JP5779181B2 - (4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−[5−(1h−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−3−イル]−メタノン化合物及びそれらの使用 - Google Patents
(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−[5−(1h−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−3−イル]−メタノン化合物及びそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
本願は、2009年9月16日出願の米国仮特許出願第61/242,825号に関し、その内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明の一態様は、特定の(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-メタノン化合物(便宜上、本明細書ではまとめて「PPPT化合物」と呼ぶ)に関し、これらは以下の化合物と関係している。
-Wは、独立に、-H又は-Yであり、
-Yは、独立に、-Y1、-Y2、-Y3、-Y4又は-Y5であり、
-Y1は、独立に、-OHであり、
-Y2は、独立に、-Y2A、-Y2B又は-Y2Cであり、
-Y3は、独立に、-Y3A、-Y3B又は-Y3Cであり、
-Y4は、独立に、-F、-Cl、-Br又は-Iであり、
-Y5は、独立に、-CNであり、
-Y2Aは、独立に、-ORYAであり、
-Y2Bは、独立に、-ORYBであり、
-Y2Cは、独立に、-ORYCであり、
-Y3Aは、独立に、-RYAであり、
-Y3Bは、独立に、-RYBであり、
-Y3Cは、独立に、-RYCであり、
各-RYAは、独立に、飽和脂肪族C1〜6アルキルであり、
各-RYBは、独立に、飽和脂肪族ハロ-C1〜6アルキルであり、
各-RYCは、独立に、飽和脂肪族ヒドロキシ-C1〜6アルキルであり、
-J1、-J2、-J3及び-J4のそれぞれは、-Hであり、
又は-J2及び-J4のそれぞれは、-Hであり、-J1及び-J3は、一緒になって、-CH2-若しくは-CH2CH2-を形成し、
又は-J1及び-J3のそれぞれは、-Hであり、-J2及び-J4は、一緒になって、-CH2-若しくは-CH2CH2-を形成し、
又は-J2及び-J3のそれぞれは、-Hであり、-J1及び-J4は、一緒になって、-CH2-若しくは-CH2CH2-を形成し、
-RNは、独立に、-H又は-RNNであり、
-RNNは、独立に、飽和脂肪族C1-6アルキルであり、
-RB1は、独立に、-H又は-RBBであり、
-RB2は、独立に、-H又は-RBBであり、
各-RBBは、独立に、-RBB1、-RBB2又は-RBB3であり、
各-RBB1は、独立に、飽和脂肪族C1〜6アルキルであり、-F、-OH、-ORBBB、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHRBBB及び-NRBBB 2から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-RBBBは、独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキルであり、
各-RBB2は、独立に、-F、-Cl、-Br又は-Iであり、
各-RBB3は、独立に、-CNであり、
nは、独立に、0、1、2、3、4又は5であり、
各-RFは、独立に、-RZ、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OH、-ORZ、-OCF3、-SRZ、-S(=O)2RZ又は-CNであり、
各-RZは、独立に、飽和脂肪族C1〜6アルキルであり、-F、-Cl、-OH、-ORZZ、-OCH2F、-OCHF2及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-RZZは、独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキルであり、
但し、該化合物は(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-メタノン、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物ではない]。
便宜上、但し書きの対象となる(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-メタノンである該化合物を、以下に示す。これは、WO2009/112845A1の59頁に化合物EE-60として現れる。
(2)(1)の化合物[式中、-Wは、独立に、-Yである]。
(4)(1)から(3)のいずれか一つの化合物[式中、-Yは、存在する場合には独立に、-Y1、-Y2、-Y3又は-Y4である]。
(12)(1)から(11)のいずれか一つの化合物[式中、-Y2は、存在する場合には独立に、-Y2A又は-Y2Bである]。
(16)(1)から(15)のいずれか一つの化合物[式中、-Y3は、存在する場合には独立に、-Y3A又は-Y3Bである]。
(20)(1)から(19)のいずれか一つの化合物[式中、-Y4は、存在する場合には独立に、-F、-Cl又は-Brである]。
(26)(1)から(25)のいずれか一つの化合物[式中、各-RYAは、存在する場合には独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
