボニル、3−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、
C1−4−アルキル−カルボニル、(het)アリール−カルボニル、
C1−3−アルキルカルボニル−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、
C1−3−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、
C1−3−アルキルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、(het)アリールカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、
ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシ、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル、
(het)アリール、(het)アリール−C1−3−アルキル又は(het)アリールオキシ
(ここで、上記(het)アリール基は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、若しくはピリジル(ここで、1又は2個のCHはNにより置き換えられている)、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、又はイソキノリニル(ここで、1〜3個のCHはNにより置き換えられている)であり、そして
ここで、上記(het)アリール基は、同一であっても異なっていてもよい1、2、又は3個のR11で置換されていてもよい)を示す。
ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C3−6−シクロアルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルオキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルスルホニル)−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、
C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリール−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、C1−3−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−1−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−1−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−4−イル−スルホニルアミノ、(het)アリールスルホニルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキルカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、N−(アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−(C1−3−アルキル−アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル]−C1−3−アルキルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールスルホニルアミノ、
シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル、(het)アリールアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールアミノカルボニル、(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、
C1−4−アルキル−カルボニル、(het)アリール−カルボニル、
カルボキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキル、シアノ−C1−3−アルキル、アミノカルボニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、
カルボキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、シアノ−C1−3−アルキルオキシ、アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル−オキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキル−オキシ、
ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、
C1−3−アルキルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、アリールカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、
ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルファニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルフィニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルホニル−C1−3−アルキルオキシ、アミノ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、
C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、(het)アリールスルホニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、
アミノスルホニル、C1−3−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル、ピロリジン−1−イル−スルホニル、ピペリジン−1−イル−スルホニル、モルホリン−4−イル−スルホニル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキルオキシ、
C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルオキシ、
(het)アリール、(het)アリールオキシ、(het)アリール−C1−3−アルキル、(het)アリール−C1−3−アルキルオキシ、(het)アリールオキシ−C1−3−アルキル、又は
テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシ
(ここで、上記(het)アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル(ここで、1又は2個のCHはNにより置き換えられている)であり、
そして、ここで、上記(het)アリール基は、場合により、同一であっても異なっていてもよい1又は2個のR11で置換されている)を示す。
C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、
アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、
C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、
シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、
カルボキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキル、シアノ−C1−3−アルキル、アミノカルボニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、
カルボキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、シアノ−C1−3−アルキルオキシ、
ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、
C1−3−アルキルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、
ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシ、
C1−3−アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、
アミノスルホニル、C1−3−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキルオキシ、
テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシ、又は
場合により1又は2個の同一の又は異なるR11で置換されているフェニル又はフェノキシを示す。
[式中、残基R2は、二環構造のエンド(=NCOR1残基に対してトランス及びエチレン架橋に対してシス)位置を占め、そして、式中、R1及びR2は、本明細書において前述及び後述のとおり定義される]、その互変異性体、立体異性体、混合物、及び塩により記述される。
アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ基を含有する一般式Iの化合物を得る場合、これを、アルキル化又は還元的アルキル化により、一般式Iの対応するアルキル化合物に変換してもよく;
