CN113527170B - 吡咯霉素衍生物的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡咯霉素衍生物的制备方法及其中间体。具体地，本发明方法使用来源广泛的2,4‑二氯苯酚和4‑溴‑1H‑吡咯‑2‑甲醛为原料，通过取代、氧化、脱保护等化学反应得到目标化合物。该方法具有成本低，总收率高，易于分离纯化，反应条件易于重现等，有利于实验室操作和放大生产。
Description
技术领域
本发明所属医药化工领域，具体涉及一种吡咯霉素衍生物的制备方法及其中间体。
背景技术
吡咯霉素(Pyrrolomycin，以下简称为PM)是海洋微生物Actinosporangium和Streptomyces等分泌的多卤代代谢物的总称，许多具有明显的抗菌、抗真菌、抗肿瘤、抗惊厥和抗炎活性等[Pharmaceutical Potential of Synthetic and NaturalPyrrolomycins.Molecules 2015,20(12),21658-21671]。到目前为止，已经发现了近十多种这类化合物，分别为PM-A、B、C、D、E、G、H、I、J、F和二恶吡咯霉素(Dioxapyrrolomycin)，具体如下：
吡咯霉素类天然产物已被证实具有较强的抗革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌的活性。科学家对吡咯霉素类天然产物进行改造合成了吡咯霉素类似物,以期改善其理化性质和类药性质。科学家采用生物电子等排的方法，设计了一系列新的氟取代的吡咯霉素[European Journal of Medicinal Chemistry 124(2016)129-137]，结果表明，在吡咯骨架α位引入氟原子被证明是有利的，其中，(4-溴-5-氟-1H-吡咯-2-基)(3,5-二氯-2-羟基苯基)甲酮(CAS:2001602-07-7，结构式如下)，与阳性化合物Vancomycin相比其具有较好的体外抗菌/抗细菌生物膜活性。
但现有文献[European Journal of Medicinal Chemistry 124(2016)129-137]报道，制备(4-溴-5-氟-1H-吡咯-2-基)(3,5-二氯-2-羟基苯基)甲酮的方案存在收率极低，总收率只有0.23％，其中，氟代、溴代和脱甲氧基等一锅三步法的收率只有1％，并且还存在不易分离纯化等问题，不利于实验操作和放大，因此难以提供足量的化合物进行后续研究，文献具体路线如下：
因此，需要开发一种收率高、环境友好且易于分离纯化的合成吡咯霉素衍生物(4-溴-5-氟-1H-吡咯-2-基)(3,5-二氯-2-羟基苯基)甲酮的方法。
发明内容
本申请提供了一种合成(4-溴-5-氟-1H-吡咯-2-基)(3,5-二氯-2-羟基苯基)甲酮的方法，其具有收率高、环境友好且易于分离纯化，便于实验室操作和放大生产。
本发明的第一方面，提供一种(4-溴-5-氟-1H-吡咯-2-基)(3,5-二氯-2-羟基苯基)甲酮的制备方法，包含如下步骤：
式中，各R独立地选自下组：取代或未取代嘧啶基、取代或未取代的苯磺酰基、
叔丁氧羰基、取代或未取代吡啶基；其中，R'为烷基；
所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：烷基、烷氧基；
d)在惰性溶剂中，氟化试剂和银盐存在下，化合物5发生反应，得到化合物6；
e)在惰性溶剂中，化合物3先与锂试剂或镁试剂进行交换形成化合物3的有机锂或有机镁，再与化合物6进行亲核取代反应得到化合物7；
f)在惰性溶剂中，氧化剂存在下，化合物7发生反应，得到化合物I；
g)在惰性溶剂中，碱性条件下，化合物I脱R基团，得到化合物8；
h)在惰性溶剂中，脱甲基试剂存在下，化合物8脱甲基，得到化合物9。
在另一优选例中，R独立地为取代或未取代嘧啶基，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：烷基、烷氧基。
在另一优选例中，步骤d)中，所述惰性溶剂选自下组：1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯，或其组合。
在另一优选例中，步骤d)中，所述的氟化试剂选自下组：N-氟代双苯磺酰胺、选择性氟试剂、1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐、F2、XeF2。
在另一优选例中，步骤d)中，所述银盐选自下组：碳酸银、硝酸银、氟化银、硫酸银、氧化银。
在另一优选例中，步骤e)中，所述惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙醚，或其组合。
在另一优选例中，步骤e)中，所述的镁试剂选自下组：金属镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、甲基溴化镁或乙基溴化镁，优选地为丙基氯化镁氯化锂络合物。
在另一优选例中，步骤e)中，所述的有机锂试剂选自下组：正丁基锂、叔丁基锂或二异丙基氨基锂。
在另一优选例中，步骤e)中，在无水无氧条件下进行。
在另一优选例中，步骤f)中，所述氧化剂选自下组：2-碘酰基苯甲酸、二氧化锰、戴斯-马丁氧化剂、Jones氧化剂、Collins氧化剂、TPAP-NMO氧化剂。
在另一优选例中，步骤f)中，所述氧化剂选自下组：氧化剂为2-碘酰基苯甲酸、戴斯-马丁氧化剂。
在另一优选例中，步骤f)中，所述惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷，乙酸乙酯、丙酮、己烷、石油醚，或其组合。
在另一优选例中，步骤g)中，所述惰性溶剂选自下组：二甲亚砜、甲醇、四氢呋喃、二氧六环、甲基四氢呋喃。
在另一优选例中，步骤g)中，所述碱选自下组：醇钠、碱金属氢氧化物。
在另一优选例中，步骤g)中，所述碱选自下组：乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠。
在另一优选例中，步骤h)中，所述的脱甲基化试剂为路易斯酸。
在另一优选例中，步骤h)中，所述的脱甲基化试剂选自下组：三溴化硼、三氯化硼、三碘化硼、三氯化铝、氢溴酸、三甲基碘硅烷、吡啶盐酸盐。
在另一优选例中，步骤h)中，所述的脱甲基化试剂选自下组：三溴化硼、三氯化铝、氢溴酸，或其组合。
在另一优选例中，步骤h)中，在无水氛围下进行。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤
c)在惰性溶剂中，碱性条件下，化合物4与氨基保护试剂发生反应，得到化合物5；
R的定义如上所述。
在另一优选例中，步骤c)中，氨基保护试剂选自下组：取代或未取代的卤代嘧啶、取代或未取代的苯磺酰氯、BOC酸酐、取代为未取代的卤代吡啶，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：烷基、烷氧基。
在另一优选例中，步骤c)中，所述惰性溶剂为极性非质子溶剂，优选地为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮，或其组合。
在另一优选例中，步骤c)中，所述的碱选自下组：钠氢、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾，或其组合。
