CN116981461A - 用于制备杂环甲酮化合物及其氮杂双环中间体的工艺 - Google Patents

用于制备杂环甲酮化合物及其氮杂双环中间体的工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN116981461A
CN116981461A CN202180088882.XA CN202180088882A CN116981461A CN 116981461 A CN116981461 A CN 116981461A CN 202180088882 A CN202180088882 A CN 202180088882A CN 116981461 A CN116981461 A CN 116981461A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
group
reaction
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180088882.XA
Other languages
English (en)
Inventor
克里斯蒂安·格鲁格尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ray Quality Medical Co ltd
Original Assignee
Ray Quality Medical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2020904060A external-priority patent/AU2020904060A0/en
Application filed by Ray Quality Medical Co ltd filed Critical Ray Quality Medical Co ltd
Publication of CN116981461A publication Critical patent/CN116981461A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B49/00—Grignard reactions
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本公开涉及一种用于合成杂环甲酮化合物，并且特别是3'‑取代‑3‑羟基‑(8‑氮杂双环[3.2.1]辛‑8‑基)‑[5‑(1h‑吡唑‑4‑基)‑噻吩‑3‑基]‑甲酮化合物及其氮杂双环中间体的工艺。特别地，本公开还涉及一种用于合成Xanamem的工艺。本公开还涉及一种用于合成可选地保护的氮杂双环中间体化合物的工艺。本公开还涉及3'‑取代‑3‑羟基‑(8‑氮杂双环[3.2.1]辛‑8‑基)‑[5‑(1h‑吡唑‑4‑基)‑噻吩‑3‑基]‑甲酮化合物及其氮杂双环中间体化合物。

Description

用于制备杂环甲酮化合物及其氮杂双环中间体的工艺
技术领域
本公开总体上涉及一种用于合成杂环甲酮化合物，并且特别是3'-取代-3-羟基-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-[5-(1h-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮化合物及其氮杂双环中间体的工艺。特别地，本公开还涉及一种用于合成Xanamem的工艺。本公开还涉及一种用于合成可选地保护的氮杂双环中间体化合物的工艺。本公开还涉及3'-取代-3-羟基-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-[5-(1h-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮化合物及其氮杂双环中间体化合物，其已通过本公开的任何工艺制备。本公开还涉及包括3'-取代-3-羟基-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-[5-(1h-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮化合物，并且特别是Xanamem的药物组合物。
背景技术
Xanamem，也称为UE2343，是11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)的有效抑制剂。由于其抑制作用和相关联的皮质醇水平降低，Xanamem已被提议为治疗阿尔茨海默病。
迄今为止，唯一报道的用于制备Xanamem的工艺来自国际PCT公布WO2011135276。根据报道的制备工艺，在使用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)偶联试剂在二氯甲烷中进行最终酰胺偶联反应以产生Xanamem之前，分别合成分子的羧酸衍生物(左手侧)和胺双环衍生物(右手侧)。
本发明人识别的报道工艺的具体缺点在于Xanamem的右手部分的合成，特别是嘧啶部分与去甲托品酮部分的偶联。该反应涉及使用高反应性自燃试剂正丁基锂。因此，该反应必须小心地保持在低温，特别是-95℃。向反应混合物中加入正丁基锂导致放热反应，从而在加入反应混合物时提高反应混合物的温度。因此，该反应需要缓慢添加正丁基锂，并在添加正丁基锂的整个过程中仔细监测反应温度。虽然这种反应可能适于小规模合成，但该反应本身不适用于制备大量Xanamem的规模放大工艺。
本发明人关于所报道的工艺识别的另一具体缺点在于噻吩羧酸和去甲托品酮胺的最终酰胺偶联反应。利用HATU偶联试剂的反应产生四甲基脲(TMU)作为副产物，其本身是潜在的基因毒性化合物。更进一步地，该TMU副产物难以在纯化过程中与Xanamem分离。此外，虽然这种反应和相关的反应后纯化步骤可能适于Xanamem的小规模合成，但是该反应不适用于制备大量Xanamem的规模放大工艺。
因此，仍然需要安全、有效和可规模化地合成高纯度Xanamem和相关类似物，其中显著减少或避免生成任何不期望的副产物。
发明内容
本公开的主题部分地基于以下惊奇发现：利用反应系统的格氏(Grignard)反应条件可以消除在制备氮杂双环中间体化合物中对低温反应条件的需要，和/或利用制备杂环甲酮化合物的特定酰胺偶联反应条件可以避免基因毒性四甲基脲(TMU)副产物，也导致Xanamem的有效和可规模化的合成。
本公开还涉及一种用于制备氮杂双环化合物的工艺，该工艺包括去甲托品酮化合物与卤代化合物的格氏反应。本公开还涉及一种用于制备杂环甲酮化合物的工艺，该工艺包括杂环羧酸化合物与氮杂双环化合物的酰胺偶联反应，其中一种或两种化合物可以作为偶联反应的起始材料以盐的形式提供。本公开还涉及通过本文所描述的任何工艺制备的化合物和包括这些化合物的任何组合物。
因此，在一个方面，提供了一种制备式4的受保护的氮杂双环化合物的工艺，
该工艺包括式5的去甲托品酮化合物
与式6的卤代化合物的格氏反应，
X-R]
式6
其中
R1选自碳环基或杂环基，其中每个碳环基和杂环基是单环或双环基团，该单环或双环基团各自未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6卤代烷基、-CN、-NR3R4、-COR3、-CO2R3，并且每个R3和R4独立地选自由以下组成的组：氢和-C1-6烷基；
R2是胺保护基团；以及
X是卤素。
在另一方面，提供了一种用于制备式1的杂环甲酮化合物的工艺，
该工艺包括使式2的羧酸化合物或其盐
与式3的胺化合物或其盐在至少一种选自肟偶联试剂和碳二亚胺偶联试剂的偶联试剂存在的情况下反应，
其中
R1选自碳环基或杂环基，其中每个碳环基和杂环基是单环或双环基团，该单环或双环基团各自未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-C1-6卤代烷基、-CN、-NR3R4、-COR3、-CO2R3，并且每个R3和R4独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
R5是氢或胺保护基团。
在另一方面，提供了一种用于制备式1的杂环甲酮化合物的工艺，
该工艺包括使式2的羧酸化合物或其盐
与式3的胺化合物的单盐或复盐在至少一种酰胺偶联试剂存在的情况下反应，
其中
R1选自碳环基或杂环基，其中每个碳环基和杂环基是单环或双环基团，该单环或双环基团各自未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-C1-6卤代烷基、-CN、-NR3R4、-COR3、-CO2R3，并且每个R3和R4独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
R5是氢或胺保护基团。
本发明的范围不受本文描述的特定实施例的限制，这些实施例仅旨在用于举例说明的目的。功能上等同的产物、组合物和方法显然在如本文所描述的本发明的范围内。
在本说明书通篇中，除非另外具体说明或上下文另外要求，提及单个步骤、物质组合物、步骤组或物质组合物组应理解为涵盖这些步骤、物质组合物、步骤组或物质组合物组中的一者和多者(即一者或多者)。
附图说明
虽然应当理解，可以利用本公开的各种实施例，但是在下文中，我们参考以下附图描述本公开的多个实例。
图1示出了粗化合物A8反应混合物在与i-PrMgBr、叔丁氧羰基-去甲托品酮和含LaCl3的THF进行格氏反应后1.5小时的HPLC色谱图。
图2示出了粗化合物A8与i-PrMgBr、叔丁氧羰基-去甲托品酮和含LaCl3的THF进行格氏反应后的HPLC色谱图。
图3示出了纯化的化合物A8与i-PrMgBr、叔丁氧羰基-去甲托品酮和含LaCl3的THF进行格氏反应后的HPLC色谱图。
图4示出了粗化合物A8与过量i-PrMgBr(1.7当量)进行规模放大的格氏反应后的HPLC色谱图。
图5示出了粗化合物A8与过量i-PrMgBr(1.7当量)进行规模放大的格氏反应后的1H NMR谱。
图6示出了粗化合物A8与不足i-PrMgBr(1.3当量)进行规模放大的格氏反应后的HPLC色谱图。
图7示出了粗化合物A8与不足i-PrMgBr(1.3当量)进行规模放大的格氏反应后的1H NMR谱。
图8示出了规模放大的(30g至50g)叠缩反应后化合物A9的p-TSA盐的HPLC色谱图。
图9示出了盐筛选后化合物A9的苯甲酸盐的1H NMR谱。
图10示出了盐筛选后化合物A9的p-TSA盐的1H NMR谱。
图11示出了从中萃取产物化合物A9的混合物的组分的1H NMR谱，示出了TsOH保留。
图12示出了纯化的化合物1在p-TSA中与化合物A9进行酰胺偶联反应后的HPLC色谱图。
图13示出了纯化的化合物1在与Oxymapure和含EDC的THF进行酰胺偶联反应后的HPLC色谱图。
图14示出了从EtOH/H2O 1:1中重结晶后纯化的化合物1的HPLC色谱图。
具体实施方式
一般定义
除非另外具体定义，否则本文使用的所有技术和科学术语应理解为具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义(例如，化学、生物化学、药物化学、微生物学等)。
如本文所用，术语“和/或”，例如“X和/或Y”应理解为意指“X和Y”或者“X或Y”，并且应理解为提供对两种含义或任一种含义的明确支持，例如A和/或B包括选项i)A，ii)B或iii)A和B。
如本文所用，除非有相反说明，否则术语“约”是指指定值的+/－20％，通常+/－10％，通常+/－5％。
如本文所用，术语“一个”、“一种”和“该”包括单数和复数方面，除非上下文另外明确指出。
本公开的化合物可以含有手性(不对称)中心，或者分子作为整体可以是手性的。个别立体异构体(对映异构体和非对映异构体)和这些的混合物在本发明的范围内。
如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，术语“烷基”涵盖直链(straight chain)(即，直链(linear))和支链烃基团。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、戊基和己基基团。在一个实例中，烷基基团具有1至6个碳原子(即，C1-6烷基)。
如本文所用，术语“碳环基”是指碳原子的芳族或非芳族环状基团。碳环基基团可以例如是单环或多环(即双环、三环)。多环碳环基基团可以含有稠环。在一个实例中，碳环基基团具有3至10个碳原子(即C3-10碳环基)。单环非芳族碳环基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基基团。芳族碳环基基团包括苯基和萘基。
如本文所用，术语“杂环基”是指类似于碳环基团的芳族或非芳族环状基团，但其中1至3个碳原子被一个或多个独立地选自氮、氧或硫的杂原子替代。杂环基团可以是例如单环或多环(例如双环)。多环杂环基可以例如含有稠环。在双环杂环基基团中，每个环中可存在一个或多个杂原子，或仅在一个环中有杂原子。杂原子可以是N、O或S。含有合适氮原子的杂环基基团包括对应的N-氧化物。在一个实例中，杂环基基团具有3至10个原子(即3至10元杂环基)。单环非芳族杂环基基团的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基和氮杂环庚烷基。其中一个环是非芳族的双环杂环基基团的实例包括二氢苯并呋喃基、茚满基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基和苯并氮杂环庚烷基。单环芳族杂环基基团(也称为单环杂芳基基团)的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、吡唑基和嘧啶。双环芳族杂环基基团(也称为双环杂芳基基团)的实例包括喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶并吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、萘啶基、喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、噁唑基[4,5-b]吡啶基、吡啶并嘧啶基、异喹啉基和苯并氢噁唑。