ニトロ基を含有する一般式Iの化合物を得る場合、これを、還元により、対応するアミノ化合物に変換してもよく;
イミノ基を含有する一般式Iの化合物を得る場合、これを、ニトロソ化及びその後の還元により、対応するN−アミノ−イミノ化合物に変換してもよく;
C1−3−アルキルオキシカルボニル基を含有する一般式Iの化合物を得る場合、これを、エステルの開裂により、対応するカルボキシ化合物に変換してもよく;
カルボキシ基を含有する一般式Iの化合物を得る場合、これを、エステル化により、一般式Iの対応するエステルに変換してもよく;
カルボキシ又はエステル基を含有する一般式Iの化合物を得る場合、これを、アミンとの反応により、一般式Iの対応するアミドに変換してもよく;
シアノ基を含有する一般式Iの化合物を得る場合、これを、加水分解により、対応するカルボキシ化合物に変換してもよく;
芳香族部分構造を含有する一般式Iの化合物を得る場合、これを、求電子置換反応により塩素、臭素、又はヨウ素原子あるいはニトロ、SO3H、又はアシル基を有する、一般式Iの対応する化合物に誘導体化してもよく;
芳香族アミノ基を含有する一般式Iの化合物を得る場合、ジアゾ化、及びその後、ジアゾ基を、シアン化物、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、ヒドロキシド、硫化アルキル若しくは硫化水素、又はアジ化物とそれぞれ置き換えることにより、これを、一般式Iの対応するシアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メルカプト、又はアジド化合物に変換してもよく;
芳香族アミノ基を含有する一般式Iの化合物を得る場合、ジアゾ化、及びその後、ジアゾ基を、適合する遷移金属種により介在される適切なアリール求核試薬で置き換えることにより、これを、一般式Iの対応するアリール誘導体の芳香族化合物に変換してもよく;
芳香族クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、又はトシルオキシ基を含有する一般式Iの化合物を得る場合、各基を、遷移金属種介在プロセスを用い、アリール、アルケニル、アルキニル、又はアルキルで置き換えることにより、これを、一般式Iの対応するアリール、アルケニル、アルキニル、又はアルキル誘導化化合物に変換してもよく;
アミノ及びヒドロキシ、アミノ、又はメルカプトである隣接する炭素原子において2個のヘテロ原子、を含有する一般式Iの化合物を得る場合、これらのヘテロ原子は、カルボキシ炭素原子を介して結合し、芳香族環の一部であってよい環状アミジン、イミノエステル、又はイミノチオエステル部分構造を形成してもよく;
シアノ基を含有する一般式Iの化合物を得る場合、還元により、これを、一般式Iのアミノアルキル誘導化化合物に変換してもよく;
シアノ基を含有する一般式Iの化合物を得る場合、ヒドロキシルアミンを用いた処理により、これを、N−ヒドロキシカルバムイミドイル基に変換してもよく;
N−ヒドロキシカルバムイミドイル基を含有する一般式Iの化合物を得る場合、カルボン酸又は関連の基を用いた処理により、これを一般式Iのオキサジアゾール誘導化化合物に変換してもよく;
アミノカルボニル基を含有する一般式Iの化合物を得る場合、これを、脱水により、一般式Iの対応するシアノ化合物に変換してもよく;
ケト又はアルデヒド基を含有する一般式Iの化合物を得る場合、これを、還元により、一般式Iの対応するヒドロキシル化合物に変換してもよく;
芳香族トリアルキルシリル基を含有する一般式Iの化合物を得る場合、シリル基の求電子置換により、これを、一般式Iの対応するクロロ、ブロモ、又はヨード化合物に変換してもよく;及び/又は
芳香族アルキルオキシ基を含有する一般式Iの化合物を得る場合、これを、一般式Iの対応するヒドロキシ化合物に変換してもよい。
カルボキシ基の保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert−ブチル、アリル、ベンジル、又はテトラヒドロピラニル基であってよく、
アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ基の保護基は、メチル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル、又は2,4−ジメトキシベンジル基であってよく、更に、アミノ基には、フタリル又はテトラクロロフタリル基であってよく、そして
末端アルキンの保護基は、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、又は2−ヒドロキシ−イソプロピルであってよい。
実施例I
ジエチルエーテル(100mL)に溶解した1−ブロモ−4−フルオロ−ベンゼン(22.7g)を、−35℃に冷却したジエチルエーテル(200mL)中のn−ブチルリチウム(ペンタン中1.7mol/L、86.8mL)の溶液に加えた。合わせた溶液を、−35〜−40℃で1時間撹拌し、その後ジエチルエーテル(150mL)に溶解した8−ベンジル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(22.5g)を素早く加えた。溶液を1時間以内に−10℃に温め、次にNH4Cl水溶液を加えてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、次に4M塩酸を抽出相に加えた。有機相を水相から分離すると、添加の後、油状沈殿物が形成された。油相及び水相を、4M NaOH水溶液で塩基性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。
収量:21.0g(理論値の75%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=312[M+H]+
濃塩酸水溶液(80mL)の8−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール(21.0g)の溶液を、還流温度で1時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、4M NaOH水溶液を加えて、溶液を塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルに溶解した。メタンスルホン酸(4.3mL)を加え、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物のメタンスルホン酸塩を得た。
収量:19.1g(理論値の73%)
メタノール(170mL)中の8−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン(実施例IIより;19.1g)のメタンスルホン酸塩と5%パラジウム担持炭素(2g)の混合物を、水素雰囲気(5bar)下、55℃で一晩振とうした。次に、触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、飽和K2CO3水溶液で洗浄した。有機相を再び濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 99:1→9:1)により精製した。
収量:3.5g(理論値の35%)
LC(方法1):tR=1.82分;質量スペクトル(ESI+):m/z=206[M+H]+
塩化オキサリル(10mL)を、ジクロロメタン(100mL)に溶解した2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸(14.9g)に加えた。N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)の添加後、混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。残留物をジクロロメタン(100mL)に取り、ジクロロメタン(50mL)中のノルトロピノン塩酸塩(10.0g)と炭酸カリウム(12.0g)の混合物に加えた。次に、ピリジン(18mL)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、1M塩酸水溶液、1M NaOH水溶液、及びブラインで洗浄した。乾燥(Na2SO4)後、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を得た。
収量:17.3g(理論値の75%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=288[M+H]+
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1mol/L、44mL)を、−78℃に冷却したテトラヒドロフラン(200mL)中の8−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(11.2g)の溶液に加えた。溶液を−78℃で1時間撹拌し、その後テトラヒドロフラン(200mL)に溶解した2−[N,N−(ビストリフルオロメチルスルホニル)アミノ]−5−クロロピリジン(17.8g)を1時間かけて滴下した。得られた溶液をこの温度で更に0.5時間撹拌し、次に冷却浴を取り外して室温に暖めた。NaHCO3水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル1:0→1:1)により精製した。
収量:11.7g(理論値の72%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=420[M+H]+