在另一优选例中，步骤c)中，所述反应的反应温度为50～200℃，优选地为100～130℃。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤
b)在惰性溶剂中，碱性条件下，化合物2与甲基化试剂发生反应，得到化合物3。
在另一优选例中，步骤b)中，所述甲基化试剂选自下组：碘甲烷、碳酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯或硫酸二甲酯；优选地为碘甲烷或硫酸二甲酯。
在另一优选例中，步骤b)中，所述惰性溶剂选自下组：水、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、丙酮，或其组合；优选地为N,N-二甲基甲酰胺、水、二氯甲烷，或其组合。
在另一优选例中，步骤b)中，所述的碱为有机碱或无机碱。
在另一优选例中，步骤b)中，所述的碱选自下组：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾，或其组合；优选地为碳酸钾。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤
a)在惰性溶剂中，化合物1与碘化试剂发生反应，得到化合物2。
在另一优选例中，步骤a)中，惰性溶剂选自下组：乙酸、水、甲酸、甲醇、乙醇，或其组合。
在另一优选例中，步骤a)中，所述碘化试剂选自下组：碘化钾、碘、NIS。
在另一优选例中，步骤a)中，反应体系为NaIO4、NaCl、KI、AcOH/H2O。
本发明第二方面，提供具有如下结构的中间体化合物6、中间体化合物7、中间体化合物I、中间体化合物8：
其中，R的定义如上所述。
本发明第三方面，提供一种(4-溴-5-氟-1H-吡咯-2-基)(3,5-二氯-2-羟基苯基)甲酮的制备方法，包含如下步骤：
h)在惰性溶剂中，脱甲基试剂存在下，化合物8脱甲基，得到化合物9。
本发明第四方面，提供一种第二方面所述的中间体化合物8的制备方法，包括步骤
g)在惰性溶剂中，碱性条件下，化合物I脱R基团，得到化合物8；
其中，R的定义如上所述。
本发明第五方面，提供一种第二方面所述的中间体化合物I的制备方法，包括步骤
f)在惰性溶剂中，氧化剂存在下，化合物7发生反应，得到化合物I；
其中，R的定义如上所述。
本发明第六方面，提供一种第二方面所述的中间体化合物7的制备方法，包括步骤
e)在惰性溶剂中，化合物3先与锂试剂或镁试剂进行交换形成化合物3的有机锂或有机镁，再与化合物6进行亲核取代反应，得到化合物7；
其中，R的定义如上所述。
本发明第七方面，提供一种第二方面所述的中间体化合物6的制备方法，包括步骤
d)在惰性溶剂中，氟化试剂和银盐的存在下，化合物5发生反应，得到化合物6；
其中，R的定义如上所述。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为(4-溴-5-氟-1H-吡咯-2-基)(3,5-二氯-2-羟基苯基)甲酮的核磁1H谱。
图2为(4-溴-5-氟-1H-吡咯-2-基)(3,5-二氯-2-羟基苯基)甲酮的核磁13C谱。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入地研究，发现了一种(4-溴-5-氟-1H-吡咯-2-基)(3,5-二氯-2-羟基苯基)甲酮的制备方法，该方法使用来源广泛的2,4-二氯苯酚和4-溴-1H-吡咯-2-甲醛为原料，共通过8步化学反应得到目标化合物，反应总收率达到约38.0％。该方法具有成本低，总收率高，且易于分离纯化等。在此基础上，完成了本发明。
术语
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
本发明中，“化合物9”、“目标化合物”“(4-溴-5-氟-1H-吡咯-2-基)(3,5-二氯-2-羟基苯基)甲酮”可互换使用。
本发明中，“惰性溶剂”是指不与反应底物发生反应的试剂。
本发明中，“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烃基，优选地为C1-C6烷基，更优选低为C1-C4烷基，烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、特戊基、或类似基团。本发明中，烷基意在包含取代烷基。
本发明中，“烷氧基”是指具有式烷基-O-或-烷基-O-烷基结构的基团，其中“烷基”的定义如上所述。
(4-溴-5-氟-1H-吡咯-2-基)(3,5-二氯-2-羟基苯基)甲酮(9)的制备
以化合物1为起始物料，经过碘代反应得到中间体2，中间体2与碘甲烷反应获得中间体3备用，化合物4与氨基保护试剂反应得到中间体5，中间体5发生氟化反应得到中间体6，将中间体6与化合物3反应得到中间体7，中间体7经过氧化得到中间体I，中间体I脱保护基得到中间体8，中间体8脱甲基得到目标化合物9，其合成路线如下：
其中，R为氨基保护基，例如可以为取代或未取代嘧啶基、取代或未取代的苯磺酰基、
式中R'为C1-C6烷基、叔丁氧羰基、吡啶基；
所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：烷基和烷氧基。
具体地，主要包括以下步骤：
a)在惰性溶剂中，化合物1与碘化试剂发生反应，得到化合物2。
在该步骤中，各反应物料的比例没有特别限制，如，化合物1与碘化试剂的摩尔比可以为1：1～2。
该步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例如溶剂选自下组：乙酸、水、甲酸、甲醇、乙醇，或其组合，优选地为乙酸和水；反应时间可以为5-14h。
b)在惰性溶剂中，碱性条件下，化合物2与甲基化试剂发生反应，得到化合物3。
在该步骤中，所用甲基化试剂包括但不限于碘甲烷、碳酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯或硫酸二甲酯中的一种；优选碘甲烷和硫酸二甲酯，更优选碘甲烷。
在该步骤中，所用碱可以是有机碱或无机碱，所述无机碱包括但不限于碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾一种或多种；优选碳酸钾。
在该步骤中，还可以使用催化剂，所述催化剂可以为相转移催化剂，其包括但不限于四丁基溴化铵、四丁基氯化铵，优选四丁基溴化铵。
在该步骤中，各反应物料的比例没有特别限制，如化合物2、甲基化试剂、碱的摩尔比为1:1.1～1.5：2～3。
该步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例如反应溶剂可以为水、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃或丙酮等中的一种或两种或两种以上，优选N,N-二甲基甲酰胺、水、二氯甲烷；反应温度可以为25～50℃，优选地为25～40℃。
该步骤中，化合物2与碱的摩尔比为1:1.5-4，优选地为1:2～3。
c)在惰性溶剂中，碱性条件下，化合物4与氨基保护试剂发生反应，得到化合物5。