如本文所用，术语“阴离子”是指带负电荷的离子。类似地，如本文所用，术语“阳离子”是指带正电荷的离子。
本公开涉及式1的化合物及其盐。在含有合适的酸性或碱性基团的式1的化合物的实施例的情况下，可以形成盐。式1的化合物的合适的盐包括与有机或无机酸或碱形成的盐。如本文所用，短语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的有机或无机盐。示例性酸加成盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖精盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。示例性碱加成盐包括但不限于铵盐，碱金属盐，例如钾盐和钠盐，碱土金属盐，例如钙盐和镁盐，以及与有机碱的盐，例如二环己基胺，N-甲基-D-葡糖胺，吗啉，硫代吗啉，哌啶，吡咯烷，单-、二-或三-低级烷基胺，例如乙基-、叔丁基-、二乙基-、二异丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基-丙胺，或单-、二-或三羟基低级烷基胺，例如单-、二-或三-乙醇胺。药学上可接受的盐可以涉及包括另一分子诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐可在其结构中具有多于一个带电原子。多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的情况可具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。还应当理解，非药学上可接受的盐也落入本公开的范围内，因为这些可用作制备药学上可接受的盐的中间体或可用于储存或运输过程中。
有机和/或药物化学领域的技术人员将理解，许多有机化合物可以与它们在其中反应或从其中沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物称为“溶剂化物”。例如，与水的复合物称为“水合物”。如本文所用，短语“药学上可接受的溶剂化物”或“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本公开的化合物的缔合。形成药学上可接受的溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。应理解，本公开涵盖式1的化合物及其盐的溶剂化形式，包括水合物。
有机和/或药物化学领域的技术人员将理解，式1的化合物及其盐可以以无定形形式或结晶形式存在。应理解，本公开涵盖式1的化合物及其盐的所有形式和多晶型物。
应理解，为清楚起见，本文在单独实施例的上下文中描述的某些特征也可在单个实施例中组合提供。相反地，为了简洁起见，在单个实施例的上下文中描述的各种特征也可以单独地或以任何子组合来提供。
贯穿本说明书，本发明的各个方面和组分可以以范围格式呈现。包括范围格式是为了方便，而不应被解释为对本发明范围的不灵活的限制。因此，范围的描述应被认为具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的个别数值，除非具体指明。例如，诸如从1至5的范围的描述应被认为具有具体公开的子范围，诸如从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至5、从3至5等，以及所列举范围内的个别和部分数字，例如1、2、3、4、5、5.5和6，除非上下文要求或暗示整数。不管所公开范围的幅度如何，这都适用。在需要特定值的情况下，这些将在说明书中指明。
贯穿本说明书，词语“包括(comprise)”或变体，诸如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”应理解为意指包括所陈述的要素、整体或步骤，或者要素、整体或步骤的组，但不排除任何其他要素、整体或步骤，或者要素、整体或步骤的组。
应当清楚地理解，尽管在本文中引用了许多现有技术的出版物，该引用并不构成承认这些文献中的任何文献在澳大利亚或任何其他国家形成本领域公知常识的一部分。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文所描述的那些类似或等同的方法和材料，但是下面描述了合适的方法和材料。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实例仅是说明性的，而不是限制性的。
用于制备Xanamem的工艺
本公开的主题部分地基于用于制备Xanamem的有效和可规模化工艺的惊奇发现。下面的方案1提供了用于制备Xanamem和相关化合物(式1的化合物)的有效和可规模化工艺的非限制性实例。
方案1用于制备式1的化合物的工艺的一般示意图。
以下关于该工艺的每个步骤进一步描述上述工艺。每个步骤可提供其自身独立的用于制备中间体或化合物本身的工艺方面、实施例或实例，或者可提供本文所描述的另一工艺方面或实施例的另一实施例或实例。关于化合物、组合物和/或其工艺，每个步骤的每个中间体或制备的化合物还可提供其自身的独立方面、实施例或实例。
化合物A3的合成
在一些实施例中，化合物A3通过化合物A1与化合物A2的反应制备。
如本文所用，术语“LG”是指“离去基团”，并且可以是在异裂键裂解中脱离一对电子的任何分子片段。在一些实施例中，离去基团(LG)是阴离子。在一些实施例中，离去基团(LG)是阳离子。在一些实施例中，离去基团(LG)是中性分子片段。阴离子离去基团(LG)的实例包括但不限于卤化物。在一些实施例中，离去基团(LG)是卤化物。在一些实施例中，离去基团(LG)是卤化物，并且选自由以下组成的组：氯(Cl-)、溴(Br-)和碘(I-)。在一个实例中，LG是氯(Cl-)。在一个实例中，LG是溴(Br-)。在一个实例中，LG是碘(I-)。在一些实施例中，LG是硼酸酯衍生物。可以通过宫浦(Miyaura)硼化反应引入硼酸酯衍生物。在一个实例中，LG是具有以下结构的硼酸酯衍生物：
R5可以是氢或胺保护基团。在一些实施例中，R5是氢。在一些实施例中，R5是胺保护基团。如本文所用，术语“保护基团”是指化学改性官能团以在后续化学反应中获得化学选择性的分子片段。术语“胺保护基团”具体是指化学改性胺官能团以在后续化学反应中获得化学选择性的保护基团。胺保护基团的实例包括但不限于氨基甲酸酯、酰胺、苄基、亚苄基、甲苯磺酰基和三苯甲基保护基团。在一些实施例中，R5是选自由以下组成的组的氨基保护基团：氨基甲酸酯、酰胺、苄基、亚苄基、甲苯磺酰基和三苯甲基保护基团。氨基甲酸酯保护基团的实例包括但不限于甲基和乙基基团、9-芴基甲基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，叔丁氧羰基(Boc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)和对甲氧基苄基羰基(MeOZ)基团。在一些实施例中，R5是叔丁氧羰基(Boc)保护基团。酰胺保护基团的实例包括但不限于乙酰(Ac)、苯甲酰胺、三氟乙酰胺、三氯乙酰胺、苯乙酰胺、吡啶酰胺和邻苯二甲酰亚胺基团。氨基保护基团的另外实例包括但不限于苯甲酰基、苄基、亚苄基、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、甲苯磺酰基(Ts)、氯甲酸三氯乙酯(Troc)、甲苯磺酰基、三苯甲基(trityl)和三苯甲基(triphenylmethyl)基团。
在一些实施例中，R5是四氢吡喃(THP)部分，该四氢吡喃(THP)部分是：
在一些实施例中，化合物A1是：
X可以是能够与化合物A1的离去基团(LG)反应以形成碳-碳单键的官能团。在一些实施例中，X是卤化物。在一些实施例中，X选自由以下组成的组：氯、溴和碘。在一个实例中，X是氯。在一个实例中，X是溴。在一个实例中，X是碘。
R6可以是氢或酯保护基团。在一些实施例中，R6是氢。在一些实施例中，R6是酯保护基团。如本文所用，术语“酯保护基团”是指化学改性酯官能团以在后续化学反应中获得化学选择性的分子片段。在一些实施例中，R6是直链或支链烷基链。在一些实施例中，R6是直链或支链C1-6烷基链。在一些实施例中，R6是C1-6烷基芳基基团。在一些实施例中，R6选自由以下组成的组：甲基(CH3)、乙基(CH2CH3)、丙基(CH2CH2CH3)、苄基和叔丁基(C(CH3)3)。在一个实例中，R6是甲基基团。在一个实例中，R6是乙基基团。在一个实例中，R6是苄基基团。
在一些实施例中，化合物A2是：
在本领域技术人员理解的合适条件下，化合物A1与化合物A2反应形成化合物A3。各种碳-碳键形成反应条件是本领域已知的。在一些实施例中，化合物A1与化合物A2在铃木(Suzuki)反应条件下反应以得到化合物A3。铃木反应条件也可称为铃木-宫浦反应条件，或称为铃木偶联。如本领域技术人员将理解的，铃木反应是交叉偶联反应，其中偶联配偶体是硼酸/酯衍生物和有机卤化物，由此在碱存在的情况下通过金属催化剂催化该反应。
金属催化剂通常是钯催化剂，但也可以是镍催化剂。在一些实施例中，该反应由钯催化剂催化。在一些实施例中，该反应由镍催化剂催化。在一些实施例中，该反应由选自由以下组成的组的催化剂催化：Pd(Amphos)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Ni(cod)2、NiCl2-甘醇二甲醚、NiCl2(PCy3)2、NiCl2(dppp)和NiCl2(PPh3)2。在一个实例中，金属催化剂是Pd(Amphos)2Cl2。在一些实施例中，相对于化合物A2，在反应中采用约0.01至0.1当量、约0.01至0.05当量或约0.02至0.025当量的金属催化剂。
该反应可进一步由膦配体衍生物催化。此类配体的实例包括但不限于BrettPhos、AdBrettPhos、tBuBrettPhos、RuPhos、CPhos、AlPhos、SPhos、XPhos、MePhos、JohnPhos、CyJohnPhos、XantPhos和DavePhos。
碱通常是水溶性碱。在一些实施例中，该碱选自由以下组成的组：碳酸钾(K2CO3)、叔丁醇钾(KOtBu)、碳酸铯(Cs2CO3)、磷酸三钾(K3PO4)、氢氧化钠(NaOH)和三乙胺(NEt3)。在一个实例中，碱是碳酸钾(K2CO3)。在一些实施例中，相对于化合物A2，在反应中采用约1至5当量、约1至2当量或约1至1.5当量的碱。
如本领域技术人员所理解的，该反应可以在多种合适的溶剂体系中进行。在一些实施例中，溶剂是水性溶剂，诸如包括水的混合物。在一些实施例中，溶剂是包括水的双相混合物。在一些实施例中，溶剂是包括水和一种或多种醚溶剂的双相混合物。水性溶剂或双相混合物可以包括选自水、极性醚溶剂、非极性醚溶剂或其组合的溶剂或由其组成。通过使用双相混合物意外地提供了另外的优点，诸如进一步减少任何微量杂质，例如催化剂(诸如钯)。
在一些实施例中，反应在极性溶剂，诸如极性质子溶剂、极性非质子溶剂或其组合中执行。在一些实施例中，反应在非极性溶剂，诸如非极性非质子溶剂中执行。极性质子溶剂的实例包括但不限于水、醇和二醇。醇的实例包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、1-丙醇、异丙醇(2-丙醇、iPrOH或IPA)、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇(t-BuOH)、1-戊醇、3-甲基-1-丁醇和2-甲基-1-丙醇。二醇的实例包括但不限于乙二醇。极性非质子溶剂的实例包括但不限于卤代烃、酮、腈、酯、碳酸酯、醚、亚砜、砜、酰胺、硝基烷和吡咯烷。酮的实例包括但不限于丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基丁基酮(MBK)、甲基异丁基酮(MIBK)和甲基异丙基酮。腈的实例包括但不限于乙腈(MeCN)。酯的实例包括但不限于甲酸乙酯、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸丙酯、乙酸异丙酯(iPAC)、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯。碳酸酯的实例包括但不限于碳酸二甲酯(DMC)和碳酸丙烯酯(PC)。极性和非极性醚的实例包括但不限于甲基-叔丁基醚(MTBE)、二乙醚、1,4-二噁烷、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、二甲氧基乙烷(DME或单甘醇二甲醚)、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、1,1-二乙氧基丙烷、异丙醚、石油醚、环戊基甲基醚(CPME)、苯甲醚(甲氧基苯)、甲基四氢呋喃(MeTHF)和四氢呋喃(THF)。亚砜的实例包括但不限于二甲亚砜(DMSO)。砜的实例包括但不限于环丁砜。酰胺的实例包括但不限于甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。硝基烷的实例包括但不限于硝基甲烷。吡咯烷的实例包括但不限于N-甲基吡咯烷酮(NMP)。极性和非极性卤代烃(诸如氯烃)的实例包括但不限于二氯甲烷(DCM)、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1,1-二氯乙烯和1,2-二氯乙烯。在一个实例中，反应在醚，诸如CPME和MeTHF中进行。