(31)(1)から(30)のいずれか一つの化合物[式中、各-RYBは、存在する場合には独立に、飽和脂肪族ハロC1〜4アルキルである]。
(36)(1)から(35)のいずれか一つの化合物[式中、各-RYCは、存在する場合には独立に、飽和脂肪族ヒドロキシC1〜4アルキルである]。
(51)(1)から(50)のいずれか一つの化合物[式中、-RNは、独立に、-Hである]。
(53)(1)から(52)のいずれか一つの化合物[式中、-RNNは、存在する場合には独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
(56)(1)から(55)のいずれか一つの化合物[式中、
-RB1は、独立に、-H又は-RBBであり;
-RB2は、独立に、-Hである]。
-RB1は、独立に、-Hであり;
-RB2は、独立に、-H又は-RBBである]。
-RB1は、独立に、-Hであり;
-RB2は、独立に、-Hである]。
-RB1は、独立に、-RBBであり;
-RB2は、独立に、-RBBである]。
(60)(1)から(59)のいずれか一つの化合物[式中、各-RBBは、存在する場合には独立に、-RBB1又は-RBB2である]。
(66)(1)から(65)のいずれか一つの化合物[式中、各-RBB1は、存在する場合には独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキルであり、-F、-OH、-ORBBB、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHRBBB及び-NRBBB 2から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい]。
(73)(1)から(72)のいずれか一つの化合物[式中、各-RBB2は、存在する場合には独立に、-F、-Cl又は-Brである]。
(77)(1)から(76)のいずれか一つの化合物[式中、各-RBBBは、存在する場合には独立に、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu又は-tBuである]。
(79)(1)から(78)のいずれか一つの化合物[式中、nは、独立に、0、1、2又は3である]。
(90)(1)から(89)のいずれか一つの化合物[式中、各-RFは、存在する場合には独立に、-RZ、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OH、-ORZ、-OCF3、-SRZ、-S(=O)2RZ又は-CNである]。
(94)(1)から(93)のいずれか一つの化合物[式中、各-RZは、存在する場合には独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキルであり、-F、-Cl、-OH、-ORZZ、-OCH2F、-OCHF2及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい]。
(99)(1)から(90)、(94)及び(95)のいずれか一つの化合物[式中、各-RZZは、存在する場合には独立に、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu又は-tBuである]。
各-RFが、独立に、-RZ、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OH、-ORZ、-OCF3、-SRZ、-S(=O)2RZ又は-CNであり、
各-RZが、独立に、飽和脂肪族C1〜6アルキルであり、-F、-Cl、-OH、-ORZZ、-OCH2F、-OCHF2及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-RZZが、独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
(114)分子量337〜1200を有する、(1)〜(113)のいずれか一つの化合物。
明確にするために別個の実施形態の状況において記載する本発明の特定の特徴は、それらを組み合わせて単一の実施形態として提供できることも理解されたい。それとは逆に、簡潔にするために単一の実施形態の状況において記載する本発明の様々な特徴は、別個に、又は任意の適切な下位の組合せで提供することもできる。変数(例えば、-W、-Y、-Y1、-Y2、-Y3、-Y4、-Y5、-Y2A、-Y2B、-Y2C、-Y3A、-Y3B、-Y3C、-RYA、-RYB、-RYC、-J1、-J2、-J3、-J4、-RN、-RNN、-RB1、-RB2、-RBB、-RBB1、-RBB2、-RBB3、n、-RF、-RZ、-RZZ等)によって提示した化学基に関する実施形態のあらゆる組合せは、あたかもありとあらゆる組合せが、安定な化合物(即ち、単離され、特徴付けられ、生物学的活性について試験され得る化合物)である化合物を包含する程度に個々に明確に開示されるように、本発明によって具体的に包含され、本明細書に開示される。さらに、かかる変数を説明する実施形態において列挙した化学基のあらゆる下位の組合せも、あたかも化学基のありとあらゆるかかる下位の組合せが本明細書に個々に明確に開示されるように、本発明によって具体的に包含され、本明細書に開示される。
本発明の一態様は、実質的に精製された形態及び/又は汚染物質を実質的に含まない形態の、本明細書に記載のPPPT化合物に関する。