在该步骤中，氨基保护试剂可以为取代或未取代的卤代嘧啶、取代或未取代的苯磺酰氯、BOC酸酐、取代或未取代的卤代吡啶等，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：烷基、烷氧基。氨基保护试剂优选2-卤代嘧啶，更优选地为2-氯嘧啶或2-溴嘧啶。
在该步骤中，所用碱包括但不限于钠氢、叔丁醇钾/钠、乙醇钠/钾、甲醇钠/钾中的一种，优选钠氢、叔丁醇钾/钠。
在该步骤中，各反应物料的比例没有特别限制，如，实例4中化合物4、氨基保护试剂和碱的摩尔比为1：1.1-3：1.1-3。
该步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例如所用溶剂可以为极性非质子溶剂，优选地为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等的一种，更优选地为优选N,N-二甲基甲酰胺；反应温度可以为50～200℃，优选温度为100～130℃；反应时间可以为8～14h。
d)在惰性溶剂中，氟化试剂和银盐的存在下，化合物5发生反应，得到化合物6。
在该步骤中，所述氟化试剂包括但不限于N-氟代双苯磺酰胺、选择性氟试剂、1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐；所述银盐包括但不限于碳酸银、硝酸银、氟化银、硫酸银、氧化银；所述溶剂包括但不限于1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯等。
在该步骤中，各反应物料的比例没有特别限制，如，化合物5：氟化试剂、银盐＝1：(1.2-2)：(0.2-0.5)，优选反应物投料比为：化合物5：N-氟代双苯磺酰胺、碳酸银＝1：1.2：0.2。
该步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例如，溶剂可以为1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯等中的一种或多种；反应温度可以为80～140℃，优选地为100～120℃。
e)在惰性溶剂中，化合物3先与锂试剂或镁试剂进行交换形成化合物3的有机锂或有机镁，再与化合物6进行亲核取代反应，得到化合物7。
具体地，在惰性溶剂中，化合物3与镁试剂(如金属镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、甲基溴化镁或乙基溴化镁)反应，得到碘代镁试剂，随后与中间体6进行亲核取代反应，得到化合物7；优选反应的温度为0～-40℃；
或化合物3与有机锂类的有机强碱(如正丁基锂、叔丁基锂或二异丙基氨基锂)进行交换，随后与中间体6进行亲核取代反应，得到化合物7，优选的反应温度为0～-78℃。
优选地，该步骤在无水无氧条件下进行。
在该步骤中，化合物6与化合物3的摩尔比可以为1:1.5～2。
在该步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，如惰性溶剂可以为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙醚，或其组合；反应时间可以为4～14h。
f)在惰性溶剂中，氧化剂存在下，化合物7发生反应，得到化合物I。
在该步骤中，氧化剂为本领域常规氧化剂，如2-碘酰基苯甲酸、二氧化锰、戴斯-马丁氧化剂、Jones氧化剂、Collins氧化剂、TPAP-NMO氧化剂，或其组合。
在该步骤中，各反应物料的比例没有特别限制，如，化合物7与氧化剂的摩尔比为：1：1.5～2。
该步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例如，所用溶剂为不与氧化剂反应的溶剂，包括但不限于四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷，乙酸乙酯、丙酮、乙醚、己烷或石油醚等一种或多种；反应温度可以为25～50℃；反应时间可以为2～14h。
g)在惰性溶剂中，碱性条件下，化合物I脱R基团，得到化合物8。
具体地，在惰性溶剂中，醇钠(如甲醇钠、乙醇钠等)或碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下，使化合物I脱R基团，得到化合物8。
在该步骤中，各反应物料的比例没有特别限制，如，化合物I与碱的摩尔比为1:1.2～2。
该步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例如当嘧啶作为保护基时，反应溶剂可以选择二甲亚砜，反应温度可以为70～100℃，反应时间可以为8～14h。
h)在惰性溶剂中，脱甲基试剂存在下，化合物8脱甲基，得到化合物9。
在该步骤中，脱甲基试剂为路易斯酸，包括但不限于三溴化硼、三氯化硼、三碘化硼、三氯化铝、氢溴酸、三甲基碘硅烷、吡啶盐酸盐等，优选路易斯酸可以为三溴化硼、三氯化铝或氢溴酸其中的一种或多种。
在该步骤中，各反应物料的比例没有特别限制，如，化合物8与路易斯酸的摩尔比为1:2～4。
该步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例如当用三溴化硼时，反应溶剂可以为二氯甲烷，反应温度可以为0℃。
优选地，该步骤在无水氛围下进行。
优选地，(4-溴-5-氟-1H-吡咯-2-基)(3,5-二氯-2-羟基苯基)甲酮可采用如下方法制备，合成路线如下：
具体包括如下步骤：
d-1)在惰性溶剂中，在银盐存在下，化合物5-a经氟化试剂氟化反应，得到化合物6-a。
在该步骤中，所述氟化试剂包括但不限于N-氟代双苯磺酰胺，选择性氟试剂、1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐；所述银盐包括但不限于碳酸银、硝酸银、氟化银、硫酸银、氧化银。
在该步骤中，化合物5-a与氟化试剂的摩尔比范围为1:1.2～2。
在该步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，如惰性溶剂可以为1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯等中的一种或多种；反应温度可以为80～140℃，优选地为100～120℃。
e-1)在惰性溶剂中，化合物3先与锂试剂或镁试剂进行交换形成化合物3的有机锂或有机镁，再与化合物6-a进行亲核取代反应，得到化合物7-a。在该步骤中，化合物3与镁试剂(如金属镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、甲基溴化镁或乙基溴化镁)反应，得到碘代镁试剂，随后与中间体6-a进行亲核取代反应，得到化合物7-a；优选反应的温度为0～-40℃；
或化合物3与有机锂类的有机强碱(如正丁基锂、叔丁基锂或二异丙基氨基锂)进行交换，随后与中间体6-a进行亲核取代反应，得到化合物7-a，优选的反应温度为0～-78℃。
在该步骤中，化合物6-a与化合物3的摩尔比范围为1:1.5～3。
在该步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，如惰性溶剂可以为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙醚，或其组合；反应时间可以为4～14h。
优选地，该步骤在无水条件下进行。