代替的に、標記化合物を、塩基としてカリウムビス(トリメチルシリル)アミドを、及びスルホニル化剤としてN,N−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アニリンを使用して、8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オンから得た。
代替的に、標記化合物を、塩基としてナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドを、及びスルホニル化剤としてN,N−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アニリンを使用して、8−ベンジル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オンから得た。
2M Na2CO3水溶液(1.0mL)を、アルゴン雰囲気下で、攪拌子、トリフルオロ−メタンスルホン酸8−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−3−イルエステル(0.40g)、フェニルボロン酸(0.13g)、塩化リチウム(87mg)、Pd(PPh3)4(60mg)、水(2mL)、及び1,2−ジメトキシエタン(10mL)を入れたフラスコに加えた。得られた混合物を還流温度で4時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、ブラインを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0→2:1)により精製した。
収量:0.31g(理論値の95%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=348[M+H]+
酢酸(0.15mL)を含有するエタノール(5mL)中の8−ベンジル−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン(0.30g)と5%パラジウム担持炭素(40mg)の混合物を、水素雰囲気(5bar)下、60℃で一晩振とうした。次に、触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 99:1→9:1)により精製した。
収量:0.16g(理論値の74%)
(ほとんどの場合、endo/exo>9:1)。
2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU;96mg)を、室温で、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の4−メトキシ−3,5−ジメチル−安息香酸(80mg)及びエチル−ジイソプロピル−アミン(0.10mL)の溶液に加えた。得られた溶液を30分間撹拌し、その後endo−3−(4−フルオロ−フェニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(0.13g)を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。次に、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)により精製して、標記化合物を得た。
収量:70mg(理論値の72%)
LC(方法1):tR=4.50分;質量スペクトル(ESI+):m/z=368[M+H]+
塩化スルフリル(4.7mL)を、50℃で攪拌した酢酸(20mL)中の3−フルオロ−4−ヒドロキシ−安息香酸(2.97g)の溶液に加えた。更に別の塩化スルフリル(1.0mL)を加える前に、得られた溶液を2時間撹拌した。溶液を60℃で更に1.5時間撹拌し、次に周囲温度に冷却した。溶液を氷冷水に注ぎ、生じた沈殿物を濾過により分離し、氷冷水で洗浄し、50℃で乾燥させて、標記化合物をベージュ色の固体として得た。
収量:2.15g(理論値の57%)
LC(方法1):tR=2.11分;質量スペクトル(ESI−):m/z=189[M−H]−
手順A(実施例1について記載、表3)
2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(0.20g;代替的に、2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用しうる)を、氷浴中で冷やしたN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(0.10g)及びエチル−ジイソプロピル−アミン(0.40mL)の溶液に加えた。得られた溶液を15分間撹拌し、その後endo−3−(4−フルオロ−フェニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(0.13g)を加えた。得られた溶液を室温に暖め、一晩撹拌した。次に、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、逆相HPLC(H2O/MeCN)により精製して、標記化合物を得た。
収量:85mg(理論値の39%)
LC(方法2):tR=2.34分;質量スペクトル(ESI+):m/z=350[M+H]+
PtO2(40mg)を、メタノール(5mL)中の(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−(3−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−8−イル)−メタノン(0.40g)の溶液に加えた。得られた混合物を、水素雰囲気下(1bar)、室温で6時間振とうした。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 1:0→9:1)により精製して、endo及びexo異性体の約1:1混合物として標記生成物を得た。
収量:0.15g(理論値の37%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=350[M+H]+
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1mol/L、0.38mL)を、氷浴中で冷やしたジクロロメタン(3mL)中のendo−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−[3−(3−メトキシ−フェニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−メタノン(0.15g)の溶液に加えた。得られた溶液を約45℃に温め、この温度で1時間撹拌した。次に、更に別の三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1mol/L、0.35mL)を加え、溶液を更に2時間撹拌した。室温に冷却後、K2CO3水溶液を加え、得られた混合物を1M塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。その後得られる生成物の純度に応じて、化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)により更に精製した。
収量:0.14g(理論値の99%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=366[M+H]+
臭素(ジクロロメタン中1mol/L、0.5mL)を、氷浴中で冷やしたジクロロメタン(2mL)中のendo−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−[3−(4−トリメチルシリル−フェニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−メタノン(82mg)の溶液に加えた。氷浴を取り外し、溶液を室温で1時間撹拌した。次に、Na2S2O3及びNaHCO3の水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 1:0→19:1)により精製した。
収量:50mg(理論値の52%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=428/430(Br)[M+H]+
4M KOH水溶液(0.25mL)を、メタノール(3mL)中のendo−4−[8−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−安息香酸メチルエステル(80mg)の溶液に加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次に1M塩酸を用いて酸性化した。酢酸エチルを加え、生じた沈殿物を濾過により分離し、乾燥させて、標記化合物を得た。
収量:37mg(理論値の48%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=394[M+H]+
1−プロパンホスホン酸環状無水物(0.63mL)を、室温で、テトラヒドロフラン(3mL)中のendo−3−(4−フルオロ−フェニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(メタンスルホン酸塩、80mg)、1H−インダゾール−5−カルボン酸(43mg)、及びトリエチルアミン(0.19mL)の溶液に加えた。更に別の1−プロパンホスホン酸環状無水物(0.30mL)及びトリエチルアミン(0.09mL)を加える前に、得られた溶液を室温で4時間撹拌した。溶液を更に一晩撹拌し、次に1M塩酸を用いて酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 1:0→9:1)により精製して、標記化合物を得た。