特定の化合物は、それに限定されるものではないが、シス及びトランス型;E及びZ型;c、t及びr型;エンド及びエキソ型;R、S及びメソ型;D及びL型;d及びl型;(+)及び(-)型;ケト、エノール及びエノラート型;シン及びアンチ型;シンクリナル及びアンチクリナル型;α及びβ型;アキシャル及びエカトリアル型;ボート、チェア、ねじれ、包接及び半チェア型;並びにそれらの組合せを含む、一つ又は複数の特定の幾何、光学、鏡像、ジアステレオマー(diasteriomeric)、エピマー、アトロプ、立体異性、互変異性、立体配座又はアノマー型で存在することができ、以下総称して「異性体(isomer)」(又は「異性体(isomeric form)」)と呼ぶ。
化合物の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を、調製、精製及び/又は処理することが好都合であり、又は望ましいことがある。薬学的に許容される塩の例は、Bergeら、1977年、「Pharmaceutically Acceptable Salts」、J. Pharm. Sci.、第66巻、1〜19頁に論じられている。
化合物の対応する溶媒和物を、調製、精製及び/又は処理することが好都合であり、又は望ましいことがある。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)と溶媒の錯体を指す従来の意味で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、好都合には水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物等と呼ぶことができる。
化学的に保護された形態で化合物を製造、精製及び/又は処理することが好都合であり、又は望ましいことがある。「化学的に保護された形態」という用語は、本明細書において従来の化学的な意味で使用され、一つ又は複数の反応性官能基が、特定条件下で(例えば、pH、温度、放射、溶媒等)、望ましくない化学反応から保護されている化合物に関する。実際、特定条件下で、そうでなければ反応性である官能基を可逆的に非反応性にするために、周知の化学法が使用される。化学的に保護された形態において、一つ又は複数の反応性官能基は、被保護基又は保護基の形態(被マスク若しくはマスク基又は被ブロック基若しくはブロック基として公知)である。反応性官能基を保護することによって、他の未保護の反応性官能基が関与する反応を、被保護基に影響を及ぼすことなく実施することができ、保護基は、分子の残りに実質的に影響を及ぼすことなく、通常はその後の段階で除去することができる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(T. Green及びP. Wuts;第4版;John Wiley及びSons、2006年)参照。
プロドラッグの形態の化合物を製造、精製及び/又は処理することが好都合であり、又は望ましいことがある。「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、代謝された場合に(例えばインビボ)、所望の活性化合物を生成する化合物に関係する。一般に、プロドラッグは不活性であり、又は所望の活性化合物よりも活性が低いが、有利な処理、管理又は代謝特性を提供することができる。
本発明のPPPT化合物の化学合成のためのいくつかの方法は、本明細書に記載されている。これら及び/又は他の公知の方法は、本発明の範囲内のさらなる化合物の合成を容易にするために、公知のように改変及び/又は適応することができる。
本発明の一態様は、本明細書に記載のPPPT化合物及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤を含む組成物(例えば医薬組成物)に関する。
本明細書に記載のPPPT化合物は、例えば、本明細書に記載の11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11β-HSD1)の阻害によって緩和される障害(例えば、疾患)の治療において有用である。
本発明の一態様は、細胞を、有効量の本明細書に記載のPPPT化合物と接触させるステップを含む、細胞における11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型をインビトロ又はインビボで阻害する方法に関する。
本発明の別の態様は、療法によってヒト又は動物の身体を治療する方法で使用するための、本明細書に記載のPPPT化合物に関する。
本発明の別の態様は、治療で使用するための医薬品の製造における、本明細書に記載のPPPT化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、好ましくは医薬組成物の形態の治療有効量の本明細書に記載のPPPT化合物を、治療を必要としている患者に投与するステップを含む治療方法に関する。
一実施形態(例えば、療法における使用、医薬品の製造における使用、治療方法)では、治療は、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害によって緩和される障害(例えば、疾患)の治療又は予防である。
一実施形態(例えば、療法における使用、医薬品の製造における使用、治療方法)では、治療は、11β-HSD1の上方制御、グルココルチコイド受容体媒介性経路の上方制御、PEPCKレベルの上昇、グルココルチコイド過剰及びインスリン抵抗性に関連する他の生物学的マーカーの一つ又は複数を特徴とする障害(例えば、疾患)の治療又は予防である。
一実施形態(例えば、療法における使用、医薬品の製造における使用、治療方法)では、治療は、以下の一つ又は複数の治療又は予防である。
(2)2型糖尿病及び耐糖能障害、
(3)筋強直性ジストロフィー、プラダーウィリー、リポジストロフィー、多嚢胞性卵巣症候群、胃腸管の糖尿病等のインスリン抵抗性症候群、