f-1)在惰性溶剂中，氧化剂存在下，化合物7-a经过氧化，得到化合物I-a；
在该步骤中，所述氧化剂包括但不限于自2-碘酰基苯甲酸、二氧化锰、戴斯-马丁氧化剂、Jones氧化剂、Collins氧化剂或TPAP-NMO氧化剂等其中的一种或多种，优选氧化剂为2-碘酰基苯甲酸、戴斯-马丁氧化剂。
在该步骤中，氧化剂与化合物7-a的摩尔比范围1.5～2:1。
在该步骤中，所用溶剂为不与氧化剂反应的溶剂，包括但不限于四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷，乙酸乙酯、丙酮、乙醚、己烷或石油醚等一种或多种。
g-1)在惰性溶剂中，碱性条件下，化合物I-a脱嘧啶基，得到化合物8。
优选地，在惰性溶剂中，醇钠(如甲醇钠、乙醇钠等)或无机强碱(如氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下，使化合物I-a脱嘧啶基，得到化合物8。
更优选地，在二甲亚砜中，乙醇钠存在下，70～100℃条件下反应8～14h，化合物I-a脱嘧啶基，得到化合物8。
h-1)在惰性溶剂中，脱甲基试剂存在下，化合物8脱甲基，得到目标化合物9。
在该步骤中，所述的脱甲基试剂为路易斯酸，包括但不限于三溴化硼、三氯化硼、三碘化硼、三氯化铝、氢溴酸、三甲基碘硅烷、吡啶盐酸盐等，优选路易斯酸可以为三溴化硼、三氯化铝或氢溴酸其中的一种或多种。
在该步骤中，化合物8与路易斯酸的摩尔比为1:2～4。
进一步地，该方法还包括步骤
c-1)在惰性溶剂中，碱性条件下，溴-1H-吡咯-2-甲醛(化合物4)与2-卤代嘧啶反应得到化合物5-a。
在该步骤中，所用碱包括但不限于钠氢、叔丁醇钾/钠、乙醇钠/钾、甲醇钠/钾中的一种，优选钠氢、叔丁醇钾/钠。
在该步骤中，所述2-卤代嘧啶包括：2-氯代嘧啶、2-溴代嘧啶或2-碘代嘧啶。
在该步骤中，化合物4与2-卤代嘧啶的摩尔比为1:1.1～2。
在该步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，如惰性溶剂可以为极性非质子溶剂，优选地为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮，或其组合；反应温度可以为100～130℃；反应时间可以为8～14h。
进一步地，该方法还包括步骤
a)在惰性溶剂中，化合物1与碘化试剂发生反应，得到化合物2。
在该步骤中，各反应物料的比例没有特别限制，如，化合物1与碘化试剂的摩尔比可以为1：1。
该步骤中，化合物1优选地反应体系为NaIO4、NaCl、KI、AcOH/H2O。
b)在惰性溶剂中，碱和催化剂存在下，化合物2与甲基化试剂发生反应，得到化合物3。
在该步骤中，所用甲基化试剂包括但不限于碘甲烷、碳酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯或硫酸二甲酯中的一种；优选碘甲烷和硫酸二甲酯，更优选碘甲烷。
在该步骤中，所用碱可以是有机碱或无机碱，所述无机碱包括但不限于碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾一种或多种；优选碳酸钾。
在该步骤中，所用催化剂为相转移催化剂，其包括但不限于四丁基溴化铵、四丁基氯化铵，优选四丁基溴化铵。
在该步骤中，各反应物料的比例没有特别限制，如，化合物2与碱的摩尔比为1:1.5-4，优选地为1:2～3。
该步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例如反应溶剂可以为水、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃或丙酮等中的一种或两种或两种以上，优选N,N-二甲基甲酰胺、水、二氯甲烷；反应温度为25～50℃。
中间体
中间体是指半成品，是生产所需要的产品过程中形成的产物。通常，发明人可以从中间体作为起始原料进行产品的生产。因此，筛选合适的中间体可以优化工艺路线，进而达到提高收率，节约时间、成本的目的。
本发明所述的中间体是指中间体化合物6、中间体化合物7、中间体化合物I、中间体化合物8，其具有如下所示的结构：
R的定义如上所述。
中间体的制备方法
中间体化合物6的制备方法，其包括步骤
R的定义如上所述；
d)在惰性溶剂中，氟化试剂和银盐存在下，化合物5发生反应，得到化合物6。
在该反应步骤中，所述氟化试剂包括但不限于N-氟代双苯磺酰胺、选择性氟试剂、1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐；所述银盐包括但不限于碳酸银、硝酸银、氟化银、硫酸银、氧化银；所述溶剂包括但不限于为1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯等。
在该反应步骤中，各反应物料的比例没有特别限制，如，化合物5：氟化试剂、银盐＝1：(1.2-2)：(0.2-0.5)，优选反应物投料比为：化合物5：N-氟代双苯磺酰胺、碳酸银＝1：1.2：0.2。
该步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例如，溶剂可以为1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯等中的一种或多种；反应温度可以为80～140℃，优选地为100～120℃。
中间体化合物7的制备方法，其包括步骤
R的定义如上所述；
e)在惰性溶剂中，化合物3先与锂试剂或镁试剂进行交换形成化合物3的有机锂或有机镁，再与化合物6进行亲核取代反应，得到化合物7。
具体地，在惰性溶剂中，化合物3与镁试剂(如金属镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、甲基溴化镁或乙基溴化镁)或者反应，得到碘代镁试剂，随后与中间体6进行亲核取代反应，得到化合物7；优选反应的温度为0～-40℃；
或化合物3与有机锂类的有机强碱(如正丁基锂、叔丁基锂或二异丙基氨基锂)进行交换，随后与中间体6进行亲核取代反应，得到化合物7，优选的反应温度为0～-78℃。
在该步骤中，化合物6与化合物3的摩尔比可以为1:1.5～3。
在该步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，如惰性溶剂可以为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙醚，或其组合；反应时间可以为4～14h。
中间体化合物I的制备方法，其包括步骤
R的定义如上所述；
f)在惰性溶剂中，氧化剂存在下，化合物7发生反应，得到化合物I。
在该步骤中，氧化剂为本领域常规氧化剂，如2-碘酰基苯甲酸、二氧化锰、戴斯-马丁氧化剂、Jones氧化剂、Collins氧化剂、TPAP-NMO氧化剂，或其组合。
在该步骤中，各反应物料的比例没有特别限制，如，化合物7与氧化剂的摩尔比可以为1:1.2～2。
该步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例如，所用溶剂为不与氧化剂反应的溶剂，包括但不限于四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷，乙酸乙酯、丙酮、乙醚、己烷或石油醚等一种或多种；反应温度25-50℃；反应时间2-14h。