収量:30mg(理論値の32%)
LC(方法1):tR=3.44分;質量スペクトル(ESI+):m/z=350[M+H]+
活性物質100mgを含有する錠剤
組成:
1個の錠剤は、以下を含有する:
活性物質 100.0mg
乳糖 80.0mg
トウモロコシデンプン 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
活性物質、乳糖及びデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩(メッシュサイズ2.0mm)にかけた後、ラック型乾燥機(rack-type drier)内で50℃にて乾燥させ、それを再び篩(メッシュサイズ1.5mm)にかけ、潤滑剤を加える。工程の終了した混合物を圧縮して、錠剤を形成する。
錠剤重量: 220mg
直径: 10mm、2平面で、両側面に切子面があり、かつ一側面に切り欠きがある。
活性物質150mgを含有する錠剤
組成:
1個の錠剤は、以下を含有する:
活性物質 150.0mg
粉末乳糖 89.0mg
トウモロコシデンプン 40.0mg
コロイド性シリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
乳糖、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を20%ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmの篩に通す。45℃で乾燥させた顆粒を再び同じ篩に通し、規定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を混合物より圧縮する。
錠剤重量: 300mg
ダイ: 10mm、平面
活性物質150mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
組成:
1個のカプセル剤は、以下を含有する:
活性物質 150.0mg
トウモロコシデンプン(乾燥) 約180.0mg
乳糖(粉末) 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩に通し、適切な装置を使用して、均一に混合する。工程の終了した混合物をサイズ1の硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物: 約320mg
カプセルシェル: サイズ1の硬ゼラチンカプセル。
活性物質150mgを含有する座剤
組成:
1個の座剤は、以下を含有する:
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン 840.0mg
2,000.0mg
座薬用錬剤が溶融した後、活性物質を内部で均一に分散させ、溶融物を冷やした鋳型に注ぐ。
活性物質10mgを含有するアンプル剤
組成:
活性物質 10.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水 2.0mlになる量
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、食塩で等張にし、無菌状態で濾過し、2mlアンプルに移す。
活性物質50mgを含有するアンプル剤
組成:
活性物質 50.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水 10.0mlになる量
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、食塩で等張にし、無菌状態で濾過し、10mlアンプルに移す。
Claims (12)
- 式Ia:
[式中、残基R 2 は、二環構造のエンド(=NCOR 1 残基に対してトランス及びエチレン架橋に対してシス)位置を占め、そして、式中、
R1は、フェニル、ナフチル
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソキノリニル、
ピロリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル(それぞれにおいて、1又は2個のCH基はNにより置き換えられている)、
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル(それぞれにおいて、1〜3個のCH基はNにより置き換えられている)、又は
ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル
(一方、上記N−複素環式芳香族基において、1又は2個の−N=CH−基は、場合により、−NH−CO−及び/又は−N(C1−4−アルキル)−CO−により置き換えられており、そして
一方、上記多環式芳香族及び複素環式芳香族基は、場合により、部分飽和であってよいが、式I中のカルボニル基に結合している芳香族又は複素環式芳香族部分構造を保持しており
(ここで、部分飽和環において、1又は2個のCH2基は、場合により、酸素、硫黄、NH、N(C1−4−アルキル)、カルボニル、又はスルホニルにより独立して置き換えられている)、
ここで、上記芳香族、複素環式芳香族、部分飽和芳香族及び複素環式芳香族基は、場合により、1個以上の置換基R4で置換されており、そして、ここで各前記環の2個の隣接するC原子は、場合により、R5及びR6で置換されており、そして
ここで、全ての複素環式芳香族環は、炭素原子を介して、式I中のカルボニル基に結合している)を示し、
R2は、フェニル、ナフチル、
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、
ピロリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル(それぞれにおいて、1又は2個のCH基はNにより置き換えられている)、
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル(それぞれにおいて、1〜3個のCH基はNにより置き換えられている)
(一方、上記芳香族及び複素環式芳香族基は、場合により、1個以上の置換基R7で置換されており、
ここで、全ての複素環式芳香族環は、炭素原子を介して、式I中のノルトロパン骨格に結合している)を示し、
R4は、互いに独立して、ハロゲン、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、
ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C3−6−シクロアルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキル−オキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルスルホニル)−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、
C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリール−カルボニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、C1−3−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−1−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−1−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−4−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−1−イル−スルホニルアミノ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−スルホニルアミノ、(C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ)カルボニルアミノ、(het)アリールスルホニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、N−(アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−(C1−3−アルキル−アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル]−C1−3−アルキルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールスルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、
オキソ−イミダゾリジン−1−イル、2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル(ここで、前述の基の3位の窒素原子は、場合により、メチル又はエチルで置換されている)、
1,1−ジオキソチアジナニル、
シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル、(het)アリール−アミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールアミノカルボニル、(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、
C1−4−アルキル−カルボニル、(het)アリール−カルボニル、