在一些实施例中，溶剂包括水和一种或多种极性非质子醚溶剂(诸如CPME和MeTHF)或由其组成。
在一个实例中，反应条件采用Pd(Amphos)2Cl2作为催化剂，碳酸钾(K2CO3)作为碱，和醚/水作为溶剂。醚可以是根据本文所描述的任何实例的极性醚，诸如CPME和/或MeTHF。
化合物A3通过反应形成，其中R5和R6如本文所描述。在一个实例中，化合物A3是：
在Xanamem及其类似物的合成中，化合物A3可以不经纯化(即作为粗反应产物获得并反应)用于连续合成步骤中，或者可以首先分离和/或纯化。合适的分离和/或纯化技术将为本领域技术人员所理解。
化合物A4的合成
在一些实施例中，化合物A4通过R5从化合物A3脱保护来制备。
R5和R6如本文所描述。如本领域技术人员将理解的，化合物A3在合适的反应条件下反应以形成化合物A4。R5的脱保护得到化合物A4的游离仲胺(-N(H)-)。
在一些实施例中，R5是：
并且需要酸性反应条件以将R5附着的胺脱保护。在一个实例中，酸性反应条件包括盐酸(HCl)。可能需要过量的盐酸。在一些实施例中，在反应中采用相对于化合物A3至少约1.5、2、3、4或5当量的盐酸(HCl)。在一个实例中，在反应中采用相对于化合物A3约4当量的盐酸(HCl)。
本领域技术人员将理解，可采用多种合适的溶剂用于该反应。可以提供先前描述的用于制备化合物A3的任何一种或多种上述溶剂来用于制备化合物A4的反应。在一个实例中，溶剂是根据本文所描述的任何实例的双相溶剂。在一个实例中，溶剂包括酯和/或醚。在另一实例中，溶剂包括醚，诸如环戊基甲基醚(CPME)和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。
本领域技术人员将理解，可能需要施加热以促进反应。在一些实施例中，将反应加热至约30℃至80℃、约40℃至70℃，或约45℃至55℃。在一个实例中，将反应加热至约50℃。
纯化可以通过重结晶提供，这在一些实例中可以使用选自酯和/或醚的溶剂实现。
化合物A5的合成
在一些实施例中，化合物A5通过由化合物A4水解R6来制备。
R6如本文所描述。如本领域技术人员将理解的，化合物A4在合适的反应条件下反应以便水解R6，得到化合物A5。在一些实施例中，该反应是酯水解反应。R6基团的水解得到化合物A5上的羧酸基团。
水解反应可以是酸催化的或碱催化的。在一些实施例中，水解反应是酸催化的。在一些实施例中，水解反应是碱催化的。合适的酸的实例包括但不限于盐酸(HCl)。合适的碱的实例包括但不限于氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)和氢氧化锂(LiOH)。在一些实施例中，水解反应是由氢氧化锂(LiOH)碱催化的。在一个实例中，碱为氢氧化锂一水合物(LiOH.H2O)的形式。
本领域技术人员将理解，可采用多种合适的溶剂用于该反应。可以提供先前描述的用于制备化合物A3或化合物A4的任何一种或多种上述溶剂来用于制备化合物A5的反应。在一个实例中，溶剂是根据本文所描述的任何实例的双相溶剂。在一个实例中，溶剂包括酯和/或醚。在另一实例中，溶剂包括醚，诸如环戊基甲基醚(CPME)和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。
本领域技术人员将理解，可能需要施加热以促进反应。在一些实施例中，将反应加热至约30℃至70℃、约30℃至50℃，或约30℃至40℃。在一个实例中，将反应加热至约35℃。
化合物A8的合成
在一些实施例中，化合物A8通过化合物A6与化合物A7的反应制备。
在一些实施例中，提供了一种用于制备式4的受保护的胺化合物A8的工艺，
该工艺包括式5的去甲托品酮化合物A7
与式6的卤代化合物A6的格氏反应。
X-R1
式6
在一些实施例中，R1是碳环基或杂环基。在一个实例中，R1是碳环基。在一个实例中，R1是杂环基。在一些实施例中，每个碳环基或杂环基是单环或双环基团。在一个实例中，碳环基是单环基团。在一个实例中，碳环基是双环基团。在一个实例中，杂环基是单环基团。在一个实例中，杂环基是双环基团。在一些实施例中，每个碳环基和杂环基是单环或双环基团，该单环或双环基团各自未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6卤代烷基、-CN、-NR3R4、-COR3、-CO2R3。在一些实施例中，每个碳环基和杂环基是各自未取代的单环或双环基团。在一些实施例中，每个碳环基和杂环基是单环或双环基团，该单环或双环基团各自被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6卤代烷基、-CN、-NR3R4、-COR3、-CO2R3。
在一些实施例中，R1是单环或双环杂芳基，该单环或双环杂芳基各自未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、-C1-6烷基，-O-C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-O-C1-6卤代烷基。在一些实施例中，R1是嘧啶，该嘧啶未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6卤代烷基。在一些实施例中，R1是未取代的嘧啶。
在一些实施例中，R2是如本文所描述的胺保护基团。在一个实例中，R2是选自由以下组成的组的胺保护基团：氨基甲酸酯(例如叔丁氧羰基(BOC)、氨基甲酸叔丁酯BOC、氨基甲酸9-芴基甲酯FMOC、氨基甲酸苄酯CBZ)、酰胺(例如乙酰胺Ac、三氟乙酰胺、邻苯二甲酰亚胺)、苄基、亚苄基、甲苯磺酰基(tosyl)(例如甲苯磺酰基(toluene sulphonyl))和三苯甲基(trityl)(例如三苯甲基(triphenylmethyl))。在一个实例中，R2是叔丁氧羰基(BOC)基团。
在一些实施例中，R3和R4独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基。在一个实例中，R3是氢。在一个实例中，R3是C1-6烷基。在一个实例中，R4是氢。在一个实例中，R4是C1-6烷基。
在一些实施例中，X是卤素。在一些实施例中，X选自由以下组成的组：氯、溴和碘。在一些实施例中，X是氯。在一些实施例中，X是溴。在一些实施例中，X是碘。
在一些实施例中，格氏反应包括以下步骤：i)包括格氏试剂的卤素-金属交换反应和ii)包括LaCl3的偶联反应。
在一些实施例中，格氏试剂选自由以下组成的组：i-PrMgBr、i-PrMgCl.LiCl(“Turbo格氏”试剂)和仲-BuMgCl.LiCl。在一个实例中，格氏试剂是i-PrMgBr。
在一些实施例中，卤素-金属交换反应有利地消除了对低温冷却条件的需要。在一些实施例中，包括i-PrMgBr的卤素-金属交换反应在约-40℃至20℃、约-30℃至10℃或约-20℃至0℃进行。在一个实例中，包括i-PrMgBr的卤素-金属交换反应在约-20℃至0℃进行。在一个实例中，包括i-PrMgBr的卤素-金属交换反应在约-20℃至-15℃进行。在一些实施例中，在约-20℃至-15℃将i-PrMgBr加入到反应混合物中。
在一些实施例中，使用约1至3当量的i-PrMgBr、约1至2当量的i-PrMgBr或约1.1至1.5当量的i-PrMgBr进行包括i-PrMgBr的卤素-金属交换反应。在一些实例中，使用至少约1、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5当量的i-PrMgBr进行包括i-PrMgBr的卤素-金属交换反应。在一些实例中，使用小于约3、2.5、2、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3或1.2当量的i-PrMgBr进行包括i-PrMgBr的卤素-金属交换反应。在一些实例中，使用量在前述上限量和/或下限量中的任意两个之间的当量的i-PrMgBr进行包括i-PrMgBr的卤素-金属交换反应。
在一些实施例中，在完全加入i-PrMgBr后，将反应混合物搅拌t分钟，然后使混合物升温至约0℃。在一些实施例中，t为约5至约60分钟、约10至45分钟，或约20至40分钟。在一些实施例中，t为约5分钟、约10分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟或约60分钟。在一个实例中，t为约30分钟。即，在一个实例中，卤素-金属交换反应的持续时间为约30分钟。
一旦使反应混合物升温至约0℃，进行包括LaCl3的偶联反应。在一些实施例中，偶联反应在约0℃、约1℃、约2℃、约3℃、约4℃或约5℃下发生。在一些实施例中，偶联反应在约0℃至20℃、约0℃至10℃或约0℃至5℃发生。在一个实例中，偶联反应在约0℃至5℃发生。
在一些实施例中，反应中利用的LaCl3的量为约1至3当量、约1.1至2当量、约1.2至1.8当量或约1.4至1.6当量。在一个实例中，反应中利用的LaCl3的量为约1.5当量。
在一个实例中，LaCl3是LaCl3.2LiCl。
本领域技术人员将理解，可采用多种合适的溶剂用于该反应。可以提供先前描述的用于制备化合物A3、化合物A4或化合物A5的任何一种或多种上述溶剂来用于制备化合物A8的反应。在一个实例中，溶剂包括酯和/或醚。在另一实例中，溶剂包括醚，诸如环戊基甲基醚(CPME)和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。溶剂可以以任何合适的量存在于反应中以便实现反应。在一些实例中，溶剂可以是无水的。例如，溶剂中水的量可以小于约(以ppm计)500、400、300、200、100、75、50、25、10、5或1。
在一些实施例中，在完全转化成化合物A8之前，诸如当加入一定量的格氏试剂使得转化率为至少50％、75％、90％或95％时，可以监测反应的格氏反应淬灭。可以通过倾倒到酸(诸如包括柠檬酸的水性溶液)上来淬灭反应混合物。
在一些实施例中，式4的化合物A8是式4a的化合物
并且该工艺包括使式5a的化合物A7
与式6a的化合物A6反应。
在Xanamem及其类似物的合成中，式4的化合物A8可以在进行后续合成步骤或反应之前纯化或不纯化。在一个实例中，纯化式4的化合物A8。通过柱色谱法的常规纯化适于分离良好纯度的式4的化合物A8。在一个实例中，化合物A8通过柱色谱法纯化。在一个实例中，化合物A8在进行后续合成反应之前不纯化。即，粗材料直接在式3的化合物A9的合成中反应。粗材料的这种携带在本领域中被称为将粗材料“叠缩”到后续化学反应中。
化合物A9的合成
在一些实施例中，化合物A9通过使R2从化合物A8脱保护并且可选地形成化合物A9的盐来制备。盐可以形成为单盐或双盐，例如如下：
R1和R2可根据如本文所描述的任何实施例或其实例来提供。
在一些实施例中，提供了一种用于制备式3的氮杂双环化合物A9或其盐的工艺，
其中该工艺包括从式4的化合物A8去除胺保护基团，并且可选地将其成盐。
化合物A8可以作为来自其如所描述的先前反应的粗产物使用，例如在制备式3的化合物A9中直接叠缩为起始材料。
应当理解，根据保护基团的性质，可以通过本领域已知的任何合适方法去除胺保护基团。在一些实施例中，在酸性条件下，诸如用包括盐酸、乙酸或磺酸的酸去除胺保护基团。在一个实例中，保护基团是BOC保护基团，并且其在酸性条件下去除。在一个实例中，保护基团是BOC保护基团，并且其在盐酸(HCl)水性溶液条件下去除。在一个实例中，保护基团是BOC保护基团，并且其在三氟乙酸(TFA)条件下去除。在一个实例中，酸性条件包括磺酸。磺酸可以是可选地取代的烷基或芳族磺酸，诸如对甲苯磺酸(p-toluenesuphonic acid)(也称为对甲苯磺酸(tosylic acid)TsOH)。在一个实例中，保护基团是BOC保护基团，并且其在磺酸条件下，诸如用对甲苯磺酸(TsOH)去除。使用磺酸可以提供另外的优点，诸如快速沉淀反应产物以形成单或双甲苯磺酸盐。
式3的化合物A9可以可选地进行成盐。如本文所用，术语“成盐”是指将化学品转化成其盐形式。在一些实施例中，式3的化合物A9以其盐形式在后续化学反应中反应。将式3的化合物A9转化成其盐可产生更稳定的中间体(例如，更不易降解)。本领域技术人员将理解可以利用许多合适的盐。在一个实例中，使用磺酸(诸如对甲苯磺酸(p-TSA或TsOH)制备成盐以形成式3的化合物A9的甲苯磺酸盐。已发现磺酸有效地提供胺保护基团的脱保护和所得脱保护的化合物的成盐的双重功能。成盐可以提供单盐或双盐，诸如双甲苯磺酸盐(例如pTSA：去甲托品酮在1:1至2:1的范围内)。已经发现盐形成在纯化中提供了另外的优点，其中从溶液中快速结晶和沉淀以提供稳定的盐化合物，该盐化合物可以直接用于(例如不经进一步纯化)后续酰胺偶联反应，特别是当制备为复盐时。
本领域技术人员将理解，可采用多种合适的溶剂用于该反应。可以提供先前描述的用于制备化合物A3、化合物A4、化合物A5或化合物A8的任何一种或多种上述溶剂来用于制备化合物A9的反应。在一个实例中，溶剂选自由以下组成的组：水、醇、酯、醚或其组合。溶剂可以是水性溶剂。溶剂可以包括根据如上所描述的任何实例的酸。在一个实例中，溶剂包括醚，诸如环戊基甲基醚(CPME)和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。在另一实例中，溶剂包括醇，诸如异丙醇(IPA)。溶剂可以以任何合适的量存在于反应中以便实现反应。酸可以以约0.1至2、0.2至1或0.3至0.7的量(以mol/L计)存在于反应中。酸可以以至少1、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5的量，和/或以小于约5.5、5.0、4.5、4.0、3.5、3.0、2.5、2.0或1.5的量，或以由这些上限值和/或下限值中的任何两个提供的范围量，诸如2至5或2.5至4.5的量存在于摩尔当量的量的式3的化合物A9的反应中。