中间体化合物8的制备方法，其包括步骤
R的定义如上所述；
g)在惰性溶剂中，碱性条件下，化合物I脱R基团，得到化合物8。
在该步骤中，各反应物料的比例没有特别限制，如，化合物I与碱的摩尔比为1:1～2。
该步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例如当嘧啶作为保护基时，反应溶剂可以选择二甲亚砜，反应温度可以为70～100℃，反应时间可以为8～14h。
本发明的中间体化合物8在脱甲基试剂存在下，可以通过脱甲基直接得到目标化合物，其中，脱甲基试剂如上所述。
本发明主要优点：
1.本发明方法使用原料来源广泛；
2.相比于现有技术，本发明方法总收率大大提高；
3.本发明方法有利于实验操作和放大，提供足量的化合物以供后续研究。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例
通用方法
未经特别说明实验所用药品均为市售分析纯或化学纯，除特别说明所用试剂使用前均未经纯化处理。
实验材料和分析仪器
薄层分析(TLC)板型号为HSGF-254(厚度0.15-0.2 mm，烟台化工实验厂生产)；柱层析硅胶为青岛海洋化工厂生产200-300目商业化硅胶；1H-NMR，13C-NMR使用Bruker AM-300、Varian Mercury-500核磁共振仪记录，内标为四甲基硅烷(TMS)；化学位移为(ppm，δ)，质子耦合标记为单峰(s)，双重峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q)，多重峰(m)，宽峰(br)；低分辨质谱使用Finning/MAT-95仪器或者Agilent6110质谱仪记录。
实施例1化合物2的合成
在500mL的单口圆底烧瓶中，依次加入2,4-二氯苯酚(10g，61.3mmol)、氯化钠(7.1g，122.6mmol)、偏高碘酸钠(20g，92.0mmol)、200mL比例为9：1的乙酸和水作混合溶剂，室温搅拌条件下，滴加碘化钾(12g，73.6mmol)溶液到反应体系，室温搅拌过夜，TLC监测，直至反应完全。将反应液缓慢倒入冰水体系中，搅拌过滤，滤饼用100mL二氯甲烷和30mL水洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压脱去溶剂得到粗品，呈灰色状的固体化合物2(约17g)，不经纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),5.91(s,1H)。
实施例2化合物3的合成
在500mL的单口圆底烧瓶中，依次加入粗品2,4-二氯-6-碘苯酚(17g)、N,N-二甲基甲酰胺(200mL)，室温搅拌条件下依次加入碳酸钾(16.3g，117mmol)，滴加碘甲烷(9.2g，64.7mmol)到反应体系，滴加完毕继续室温搅拌3h,TLC监测，直至反应完全。将反应液转移到分液漏斗，并加入乙酸乙酯(500mL)和水(800mL)萃取，分离水相和有机相，用饱和食盐水萃取洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂，将所得粗品柱层析纯化，得到类白色固体化合物3(16.7g),两步总收率90.2％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.66(d,J＝2.5Hz,1H),7.38(d,J＝2.5Hz,1H),3.86(s,3H)。
实施例3化合物3的合成
在500mL的三口圆底烧瓶中，依次加入粗品2,4-二氯-6-碘苯酚(17g)、二氯甲烷(200mL)、10％的氢氧化钠水溶液(100mL),室温搅拌溶清，加入四丁基溴化铵(2.0g)，滴加碳酸二甲酯(8.5g，64.7mmol)到反应体系，滴加完毕继续室温搅拌3h,TLC监测，直至反应完全。将反应液转移到分液漏斗，并加入乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)萃取，分离水相和有机相，用饱和食盐水萃取洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂，将所得粗品柱层析纯化，得到类白色固体化合物3(14.9g),两步总收率80％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.66(d,J＝2.5Hz,1H),7.38(d,J＝2.5Hz,1H),3.86(s,3H)。
实施例4化合物5-a的合成
在250mL三口圆底烧瓶中，插入温度计，依次加入4-溴-1H-吡咯-2-甲醛(5.0g，28.7mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(70mL)，在0℃下搅拌20min，称取钠氢混合物(1.3g，31.6mmol，60％)加入反应液中，保持0℃下搅拌20min后，缓慢加入2-氯嘧啶(3.6g，31.6mmol)至反应体系后，将反应体系移至100℃油浴锅中反应14h，TLC监测，直至反应完全。将反应液转移到分液漏斗，并加入乙酸乙酯(150mL)和水(350mL)萃取，分离水相和有机相，用饱和食盐水萃取洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压脱去溶剂，将所得粗品柱层析纯化，得到黄色固体化合物5-a(6.7g),收率92.2％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.65(s,1H),8.87(d,J＝4.9Hz,2H),7.44(t,J＝4.8Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H)。13CNMR(151MHz,氯仿-d)δ182.43(d,J＝4.9Hz),158.66,155.75,134.41,126.03,122.14,118.91,101.09。MS(ESI+)C9H6BrN3O[M+H]+理论值251.97；实测值251.7
实施例5化合物5-b的合成
在100mL单口烧瓶中，依次加入4-溴-1H-吡咯-2-甲醛4-a(2.0g，11.5mmol)、DMAP(280mg，2.3mmol)、三乙胺(10.8mL，24.2mmol)、50mL二氯甲烷，在室温搅拌条件下，缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(5.0g，23mmol)至反应体系后，继续搅拌反应3h，TLC监测，直至反应完全。将反应液转移到分液漏斗，并加入乙酸乙酯(100ml)和水(200ml)萃取，分离水相和有机相，用饱和食盐水萃取洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压脱去溶剂，将粗品用石油醚打浆，过滤，得白色固体化合物5-b(2.9g)，收率93.5％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.28(d,J＝0.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.13(d,J＝1.9Hz,1H),1.64(d,J＝0.8Hz,9H).