C1−3−アルキルカルボニル−C1−3−アルキル、カルボキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキル、シアノ−C1−3−アルキル、アミノカルボニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、
カルボキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、シアノ−C1−3−アルキルオキシ、アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル−オキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキル−オキシ、ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、
ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、
C1−3−アルキルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、アリールカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、
ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルファニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルフィニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルホニル−C1−3−アルキルオキシ、アミノ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、
C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、C1−3−アルキルスルホニルオキシ、(het)アリールスルホニル、(het)アリールスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、
アミノスルホニル、C1−3−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル、ピロリジン−1−イル−スルホニル、ピペリジン−1−イル−スルホニル、モルホリン−4−イル−スルホニル、ピペラジン−1−イル−スルホニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−スルホニル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル、
C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキルオキシ、
C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルオキシ、
(het)アリール、(het)アリールオキシ、(het)アリール−C1−3−アルキル、(het)アリール−C1−3−アルキルオキシ、(het)アリールオキシ−C1−3−アルキル、又は
テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシ、チエタン−3−イルオキシ
(一方、上記C3−n−シクロアルキル及びC3−n−シクロヘテロアルキル基は、場合により、フッ素、C1−3−アルキル、C1−3−アルコキシ、C1−3−アルコキシ−C1−3−アルキル、又はヒドロキシより選択される1又は2個の基で置換されており、そしてここで、1個のCH2基は、場合により、CO又はSO2により置き換えられている)を示し、そして
R5及びR6は、互いに連結し、そして隣接する炭素原子と結合し、一緒になって、場合によりフッ素及び/又はメチルで一又は二置換されていてもよいメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はC3−5−アルキレン架橋基を形成するか;あるいは
R5及びR6は、それらが結合する炭素原子と組み合わされて、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピロロ、フラノ、チエノ、ピラゾロ、イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環(ここで、各前記環は、場合により、ハロゲン、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、C1−3−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル及びC1−3−アルキルオキシより互いに独立して選択される1個以上の置換基で置換されている)を形成してもよく、
R7は、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシ、(het)アリール、(het)アリールオキシ、
C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−4−アルキルオキシ(ここで、各基において、場合により、1個のCH2基は、カルボニル又はスルホニルにより置き換えられており、そしてそれぞれは、場合により、フッ素で一置換又は多置換されており、そして、場合により、
ヒドロキシ、塩素、C1−3−アルキルオキシ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、シアノ、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル、C1−3−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、C3−6−シクロアルキル、(het)アリール、又は(het)アリールオキシで一又は二置換されている)、
アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C3−6−シクロアルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルオキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルスルホニル)−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、
C1−4−アルキルカルボニルアミノ、(het)アリール−カルボニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニル−アミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、C1−3−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−1−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−1−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−4−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−1−イル−スルホニルアミノ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−スルホニルアミノ、(C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ)カルボニルアミノ、(het)アリールスルホニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、N−(アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−(C1−3−アルキル−アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル]−C1−3−アルキルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールスルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、
カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル、(het)アリール−アミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールアミノカルボニル、(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、
C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、(het)アリールスルホニル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、
アミノスルホニル、C1−3−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル、ピロリジン−1−イル−スルホニル、ピペリジン−1−イル−スルホニル、モルホリン−4−イル−スルホニル、ピペラジン−1−イル−スルホニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−スルホニル
(ここで、上記C3−n−シクロアルキル及びC3−n−シクロヘテロアルキル基は、場合により、フッ素、C1−3−アルキル、C1−3−アルコキシ、C1−3−アルコキシ−C1−3−アルキル、又はヒドロキシより選択される1又は2個の基で置換されており、そして、ここで、1個のCH2基は、場合により、CO又はSO2により置き換えられている)を示し、そして