(4)肥満及び体重過多、
(5)脂質異常症を含む脂質障害、
(6)心筋梗塞及び末梢血管疾患を含むアテローム性動脈硬化症及びその続発症、
(7)メタボリック症候群、
(8)脂肪性肝炎/脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝疾患、
(9)2型糖尿病、糖不耐性及び老化、並びに精神障害及び統合失調症前症における認知機能障害、
(10)アルツハイマー病などの認知症、多発脳梗塞性認知症、レビー小体認知症、前頭側頭型認知症(ピック病を含む)、進行性核上性麻痺、コルサコフ症候群、ビンスワンガー病、HIV関連認知症、クロイツフェルトヤコブ病(CJD)、多発性硬化症、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ニーマンピック病C型、正常圧水頭症及びダウン症候群、
(11)軽度認知障害(認知機能障害、非認知症);
(12)膵疾患のβ細胞機能障害、
(13)緑内障、
(14)不安症、
(15)うつ病及び他の感情障害、一般的な(憂うつ性)及び非定型うつ病、気分変調症、分娩後うつ病、双極性感情障害、薬物誘発性感情障害、不安症、外傷後ストレス障害、パニック、恐怖症、
(16)せん妄及び急性錯乱状態、
(17)炎症性疾患、
(18)骨粗鬆症、
(19)心筋梗塞(例えば、心筋梗塞後の左心室機能障害を予防するため)、及び
(20)脳卒中(例えば、心血管発作後の虚血性ニューロン欠損を制限するため)。
(2)糖不耐性及び耐糖能障害、
(3)インスリン抵抗性、
(4)高脂血症、
(5)高トリグリセリド血症、
(6)高コレステロール血症、
(7)低HDLレベル、
(8)高LDLレベル、
(9)血管再狭窄、
(10)腹部肥満、
(11)神経変性疾患、
(12)網膜症、
(13)神経障害、
(14)高血圧、及び
(15)インスリン抵抗性が構成要素となる他の疾患。
「治療」という用語は、障害の治療の文脈において本明細書で使用される場合、一般に、ヒトであろうと動物であろうと(例えば獣医適用)、いくつかの所望の治療効果が達成される、例えば障害の進行が阻害される治療及び療法に関し、それには進行速度の低減、進行速度の停止、障害の症候の緩和、障害の改善及び障害の治癒が含まれる。予防策としての治療(即ち予防)も含まれる。例えば、まだ障害を発症していないが、障害を発症する危険性のある患者への使用は、「治療」という用語によって包含される。
「治療」という用語は、二つ以上の治療又は療法が、例えば連続的に又は同時に組み合わされる併用治療及び療法を含む。例えば、本明細書に記載の化合物は、他の薬剤と組み合わせた併用療法で使用することもできる。治療及び療法の例には、それに限定されるものではないが、化学療法(例えば薬物、抗体(例えば免疫療法におけるような)、プロドラッグ(例えば、光線力学的治療、GDEPT、ADEPT等におけるような)を含む活性剤の投与;外科手術;放射線療法;光線力学的治療;遺伝子治療;及び栄養制限食事が含まれる。
(2)インスリン感作薬、例えば、PPAR-γ作動薬、PPAR-α作動薬、PPAR-α/γ二重作動薬、ビグアニド、
(3)インクレチン系療法及びインクレチン模倣薬、
(4)スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質、
(5)α-グルコシダーゼ阻害剤、
(6)グルカゴン受容体拮抗薬、
(7)GLP-1、GLP-1類似体及びGLP-受容体作動薬、
(8)GIP、GIP模倣薬及びGIP受容体作動薬、
(9)PACAP、PACAP模倣薬及びPACAP受容体3作動薬、
(10)肝臓でのグルコース産出を抑制する、メトホルミンなどの薬剤、
(11)腸でのグルコースの吸収を低減するように設計された、アカルボースなどの薬剤、
(12)ホスホチロシンホスファターゼ1B阻害剤、
(13)グルコース6-ホスファターゼ阻害剤、
(14)グルコキナーゼ活性化因子、
(15)グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、
(16)フルクトース1,6-ビホスファターゼ(biphosphatase)阻害剤、
(17)SIRT1活性化因子、
(18)SGLT2阻害剤、
(19)グルタミン:フルクトース-6-ホスフェートアミドトランスフェラーゼ阻害剤、
(20)オリリスタット(orilistat)、プラムリンチド、シブトラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、デクスフェンフルラミン、カンナビノイドCB1受容体拮抗薬又は逆作動薬、例えばリモノバン(rimonobant)、グレリン拮抗薬、オキシントモジュリン、神経ペプチドY1又はY5拮抗薬、5-HT1B受容体作動薬、5-HT2C受容体作動薬、5-HT1B/2C受容体二重作動薬、メラノコルチン受容体作動薬及びメラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬、ブプロピオン、ナルトレキソン、トピラマート、成長ホルモン類似体、並びにβ3作動薬を含む抗肥満剤、
(21)HMG-CoA還元酵素阻害剤、PPAR-α作動薬、PPAR-α/γ二重作動薬、胆汁酸捕捉剤、回腸の胆汁酸吸収阻害剤、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤、ニコチニルアルコール及びその類似体、並びに抗酸化剤を含む抗脂質異常症薬、
(22)アスピリンなどの非ステロイド系抗炎症薬、並びにヒドロコルチゾン及びデキサメタゾンなどのステロイド系抗炎症剤を含む抗炎症剤、