实施例6化合物5-c的合成
在100mL单口烧瓶中，依次加入4-溴-1H-吡咯-2-甲醛4-a(1.5g，8.6mmol)、四丁基溴化铵(0.28g，0.86mmol)、氢氧化钠(0.9g，22.4mmol)、二氯甲烷(50mL)，在室温搅拌条件下，缓慢滴加苯磺酰氯(1.8g，10.3mmol)至反应体系后，继续搅拌反应12h，TLC监测，直至反应完全。将反应液转移到分液漏斗，并加入乙酸乙酯(100mL)和水(200mL)萃取，分离水相和有机相，用饱和食盐水萃取洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压脱去溶剂，将所得粗品柱层析纯化，得到黄色固体化合物5-c(2.2g),收率93％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.93(s,1H),7.96–7.93(m,2H),7.72–7.66(m,1H),7.61(d,J＝1.9Hz,1H),7.11(dd,J＝1.9,1.1Hz,1H)。
实施例7化合物5-a的合成
在250mL三口圆底烧瓶中，插入温度计，依次加入4-溴-1H-吡咯-2-甲醛4-a(5.0g，28.7mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(70mL)，在0℃下搅拌20min，称取钠氢混合物(1.3g，31.6mmol)加入反应液中，保持0℃下搅拌20min后，缓慢加入2-氯嘧啶(3.6g，31.6mmol)至反应体系后，将反应体系移至130℃油浴锅中反应14h，TLC监测，直至反应完全。将反应液转移到分液漏斗，并加入乙酸乙酯(150mL)和水(350mL)萃取，分离水相和有机相，用饱和食盐水萃取洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压脱去溶剂，将所得粗品柱层析纯化，得到黄色固体化合物5-a(6.1g),收率85％。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ10.58(s,1H),8.73(d,J＝4.8Hz,2H),7.97(d,J＝1.9Hz,1H),7.27(t,J＝4.8Hz,1H),7.22(d,J＝1.9Hz,1H)。13C NMR(151MHz,氯仿-d)δ182.43(d,J＝4.9Hz),158.66,155.75,134.41,126.03,122.14,118.91,101.09。HRMS(ESI+)C9H6BrN3O[M+H]+理论值251.97；实测值251.7
实施例8化合物6-a的合成
在250mL单口圆底烧瓶中，依次加入化合物5-a(6.0g，23.8mmol)、NFSI(9.0g，28.5mmol)、碳酸银(1.3g，4.76mmol)，溶剂1,2-二氯乙烷(100mL)，在100℃搅拌回流反应14h，TLC监测，原料反应不完全。将反应液用硅藻土减压抽滤，滤饼用30mL乙酸乙酯洗涤2次，收集滤液用乙酸乙酯和水萃取，分离水相和有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压脱去溶剂，将所得粗品柱层析纯化，得到黄色固体化合物6-a(2.2g)，收率84％，回收原料3.6g，RSM60％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.65(s,1H),8.87(d,J＝4.9Hz,2H),7.44(t,J＝4.8Hz,1H),7.09(d,J＝5.3Hz,1H)。13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ178.52(d,J＝1.9Hz),159.02,154.02,147.72(d,J＝286.4Hz),125.04(d,J＝1.3Hz),121.48,120.66。19F NMR(471MHz,氯仿-d)δ-126.94。MS(ESI+)C9H5BrFN3O[M+H]+理论值269.96；实测值269.90。
实施例9化合物6-a的合成
在250mL单口圆底烧瓶中，依次加入化合物5-a(6.0g，23.8mmol)、NFSI(18g，57mmol)、碳酸银(1.3g，4.76mmol)、溶剂1,2-二氯乙烷(100mL)，在100℃搅拌回流反应14h，TLC监测，原料反应不完全。将反应液用硅藻土减压抽滤，滤饼用30mL乙酸乙酯洗涤2次，收集滤液用乙酸乙酯和水萃取，分离水相和有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压脱去溶剂，将所得粗品柱层析纯化，得到黄色固体化合物6-a(1.5g)，收率70％，回收原料4g，RSM66.7％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.65(s,1H),8.87(d,J＝4.9Hz,2H),7.44(t,J＝4.8Hz,1H),7.09(d,J＝5.3Hz,1H)。13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ178.52(d,J＝1.9Hz),159.02,154.02,147.72(d,J＝286.4Hz),125.04(d,J＝1.3Hz),121.48,120.66。19F NMR(471MHz,氯仿-d)δ-126.94。MS(ESI+)C9H5BrFN3O[M+H]+理论值269.96；实测值269.90
实施例10化合物6-a的合成
在250mL单口圆底烧瓶中，依次加入化合物5-a(6.0g，23.8mmol)、NFSI(9.0g，28.5mmol)、碳酸银(6.6g，23.8mmol)、溶剂1,2-二氯乙烷(100mL)，在100℃搅拌回流反应14h，TLC监测，原料反应不完全。将反应液用硅藻土减压抽滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL)洗涤2次，收集滤液用乙酸乙酯和水萃取，分离水相和有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压脱去溶剂，将所得粗品柱层析纯化，得到黄色固体化合物6-a(1.9g)，收率75％，回收原料3.2g，RSM53.3％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.65(s,1H),8.87(d,J＝4.9Hz,2H),7.44(t,J＝4.8Hz,1H),7.09(d,J＝5.3Hz,1H)。13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ178.52(d,J＝1.9Hz),159.02,154.02,147.72(d,J＝286.4Hz),125.04(d,J＝1.3Hz),121.48,120.66。19F NMR(471MHz,氯仿-d)δ-126.94。MS(ESI+)C9H5BrFN3O[M+H]+理论值269.96；实测值269.90
实施例11化合物7-a的合成
在100mL三口烧瓶中，依次加入化合物3(3.4g，11.1mmol)和溶剂无水四氢呋喃(50mL)，通入氮气排空，置低温冷却循环泵控温-40℃条件下搅拌20min，再滴加异丙基氯化镁氯化锂络合物(9.1mL，11.8mmol,1.3mol/L)四氢呋喃溶液到反应体系，滴加完毕继续搅拌反应60min后，将化合物6-a(2.0g，7.40mmol)溶于无水四氢呋喃滴加入反应体系，滴加完毕控温反应4h后，TLC监测，直至反应完全。加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭反应体系，将反应液转移到分液漏斗，并加入乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)萃取，分离水相和有机相，用饱和食盐水萃取洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压脱去溶剂，将所得粗品柱层析纯化，得到黄色固体化合物7-a(2.8g),收率85％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.87(d,J＝4.9Hz,2H),7.66(d,J＝2.6Hz,1H),7.40(t,J＝4.9Hz,1H),7.36(d,J＝2.6Hz,1H),5.94(d,J＝3.0Hz,1H),5.63(d,J＝3.2Hz,1H),5.55(d,J＝5.1Hz,1H),3.55(s,3H)。MS(ESI+)C16H11BrCl2FN3O2[M+H-H2O]+理论值445.94；实测值427.6。
实施例12化合物7-a的合成