R11は、互いに独立して、ハロゲン、C1−4−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルカルボニルアミノ、C1−3−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−3−アルキルアミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル、C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェニル
(一方、上記(het)アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル(ここで、1又は2個のCHはNにより置き換えられている)、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル(ここで、1〜3個のCHはNにより置き換えられている)、又は
1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリジニル、2,3−ジヒドロ−3−オキソ−ピリダジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−3,6−ジオキソ−ピリダジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジニル、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−ピリミジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−ピラジニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−インドリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾオキサゾリル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−イソキノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−シンノリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キナゾリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−キナゾリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソキノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−オキソ−キノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−キノキサリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−フタラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル及び3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニルからなる群より選択される環であり、
ここで、各(het)アリールは、場合により、同一であっても異なっていてもよい1、2又は3個のR11で置換されており、
一方、上記アルキル又はアルキレン部分は分岐でも非分岐でもよい)を示す]で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩。 - R1が、
フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソキノリニル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル(ここで、1又は2個のCHはNにより置き換えられている)、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル(それぞれにおいて、1又は2個のCHはNにより置き換えられている)、又は
インドリニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドリル、1−オキソ−2,3−ジヒドロ−イソインドリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、7−オキソ−4,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル
(ここで、上記芳香族及び複素環式芳香族基は、場合により、1個以上の置換基R4で置換されており、そして、ここで、2個の隣接するC原子は、場合により、R5及びR6で置換されている)を示す、請求項1に記載の化合物。 - R2が、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル(ここで、1又は2個のCHはNにより置き換えられている)、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル(ここで、1又は2個のCHはNにより置き換えられている)
(一方、全ての上記芳香族及び複素環式芳香族環は、場合により、1〜4個のR7で置換されている)を示す、請求項1又は2に記載の化合物。 - R4が、フッ素、塩素、臭素、C1−4−アルキル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、
ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C3−6−シクロアルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルオキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルスルホニル)−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、
C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリールカルボニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、(het)アリールスルホニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキルカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、N−(アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−(C1−3−アルキル−アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル]−C1−3−アルキルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールスルホニルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、
オキソ−イミダゾリジニル、2,4−ジオキソ−イミダゾリジニル、2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル(ここで、前記基の3位の窒素原子は、場合により、メチルで置換されている)、
1,1−ジオキソ−[1,2]チアジナン−2−イル、
シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、2−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル−カルボニル、3−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル、(het)アリールアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールアミノカルボニル、(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、
C1−4−アルキル−カルボニル、(het)アリール−カルボニル、
C1−3−アルキルカルボニル−C1−3−アルキル、カルボキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキル、シアノ−C1−3−アルキル、アミノカルボニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、
カルボキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、シアノ−C1−3−アルキルオキシ、アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル−オキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキル−オキシ、ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、
ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、(メチル−モルホリン−4−イル)−C1−3−アルキル、(ジメチル−モルホリン−4−イル)−C1−3−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、