(23)アテノロール及びインデラルなどのβ-遮断薬;ニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬;リシノプリル、アプトプリル(aptopril)及びカプトプリルなどのACE阻害剤;カンデサルタン、ロサルタン及びシレキセチルなどのアンギオテンシン受容体拮抗薬;フロセミド及びベンズチアザイドなどの利尿剤;α-拮抗薬;クロニジン、メチルドパ及びインダパミドなどの中枢作用性薬剤;レニン阻害剤;並びにヒドララジンなどの血管拡張剤を含む降圧剤、
(24)シタグリプチン及びサクサグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)阻害剤、
(25)塩酸ドネゼピル、リバスチグミン及びガランタミンを含むアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
(26)塩酸メマンチンを含むNMDA受容体遮断薬、
(27)ヒスタミンH3拮抗薬、
(28)5-HT6受容体拮抗薬、
(29)α7受容体作動薬、並びに
(30)タレンフルルビルを含むγ-セクレターゼモジュレーター。
本明細書に記載のPPPT化合物は、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11β-HSD1)等を阻害するための細胞培養添加物として使用することもできる。
本発明の一態様は、(a)例えば、好ましくは適切な容器に入れて、及び/又は適切に包装されて提供される本明細書に記載のPPPT化合物又は本明細書に記載のPPPT化合物を含む組成物、並びに(b)使用のための指示、例えば化合物又は組成物の投与方法に関する書面による指示を含むキットに関する。
PPPT化合物又はPPPT化合物を含む医薬組成物は、全身/末梢でも局所的(即ち、所望の作用部位における)でも、任意の好都合な投与経路によって対象に投与することができる。
対象/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋動物(例えば、カンガルー、ウォンバット)、げっ歯動物(例えば、テンジクネズミ、ハムスター、ラット、マウス)、マウス科動物(例えばマウス)、ウサギ目動物(例えばラビット)、鳥類(例えばトリ)、イヌ科動物(例えばイヌ)、ネコ科動物(例えばネコ)、ウマ科動物(例えばウマ)、ブタ科動物(例えばブタ)、ヒツジ科動物(例えばヒツジ)、ウシ亜科動物(例えば雌ウシ)、霊長類、サル(例えばモンキー又は類人猿)、モンキー(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)又はヒトであってよい。
PPPT化合物のみを投与することが可能であるが、本明細書に記載の少なくとも一つのPPPT化合物を、それに限定されるものではないが、薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤及び甘味剤を含む、当業者に周知の一つ又は複数の他の薬学的に許容される成分と一緒に含む医薬製剤(例えば、組成物、調製物、医薬品)として提供することが好ましい。製剤はさらに、他の活性剤、例えば他の治療剤又は予防剤を含むことができる。
PPPT化合物及びPPPT化合物を含む組成物の適切な投与量は、患者ごとに変わり得ることを当業者は理解されよう。至適な投与量の決定は、一般に、任意の危険性又は有害な副作用に対する治療効果のレベルの平衡化を伴うことになる。選択された投与レベルは、それに限定されるものではないが、特定のPPPT化合物の活性、投与経路、投与時間、PPPT化合物の排出率、治療期間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び/又は材料、障害の重症度、並びに患者の種、性別、年齢、体重、状態、一般的健康状態及び既往歴を含む様々な因子に応じて変わることになる。PPPT化合物の量及び投与経路は、最終的に医師、獣医又は臨床医の裁量に任されることになるが、一般に投与量は、実質的に弊害のある又は有害な副作用を生じることなく所望の作用を達成する、作用部位における局所濃度を実現するように選択されることになる。
以下の例は、単に本発明を例示するために提供するものであり、本明細書に記載の本発明の範囲を制限するものではない。
Hewlett Packard HP1100 LC系及びHiggins Clipeus 5μm C18 100×3.0mmカラムからなる系を、40℃で維持した。検出は、Waters Quattro Microトリプル四重極質量分析計(エレクトロスプレー、正イオン及び負イオン)、DAD UV検出器及びSedex ELS 85蒸発光散乱検出器を使用して達成した。移動相A:0.1%ギ酸水溶液。移動相B:MeOH中0.1%ギ酸。流速1mL/分:勾配:0〜1分、15%B;1〜13分、15〜95%B;13〜20分、95%B;20〜22分、95〜15%B;22〜25分、15%B。
Waters Acquity UPLC系及びAcquity BEH C18 1.7μm 100×2.1mmカラムからなる系を、40℃で維持した。検出は、Waters Micromass ZQ2000四重極質量分析計(エレクトロスプレー、正イオン及び負イオン)、PDA UV検出器を使用して達成した。移動相A:0.1%ギ酸水溶液、移動相B:MeCN中0.1%ギ酸。流速0.4mL/分:勾配:0〜0.4分、5%B;0.4〜6.0分、5〜95%B;6〜6.8分、95%B;6.8〜7.0分、95〜5%B;7〜8分、5%B。