在100mL三口烧瓶中，依次加入化合物3(3.4g，11.1mmol)和溶剂无水四氢呋喃(50mL)，通入氮气排空，置低温冷却循环泵控温-78℃条件下搅拌20min，再滴加正丁基锂(9.1mL，11.8mmol,1.3mol/L)四氢呋喃溶液到反应体系，滴加完毕继续搅拌反应30min后，将化合物6-a(2.0g，7.40mmol)溶于无水四氢呋喃滴加入反应体系，滴加完毕控温反应2h后，TLC监测，直至反应完全。加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭反应体系，将反应液转移到分液漏斗，并加入乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)萃取，分离水相和有机相，用饱和食盐水萃取洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压脱去溶剂，将所得粗品柱层析纯化，得到黄色固体化合物7-a(2.0g),收率60.5％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.87(d,J＝4.9Hz,2H),7.66(d,J＝2.6Hz,1H),7.40(t,J＝4.9Hz,1H),7.36(d,J＝2.6Hz,1H),5.94(d,J＝3.0Hz,1H),5.63(d,J＝3.2Hz,1H),5.55(d,J＝5.1Hz,1H),3.55(s,3H)。MS(ESI+)C16H11BrCl2FN3O2[M+H-H2O]+理论值445.94；实测值427.6。
实施例13化合物I-a的合成
在100mL单口烧瓶中，依次加入化合物7-a(2.0g，4.5mmol)、2-碘酰基苯甲酸(IBX)(2.5g，8.95mmol)、溶剂二甲亚砜(50mL)，在室温搅拌14h,TLC监测，直至反应完全。将反应液转移到分液漏斗，并加入乙酸乙酯(100mL)和水(150mL)萃取，分离水相和有机相，用饱和食盐水萃取洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压脱去溶剂，将所得粗品柱层析纯化，得到黄色固体化合物I-a(1.9g),收率93.0％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.85(d,J＝5.0Hz,2H),7.50(d,J＝2.6Hz,1H),7.43(td,J＝4.8,0.9Hz,1H),7.36(d,J＝2.5Hz,1H),6.67(d,J＝5.2Hz,1H),3.82(s,3H)。MS(ESI+)C16H9BrCl2FN3O2[M+H]+理论值443.92；实测值443.6。
实施例14化合物I-a的合成
在100mL单口烧瓶中，依次加入化合物7-a(2.0g，4.5mmol)、戴斯-马丁氧化剂(3.0g，6.8mmol)、溶剂二氯甲烷(50mL)，在室温搅拌2h，TLC监测，直至反应完全。将反应液转移到分液漏斗，并加入乙酸乙酯(100mL)和水(80mL)萃取，分离水相和有机相，用饱和食盐水萃取洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压脱去溶剂，将所得粗品柱层析纯化，得到黄色固体化合物I-a(1.71g),收率85.5％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.85(d,J＝5.0Hz,2H),7.50(d,J＝2.6Hz,1H),7.43(td,J＝4.8,0.9Hz,1H),7.36(d,J＝2.5Hz,1H),6.67(d,J＝5.2Hz,1H),3.82(s,3H)。MS(ESI+)C16H9BrCl2FN3O2[M+H]+理论值443.92；实测值443.6。
实施例15化合物8的合成
在100mL单口烧瓶中，通入氮气排空，无氧氛围下依次加入化合物I-a(1.0g，2.24mmol)，新制的乙醇钠(0.18g，2.70mmol)，溶剂无水二甲亚砜(20mL)，在100℃搅拌反应7h，TLC监测，直至反应完全。将反应液转移到分液漏斗，并加入乙酸乙酯(100mL)和水(80mL)萃取，分离水相和有机相，用饱和食盐水萃取洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压脱去溶剂，将所得粗品柱层析纯化，得到黄色固体化合物8(0.7g),收率84.5％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.28(d,J＝2.6Hz,1H),6.60(d,J＝4.4Hz,1H),3.84(s,3H)。MS(ESI+)C12H7BrCl2FNO2[M+H]+理论值365.90；实测值365.7。
实施例16化合物8的合成
在100mL单口烧瓶中，通入氮气排空，无氧氛围下依次加入化合物I-a(1.0g，2.24mmol)，新制的乙醇钠(0.36g，5.4mmol)，20mL无水二甲亚砜作溶剂，在70℃搅拌反应7h，TLC监测，直至反应完全。将反应液转移到分液漏斗，并加入乙酸乙酯(100mL)和水(80mL)萃取，分离水相和有机相，用饱和食盐水萃取洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压脱去溶剂，将所得粗品柱层析纯化，得到黄色固体化合物8(0.41g),收率50.2％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.28(d,J＝2.6Hz,1H),6.60(d,J＝4.4Hz,1H),3.84(s,3H)。MS(ESI+)C12H7BrCl2FNO2[M+H]+理论值365.90；实测值365.7。
实施例17化合物9的合成
在100mL两口烧瓶中，依次加入化合物8(0.50g，1.36mmol)和无水二氯甲烷(10mL)作溶剂，通入氮气排空，在无氧无水氛围下0℃冰水浴下反应10min，将三溴化硼(2.1mL，2.72mmol,1.3mol/L)缓慢滴加到反应体系中，缓慢升到室温搅拌反应3h，TLC监测，直至反应完全。用10mL水淬灭反应，将反应液转移到分液漏斗，并加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)萃取，分离水相和有机相，用饱和食盐水萃取洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压脱去溶剂，将所得粗品柱层析纯化得到，黄色固体化合物9(0.43g),收率90.1％。1HNMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(d,J＝4.2Hz,1H)。13CNMR(126MHz,丙酮-d6)δ182.99,155.29,149.79(d,J＝266.1Hz),133.85,128.85,123.33,123.12,121.88,121.53,121.29,77.45(d,J＝15.6Hz)。19F NMR(471MHz,丙酮)δ-130.33。MS(ESI+)C11H5BrCl2FNO2[M+H]+理论值351.89；实测值352.0。化合物9的核磁1H和13C图谱见图1和图2。
实施例18化合物9的合成
在100mL两口烧瓶中，依次加入化合物8(0.50g，1.36mmol)和无水二氯甲烷(10mL)作溶剂，通入氮气排空，在无氧无水氛围下加入三氯化铝(1.3g，5.44mmol)到反应体系中，缓慢升到室温搅拌反应14h，TLC监测，直至反应完全。用水(10mL)淬灭反应，将反应液转移到分液漏斗，并加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)萃取，分离水相和有机相，用饱和食盐水萃取洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压脱去溶剂，将所得粗品柱层析纯化，得到黄色固体化合物9(0.36g),收率75％。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(d,J＝4.2Hz,1H)。13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ182.99,155.29,149.79(d,J＝266.1Hz),133.85,128.85,123.33,123.12,121.88,121.53,121.29,77.45(d,J＝15.6Hz)。19F NMR(471MHz,丙酮)δ-130.33。MS(ESI+)C11H5BrCl2FNO2[M+H]+理论值365.89；实测值352.0。
对比例
(ii-1)化合物b1的合成
在100mL单口瓶中，将4-溴-1H-吡咯-2-甲酸(2.5g,13.2mmol)、HATU(5.52g，14.52mmol)、DIPEA(4.6mL,26.4mmol),DMF(30ml)加入瓶中，搅拌反应30min后，加入二甲羟胺盐酸盐(1.42g,14.52mmol),室温搅拌过夜，TLC监测，直至反应完全。加入水(150mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取三次，分离水相和有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，所得粗产品柱层析，得白色固体(1.25g,41％)ESI[M+H]+:理论值233.1,实测值235.1。
(ii-2)化合物c1的合成
在10mL单口瓶中，将化合物b1(100mg,0.22mmol)、selefluor(182mg,0.52mmol)、乙腈(5mL)加入瓶中，室温下搅拌过夜，TLC监测，反应不完全。用水10mL和20mL氯仿萃取三次，分离水相和有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，所得粗产品爬大板分离纯化，得化合物c1(16mg，收率15％),ESI[M+H]+:251.1,253.1.