C1−3−アルキルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、(het)アリールカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、
ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルファニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルフィニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルホニル−C1−3−アルキルオキシ、アミノ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、
C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、(het)アリールスルホニル、
アミノスルホニル、C1−3−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル、ピロリジン−1−イル−スルホニル、ピペリジン−1−イル−スルホニル、モルホリン−4−イル−スルホニル、ピペラジン−1−イル−スルホニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−スルホニル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル、
C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキルオキシ、
C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルオキシ、
(het)アリール、(het)アリールオキシ、(het)アリール−C1−3−アルキル、(het)アリール−C1−3−アルキルオキシ、(het)アリールオキシ−C1−3−アルキル、又は
テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシ、チエタン−3−イルオキシ
(ここで、上記(het)アリール基は、フェニル、ナフチル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル(ここで、1又は2個のCHはNにより置き換えられている)、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル(ここで、1〜3個のCHはNにより置き換えられている)、又は
1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリジニル、2,3−ジヒドロ−3−オキソ−ピリダジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−3,6−ジオキソ−ピリダジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジニル、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−ピリミジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−ピラジニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−インドリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾオキサゾリル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−イソキノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−シンノリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キナゾリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−キナゾリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソキノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−オキソ−キノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−キノキサリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−フタラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニルであり、そして
ここで、全ての上記(het)アリール基は、場合により、同一であっても異なっていてもよい1、2又は3個のR11で置換されている)を示す、請求項1〜3のいずれか1項以上に記載の化合物。 - R4は、フッ素、塩素、臭素、C1−4−アルキル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、チエタン−3−イルオキシ、
アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C3−6−シクロアルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルオキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルスルホニル)−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、
C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリールカルボニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、
2−オキソ−イミダゾリジニル、1,1−ジオキソ−[1,2]チアジナニル、
シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、2−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル−カルボニル、3−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、
C1−4−アルキル−カルボニル、(het)アリール−カルボニル、
C1−3−アルキルカルボニル−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、
C1−4−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、
C1−3−アルキルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、(het)アリールカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、
ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシ、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル、
(het)アリール、(het)アリール−C1−3−アルキル、又は(het)アリールオキシ
(ここで、上記(het)アリール基は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニル、あるいは
ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、又はピリジル(ここで、1又は2個のCHはNにより置き換えられている)、あるいは
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、又はイソキノリニル(ここで、1〜3個のCHはNにより置き換えられている)であり、そして
ここで、上記(het)アリール基は、同一であっても異なっていてもよい1,2,又は3個のR11で置換されていてもよい)を示す、請求項1〜3のいずれか1項以上に記載の化合物。 - R4が、フッ素、塩素、C1−4−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、チエタン−3−イルオキシ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、C1−4−アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、C1−3−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルカルボニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、1,1−ジオキソ−[1,2]チアジナン−2−イル、2−オキソ−イミダゾリジニル、C1−4−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、又はテトラゾール−1−イル(一方、記載された芳香族及び複素環式芳香族基は、同一であっても異なっていてもよい1,2,又は3個の基R11で置換されていてもよい)を示す、請求項1〜3のいずれか1項以上に記載の化合物。
- R7が、ハロゲン、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、
ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C3−6−シクロアルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルオキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルスルホニル)−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、
C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリール−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、C1−3−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−1−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−1−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−4−イル−スルホニルアミノ、(het)アリールスルホニルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、N−(アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−(C1−3−アルキル−アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル]−C1−3−アルキルアミノ、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールスルホニルアミノ、
シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル、(het)アリールアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールアミノカルボニル、(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、
C1−4−アルキル−カルボニル、(het)アリール−カルボニル、
カルボキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキル、シアノ−C1−3−アルキル、アミノカルボニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、
カルボキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、シアノ−C1−3−アルキルオキシ、アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル−オキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキル−オキシ、
ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、
C1−3−アルキルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、アリールカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、
ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルファニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルフィニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルホニル−C1−3−アルキルオキシ、アミノ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、
C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、(het)アリールスルホニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、
アミノスルホニル、C1−3−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル、ピロリジン−1−イル−スルホニル、ピペリジン−1−イル−スルホニル、モルホリン−4−イル−スルホニル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキルオキシ、
C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルオキシ、
(het)アリール、(het)アリールオキシ、(het)アリール−C1−3−アルキル、(het)アリール−C1−3−アルキルオキシ、(het)アリールオキシ−C1−3−アルキル、又は
テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシ
(ここで、上記(het)アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル(ここで、1又は2個のCHはNにより置き換えられている)であり、
そして、ここで、上記(het)アリール基は、場合により、同一であっても異なっていてもよい1又は2個のR11で置換されている)を示す、請求項1〜6のいずれか1項以上に記載の化合物。 - 無機又は有機の酸又は塩基との、請求項1〜7の少なくとも1項に記載の化合物の生理学的に許容しうる塩。
- 請求項1〜7の少なくとも1項に記載の化合物又は請求項8に記載の生理学的に許容しうる塩を、場合により1種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に含有する医薬組成物。
- 代謝障害などの、酵素11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)1を阻害することにより影響を受けうる疾患又は症状の治療又は予防のための、請求項1〜7の少なくとも1項に記載の化合物又は請求項8に記載の生理学的に許容しうる塩。
- 代謝障害などの、酵素11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)1を阻害することにより影響を受けうる疾患又は症状の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための、請求項1〜7の少なくとも1項に記載の少なくとも1種の化合物又は請求項8に記載の生理学的に許容しうる塩の使用。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の一般式Iaの化合物又は請求項8に記載の生理学的に許容しうる塩の調製方法であって、
一般式II:
[式中、基R2は、請求項1と同義である]で示される化合物を、一般式R1−CO−Y(場合により、対応するカルボン酸からインサイチュで調製される):
[式中、R1は、請求項1と同義であり、そして
Yは、脱離基であり、
フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1−4−アルコキシ、C2−4−アルケニルオキシ、C2−4−アルキニルオキシ、C1−4−アルキルスルファニル、アリールトリアゾールオキシ、ヘテロアリールトリアゾールオキシ、ヘテロ−N−アリール、スクシニル−N−オキシ、C1−4−アルキルカルボニルオキシ、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノカルボニルオキシ、ピロリルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ、モルホリニルカルボニルオキシ、トリ−(C1−4−アルキル)−カルバムイミドイルオキシ、N,N,N’,N’−テトラ−(C1−4−アルキル)ウロニウム−O−イル、N,N’−ジシクロヘキシルウロン−O−イル、ジ−(C1−4−アルキルオキシ)−ホスホリルオキシ、ジ−(ジ−C1−4−アルキルアミノ)−ホスホリルオキシ、ジピロリジニル−ホスホリルオキシ、アリールオキシ、アリールスルファニル、ヘテロスルファニル、又はヘテロアリールオキシ
(一方、上記基の定義において記載のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、場合により、フッ素、塩素、C1−3−アルキル、又はC1−3−アルコキシで一又は多置換されており、
一方、上記基の定義において記載のアリール基は、フェニル又はナフチル基を示し、そして上記基の定義において記載のヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル(一方、アリール及びヘテロアリール基の両方は、場合により、独立して、フッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、又はジ−(C1−3−アルキル)アミノ基で一又は多置換されている)を示す)から選択される]で示される化合物と、場合により、塩基又は別の添加剤の存在下で、反応させ、
そして、必要であれば、上記の反応に使用される任意の保護基を同時に又は続けて開裂し;そして
所望であれば、その後、本発明の化合物を、官能基の変換に適用可能な通常の方法により、本発明の別の化合物に変換し、
所望であれば、そのように得られた一般式Iaの化合物を、その立体異性体に分割し;
所望であれば、そのように得られた一般式Iaの化合物を、その塩、薬学的使用のために、その生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法。
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