Waters Acquity UPLC系及びHiggins Clipeus 5μm C18 100×3.0mmカラムからなる系を、40℃で維持した。検出は、Waters Micromass ZQ2000四重極質量分析計(エレクトロスプレー、正イオン及び負イオン)、PDA UV検出器を使用して達成した。移動相A:0.1%ギ酸水溶液、移動相B:MeOH中0.1%ギ酸。流速1mL/分:勾配:0〜1分、15%B;1〜13分、15〜95%B;13〜20分、95%B;20〜22分、95〜15%B;22〜25分、15%B。
Hewlett Packard 1050 LC系及びLuna 3μm C18(2)30×4.6mmカラムからなる系。検出は、Finnigan AQAシングル四重極質量分析計(エレクトロスプレー、正イオン)、UVダイオードアレイ検出器及びSedex ELS 65蒸発光散乱検出器を使用して達成した。移動相A:0.1%ギ酸水溶液、移動相B:MeOH中0.1%ギ酸。流速2mL/分:勾配:0〜0.5分、5%B;0.5〜4.5分、5〜95%B;4.5〜5分、95%B;5.5〜6.0分、95〜5%B。
Varian Unity Inova 400分光計を使用して、400MHzで操作してプロトンNMRスペクトルを得た。
Bn=ベンジル
DAST=ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DME=1,2-ジメトキシエタン
DMF=ジメチルホルムアミド
HATU=(O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-ホスフェート)
HCl=塩酸
IMS=工業用変性アルコール
パールマン触媒=炭素上水酸化パラジウム
R.T.=保持時間
SM=出発材料
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
s=一重線
d=二重線
t=三重線
m=多重線
q=四重線
化合物は、Autonomを使用して命名した。
細胞のインビトロ11β-HSD1酵素阻害アッセイ
化合物を、以下のプロトコルに従って実施したシンチレーション近接アッセイ(SPA)によって評価した。
11β-HSD2の阻害の測定のために、ヒト11β-HSD2をコードする全長遺伝子を安定にトランスフェクトしたCHO細胞を使用した。アッセイは、1ウェル当たり細胞1×105個を含有する96ウェルマイクロプレートで実施した。対照及び化合物を前述の通りプレーティングした結果、各ウェル中の最終的なDMSO濃度は1%であった。アッセイを開始するために、1%グルタミン、1%ペニシリン及びストレプトマイシン、並びに22nMのトリチウム標識化コルチゾールを含有するHAMS F-12培地の溶液90μLを、アッセイプレートの各ウェルに添加した。次いでプレートを、5%CO2、95%O2中、37℃で16時間インキュベートした。
化合物のインビボ代謝を予測するために、ヒト肝臓ミクロソームを用いてインビトロでインキュベートした化合物の安定性を決定した。ヒト肝臓ミクロソーム調製物を-80℃で保存し、使用前に氷上で解凍した。解凍したミクロソームを、50mMリン酸ナトリウム、pH7.4で2mg/mLの濃度まで希釈した。参照化合物及び試験化合物を、100%DMSO中10mMの原液として調製し、使用前にアセトニトリルで1mMに希釈した。各化合物を、以下の通り三重に試験した。
特定の化合物の薬物動態を、雄性Sprague Dawleyラットへの静脈内(1mg/kg)及び経口(10mg/kg)投与後に決定した。投与用溶液は、各化合物を2%DMSO、38%PEG-400及び60%(0.9%)NaClと混合することによって調製した。溶液を、投与前に0.2μmフィルターを通過させた。
細胞のインビトロ酵素阻害データ
以下の化合物AA-01〜AA-41及びBB-01〜BB-15を、前述の細胞のインビトロ酵素阻害アッセイを使用して試験した。
先のいくつかの刊行物は、本発明及び本発明が関連する技術分野の状況をより完全に記載し、開示するために引用されている。これらの参考文献に関するすべての引用を、以下に記載する。本明細書ではこれらの参考文献のそれぞれは、それぞれ個々の参考文献が参照によって組み込まれることがあたかも具体的に個々に示されるのと同程度に、その全体が参照によって本開示に組み込まれる。
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Claims (25)
- 次式の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される化合物
-Wは、独立に、-Yであり、
-Yは、独立に、-Y1、-Y2、-Y3、-Y4又は-Y5であり、
-Y1は、独立に、-OHであり、
-Y2は、独立に、-Y2A、-Y2B又は-Y2Cであり、
-Y3は、独立に、-Y3A、-Y3B又は-Y3Cであり、
-Y4は、独立に、-F、-Cl、-Br又は-Iであり、
-Y5は、独立に、-CNであり、
-Y2Aは、独立に、-ORYAであり、
-Y2Bは、独立に、-ORYBであり、
-Y2Cは、独立に、-ORYCであり、
-Y3Aは、独立に、-RYAであり、
-Y3Bは、独立に、-RYBであり、
-Y3Cは、独立に、-RYCであり、
各-RYAは、独立に、飽和脂肪族C1〜6アルキルであり、
各-RYBは、独立に、飽和脂肪族ハロ-C1〜6アルキルであり、
各-RYCは、独立に、飽和脂肪族ヒドロキシ-C1〜6アルキルであり、
-J1、-J2、-J3及び-J4のそれぞれは、-Hであり、
又は-J2及び-J4のそれぞれは、-Hであり、-J1及び-J3は、一緒になって、-CH2-若しくは-CH2CH2-を形成し、
又は-J1及び-J3のそれぞれは、-Hであり、-J2及び-J4は、一緒になって、-CH2-若しくは-CH2CH2-を形成し、