(ii-3)化合物d1的合成
将化合物c1(0.86mmol)、苯磺酰氯(1.29mmol)、TBAB(0.086mmol)溶于二氯甲烷中，加入30％氢氧化钠水溶液，室温搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取两次，合并有机相，干燥浓缩，粗品经柱层析纯化，得黄色固体化合物d1(0.16g,收率70％),ESI[M+H]+:391.1,393.1.
(ii-3)化合物d1的合成
将化合物c1(0.86mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.03mmol)、DMAP(0.086mmol)、三乙胺(1.72mmol)溶于四氢呋喃中，室温搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，加水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取两次，合并有机相，干燥浓缩，粗品经柱层析纯化得黄色固体化合物d1(0.11g,收率80％)。
(ii-4)化合物e1的合成
在25mL三口烧瓶中，依次加入
(中间体3)(140mg，0.48mmol)和溶剂无水四氢呋喃(8mL)，通入氮气排空，置低温冷却循环泵控温-78℃条件下搅拌20min，再滴加正丁基锂(0.37mL，0.51mmol,1.3mol/L)四氢呋喃溶液到反应体系，滴加完毕继续搅拌反应30min后，将化合物e1(100mg，0.32mmol)溶于无水四氢呋喃滴加入反应体系，滴加完毕控温反应2h后，TLC监测未反应。
(ii-4)化合物e1的合成
在25mL三口烧瓶中，依次加入中间体3(140mg，0.48mmol)和8mL无水四氢呋喃作溶剂，通入氮气排空，置低温冷却循环泵控温-40℃条件下搅拌40min，再滴加异丙基氯化镁氯化锂(0.37L，0.51mmol,1.3mol/L)四氢呋喃溶液到反应体系，滴加完毕继续搅拌反应60min后，将化合物e1(100mg，0.32mmol)溶于无水四氢呋喃滴加入反应体系，滴加完毕控温反应4h后，TLC监测未反应。
在对比例中，由于无法得到化合物e1，从而无法进行步骤(ii-5)和(ii-6)。
结论：本发明方法是发明人经过大量实验研究得到的，其具有产率高，原料易得，适于实验室放大等。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (15)
1.一种(4-溴-5-氟-1H-吡咯-2-基)(3,5-二氯-2-羟基苯基)甲酮的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
式中，各R独立地选自下组：取代或未取代嘧啶基、取代或未取代的苯磺酰基、
叔丁氧羰基、取代或未取代吡啶基；其中，R'为C1-C4烷基；
所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
d)在惰性溶剂中，氟化试剂和银盐存在下，化合物5发生反应，得到化合物6；
e)在惰性溶剂中，化合物3先与锂试剂或镁试剂进行交换形成化合物3的有机锂或有机镁，再与化合物6进行亲核取代反应，得到化合物7；
f)在惰性溶剂中，氧化剂存在下，化合物7发生反应，得到化合物I；
g)在惰性溶剂中，碱性条件下，化合物I脱R基团，得到化合物8；
h)在惰性溶剂中，脱甲基试剂存在下，化合物8脱甲基，得到化合物9；
步骤d)中，所述的氟化试剂为N-氟代双苯磺酰胺，所述银盐为碳酸银；
步骤d)中，反应温度为80～140℃。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤
c)在惰性溶剂中，碱性条件下，化合物4与氨基保护试剂发生反应，得到化合物5；
R的定义如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤
b)在惰性溶剂中，碱存在下，化合物2与甲基化试剂发生反应，得到化合物3。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤
a)在惰性溶剂中，化合物1与碘化试剂发生反应，得到化合物2。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R独立地为取代或未取代嘧啶基，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤d)中，反应温度为100～120℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤f)中，所述氧化剂选自下组：2-碘酰基苯甲酸、二氧化锰、戴斯-马丁氧化剂、Jones氧化剂、Collins氧化剂、TPAP-NMO氧化剂。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤h)中，所述的脱甲基化试剂为路易斯酸。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤h)中，在无水氛围下进行。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤e)中，所述的镁试剂选自下组：金属镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、甲基溴化镁或乙基溴化镁。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤e)中，所述的有机锂试剂选自下组：正丁基锂、叔丁基锂或二异丙基氨基锂。
12.一种中间体化合物8的制备方法，其特征在于，包括步骤
在惰性溶剂中，碱性条件下，化合物I脱R基团，得到化合物8；
其中，所述方法还包括步骤：
d)在惰性溶剂中，氟化试剂和银盐的存在下，化合物5发生反应，得到化合物6；
e)在惰性溶剂中，化合物3先与锂试剂或镁试剂进行交换形成化合物3的有机锂或有机镁，再与化合物6进行亲核取代反应，得到化合物7；
f)在惰性溶剂中，氧化剂存在下，化合物7发生反应，得到化合物I；
步骤d)中，所述的氟化试剂为N-氟代双苯磺酰胺，所述银盐为碳酸银；
步骤d)中，反应温度为80～140℃；
R的定义如权利要求1所述。
13.一种中间体化合物I的制备方法，其特征在于，包括步骤
在惰性溶剂中，氧化剂存在下，化合物7发生反应，得到化合物I；
其中，所述方法还包括步骤：
d)在惰性溶剂中，氟化试剂和银盐的存在下，化合物5发生反应，得到化合物6；
e)在惰性溶剂中，化合物3先与锂试剂或镁试剂进行交换形成化合物3的有机锂或有机镁，再与化合物6进行亲核取代反应，得到化合物7；
步骤d)中，所述的氟化试剂为N-氟代双苯磺酰胺，所述银盐为碳酸银；
步骤d)中，反应温度为80～140℃；
R的定义如权利要求1所述。
14.一种中间体化合物7的制备方法，其特征在于，包括步骤
在惰性溶剂中，化合物3先与锂试剂或镁试剂进行交换形成化合物3的有机锂或有机镁，再与化合物6进行亲核取代反应，得到化合物7；
其中，所述方法还包括步骤：
d)在惰性溶剂中，氟化试剂和银盐的存在下，化合物5发生反应，得到化合物6；
步骤d)中，所述的氟化试剂为N-氟代双苯磺酰胺，所述银盐为碳酸银；
步骤d)中，反应温度为80～140℃；
R的定义如权利要求1所述。
15.一种中间体化合物6的制备方法，其特征在于，包括步骤
在惰性溶剂中，氟化试剂和银盐的存在下，化合物5发生反应，得到化合物6；
所述的氟化试剂为N-氟代双苯磺酰胺，所述银盐为碳酸银；
反应温度为80～140℃；
其中，R的定义如权利要求1所述。
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