化合物1的合成
在一些实施例中，杂环甲酮化合物1通过羧酸化合物A5或其盐与氮杂双环化合物A9或其盐之间的酰胺偶联反应制备。
在一些实施例中，提供了一种用于制备式1的杂环甲酮化合物1的工艺，
其中R1是如本文定义的任何实施例或其实例；
该工艺包括使式2的羧酸化合物或其盐
与如本文制备的式3的氮杂双环化合物或其盐反应。
在一些实施例中，羧酸化合物A5作为盐，诸如卤化物盐(例如氯化物)提供。
在一些实施例中，氮杂双环化合物A9作为盐提供，诸如单盐、双盐或其组合，如下所示：
在一些实例中，氮杂双环化合物A9的单盐或双盐是磺酸盐，诸如本文所描述的根据其任何实例的甲苯磺酸盐。
在一些实例中，式3的化合物A9是式3a的双磺酸盐：
其中R选自烷基、芳基和烷基芳基，其中的每一者可选地被取代。
磺酸盐的实例包括甲磺酸盐(mesylate)(甲磺酸盐(methanesulfonate))、三氟甲磺酸盐(triflates)(三氟甲磺酸盐(trifluoromethanesulfonate))、乙磺酸盐(ethanesulfonate)(乙磺酸盐(esylates))、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、氯苯磺酸盐(closilate)(氯苯磺酸盐(closylate)、氯苯磺酸盐(chlorobenzenesulfonate))、樟脑磺酸盐(camphorsulfonate)(樟脑磺酸盐(camsylate))、碘苯磺酸盐(对碘苯磺酸盐)或硝基苯磺酸盐。在一个实例中，磺酸盐是甲苯磺酸盐。
在一些实施例中，相对于氮杂双环化合物A9或其盐，使用等摩尔或过量摩尔当量的羧酸化合物A5或其盐。例如，羧酸化合物A5或其盐相对于氮杂双环化合物A9或其盐的摩尔当量为至少1、1.05、1.1、1.15、1.2、1.25、1.3、1.35、1.4、1.45或1.5。
在一些实施例中，提供了一种用于制备式1的杂环甲酮化合物的工艺：
该工艺包括使式2的羧酸化合物或其盐
与式3的胺化合物或其盐在至少一种选自肟偶联试剂和碳二亚胺偶联试剂的偶联试剂存在的情况下反应。
式3中的R1可以选自碳环基或杂环基，其中每个碳环基或杂环基是单环或双环基团，该单环或双环基团各自未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6卤代烷基、-CN、-NR3R4、-COR3、-CO2R3，并且每个R3和R4独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基。根据本文所描述的任何实施例或其实例，R5可以是氢或胺保护基团。
在一些实施例中，R1是碳环基或杂环基。在一些实施例中，每个碳环基或杂环基是单环或双环基团。在一个实例中，碳环基是单环基团。在一个实例中，碳环基是双环基团。在一个实例中，杂环基是单环基团。在一个实例中，杂环基是双环基团。在一些实施例中，每个碳环基和杂环基是单环或双环基团，该单环或双环基团各自未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6卤代烷基、-CN、-NR3R4、-COR3、-CO2R3。在一些实施例中，每个碳环基和杂环基是各自未取代的单环或双环基团。在一些实施例中，每个碳环基和杂环基是单环或双环基团，该单环或双环基团各自被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6卤代烷基、-CN、-NR3R4、-COR3、-CO2R3。
在一些实施例中，R1是单环或双环杂芳基，该单环或双环杂芳基各自未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、-C1-6烷基，-O-C1-6烷基，-C1-6卤代烷基，-O-C1-6卤代烷基。在一些实施例中，R1是嘧啶，该嘧啶未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6卤代烷基。在一些实施例中，R1是未取代的嘧啶。
如本文所用，术语“偶联试剂”是指可在两个化学部分之间产生化学键的化合物。在一个实例中，偶联试剂是“酰胺偶联试剂”，并且在羧酸部分和胺部分之间提供化学键，从而形成酰胺键。偶联试剂可以可选地伴随使用一种或多种添加剂或一种或多种碱化合物以促进偶联反应。
在一些实施例中，酰胺偶联试剂是至少一种选自由以下组成的组的偶联试剂：碳二亚胺偶联试剂和肟偶联试剂。在一些实施例中，酰胺偶联试剂是碳二亚胺偶联试剂。在一些实施例中，碳二亚胺偶联试剂选自由以下组成的组：DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(二异丙基碳二亚胺)、EDAC.HCl(N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺.HCl)、EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)及其组合。在一个实例中，碳二亚胺偶联试剂是EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)。在一个实例中，碳二亚胺偶联试剂是DIC(二异丙基碳二亚胺)。
在一些实施例中，偶联试剂是肟偶联试剂。在一些实施例中，肟偶联试剂选自由以下组成的组：OxymaPure(2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸盐)、K-Oxyma(2-氰基-2-(羟基亚氨基)-乙酸钾)、COMU(1-[(1-(氰基-2-乙氧基-2-氧亚乙基氨基氧)二甲氨基-吗啉基-亚甲基)]甲铵六氟磷酸盐)、PyOxym-M、PyOxim(O-[(氰基(乙氧基羰基)-亚甲基)氨基]基氧三吡咯烷基磷六氟磷酸盐)、HONM(异亚硝基米氏酸)、Ocyma-B、Oxyma-T、Amox、HMMU、Fmoc-Amox及其组合。在一个实例中，肟偶联试剂是OxymaPure(2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸盐)。
在一些实施例中，在反应中使用相对于化合物A5至少1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4或3.5当量的酰胺偶联试剂。在一些实施例中，在反应中使用相对于化合物A5或式2的小于5、4.5、4、3.5、3、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2、1.9、1.8、1.6或1.5当量的酰胺偶联试剂。反应中使用的酰胺偶联试剂相对于化合物A5或式2的当量可以在这些上限值和/或下限值中的任何两个之间的范围内提供，例如在约1和3、1.2和2，或1.3和1.7之间。应了解，在一个实例中，酰胺偶联试剂是碳二亚胺偶联试剂(例如DIC)，并且根据如本文所描述的其任何实例，该工艺可选地还包括一种或多种添加剂(例如HOPO和/或DIPEA)。
添加剂可以与酰胺偶联试剂一起使用。添加剂可以是促进/催化酰胺偶联反应的任何试剂。在一个实例中，添加剂是N-氧化物试剂，诸如2-羟基吡啶-N-氧化物(HOPO)。应当理解，N-氧化物试剂具有N+-O-键，例如可选地取代的吡啶N-氧化物，诸如HOPO。例如，试剂可以包括碳二亚胺偶联试剂和可选的添加剂或由碳二亚胺偶联试剂和可选的添加剂组成。
在一些实施例中，在反应中使用相对于化合物A5至少1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4或3.5当量的添加剂(例如HOPO)。在一些实施例中，在反应中使用相对于化合物A5小于5、4.5、4、3.5、3、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2、1.9、1.8、1.6或1.5当量的添加剂。反应中使用的添加剂相对于化合物A5的当量可以在这些上限值和/或下限值中的任何两个之间的范围内提供，例如在约1和4、1.1和3或1.2和2之间。
在一些实施例中，相对于化合物A5的化合物的摩尔量，碱以小于约10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5或0.1当量的量存在。在一些实施例中，相对于化合物A5的摩尔量，碱以大于约0.1、0.3、0.5、0.7、1、1.5、2、2.5、3或3.5当量的量存在。在一些实施例中，碱以由添加剂的上述上限和/或下限量中的任何两个提供的范围存在，诸如1至7、2至6，或2.5至4.5。
在另一实例中，试剂可以包括碳二亚胺偶联试剂和可选的一种或多种添加剂或由碳二亚胺偶联试剂和可选的一种或多种添加剂组成。在一个实例中，添加剂是N-氧化物试剂，诸如2-羟基吡啶-N-氧化物(HOPO)。在一个实例中，添加剂是碱，诸如胺(例如DIPEA)。在一个实例中，试剂包括碳二亚胺偶联试剂(例如二异丙基碳二亚胺)、N-氧化物添加剂(例如2-羟基吡啶-N-氧化物)和碱添加剂(例如DIPEA)或由其组成。
在一些实施例中，偶联试剂选自至少一种肟偶联试剂和至少一种碳二亚胺偶联试剂，该至少一种肟偶联试剂和至少一种碳二亚胺偶联试剂各自可根据如本文所描述的任何实施例或其实例提供。在一个实例中，偶联试剂选自由以下组成的组：OxymaPure(2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸盐)、EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)和2-羟基吡啶-N-氧化物(HOPO)。应了解，还可根据如本文所描述的其任何实例使用一种或多种可选的添加剂。
已经令人惊奇地发现，使用至少一种碳二亚胺偶联试剂可以使酰胺偶联反应能够发生而没有任何不期望的副产物(例如四甲基脲，TMU)的任何显著形成。在一些实施例中，该工艺涉及使用至少一种碳二亚胺偶联试剂、可选的至少一种添加剂(例如N-氧化物，诸如HOPO)和可选的至少一种碱(例如DIPEA)的特定组合，其中不期望的副产物(例如四甲基脲，TMU)的存在被显著减弱或避免。在一些实施例中，该工艺涉及可选地与HOPO和/或DIPEA一起使用DIC。
本领域技术人员将理解，可采用多种合适的溶剂用于该反应。可提供先前描述用于制备化合物A3、化合物A4、化合物A5、化合物A8或化合物A9的上述溶剂中的任何一种或多种用于制备式1的化合物的反应。在一个实例中，溶剂选自由以下组成的组：水、醇、酯、醚、腈或其组合。溶剂可以是水性溶剂。在一个实例中，溶剂包括醚，诸如环戊基甲基醚(CPME)和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。在另一实例中，溶剂包括醇，诸如异丙醇(IPA)。在另一实例中，溶剂包括腈，诸如乙腈。在另一实例中，溶剂包括乙腈。溶剂可以以任何合适的量存在于反应中以便实现反应。在一个实例中，水性溶剂中的溶剂包括水和一种或多种如根据本文所描述的任何实例的有机溶剂(例如腈溶剂，诸如乙腈)。
在一些实施例中，反应包括有机溶剂，该有机溶剂是极性质子或非质子溶剂。极性非质子溶剂的实例包括但不限于乙腈(ACN)、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、二甲亚砜(DMSO)、丙酮，六甲基磷酰三胺(HMPT)，二甲基酮和甲基乙基酮。在一个实例中，有机溶剂是极性非质子溶剂，该极性非质子溶剂是乙腈(ACN)。在一个实例中，有机溶剂是Me-THF。
在一些实施例中，反应在水性溶剂，例如水和水混溶性溶剂(诸如乙腈)中提供。合适的水混溶性溶剂的实例包括醇、醚和腈。在一个实例中，水性溶剂是水和乙腈的混合物，诸如以约1:3至约3:1或约1:1的比率。
在一些实施例中，在反应基本完成后向反应混合物中加入另外的溶剂，以促进式1的化合物，诸如醇(例如乙醇)的沉淀。
在一些实例中，在加入化合物A9之前，将包括化合物A5、碳二亚胺偶联试剂和选自HOPO和DIPEA的添加剂的反应混合物搅拌约10分钟、约20分钟、约30分钟、约1小时或约6小时。在一些实施例中，将反应混合物加热至约30至90℃、40至80℃或50至70℃的温度。溶剂的实例包括水性溶剂，诸如水和乙腈(例如约1:1)。
在一些实施例中，式3的化合物A9是根据如本文所描述的任何实例的仲胺盐。在一个实例中，式3的化合物A9是仲胺磺酸盐，诸如对甲苯磺酸(p-TSA)盐。
在一些实施例中，提供了一种工艺，其中式1的化合物是式1a的化合物：
该工艺包括使式2a的羧酸化合物或其盐
与式3a的磺酸(例如p-TSA)盐化合物在碳二亚胺偶联试剂和可选的一种或多种添加剂存在的情况下反应，
其中R选自烷基、芳基和烷基芳基，其中的每一者可选地被取代。
在一些实施例中，式2的羧酸化合物通过式7的酯化合物与碱的皂化来制备，
其中R5是氢或胺保护基团并且R6是酯保护基团，如本文所描述。
应当理解，R6可以通过碱催化的水解从式7的化合物裂解。在一些实施例中，碱选自由以下组成的组：氢氧化钠(NaOH)、氢氧化锂(LiOH)和氢氧化钾(KOH)。在一个实例中，碱是氢氧化锂(LiOH)。或者，应理解，R6可通过酸催化的水解从式7的化合物裂解。
在一些实施例中，在制备式2羧酸化合物之前去除式7的化合物中的R5胺保护基团。
规模放大
如本文所描述的工艺允许式1的化合物的可规模化合成途径和制造。当与国际专利申请WO2011135276中描述的工艺相比时，所描述的该工艺提供了增加的化合物1的总产率，可规模化反应条件，并且消除了潜在毒性副产物的产生。