又は-J2及び-J3のそれぞれは、-Hであり、-J1及び-J4は、一緒になって、-CH2-若しくは-CH2CH2-を形成し、
-RNは、独立に、-H又は-RNNであり、
-RNNは、独立に、飽和脂肪族C1-6アルキルであり、
-RB1は、独立に、-H又は-RBBであり、
-RB2は、独立に、-H又は-RBBであり、
各-RBBは、独立に、-RBB1、-RBB2又は-RBB3であり、
各-RBB1は、独立に、飽和脂肪族C1〜6アルキルであり、-F、-OH、-ORBBB、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHRBBB及び-NRBBB 2から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-RBBBは、独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキルであり、
各-RBB2は、独立に、-F、-Cl、-Br又は-Iであり、
各-RBB3は、独立に、-CNであり、
nは、独立に、0、1、2、3、4又は5であり、
各-RFは、独立に、-RZ、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OH、-ORZ、-OCF3、-SRZ、-S(=O)2RZ又は-CNであり、
各-RZは、独立に、飽和脂肪族C1〜6アルキルであり、-F、-Cl、-OH、-ORZZ、-OCH2F、-OCHF2及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各-RZZは、独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。 - -Yが、独立に、-Y1である、請求項1に記載の化合物。
- -Yが、独立に、-Y2である、請求項1に記載の化合物。
- -Yが、独立に、-Y3である、請求項1に記載の化合物。
- -Yが、独立に、-Y4である、請求項1に記載の化合物。
- -Yが、独立に、-Y5である、請求項1に記載の化合物。
- -Y2が、存在する場合には独立に、-Y2Aである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- -Y3が、存在する場合には独立に、-Y3Aである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- -Y3が、存在する場合には独立に、-Y3Cである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- -Y4が、存在する場合には独立に、-Fである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 各-RYAが、存在する場合には独立に、-Meである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 各-RYCが、存在する場合には独立に、-CH2OHである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- -J1、-J2、-J3及び-J4のそれぞれが、-Hである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- -J2及び-J4のそれぞれが、-Hであり、-J1及び-J3が一緒になって、-CH2CH2-を形成する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- -J1及び-J3のそれぞれが、-Hであり、-J2及び-J4が一緒になって、-CH2CH2-を形成する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- -RNが、独立に、-Hである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- -RB1が、独立に、-Hであり、
-RB2が、独立に、-Hである、
請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。 - nが、独立に、0、1、2又は3である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- 各-RFは、存在する場合には独立に、-F、-Cl、-Me、-Et、-OH、-OMe、-OEt、-CF3、-OCF3又は-CNである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜20のいずれか一項の化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 細胞を有効量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む、前記細胞における11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の機能をインビトロで阻害する方法。
- ヒト又は動物の身体を治療するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
- 療法による11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害によって緩和されるヒト又は動物の身体の障害;
又は
(1)クッシング症候群、
(2)2型糖尿病及び耐糖能障害、
(3)筋強直性ジストロフィー、プラダーウィリー、リポジストロフィー、多嚢胞性卵巣症候群及び胃腸管の糖尿病を含むインスリン抵抗性症候群、
(4)肥満及び体重過多、
(5)脂質異常症を含む脂質障害、
(6)心筋梗塞及び末梢血管疾患を含むアテローム性動脈硬化症及びその続発症、
(7)メタボリック症候群、
(8)脂肪性肝炎/脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝疾患、
(9)2型糖尿病、糖不耐性及び老化、並びに精神障害及び統合失調症前症における認知機能障害、
(10)アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、レビー小体認知症、ピック病を含む前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、コルサコフ症候群、ビンスワンガー病、HIV関連認知症、クロイツフェルトヤコブ病、多発性硬化症、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ニーマンピック病C型、正常圧水頭症及びダウン症候群を含む認知症、
(11)軽度認知障害;
(12)膵疾患のβ細胞機能障害、
(13)緑内障、
(14)不安症、
(15)うつ病及び他の感情障害、憂うつ性及び非定型うつ病、気分変調症、分娩後うつ病、双極性感情障害、薬物誘発性感情障害、不安症、外傷後ストレス障害、パニック、恐怖症、
(16)せん妄及び急性錯乱状態、
(17)炎症性疾患、
(18)骨粗鬆症、
(19)心筋梗塞、又は
(20)脳卒中;
又は
(1)高血糖症、
(2)糖不耐性及び耐糖能障害、
(3)インスリン抵抗性、
(4)高脂血症、
(5)高トリグリセリド血症、
(6)高コレステロール血症、
(7)低HDLレベル、
(8)高LDLレベル、
(9)血管再狭窄、
(10)腹部肥満、
(11)神経変性疾患、
(12)網膜症、
(13)神経障害、
(14)高血圧、又は
(15)インスリン抵抗性が構成要素となる他の疾患;
又は
喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚疾患、関節リウマチ及び他の関節症、炎症性腸疾患、並びに巨細胞関節炎/リウマチ性多発筋痛を含む炎症性疾患を治療するために使用されるグルココルチコイドの有害作用;
又は
2型糖尿病及び肥満、並びにインスリン抵抗性、高血圧、脂質障害、及び虚血性心疾患を含む心血管障害を含む関連障害を含むメタボリック症候群;
又は
軽度認知障害、初期認知症、及びアルツハイマー病を含むCNS障害;
を治療又は予防するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。 - 11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害によって緩和されるヒト又は動物の身体の障害;
又は
(1)クッシング症候群、
(2)2型糖尿病及び耐糖能障害、
(3)筋強直性ジストロフィー、プラダーウィリー、リポジストロフィー、多嚢胞性卵巣症候群、及び胃腸管の糖尿病を含むインスリン抵抗性症候群、
(4)肥満及び体重過多、
(5)脂質異常症を含む脂質障害、
(6)心筋梗塞及び末梢血管疾患を含むアテローム性動脈硬化症及びその続発症、
(7)メタボリック症候群、
(8)脂肪性肝炎/脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝疾患、
(9)2型糖尿病、糖不耐性及び老化、並びに精神障害及び統合失調症前症における認知機能障害、
(10)アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、レビー小体認知症、ピック病を含む前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、コルサコフ症候群、ビンスワンガー病、HIV関連認知症、クロイツフェルトヤコブ病、多発性硬化症、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ニーマンピック病C型、正常圧水頭症及びダウン症候群を含む認知症、
(11)軽度認知障害;
(12)膵疾患のβ細胞機能障害、
(13)緑内障、
(14)不安症、
(15)うつ病及び他の感情障害、憂うつ性及び非定型うつ病、気分変調症、分娩後うつ病、双極性感情障害、薬物誘発性感情障害、不安症、外傷後ストレス障害、パニック、恐怖症、
(16)せん妄及び急性錯乱状態、
(17)炎症性疾患、
(18)骨粗鬆症、
(19)心筋梗塞、又は
(20)脳卒中;
又は
(1)高血糖症、
(2)糖不耐性及び耐糖能障害、
(3)インスリン抵抗性、
(4)高脂血症、
(5)高トリグリセリド血症、
(6)高コレステロール血症、
(7)低HDLレベル、
(8)高LDLレベル、
(9)血管再狭窄、
(10)腹部肥満、
(11)神経変性疾患、
(12)網膜症、
(13)神経障害、
(14)高血圧、又は
(15)インスリン抵抗性が構成要素となる他の疾患;
又は
喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚疾患、関節リウマチ及び他の関節症、炎症性腸疾患、並びに巨細胞関節炎/リウマチ性多発筋痛を含む炎症性疾患を治療するために使用されるグルココルチコイドの有害作用;
又は
2型糖尿病及び肥満、並びにインスリン抵抗性、高血圧、脂質障害、及び虚血性心疾患を含む心血管障害を含む関連障害を含むメタボリック症候群;
又は
軽度認知障害、初期認知症、及びアルツハイマー病を含むCNS障害;
の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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