在一些实施例中，该工艺以小规模(例如20mg至1克的规模)进行，这将适于研究和开发目的。然而，在一些其他实施例中，该工艺以大规模(例如大于1克，特别是大于50克的规模)进行，这将适于制造目的。合成或其一个或多个步骤可以按照分批次式工艺发生。
在一些实施例中，制备式4的化合物的工艺用起始材料量为至少1g、至少10g、至少50g、至少100g、至少500g、至少1kg或至少10kg的式5的化合物或式6的化合物发生。即，用于制备式4的化合物的工艺以至少1g，至少10g、至少50g、至少100g、至少500g、至少1kg或至少10kg规模发生。在一个实例中，用于制备化合物A8的工艺用起始材料量为至少1g、至少10g、至少50g、至少100g、至少500g、至少1kg或至少10kg的化合物A7或化合物A6发生。即，用于制备化合物A8的工艺以至少1g、至少10g、至少50g、至少100g、至少500g、至少1kg或至少10kg规模发生。
在一些实施例中，如通过HPLC所测量，该工艺提供至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或至少80％的式5的化合物向式4的化合物的转化率。应理解，反应的转化率可在反应期间的任何点通过任何合适的技术(诸如TLC或HPLC)测量。通常，将反应混合物的等分试样进行HPLC，其中鉴定相关组分峰并相对于彼此积分。在一些实施例中，如本文所描述的格氏反应提供如通过HPLC所测量的至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或至少80％的式5的化合物向式4的化合物的转化率。
如本文所用，如本领域技术人员所理解的，术语“产率”将理解为意指由反应获得的粗或纯化化合物的量，测量为该反应中化合物的理论产率的百分比。
在一些实施例中，该工艺提供式4的化合物的至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％的产率，如根据式5的化合物和式6的化合物起始材料所测定的。即，在一些实施例中，如本文所描述的格氏反应提供至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％产率的式4的化合物。在一些实施例中，如本文所描述的格氏反应提供约20％至80％、约30％至70％或约50％至70％产率的式4的化合物。在一个实例中，如本文所描述的格氏反应提供至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％产率的化合物A8。在一些实施例中，如本文所描述的格氏反应提供约20％至80％、约30％至70％或约50％至70％产率的化合物A8。
在一些实施例中，本文所描述的工艺提供高纯度的式4的化合物。如本领域技术人员所理解的，纯度是独立于产率的量度。即，化合物可以具有高纯度，尽管产率低。如本文所用，术语“高纯度”是指最终获得的材料的至少80％为期望化合物(例如式4)，这可例如通过HPLC方法测量。化合物的纯度可以基于粗反应混合物、从反应混合物分离的产物(即，在反应后处理之后)或纯化的产物(即，在色谱法、重结晶等之后)来测量。
在一些实施例中，如本文所描述的格氏反应提供纯度为至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％或95％的式4的化合物。在一个实例中，如本文所描述的格氏反应提供粗反应混合物中产物的纯度为至少30％、40％或50％的式4的化合物。在一个实例中，如本文所描述的格氏反应提供从反应混合物(即，在反应后处理之后)分离的产物的纯度为至少50％的式4的化合物。在一个实例中，如本文所描述的格氏反应提供纯化后纯度为至少95％的式4的化合物。在一个实例中，如本文所描述的格氏反应提供重结晶后纯度为至少95％的式4的化合物。在一个实例中，如本文所描述的格氏反应提供柱色谱法后纯度为至少95％的式4的化合物。
在一些实施例中，提供了一种用于制备式4的氮杂双环化合物的工艺，
该工艺包括式5的去甲托品酮化合物
与式6的卤代化合物的格氏反应，
X-R1
式6
其中R1选自碳环基或杂环基，其中每个碳环基和杂环基是单环或双环基团，该单环或双环基团各自未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6卤代烷基、-CN、-NR3R4、-COR3、-CO2R3，并且每个R3和R4独立地选自由以下组成的组：氢和-C1-6烷基；R2是胺保护基团；并且X是卤素；并且其中式的4化合物的产率为至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。
在一些实施例中，制备式1的化合物的工艺用起始材料量为至少1g、至少10g、至少50g、至少100g、至少500g、至少1kg或至少10kg的式2的化合物或式3的化合物发生。即，用于制备式1的化合物的工艺以至少1g，至少10g、至少50g、至少100g、至少500g、至少1kg或至少10kg规模发生。在一个实例中，用于制备化合物1的工艺使用起始材料量为至少1g、至少10g、至少50g、至少100g、至少500g、至少1kg或至少10kg的化合物A5或化合物A9发生。即，用于制备化合物1的工艺以至少1g、至少10g、至少50g、至少100g、至少500g、至少1kg或至少10kg的规模发生。
在一些实施例中，如通过HPLC所测量，该工艺提供至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或至少80％的式2的化合物向式1的化合物的转化率。在一些实施例中，如通过HPLC所测量，该工艺提供至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或至少80％的式3的化合物向式1的化合物的转化率。在一些实施例中，如本文所描述的酰胺偶联反应提供如通过HPLC所测量的至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或至少80％的式2的化合物向式1的化合物的转化率。在一些实施例中，如本文所描述的酰胺偶联反应提供如通过HPLC所测量的至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或至少80％的式3的化合物向式1的化合物的转化率。
在一些实施例中，该工艺提供式1的化合物的至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％的产率，如根据式2的化合物和式3的化合物起始材料所测定的。即，在一些实施例中，如本文所描述的酰胺偶联反应提供至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％产率的式1的化合物。在一些实施例中，如本文所描述的酰胺偶联反应提供约20％至80％、约30％至70％或约50％至70％产率的式1的化合物。在一个实例中，如本文所描述的酰胺偶联反应提供至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％产率的化合物1。在一些实施例中，如本文所描述的酰胺偶联反应提供约20％至80％、约30％至70％或约50％至70％产率的化合物1。
在一些实施例中，本文所描述的工艺提供高纯度的式1的化合物。在一些实施例中，如本文所描述的酰胺偶联反应提供纯度为至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的式1的化合物。在一个实例中，如本文所描述的酰胺偶联反应提供粗反应混合物中产物的纯度为至少80％的式1的化合物。在一个实例中，如本文所描述的酰胺偶联反应提供从反应混合物(即，在反应后处理之后)分离的产物的纯度为至少80％的式1的化合物。在一个实例中，如本文所描述的酰胺偶联反应提供纯化后纯度为至少95％的式1化合物。在一个实例中，如本文所描述的酰胺偶联反应提供重结晶后纯度为至少95％的式1的化合物。在一个实例中，如本文所描述的酰胺偶联反应提供柱色谱法后纯度为至少95％的式1的化合物。
在一些实施例中，提供了一种用于制备式1的杂环甲酮化合物的工艺，
该工艺包括使式2的羧酸化合物或其盐
与式3的胺双环化合物或其盐在至少一种偶联试剂存在的情况下反应，
其中R1选自碳环基或杂环基，其中每个碳环基和杂环基是单环或双环基团，该单环或双环基团各自未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-C1-6卤代烷基、-CN、-NR3R4、-COR3、-CO2R3，并且每个R3和R4独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；R5是氢或胺保护基团；其中式1的化合物的产率为至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。
化合物
在一些实施例中，提供了式1的化合物：
其中R1如本文所描述，通过如本文所描述的任何工艺制备。
在一些实施例中，提供了式1a的化合物：
通过如本文所描述的任何工艺制备。
在一些实施例中，提供了式4的化合物：
其中R1如本文所描述，通过如本文所描述的任何工艺制备。
在一些实施例中，提供了式4a的化合物：
通过如本文所描述的任何工艺制备。
在一些实施例或实例中，可在该工艺步骤的任一步骤中提供一种或多种如本文所描述的中间体化合物。
组合物
虽然式1的化合物或其盐在一些实施例中可单独施用，但其更通常作为药物组合物或制剂的一部分施用。因此，本公开还提供了包括式1的化合物或其盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。药物组合物包括一种或多种药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂(本文统称为“赋形剂”材料)。
本公开还提供了用于兽医和人类医疗用途的药物制剂或组合物，其包括本公开的式1的化合物或其药学上可接受的盐、一种或多种药学上可接受的载体，和可选地任何其他治疗成分、稳定剂等。载体从与制剂的其他成分相容的意义上说必须是药学上可接受的，并且对其接受者不过度有害。
药物制剂的实例包括适于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内和关节内)、吸入(包括可通过各种类型的计量剂量加压气雾剂生成的细颗粒粉剂或雾剂)、喷雾器或吹入器、直肠、腹膜内和局部(包括皮肤、口腔、舌下和眼内)施用的那些，尽管最合适的途径可取决于例如接受者的病症和障碍。
药物制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。所有方法包括使式(I)的化合物或其盐与构成一种或多种必要成分的赋形剂结合的步骤。通常，通过使活性成分与液体载体或细分散的固体载体或者两者均匀且紧密地结合，然后如果需要，使产物成形为期望制剂来制备制剂。
在一些实施例中，该组合物被配制用于口服递送。例如，适于口服施用的本发明的药物制剂可以作为离散单元存在，诸如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂、丸剂或片剂；作为散剂或颗粒剂，作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液，例如作为酏剂、酊剂、悬浮液或糖浆剂；或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液。式1的化合物还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂存在。
片剂可以例如通过可选地与一种或多种辅助成分一起压缩或模制来制备。压缩片剂可以通过在合适的机器中压缩可选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式(诸如散剂或颗粒形式)的活性成分来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的散剂化合物的混合物来制备。片剂可以可选地包衣或刻痕，并且可以配制成提供式1的化合物的缓慢或控制释放。式1的化合物可以例如以适于速释或缓释的形式施用。速释或缓释可以通过使用包括式1的化合物的合适的药物组合物来实现，或者特别是在缓释的情况下，通过使用诸如皮下植入物或渗透泵的装置来实现。式1的化合物也可以脂质体施用。
用于口服施用的示例性组合物包括悬浮液，其可含有例如用于赋予体积的微晶纤维素、作为助悬剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素，以及甜味剂或调味剂，诸如本领域熟知的那些；和速释片剂，其可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁、硫酸钙、山梨醇、葡萄糖和/或乳糖和/或其他赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，诸如本领域已知的那些。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。式1的化合物还可以通过舌下和/或口腔施用经口腔递送。模制片剂、压缩片剂或冻干片剂是可以使用的示例性形式。示例性组合物包括配制式1的化合物与快速溶解的稀释剂(诸如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精)的那些。此类制剂中还可包括高分子量赋形剂，诸如纤维素(微晶纤维素)或聚乙二醇(PEG)。此类制剂还可以包括有助于粘膜粘附的赋形剂，诸如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物和控制释放的试剂，诸如聚丙烯酸共聚物。还可以加入润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂以易于制造和使用。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。对于液体形式的口服施用，口服药物组分可以与任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)组合。
在一些实施例中，组合物被配制用于肠胃外递送。用于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以以单位剂量存在或存在于多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以在冷冻干燥条件下储存，仅需要在临用前加入无菌液体载体，例如盐水或注射用水。临时注射溶液和悬浮液可以由前述种类的无菌散剂、颗粒和片剂制备。用于肠胃外施用的示例性组合物包括可注射溶液或悬浮液，其可含有例如合适的无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，诸如甘露醇、1.3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液或其他合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成的甘油单酯或甘油二酯和脂肪酸，包括油酸或Cremaphor。
例如，在一个实施例中，制剂可以是无菌的冻干组合物，其适于在注射前在水性载体中重构。在一个实施例中，适于肠胃外施用的制剂方便地包括式1的化合物的无菌水性制剂，其可以例如配制成与接受者的血液等渗。
本公开的式1的化合物可以例如配制成组合物，该组合物包括适于通过气雾剂或肠胃外(包括腹膜内、静脉内、皮下或肌内注射)施用吸入肺的那些。该组合物可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。所有方法包括使式1的化合物与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过使式1的化合物与液体载体结合以形成溶液或悬浮液，或者，使式1的化合物与适于形成固体的制剂组分，可选的颗粒产物结合，然后如果需要，使产物成形为期望的递送形式来制备组合物。当为颗粒状时，本公开的固体制剂通常将包括尺寸范围为从约1纳米至约500微米的颗粒。通常，对于旨在用于静脉内施用的固体制剂，颗粒的直径范围通常为从约1nm至约10微米。该组合物可以含有本公开的式1的化合物，其为具有以下颗粒直径的纳米颗粒：低于1000nm，例如5至1000nm，尤其是5至500nm，更尤其是5至400nm，诸如5至50nm，并且尤其是5至20nm。在一个实例中，组合物含有平均大小在5nm与20nm之间的式1的化合物。在一些实施例中，式1的化合物多分散于组合物中，其中PDI介于1.01和1.8之间，尤其介于1.01和1.5之间，并且更尤其介于1.01和1.2之间。在一个实例中，式1的化合物在组合物中是单分散的。
应当理解，除了以上特别提及的成分之外，制剂可以包括本领域中考虑到所讨论的制剂类型的其他常规试剂，例如适于口服施用的那些可以包括调味剂。
本公开的组合物还可包括聚合赋形剂/添加剂或载体，例如聚乙烯吡咯烷酮、衍生纤维素(诸如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)、Ficolls(聚合糖)、羟乙基淀粉(HES)、葡萄糖结合剂(例如环糊精，诸如2-羟丙基-β-环糊精和磺基丁基醚-β-环糊精)、聚乙二醇和果胶。该组合物可以还包括稀释剂、缓冲剂、柠檬酸盐、海藻糖、粘合剂、崩解剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)、无机盐(例如氯化钠)、抗微生物剂(例如苯扎氯铵)、甜味剂、抗静电剂、脱水山梨糖醇酯、脂质(例如磷脂，诸如卵磷脂和其他磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、脂肪酸和脂肪酯、类固醇(例如胆固醇))和螯合剂(例如EDTA、锌和其他此类合适的阳离子)。适用于根据本公开的组合物的其他药物赋形剂和/或添加剂列于《雷明顿:药学科学与实践(Remington:The Science&Practice of Pharmacy)》中，第19版补充版，编辑Williams&Williams，(1995年)和列于《医师案头参考(Physician's DeskReference)》中，第52版补充版，《医学经济学(Medical Economics)》，编辑Montvale,N.J.(1998年)以及列于《药用辅料手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)》中，第三版，编辑A.H.Kibbe，医药出版社(Pharmaceutical Press)，2000年。
在一些实施例中，提供了纯度为至少约90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5或99.9(重量％，基于包括式1a的化合物的总组合物计)的式1a的化合物：
对于式1a的化合物，高纯度可以是其中如果存在任何杂质，则它们的量(占组合物总重量的重量％)小于约5、4、3、2、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.05、0.001、0.005或0.0001。该化合物可以基本上不含任何杂质。杂质可选自如本文所描述的工艺中使用的任何一种或多种副产物或试剂，例如TMU、THP和/或碘嘧啶。在一个实例中，杂质(如果存在的话)是TMU。高纯度化合物可以从制备式1a的化合物的酰胺偶联反应步骤的粗反应组合物获得。该化合物可以从粗反应组合物中纯化(例如洗涤和/或溶剂萃取)。根据本文所描述的任何实施例或其实例，高纯度式1a化合物可在包括一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物中提供。
在一些实施例中，提供了包括根据如本文所描述的任何实施例或其实例的式1a的化合物和一种或多种赋形剂的组合物：
其中任何杂质(如果存在的话)的量(占组合物总重量的重量％)小于约5、4、3、2、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001、0.0005或0.0001。该组合物可以基本上不含任何杂质。杂质可选自如本文所描述的工艺中使用的任何一种或多种副产物或试剂，例如TMU、THP、DIPU和/或碘嘧啶。在一个实例中，杂质(如果存在的话)是TMU。该组合物可以是制备式1a的化合物的酰胺偶联反应步骤的粗反应组合物。该组合物可以是纯化的(例如洗涤的和/或溶剂萃取的)粗反应组合物。根据本文所描述的任何实施例或其实例，该组合物可以是包括一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
现在将参考以下实例描述本公开，这些实例说明本公开的一些具体方面。然而，应当理解，本公开的以下描述的特殊性并不代替本公开的前述描述的一般性。
实施例
概述：材料和方法
除非另有说明，否则所有溶剂和试剂均获自商业来源。
表1.缩写
API 活性药物成分
Aq. 水性
Boc 叔丁氧羰基保护基团
Brine 饱和氯化钠水性溶液
BRP 批次记录生产
nBuLi 正丁基锂
CPME 环戊基甲基醚
Eq. 当量
GC 气相色谱法
HATU 六氟磷酸盐氮杂苯并三唑四甲基脲
HCl 盐酸
HFR High Force Research
HPLC 高效液相色谱法
IT 内部温度
JT 夹套温度
MeCH 甲基环己烷
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
MPLC 中压液相色谱法
NAC N-乙酰基-L-半胱氨酸
NaOH 氢氧化钠
qNMR 定量核磁共振
RT 室温
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TFA 三氟乙酸
THP 四氢吡喃
TMU 四甲基脲
实施例1：化合物A3的合成
将A1(43.3g)和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(933mg)装入反应器中。加入二噁烷(582mL)、5-溴噻吩-3-羧酸乙酯(31g)和K2CO3(42.8g)于水(95.9mL)中的溶液。将反应混合物加热至85℃。4小时后的IPC显示完全转化(HPLC显示无残留A1、A3：89面积％)并且将反应混合物冷却至25℃(IT)。加入盐水(110mL)，将混合物澄清过滤，分离各相并将有机相在减压下蒸发。将水性相用2-MeTHF(31mL)萃取。在减压下蒸发二噁烷相并加入2-MeTHF(167mL)并与2-MeTHF萃取相结合。将结合的有机相用NaHCO3(115mL)和盐水(110mL)洗涤。将产物溶液储存在2至8℃下用于下一步骤。对于产率测定，取等分试样，将其蒸发并分析。计算的粗A3产率确定为58.9g(146％)。NMR含量测定校正的产率为93％。纯度测定为85.5面积％。
实施例2：化合物A4的合成
向反应容器中装入含有A3的2-甲基四氢呋喃溶液。将溶液加热至50℃并缓慢加入4当量盐酸。加入后将悬浮液冷却至0℃并冷搅拌30分钟。然后过滤悬浮液，并在减压干燥固体。将浅棕色固体悬浮于1体积当量的2-甲基四氢呋喃中，并滴加碳酸钾溶液直至pH达到10至12。从双相溶液中分离各层。在减压下去除有机层中的溶剂。将棕色固体悬浮于5体积当量的乙酸异丙酯中并将其加热至回流并澄清过滤。将澄清溶液逐渐冷却至0℃并搅拌过夜。将浅棕色悬浮液过滤并将固体干燥，得到A4。
THP保护基团的裂解
进行筛选以确定哪种酸、以何种量以及在何种温度下对于四氢吡喃(THP)基团的裂解是优选的。结果显示，过量的盐酸在水或异丙醇中在约55℃下持续大约24小时实现了THP基团的良好裂解。在约80℃下持续大约48小时的H2SO4和乙醇也实现了THP基团的良好裂解，然而，也观察到酯的一些皂化。最后，优选盐酸作为裂解THP基团的试剂。此外，决定使用有机盐酸溶液，使得A4盐不进入溶液中，并且可以干净地滤出并防止平衡发展。
重结晶
在以下条件下在异丙醇和乙酸异丙酯中以小规模测试结晶物。向两个小瓶中装入48mgA4并分别在0.73mL(15体积当量)异丙醇和乙酸异丙酯中稀释。将两者加热至回流(两者均变成澄清的棕色溶液)，然后使其逐渐冷却至室温。
将两者在室温下过滤，通过HPLC进行分析并测定产率。
由于更好的产率和没有新的杂质形成，决定在乙酸异丙酯中进行重结晶。
将来自粗A4的剩余部分在10体积当量的乙酸异丙酯中稀释并加热至回流。在回流前物质在大致10℃溶解。将溶液逐渐冷却至20℃，然后过滤固体并在50℃下在减压下干燥。大规模重结晶的产率为77％。
通过使用已经纯化的材料进一步优化重结晶。A4溶解于5体积当量的回流下的乙酸异丙酯中。然后将混合物澄清过滤并使其冷却。获得纯度＞98％的固体。
实施例3：化合物A5的合成
使用氢氧化锂一水合物的皂化
将A4于2-甲基四氢呋喃(2-Me-THF)中的溶液与氢氧化锂一水合物(3当量)于水(5体积当量)中的溶液一起装入反应容器中。将混合物在35℃下搅拌过夜。观察到完全转化为A5。未进行后处理或纯化。
使用氢氧化钠溶液的皂化
溶解度测试显示A5在pH为4下可溶于水中。在水性条件下进行A4的皂化。
加入悬浮在水(7.3体积当量)和由溶解在3体积当量水中的1.3当量氢氧化钠组成的氢氧化钠水性溶液中的A4。然后将混合物加热至65℃。1小时后观察到完全转化。将混合物冷却至45℃并滴加HCl直至pH为5。将所得悬浮液冷却至10℃并过滤。将固体干燥并通过HPLC分析(97.86％)。产率：86.91％。
实施例4：化合物A8的合成
卤素-金属交换反应
进行用于卤素-金属交换反应的试剂的筛选，这些试剂包括以下格氏试剂：
·i-PrMg.LiCl(“Turbo格氏”)；
·i-PrMgBr；以及
·仲-BuMgCl.LiCl。
基于筛选，所有上述格氏试剂在约0℃下在0.5小时至1小时后通过HPLC-UV显示化合物A6的完全消耗(即，未检测到残余起始材料)，其中优选约1.05至1.11当量的格氏试剂。
偶联反应
进行筛选以研究与叔丁氧羰基-去甲托品酮的偶联，其包括对甲苯基溴化镁。然后在室温下进行具有不同添加剂(试剂和当量)的七个反应的筛选，包括：
·添加剂：CeCl3、LaCl3.2LiCl、MnCl2；以及
·当量：1.5、2.0。
LaCl3显示出与使用的当量无关的转化。
概述
化合物A6与不同格氏试剂的卤素-金属交换反应进展良好。与叔丁氧羰基-去甲托品酮的偶联使用LaCl3.2LiCl以提供向化合物A8的良好转化。
下一步骤是结合这两个步骤，并使用不同的格氏试剂/添加剂组合研究叔丁氧羰基-去甲托品酮与化合物A6的偶联。
格氏试剂/添加剂组合的筛选
下表提供了各种筛选条件的总结：
/>
*比较实施例
总体结果
基于实验，确定i-PrMgBr和LaCl3的组合优选用于合成化合物A8。二噁烷和Me-THF也显示出良好反应结果。
加入顺序、加入时间和搅拌时间的筛选
如下进行进一步的筛选以评估试剂加入顺序对反应的影响。
在室温下不同试剂/试剂混合物的加入顺序(加入时间1小时)。列出的是加入到混合物中的最后试剂：
·加入去甲托品酮(所有其他试剂已经存在)；
·加入化合物A6+i-PrMgBr+LaCl3；
·加入去甲托品酮+LaCl3；以及
·加入化合物A6+i-PrMgBr。
在室温下和-78℃下的三个特殊加入顺序：
·化合物A6-＞LaCl3-＞i-PrMgBr-＞去甲托品酮；
·i-PrMgBr-＞LaCl3-＞化合物A6-＞去甲托品酮；以及
·一锅法反应(在室温下)。
化合物A6+i-PrMgBr(有和没有LaCl3)的反应时间：
·30分钟；以及
·16小时。
加入时间为1小时的筛选显示无显著差异，转化率为54％至64％化合物A8。前两个测试的加入顺序是强烈放热的并且导致仅30至35％的转化率，其中在室温下具有非常低的11.6％和24.0％的IPC HPLC纯度。在-78℃下，反应不发生。仅当升温至室温时，具有61％至73％的转化率的反应发生。即使转换看起来很有希望，但由于累积，安全风险被认为太高而不能以更大的规模进行。一锅法反应(加入i-PrMgBr作为最后的试剂)含有各种副产物。
研究格氏试剂i-PrMgBr加入到化合物A6后的反应时间。在加入到叔丁氧羰基-去甲托品酮之前具有30分钟反应时间的反应显示比具有16小时反应时间的反应更好的转化。LaCl3也对转化率和纯度有影响。LaCl3从一开始就存在于反应混合物中的反应进行得比LaCl3与去甲托品酮同时或直接在去甲托品酮之前加入的反应差。因此，LaCl3应在去甲托品酮之前不久或同时加入。
当量和温度的筛选
首先，进行初始筛选以研究在室温下不同当量的LaCl3(0.2/1.5/2.0/2.5)的影响。用1.5当量的LaCl3获得与转化率和纯度相关的最佳结果。否则，2.0当量的LaCl3显示出稍好的转化率，但纯度较差。
下一步骤是筛选四个不同的参数，每个参数具有三个不同的设定点，产生总共九个反应，以确定最佳条件：
·i-PrMgBr的当量：1.2/1.5/1.8；
·LaCl3的当量：0.5/1.0/1.5；
·卤素-金属交换温度：-20℃/0℃/室温；以及
·反应温度：-20℃/0℃/室温。
结果显示以下参数描述了最佳条件：
·i-PrMgBr：1.5当量；
·LaCl3：1.5当量；
·H-M-交换温度：-20℃；以及
·反应温度：0℃。
验证反应：使用优化的条件对2.0g叔丁氧羰基-去甲托品酮进行验证试验。
装入化合物A6，用2-Me-THF稀释并冷却至-20℃。在-20至-15℃下加入i-PrMgBr，得到黄色悬浮液。搅拌30分钟后，将混合物加热至0℃。在0至5℃下，在30分钟内滴加叔丁氧羰基-去甲托品酮和LaCl3于THF中的溶液。1.5小时后的IPC显示35％叔丁氧羰基-去甲托品酮/65％化合物A8和51.2％的IPC HPLC纯度(参见图1)。将反应用柠檬酸水性溶液(5％)淬灭，用2-Me-THF萃取并将有机相用氯化钠水性溶液(5％)洗涤。将有机相蒸发至干燥，获得具有31.0％的HPLC含量测定以及19.4面积％的HPLC纯度(9.7面积％去甲托品酮和剩余的68.1％化合物A6)(参见图2)的4.1g粗产物。从庚烷中结晶得到具有99.3面积％的HPLC纯度的0.55g(产率：20.1％)纯产物(参见图3，纯化产物的HPLC色谱图)。
规模放大反应的筛选
对于大多数先前的测试，使用2.0当量的化合物A6以确保可用的(未去质子化的)叔丁氧羰基-去甲托品酮的完全转化。由于化合物A6是昂贵的起始材料，所以决定用较低量的化合物A6(1.5当量)测试该反应。此外，检查过量或不足量的i-PrMgBr(相对于化合物A6)对于规模放大反应是更好的：以2.0g规模进行两个实验。反应条件类似于上述反应(1.0当量去甲托品酮/1.5当量LaCl3/-20℃至0℃)。差异是i-PrMgBr(分别为1.7当量和1.3当量，与2.0当量相对)和化合物A6(从2.0当量变为1.5当量)的当量。
在第一个实验中，使用过量的i-PrMgBr(1.7当量)。在0℃下搅拌过夜后，IPC显示化合物A6与去甲托品酮的比率为62.4％至37.6％，HPLC纯度为37.3面积％(2小时后，纯度为43.3％＝＞由于与残余i-PrMgBr的副反应而降解过夜)。后处理后，获得具有含量测定为20.9％(通过qNMR)以及60.7面积％的HPLC纯度化合物A8(32.7％去甲托品酮和3.2％化合物A6)的5.86g粗产物。计算的含量测定校正的最大产率为45.4％(参见图4：粗品的HPLC色谱图，和图5：定量NMR)。
在第二个实验中，使用不足量的i-PrMgBr(1.3当量)。在0℃下搅拌过夜后，IPC显示化合物A6与去甲托品酮的比率为60％至40％，HPLC纯度为44.9面积％(化合物A6由于过量而未积分)。获得具有24.0％的含量测定(通过NMR)和25.2面积％的HPLC-纯度化合物A8(14.6％的去甲托品酮和52.1％的化合物A6)的5.47g粗产物。计算的含量测定校正的最大产率为48.3％(参见图6：粗品的HPLC色谱图和图7：NMR粗品)。
基于这些结果，用约1.3当量的i-PrMgBr进行规模放大以防止“完全”转化后的降解。降低化合物A6的当量对转化没有负面影响，但对制造价格有正面影响(需要较少的化合物A6)，因此这也得以实现。
规模放大条件的实现
装入化合物A6，用2-Me-THF稀释并冷却至-20℃。在-20至-15℃下加入i-PrMgBr，得到黄色悬浮液。搅拌30分钟后，将混合物加热至0℃。在0至5℃下，在30分钟内滴加叔丁氧羰基-去甲托品酮和LaCl3于THF中的溶液。2.5小时后的IPC显示47％叔丁氧羰基-去甲托品酮/53％化合物A8和42.9的IPC HPLC纯度。将反应用柠檬酸水性溶液(5％)淬灭，用2-Me-THF萃取并将有机相用氯化钠水性溶液(5％)洗涤。将有机相分成类似尺寸的两部分。将有机相蒸发至干燥以分别获得24.5g、25.0g粗产物，NMR含量测定分别为35.9％、34.6％(含量测定校正的产率：43.2％/42.6％)并且HPLC纯度为24.6面积％(21.2面积％去甲托品酮和剩余的52.3％A6)。
化合物A8的纯化：化合物A8通过色谱法使用庚烷/EtOAc梯度纯化(产率：33％，纯度：93.8面积％)且从庚烷中结晶(总产率：28％，纯度97.2％)。
格氏途径的发展概述
总共进行了超过100次反应以发展替代的格氏途径。最后，发展了反应条件，其显示出与文献BuLi工艺相当类似的反应曲线和产率，但不需要低温温度。
对于规模放大，优选不用色谱法的工艺(即，将化合物A8叠缩成化合物A9)。为了避免在规模放大过程中形成新的杂质，通过萃取或衍生化去除碘嘧啶。
为了避免纯化困难，决定将粗化合物A8叠缩成化合物A9并在该步骤后进行纯化。
实施例5：化合物A9的合成
规模放大叠缩反应
将粗化合物A8叠缩到叔丁氧羰基裂解反应中。磺酸也用于叔丁氧羰基脱保护和生成稳定的脱保护的盐化合物。将粗化合物A8(50g)溶解于4-甲苯磺酸(p-TSA或TsOH)一水合物(0.5M，3.5当量)的水性溶液中。将混合物加热至50℃并搅拌1至2小时。在IPC显示上清液中化合物A8完全消耗后，使混浊混合物冷却至室温。将所得沉淀滤出并用MeTHF冲洗。在室温下真空干燥后获得呈无色至灰白色固体的化合物A9的pTSA盐(在＞99％纯度下36.9％产率，参见图9)。还鉴定该盐以揭示2:1的pTSA组合物：化合物A9。盐的NMR含量测定为99.6％纯度。
实施例6：化合物1的合成
向化合物A5a(1.00当量)、化合物A9(EU1H2*2pTSA(1.10当量)和HOPO(1.50当量)于乙腈/水(1:1v/v，31.0v/w)中的悬浮液中加入DIPEA(3.5当量)并将所得混合物搅拌5分钟。加入DIC(1.50当量)，将混合物加热至60℃并搅拌直至观察到EU1D2完全消耗(6至19小时)。蒸馏出乙腈并使混合物冷却至室温。通过缓慢加入2M HCl(1.0当量)将其酸化并用iPrOAc(3×21.3v/w)洗涤水性层。向水性层中加入EtOH(7.5v/w)并将混合物加热至45℃。滴加氢氧化钠(30％，1.00当量)直至pH为12。将晶粒物质用于产物的纯化，然后干燥以去除溶剂。在减压下蒸发后，获得为灰白色固体的具有99.7面积％纯度的化合物1(20.1g，82.4％)(参见图12)。
Oxymapure和EDC也用于酰胺偶联反应。6.5g化合物A5溶解于13体积当量的乙腈。加入Oxymapure并将悬浮液冷却至-10℃。加入EDC×HCl并将混合物搅拌30分钟。然后加入DIPEA和化合物A9。使混合物升温至室温。混合物随时间变成溶液。在反应完成后，取一半反应混合物来测试所提出的水性后处理。后处理：将反应混合物滴加水至乙腈的量的三倍，得到轻悬浮液。加入固体碳酸钠直至pH为9至12。然后在减压下去除溶剂并用2体积当量的水冲洗两次。将固体悬浮于水中并加入60％的H2SO4直至pH为0。然后将溶液用Me-THF洗涤两次以去除偶联试剂。加入浓氢氧化钠溶液直至pH为11。将混合物加热至50℃并用Na2SO4使其饱和。然后将混合物用Me-THF/EtOH(3/1)混合物萃取两次。然后将有机层在减压下干燥，得到作为粗产物的橙色固体。HPLC：97.71面积％。qNMR：41.47％。通过NMR分析反应混合物显示79％理论量的化合物1在乙腈溶液中。将粗化合物1悬浮于6体积当量的EtOH/H2O1/1中并加热至82℃。然后将混合物冷却至0℃，然后过滤。然后在再次过滤之前在0℃下用2体积当量的水将固体搅拌30分钟。将固体在50℃下在减压下干燥，得到作为纯化合物1的3.24g灰色固体。HPLC面积％：98.53％。qNMR：97.67％(参见图14)。

Claims (38)

1.一种用于制备式4的氮杂双环化合物的工艺，
所述工艺包括式5的去甲托品酮化合物
与式6的卤代化合物的格氏反应，
X-R1
式6
其中
R1选自碳环基或杂环基，其中每个碳环基和杂环基是单环或双环基团，所述单环或双环基团各自未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6卤代烷基、-CN、-NR3R4、-COR3、-CO2R3，并且每个R3和R4独立地选自由以下组成的组：氢和-C1-6烷基；
R2是胺保护基团；以及
X是卤素。
2.根据权利要求1所述的工艺，其中R1是单环或双环杂芳基基团，所述单环或双环杂芳基基团各自未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-O-C1-6卤代烷基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的工艺，其中R1是嘧啶。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的工艺，其中R2是选自由以下组成的组的胺保护基团：氨基甲酸酯、酰胺、苄基、亚苄基、甲苯磺酰基和三苯甲基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的工艺，其中R2是叔丁氧羰基(BOC)基团。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的工艺，其中X是碘。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的工艺，其中所述格氏反应包括以下步骤：i)包括iPrMgBr的卤素-金属交换反应和ii)包括LaCl3的偶联反应。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的工艺，其中所述格氏反应在约-30℃至约10℃的温度下发生。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的工艺，其中所述式4的氮杂双环化合物是式4a的受保护的胺化合物：
并且所述工艺包括使式5a的托品酮化合物
与式6a的卤代化合物反应
10.一种用于制备式3的胺双环化合物的盐的工艺，
其中所述工艺包括使用磺酸从根据权利要求1至9中任一项制备的式4的氮杂双环化合物中去除胺保护基团，并形成其磺酸盐。
11.根据权利要求10所述的工艺，其中成盐包括4-甲苯磺酸(p-TSA)以制备式3的p-TSA盐。
12.根据权利要求10所述的工艺，其中所述式3的p-TSA盐是式3的双p-TSA盐。
13.一种用于制备式1的杂环甲酮化合物的工艺，
所述工艺包括使式2的羧酸化合物或其盐
与式3的胺双环化合物或其盐在至少一种选自肟偶联试剂和碳二亚胺偶联试剂的偶联试剂存在的情况下反应，
其中
R1选自碳环基或杂环基，其中每个碳环基和杂环基是单环或双环基团，所述单环或双环基团各自未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-C1-6卤代烷基、-CN、-NR3R4、-COR3、-CO2R3，并且每个R3和R4独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
R5是氢或胺保护基团。
14.一种用于制备式1的杂环甲酮化合物的工艺，
所述工艺包括使式2的羧酸化合物或其盐
与式3的胺双环化合物的盐在至少一种偶联试剂存在的情况下反应，
其中
R1选自碳环基或杂环基，其中每个碳环基和杂环基是单环或双环基团，所述单环或双环基团各自未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-C1-6卤代烷基、-CN、-NR3R4、-COR3、-CO2R3，并且每个R3和R4独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
R5是氢或胺保护基团。
15.根据权利要求13或权利要求14所述的工艺，其中所述偶联试剂包括选自由以下组成的组的肟偶联试剂：OxymaPure(2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸盐)、K-Oxyma(2-氰基-2-(羟基亚氨基)-乙酸钾)、COMU(1-[(1-(氰基-2-乙氧基-2-氧亚乙基氨基氧)二甲氨基-吗啉基-亚甲基)]甲铵六氟磷酸盐)、PyOxym-M、PyOxim(O-[(氰基(乙氧基羰基)-亚甲基)氨基]基氧三吡咯烷基磷六氟磷酸盐)、HONM(异亚硝基米氏酸)、Ocyma-B、Oxyma-T、Amox、HMMU和Fmoc-Amox。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的工艺，其中所述偶联试剂包括选自由以下组成的组的碳二亚胺偶联试剂：DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(二异丙基碳二亚胺)、EDAC.HCl(N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺.HCl)和EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的工艺，其中所述偶联试剂是选自DIC(二异丙基碳二亚胺)的碳二亚胺偶联试剂。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的工艺，还包括一种或多种添加剂。
19.根据权利要求18所述的工艺，其中所述添加剂选自N-氧化物试剂和碱。
20.根据权利要求19所述的工艺，其中所述N-氧化物试剂是2-羟基吡啶-N-氧化物(HOPO)。
21.根据权利要求19所述的工艺，其中所述碱是N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
22.根据权利要求13至21中任一项所述的工艺，其中所述反应在水性溶剂中提供。
23.根据权利要求13至22中任一项所述的工艺，其中R1是单环或双环杂芳基基团，所述单环或双环杂芳基基团各自未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-O-C1-6卤代烷基。
24.根据权利要求13至23中任一项所述的工艺，其中R1是嘧啶。
25.根据权利要求13至24中任一项所述的工艺，其中R5是胺保护基团THP。
26.根据权利要求13至25中任一项所述的工艺，其中R5是氢。
27.根据权利要求13至26中任一项所述的工艺，其中所述式3的化合物是磺酸盐。
28.根据权利要求13至27中任一项所述的工艺，其中所述式3的化合物是双磺酸盐。
29.根据权利要求13至28中任一项所述的工艺，其中所述式3的化合物是式3的4-甲苯磺酸盐。
30.根据权利要求13至29中任一项所述的工艺，其中所述式3的化合物根据权利要求10至12中任一项制备。
31.根据权利要求13至30中任一项所述的工艺，其中所述式1的杂环甲酮化合物是式1a的化合物：
其中所述工艺包括使式2a的羧酸化合物或其盐
与式3a的磺酸盐在碳二亚胺偶联试剂存在的情况下反应，
其中R选自烷基、芳基和烷基芳基，其中的每一者可选地被取代。
32.根据权利要求13至31中任一项所述的工艺，其中所述式2的羧酸化合物通过用式7的酯化合物的碱进行皂化来制备，
其中R5是氢或胺保护基团并且R6是酯保护基团。
33.根据权利要求32所述的工艺，其中所述式7的酯化合物中的R6是C1-10烷基。
34.根据权利要求32或权利要求33所述的工艺，其中在制备所述式2羧酸化合物之前去除所述式7的化合物中的R5胺保护基团。
35.根据权利要求13至34中任一项所述的工艺，其中每个反应批次制备的式1的杂环甲酮化合物的量为至少50g。
36.一种式1的化合物：
其通过根据权利要求13至35中任一项所述的工艺制备。
37.一种式1a的化合物：
其通过根据权利要求13至35中任一项所述的工艺制备。
38.一种组合物，所述组合物包括式1a的化合物：
其中任何杂质，如果存在的话，的量(按总组合物的重量％计)小于约1重量％。
CN202180088882.XA 2020-11-06 2021-11-05 用于制备杂环甲酮化合物及其氮杂双环中间体的工艺 Pending CN116981461A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2020904060 2020-11-06
AU2020904060A AU2020904060A0 (en) 2020-11-06 Process for preparing heterocyclic methanone compounds and aza-bicyclo intermediates thereof
PCT/AU2021/051310 WO2022094668A1 (en) 2020-11-06 2021-11-05 Process for preparing heterocyclic methanone compounds and aza-bicyclo intermediates thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116981461A true CN116981461A (zh) 2023-10-31

Family

ID=81458249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180088882.XA Pending CN116981461A (zh) 2020-11-06 2021-11-05 用于制备杂环甲酮化合物及其氮杂双环中间体的工艺

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230416243A1 (zh)
EP (1) EP4240740A1 (zh)
JP (1) JP2023548368A (zh)
KR (1) KR20230154789A (zh)
CN (1) CN116981461A (zh)
AU (1) AU2021374232A1 (zh)
CA (1) CA3196642A1 (zh)
CL (1) CL2023001300A1 (zh)
IL (1) IL302671A (zh)
MX (1) MX2023004940A (zh)
WO (1) WO2022094668A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007518799A (ja) * 2004-01-20 2007-07-12 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ケモカイン受容体活性モジュレーターとしての２，６−二置換ピペリジン
MY145633A (en) * 2006-03-01 2012-03-15 Theravance Inc 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
TW201022266A (en) * 2008-10-23 2010-06-16 Boehringer Ingelheim Int Urea derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use
WO2011033255A1 (en) * 2009-09-16 2011-03-24 The University Of Edinburgh (4-phenyl-piperidin-1-yl)-[5-1h-pyrazol-4yl)-thiophen-3-yl]-methanone compounds and their use
MX344142B (es) * 2010-04-29 2016-12-07 The Univ Of Edinburgh (8-aza-biciclico[3.2.1]oct-8-il)-[5-(1h-pirazol-4-il)-tiofen-3-il ]-metanonas 3, 3-disubstituidas como inhibidores de 1(beta)-hsd1.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023548368A (ja) 2023-11-16
CL2023001300A1 (es) 2024-01-05
MX2023004940A (es) 2023-09-12
EP4240740A1 (en) 2023-09-13
WO2022094668A1 (en) 2022-05-12
AU2021374232A1 (en) 2023-06-08
KR20230154789A (ko) 2023-11-09
IL302671A (en) 2023-07-01
CA3196642A1 (en) 2022-05-12
US20230416243A1 (en) 2023-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI658042B (zh) 雜環化合物的合成
EP3450439B1 (en) Method for producing monomer for single-stranded nucleic acid molecule
KR102396059B1 (ko) 신규 화합물 및 이의 제조방법
WO2014020555A2 (en) An improved process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate
HU229296B1 (en) Method for producing sulfonamide substituted imidazotriazinones
WO2020222158A1 (en) Process for the preparation of 2-amino-n-(2,2,2-trifluoroethyl)-acetamide and salts thereof
EP3412666A1 (en) Process and intermediates for the preparation of bcl-2 inhibitors including venetoclax through reductive amination
JP2018507858A (ja) トピロキソスタット及びその中間体の調製のための方法
EP3766869B1 (en) Simple preparation method for avibactam
KR20160093709A (ko) 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 그의 결정 형태의 합성
WO2006053429A1 (en) Process for the manufacture of 3-hydroxy-n-alkyl-1-cycloalkyl-6-alkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide and its related analogues
CN116981461A (zh) 用于制备杂环甲酮化合物及其氮杂双环中间体的工艺
JP5019389B2 (ja) カルバペネム誘導体の製法およびその中間体結晶
US8680332B2 (en) Disubstituted-aminodifluorosulfinium salts, process for preparing same and method of use as deoxofluorination reagents
CN113527170B (zh) 吡咯霉素衍生物的制备方法及其中间体
US20060247427A1 (en) Process to obtain 6-O-methylerythromycin a (clarithromycin)_form II
EP2391607A1 (en) Novel process for preparing carboxy-containing pyrazoleamido compounds 597
CN113816955B (zh) 一种ret激酶抑制剂中间体及其制备方法
WO2024069507A1 (en) Synthesis methods and intermediates for the production of remibrutinib
WO2013140331A1 (en) New 1, 2, 4-oxadiazol derivatives, process for their preparation and use thereof as intermediates in the preparation of indolic alkaloids
CN118234729A (zh) 用于制备双环甘氨酸-脯氨酸化合物和其单环甘氨酸-脯氨酸中间体的方法
CA2406872C (en) A process for the preparation of decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylene and functionalized derivatives
EP3725769A1 (en) Process for the production of substituted 2-[2-(phenyl) ethylamino]alkaneamide derivatives
CN116568298A (zh) 用于制备4-(3,5-二氟苯基)-N-[3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺的方法
CN116323553A (zh) 用于制备(s)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的方法和中间体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination