KR20110004528A - 트리사이클릭 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 트리사이클릭 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 2-플루오로이소프탈릭에시드 화합물을 에스테르화 반응시키고, 치환반응시켜 히드록시기를 도입한 후, 피페리딜기를 도입하고 다시 환원반응시켜 히드록시기를 도입시킨 후에 가수분해시켜 이루어지는 수율 및 순도가 높은 신규한 트리사이클릭 유도체의 중간체의 제조방법 및 상기 중간체를 이용한 트리사이클릭 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제조방법에 의하면, 관 크로마토그래피법으로 정제하였던 종래의 방법 대신 재결정법으로 정제함으로써 종래의 방법보다 생산성 및 경제성이 높고 순도 및 수율이 높은 트리사이클릭 유도체 및 이의 중간체를 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 높은 화재의 위험 때문에 산업적으로 이용하기 힘든 리튬보로하이드라이드를 사용하는 종래의 방법 대신 화재 위험이 적은 소듐보로하이드라이드 또는 리튬알루미늄하이드를 사용하므로 공업적인 대량생산에 유용하게 사용할 수 있다.
트리사이클릭 유도체, 트리사이클릭 유도체 중간체, 재결정법

Description

트리사이클릭 유도체의 제조방법{Process for preparing tricyclic derivatives}
본 발명은 수율 및 순도가 높은 트리사이클릭 유도체의 중간체의 제조방법 및 상기 중간체를 이용한 트리사이클릭 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
트리사이클릭 유도체는 암세포주에 대해서 매우 강한 세포독성을 나타내며, 동물독성실험에서 콜히친 또는 탁솔 주사제보다 독성의 현저한 감소를 나타내며, 종양의 크기 및 무게를 현저히 감소시키고, HUVEC 세포에서 강력한 혈관신생억제작용을 나타내는 것으로 알려져 있어 항암제, 항증식억제제 및 혈과신생억제제로 유용하게 사용될 수 있다.
대한민국등록특허 제0667464호는 하기 화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물을 합성하는데 있어서 중요한 중간체인 하기 화학식 2의 화합물을 합성하는 방법을 개시하고 있다.
[화학식 1]
Figure 112009041511106-PAT00001
[화학식 2]
Figure 112009041511106-PAT00002
화학식 2의 중간체 화합물은 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이, 화학식 5의 화합물 및 메탄올을 에스테르화 반응시켜 화학식 6의 화합물을 합성하고, 환원제로 리튬보로하이드라이드(LiBH4)를 사용하여 환원반응시켜 하나의 에스테르기만 환원된 화학식 11의 화합물을 합성한 후, 가수분해 반응으로 합성된다.
[반응식 4]
Figure 112009041511106-PAT00003
그러나 상기 반응식 4의 제조방법은 물과 격렬하게 반응하여 유독가스 및 인화성 가스를 생성하고 발화하는 위험성을 가지고 있는 리튬보로하이드라이드(LiBH4)를 환원제로 사용하므로 공업적인 생산에 적용하기에 적합하지 않으며, 좀 더 다루기 용이한 환원제인 소듐보로하이드라이드(NaBH4) 또는 리튬알루미늄하이드라이드(LiAlH4)를 사용하는 경우에는 선택성이 떨어져서 상기 화학식 6의 화합물의 에스테르기가 두 개 모두 환원되는 단점이 있다. 또한, 상기 반응식 4의 제조방법은 화학식 11의 화합물을 관 크로마토그래피법을 사용하여 정제하였으며, 수율도 58%로 매우 낮으며, 화학식 11의 화합물을 재결정법으로 정제하는 경우에는 유연 물질이 완전히 제거되지 않고, 최종 목적 화합물인 상기 화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물의 순도가 낮아지는 단점이 있다.
또한, [European Journal of Organic Chemistry, 15, 2508(2002)]는 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이, 히드록시기가 보호되어있는 화학식 13의 2-플루오로벤질알코올에 sec-부틸리튬 및 N, N, N', N" ,N"-펜타메틸디에틸렌트리아민을 -78 ℃에서 가하고, 상기 용액을 고체상의 이산화탄소에 가하여 화학식 14의 중간체를 합성한 후, 탈보호 반응을 거쳐 화학식 2의 중간체 화합물을 합성하는 방법을 개시하고 있다:
[반응식 5]
Figure 112009041511106-PAT00004
(상기 반응식 5에서, R1은 메톡시메틸기 또는 트리이소프로필실릴기이다).
그러나, 상기 반응식 5의 제조방법은 상기 화학식 12의 히드록시기를 메톡시메틸기로 보호하는 경우에는 수율이 36%로 매우 낮으며, 트리이소프로필실릴기로 보호하는 경우에는 수율이 61%로 증가하나 탈보호 반응을 위하여 독성 및 부식성이 강하고 화재 위험이 높은 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(Boron trifluoride diethyl etherate)를 사용해야 하므로 산업적인 측면에서 바람직하지 않다. 더욱이, 발화의 위험이 있는 sec-부틸리튬을 사용하는 공정은 공업적인 생산에 적용하기에 적합하지 않다. 또한, 반응을 진행시키기 위하여 반응온도를 -78 ℃로 유지해야 하는 것과 -75 ℃의 용액을 고체상의 이산화탄소에 적가하는 공정 역시 산업적으로 응용할 경우 타당한 공정인지 여부를 알 수 없다.
화학식 2의 중간체 화합물로부터 화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물을 제조하는 공정에 관하여는 기존의 특허(대한민국등록특허 제0667464호)에서 개시된바 있다. 그러나 종래의 방법에서는 화학식 2의 중간체 화합물과 각 단계의 중간체 및 최종 생성물인 화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물을 정제하는 방법으로 관 크로마토그래피법을 제공하고 있다. 관 크로마토그래피법은 정제량이 적을 경우 고순도의 화합물을 얻을 수는 있으나 대량의 화합물을 정제하지 못하여 산업적으로 적합한 방법이라 볼 수 없다. 또한 관 크로마토그래피법은 고가의 실리카겔이 과량 사용되어 부가적인 산업폐기물을 유발하며, 경제적으로도 적합한 방법이라고 볼 수 없다.
이에 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점들을 극복할 수 있는 화학식 1의 트리사이클릭 유도체의 제조방법을 연구하던 중, 새로운 제조방법을 이용하여 제조된 중간체를 사용하여 화학식 2의 중간체 화합물을 합성하고, 상기 방법으로 제조된 화학식 2의 중간체 화합물로부터 고순도의 화학식 1의 화합물을 높은 수율로 합 성, 정제할 수 있는 제조방법을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 생산성 및 경제성이 높은 신규한 트리사이클릭 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 수율 및 순도가 높은 화학식 2의 화합물의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 수율 및 순도가 높은 화학식 2의 화합물을 제조하는 과정에서 생성되는 중간체 화합물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 생산성 및 경제성이 높은 트리사이클릭 유도체의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 2-플루오로이소프탈릭에시드 화합물을 에스테르화 반응 및 치환반응시켜 히드록시기를 도입한 후, 피페리딜기를 도입하고 다시 환원반응시켜 히드록시기를 도입시킨 후에 가수분해시켜 이루어지는 수율 및 순도가 높은 화학식 2의 화합물의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 2의 화합물을 제조하는 과정에서 생성되는 중간체 화합물을 제공한다.
본 발명에 따른 제조방법에 의하면, 관 크로마토그래피법으로 정제하였던 종래의 방법 대신 재결정법으로 정제함으로써 종래의 방법보다 생산성 및 경제성이 높고 순도 및 수율이 높은 트리사이클릭 유도체 및 이의 중간체를 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 높은 화재의 위험 때문에 산업적으로 이용하기 힘든 리튬보로하이드라이드를 사용하는 종래의 방법 대신 화재 위험이 적은 소듐보로하이드라이드 또는 리튬알루미늄하이드를 사용하므로 공업적인 대량생산에 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 5의 화합물과 화학식 2의 화합물을 아미드화 반응시켜 화학식 6의 커플링 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
상기 단계 a에서 제조된 화학식 6의 화합물을 염기조건하에 설포닐 할라이드(RSO2Y) 화합물과 치환반응시켜 설포닐기(-SO2R)를 도입시키는 단계(단계 b); 및
상기 단계 b에서 제조된 화학식 7의 화합물을 치환반응시켜 니트로기를 도입시키는 단계(단계 c)를 포함하여 이루어지는 화학식 1의 트리사이클릭 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112009041511106-PAT00005
이하, 본 발명에 따른 상기 제조방법을 단계별로 더욱 구체적으로 설명한다.
먼저, 상기 단계 a는 화학식 5의 화합물과 화학식 2의 화합물을 아미드화 반응시켜 화학식 6의 커플링 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 아미드화 반응은 커플링 시약인 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDCI), 1-히도록시벤조트리아졸 수화물(HOBT) 또는 1,3-디시클로헥시 카보디이미드(DCC) 등의 존재하에 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 염기를 사용하지 않고 수행할 수 있으나, 일반적으로는 아미드화 반응에 사용할 수 있는 염기인 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 존재 하에서 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드 등을 이용하여 반응을 수행할 수 있다. 반응온도는 특별히 제한되지는 않으나 일반적으로 상기 반응은 냉온 내지 가온 하에 수행할 수 있으며, 상온에서 수행하는 것이 바람직하다.
다음으로, 상기 단계 b는 상기 단계 a에서 제조된 화학식 6의 화합물을 염기조건하에 설포닐 할라이드(RSO2Y) 화합물과 치환반응시켜 설포닐기(-SO2R)를 도입시키는 단계이다.
상기 치환반응은 염기로 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소부틸에틸아민, 피리딘 등의 3급 아민을 사용하여 화학식 6의 화합물을 용매에 녹여 설포닐 할라이드(RSO2Y) 화합물과 반응시켜 설포닐기(-SO2R)를 도입할 수 있다. 이때, 상기 설포닐 할라이드(RSO2Y) 화합물의 R은 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1 내지 C4의 알킬, 또는 비치환 또는 C1 내지 C4의 알킬로 치환된 페닐이며, Y는 플루오로 또는 염소이다. 상기 설포닐 할라이드(RSO2Y) 화합물의 바람직한 예로는 메탄설포닐클로라이드, p-톨루엔설포닐클로라이드, 트리플루오로메탄설포닐클로라이드 등을 사용할 수 있다. 상기 치환반응을 통해 메탄설포닐기, p-톨루엔설포닐기, 트리플루오로메탄설포닐기 등을 도입할 수 있다. 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 특별히 제한되지는 않으나 일반적으로 상기 반응은 냉온 내지 가온 하에 수행할 수 있으며, 냉온 또는 상온에서 수행하는 것이 바람직하다.
다음으로, 상기 단계 c는 상기 단계 b에서 제조된 화학식 7의 화합물을 치환반응시켜 니트로기를 도입시키는 단계이다.
상기 치환반응은 질산은(AgNO3), t-부틸암모늄 니트레이트(Bu4NNO3) 등을 사용하여 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 클로로포름, 아세토니트릴과 수용액의 혼합용액, 디클로로메탄 등의 존재 하에 수행할 수 있다. 반응온도는 특별히 제한되지는 않으나 일반적으로 상기 반응은 냉온 내지 가온 하에 수행할 수 있으며, 40 ℃ 내지 60 ℃의 온도 범위에서 수행하는 것이 바람직하다.
상기 제조방법은 각 단계에서 제조된 화합물을 재결정법으로 정제하는 과정을 추가적으로 수행할 수 있다. 본 발명에 따른 제조방법은 종래의 실리카겔을 사용하는 관 크로마토그래피법과는 달리 재결정법으로 정제함으로써 생산성 및 경제성을 높일 뿐만 아니라, 화합물의 수율 및 순도를 높일 수 있다. 이때, 재결정 온도는 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도 범위에서 수행하는 것이 바람직하다. 각 단계의 재결정법에서 사용한 재결정 용매는 다음과 같다.
상기 단계 b는 상기 단계 a의 수행결과 제조된 화학식 6의 화합물을 재결정법으로 정제한 것을 사용할 수 있다. 상기 재결정법은 재결정 용매로 메탄올, 톨루 엔, 에틸아세테이트, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 아세토니트릴, 에틸아세테이트의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 단계 c는 상기 단계 b의 수행결과 제조된 화학식 7의 화합물을 재결정법으로 정제한 것을 사용할 수 있다. 상기 재결정법은 재결정 용매로 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 톨루엔 등을 사용할 수 있으며, 아세토니트릴을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 단계 c의 수행결과 제조된 화학식 1의 화합물을 재결정법으로 정제할 수 있다. 상기 재결정법은 재결정 용매로 메탄올과 에탄올의 혼합용매를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 8의 2-플루오로이소프탈릭에시드 화합물 및 알코올을 에스테르화 반응시키는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 9의 화합물을 가수분해 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 10의 화합물을 아민화합물과 아미드화 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 제조한 화학식 3의 화합물을 환원반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
상기 단계 4에서 제조한 화학식 4의 화합물을 가수분해시키는 단계(단계 5) 를 포함하여 이루어지는 화학식 2의 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure 112009041511106-PAT00006
(상기 반응식 2에서, R2는 C1 내지 C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, X는 C4 내지 C6의 사이클로아미노기, C1 내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 모노 또는 디알킬아미노기이다).
이하, 본 발명에 따른 상기 제조방법을 단계별로 더욱 구체적으로 설명한다.
먼저, 상기 단계 1은 화학식 8의 2-플루오로이소프탈릭에시드 화합물 및 알코올을 에스테르화 반응시키는 단계이다.
상기 에스테르화 반응은 산 촉매 존재 하에서 알코올과 반응시켜 수행할 수 있다. 상기 산 촉매는 황산 또는 염산을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 알 코올은 C1 내지 C8의 직쇄 또는 측쇄 알코올을 사용하는 것이 바람직하며, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
다음으로, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 화학식 9의 화합물을 가수분해 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 가수분해 반응은 상기 치환반응은 화학식 9의 화합물을 용매에 용해시킨 후, 염기와 반응시켜 수행할 수 있다. 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤 등을 사용할 수 있으며, 메탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등을 사용할 수 있으며, 수산화칼륨을 사용하는 것이 바람직하다. 반응온도는 특별히 제한되지는 않으나 일반적으로 상기 반응은 냉온 내지 가온 하에 수행할 수 있으며, 상온에서 수행하는 것이 바람직하고, 30 내지 50 시간동안 수해하는 것이 바람직하다.
상기 화학식 10의 화합물을 제조하는 종래의 기술(J. Amer . Chem . Soc ., 65, 2308)은 수산화리튬을 사용하여 가수분해하거나 또는 상기 화학식 8의 화합물을 모노에스테르화 반응시켜 상기 화학식 10의 화합물을 40 내지 47%의 수율로 제조할 수 있으나, 본 발명에 따른 제조방법에 의하면 상기 화학식 10의 화합물을 75%의 높은 수율로 제조할 수 있다.
다음으로, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조한 화학식 10의 화합물을 아 민화합물과 아미드화 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계이다.
화학식 10의 에시드 화합물과 아민화합물을 반응시켜 아미드 결합을 형성시키는 커플링 방법으로는 산-할라이드(acid halide)법, 활성에스테르(active-ester)법, 혼합 무수물(mixed anhydride)법 등을 사용할 수 있으며, 혼합 무수물법을 사용하는 것이 바람직하다. 혼합 무수물법을 사용하는 경우에는 부반응을 최소한으로 억제하면서 수율을 증가시킬 수 있다. 상기 아민화합물은 C4 내지 C6의 사이클로아민 또는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 모노 또는 디알킬아민인 것이 바람직하다. 상기 사이클로아민은 피페리딘 또는 피롤리딘인 것이 더욱 바람직하며, 상기 알킬아민은 디메틸아민 또는 디에틸아민인 것이 더욱 바람직하다.
상기 아미드화 반응은 염기를 사용하지 않고 수행할 수 있으나, 일반적으로는 아미드화 반응에 사용할 수 있는 염기인 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 존재 하에서 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드 등을 이용하여 반응을 수행할 수 있다. 반응온도는 특별히 제한되지는 않으나 일반적으로 상기 반응은 냉온 내지 가온 하에 수행할 수 있으며, 상온에서 수행하는 것이 바람직하다.
다음으로, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조한 화학식 3의 화합물을 환원반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 환원반응은 화학식 3의 화합물을 용매에 녹인 후 환원제를 적가한 후 1 내지 3시간 동안 환류교반하여 수행할 수 있다.
상기 환원제는 소듐보로하이드라이드(NaBH4) 또는 리튬알루미늄하이드라이드(LiAlH4)를 사용할 수 있으며, 소듐보로하이드라이드(NaBH4)를 사용하는 것이 바람직하다.
대한민국등록특허 제0667464호의 화학식 2의 중간체 화합물의 제조방법에 의하면 에스테르기를 환원시키기 위해 환원제로 리튬보로하이드라이드(LiBH4)를 사용하나, 상기 리튬보로하이드라이드(LiBH4)는 물과 격렬하게 반응하여 유독가스 및 인화성 가스를 생성하고 발화하는 인화성을 가지고 있으므로 공업적인 생산에 적용하기에 적합하지 않으며, 소듐보로하이드라이드(NaBH4) 또는 리튬알루미늄하이드라이드(LiAlH4)를 사용하는 경우에는 선택성이 떨어져서 에스테르기가 두 개 모두 환원되는 단점이 있다. 그러나, 본 발명에 따른 제조방법은 리튬보로하이드라이드보다 폭발 또는 화재 위험성이 적은 소듐보로하이드라이드(NaBH4) 또는 리튬알루미늄하이드라이드(LiAlH4)를 사용하므로 공업적인 대량생산에 적용하기에 적합하며, 수율을 향상시킬 수 있고, 상기 단계 3에서 화학식 10의 화합물 및 피페리딘을 아미드화 반응시켜 아미드 결합을 형성함으로써 상기 환원제를 사용할 경우 선택성이 떨어지는 단점을 극복할 수 있다.
다음으로, 상기 단계 5는 상기 단계 4에서 제조한 화학식 4의 화합물을 가수분해시키는 단계이다. 상기 가수분해 반응은 염기 존재하에서 30 내지 50시간 동안 환류교반함으로써 수행할 수 있다. 상기 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 2의 화합물을 제조하는 과정에서 생성되는 중간체인 하기 화학식 3의 화합물을 제공한다.
Figure 112009041511106-PAT00007
상기 화학식 3에서,
상기 R2는 C1 내지 C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
X는 C4 내지 C6의 사이클로아미노기, C1 내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 모노 또는 디알킬아미노기이다.
바람직하게는,
상기 R2는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,
X는 피페리딜기, 피롤리디닐기, 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 2의 화합물을 제조하는 과정에서 생성되는 중간체인 하기 화학식 4의 화합물을 제공한다:
Figure 112009041511106-PAT00008
(상기 화학식 4에서, R2 및 X는 상기 화학식 3에서 정의한 바와 같다).
또한 본 발명은 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
화학식 8의 2-플루오로이소프탈릭에시드 화합물 및 알코올을 에스테르화 반응시키는 단계(단계 A);
상기 단계 A에서 제조한 화학식 9의 화합물을 가수분해 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계(단계 B);
상기 단계 B에서 제조한 화학식 10의 화합물을 아민 화합물과 아미드화 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 C);
상기 단계 C에서 제조한 화학식 3의 화합물을 환원반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 D); 및
상기 단계 D에서 제조한 화학식 4의 화합물을 가수분해시키는 단계(단계 E);
상기 단계 E에서 제조한 화학식 5의 화합물과 화학식 2의 화합물을 아미드화 반응시켜 화학식 6의 커플링 화합물을 제조하는 단계(단계 F);
상기 단계 F에서 제조된 화학식 6의 화합물을 염기조건하에 치환반응시켜 설포닐기(-SO2R)를 도입시키는 단계(단계 G); 및
상기 단계 G에서 제조된 화학식 7의 화합물을 치환반응시켜 니트로기를 도입시키는 단계(단계 H)를 포함하여 이루어지는 화학식 1의 트리사이클릭 유도체의 제조방법을 제공한다:
Figure 112009041511106-PAT00009
(상기 반응식 3에서, R2는 C1 내지 C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, X는 C4 내지 C6의 사이클로아미노기, C1 내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 모노 또는 디알킬아미노기이며, R은 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1 내지 C4의 알킬, 또는 비치환 또는 C1 내지 C4의 알킬로 치환된 페닐이며, Y는 플루오로 또는 염소이다).
상기 단계 A 내지 E는 상기 반응식 1의 단계 1 내지 5와, 상기 단계 F 내지 H는 상기 반응식 2의 단계 a 내지 c와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 2- 플루오로 -3-( 히드록시메틸 ) 벤조익 에시드의 제조
단계 1 : 디메틸-2- 플루오로이소프탈레이트의 제조
2-플루오로이소프탈릭에시드 430 g(2.34 mol)을 메탄올 4.3 ℓ에 용해시키고 촉매량의 황산을 적가한 후 환류교반하였다. 종결된 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨수용액 860 ㎖를 가한 후 메탄올을 감압증류하였다. 증류수 860 ㎖를 가한 후 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 물로 세척하고 건조하여 백색고체상의 디메틸-2-플루오로이소프탈레이트 471 g을 제조하였다
수율 : 95.0%
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.10-8.06(m, 2H), 7.43(t, 1H, J=8.0 Hz), 3.86(s, 6H)
단계 2 : 2- 플루오로 -3-( 메톡시카보닐 ) 벤조익에시드의 제조
상기 단계 1에서 얻은 디메틸-2-플루오로이소프탈레이트 471 g(2.22 mol, 1.0 eq)을 메탄올 4 ℓ에 용해한 후에 수산화칼륨 143 g(2.55 mol, 1.15 eq)을 메탈올 1 ℓ에 용해하여 상온에서 적가하였다. 반응혼합물을 상온에서 40시간 동안 교반하였다. 반응종료 확인 후 메탄올을 감압증류하고 증류수 2.5 ℓ를 가한 후 에틸아세테이트 1.0 ℓ로 세척하였다. 얻어진 수층을 0 ℃로 냉각한 후 염산 318 ㎖를 천천히 가하였다. 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고 생성된 결정을 여과한 후 물로 세척하고 건조하여 백색 고체상의 2-플루오로-3-(메톡시카보닐)벤조익에시드 330 g을 제조하였다.
수율 : 75.0%
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.10-8.04(m, 2H), 7.41(t, 1H, J=8.0 Hz), 3.87(s, 3H)
단계 3 : 메틸 2- 플루오로 -3-(피페리딘-1- 카보닐 ) 벤조에이트의 제조
상기 단계 2에서 얻은 2-플루오로-3-(메톡시카보닐)벤조익에시드 278 g(1.4 mol, 1.0 eq)과 디클로로메탄 2.7 ℓ 혼합용액에 N-메틸몰포린 162 ㎖(1.47 mol, 1.05 eq)를 가하고 0 ℃에서 30분간 동안 교반하였다. 이소부틸 클로로포메이트 191 ㎖(1.47 mol, 1.05 eq)를 천천히 가한 후 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피페리딘 139 ㎖ (1.4 mol, 1.0 eq)를 천천히 가한 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응종료 확인 후 반응액을 포화 탄산수소나트륨수용액 560 ㎖, 포화 암모늄클로라이드 수용액 560 ㎖, 증류수 1 ℓ로 차례로 세척하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 탈수시키고 여과한 후 감압농축하여 적황색 오일상의 메틸 2-플루오로-3-(피페리딘-1-카보닐)벤조에이트 371 g을 제조하였다.
수율 : 99%
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7.92(td, 1H, J=7.6 Hz, J=1.6 Hz), 7.64-7.60(m, 1H), 7.38(t, 1H, J=7.6 Hz), 3.85(s, 3H), 3.60(br, 2H), 3.14(br, 2H), 1.16-1.40(m, 6H)
단계 4 : (2- 플루오로 -3-( 히드록시메틸 _ 페닐 )( 피레리딘 -1-일) 메타논의 제조
상기 단계 3에서 얻은 2-플루오로-3-(피페리딘-1-카보닐)벤조에이트 1.73 g(6.52 mmol, 1.0 eq)을 테트라히드로푸란 17 ㎖에 녹인 후 소듐보로하이드라이드 987 ㎎ (26.1 mmol, 4.0 eq)을 증류수 4.3 ㎖에 녹여서 적가하였다. 반응혼합물을 2시간 동안 환류교반하였다. 반응액을 상온까지 식힌 후 염산을 가하여 산성화 시키고(pH~2.0), 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 묽은 탄산수소나트륨 수용액으로 세척 후 무수 황산 마그네슘으로 탈수화 시킨 후 감압농축하였다. 얻어진 백색 고체상의 화합물에 에틸아세테이트 8 ㎖를 가하고 30분 동안 환류교반하였다. 상온으로 식힌 후 생성된 고체를 여과하고 건조하여 (2-플루오로-3-(히드록시메틸_페닐)(피레리딘-1-일)메타논 1.33 g을 제조하였다.
수율 : 94.4%
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7.56-7.50(m, 1H), 7.27-7.22(m, 2H), 5.36(t, 1H, J=6.0 Hz), 4.56(d, 2H, J=6.0 Hz), 3.60(br, 2H), 3.17-3.15(m, 2H), 1.60-1.39(m, 6H)
단계 5 : 2- 플루오로 -3-( 히드록시메틸 ) 벤조익 에시드의 제조
(2-플루오로-3-(히드록시메틸_페닐)(피레리딘-1-일)메타논 44.0 g (0.185 mol)과 증류수 220 ㎖ 혼합물에 수산화 나트륨 37.1 g (0.927 mol, 5.0 eq)을 가하고 40시간 동안 환류교반하였다. 반응종료 확인 후 반응혼합액을 상온까지 냉각하였다. 디클로로메탄으로 수층을 세척하고 0 ℃로 냉각 후 염산을 가하여 산성화시켰다(pH=2.0). 에틸아세테이트로 추출하고 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 탈수시키고 여과한 후 농축하여 백색 고체상의 2-플루오로-3-(히드록시메틸)벤조익 에시드 29.5 g 을 제조하였다.
수율 : 93.6%
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7.74(t, 1H, J=3.2 Hz), 7.68(t, 1H, J=3.2 Hz), 7.27(t, 1H, J=3.2 Hz), 4.57(s, 2H)
< 실시예 2> N-(3- 에톡시 -1,2- 이메톡시 -10- 메틸설파닐 -9-옥소-5,6,7,9- 테트라히드로 - 벤조[a]헵타렌 -7-일)-2- 플루오로 -3- 니트로옥시메틸벤즈아미드의 제조
단계 a : N-(3- 에톡시 -1,2- 디메톡시 -10- 메틸설파닐 -9-옥소-5,6,7,9- 테트라히드로 - 벤조[a]헵타렌 -7-일)-2- 플루오로 -3- 히드록시메틸벤자마이드의 제조
(7S)-7-아미노-3-에톡시-1,2,-디메톡시-10-메틸설파닐-6,7-디하이드로-5H-벤조[a]헵타렌-9-온 163 g(421 mmol, 1.0 eq)을 디클로로메탄 1.4 ℓ에 녹인 후 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 105 g(547 mmol, 1.3 eq), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 5.7 g(42.1 mmol, 0.1 eq)을 가하였다. 2-플루오로-3-(히드록시메틸)벤조익 에시드 93.6 g(54 7mmol, 1.3 eq)을 가하고 반응혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응종료 확인 후 반응혼합물을 정제수로 세척시키고 무수 황산 마그네슘으로 탈수시킨 후 감압농축하여 황색 고체상의 생성물을 얻었다. 얻어진 생성물에 아세토니트릴 300 ㎖, 에틸아세테이트 250 ㎖의 혼합용액을 가하고 상온에서 30분, 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척 후 건조하여 황색 고체상의 N-(3-에톡시-1,2-디메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라히드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-2-플루오로-3-히드록시메틸벤자마이드 211 g 을 제조하였다.
수율 : 92.9%
Purity(by HPLC) : 98.4%
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 9.12(d, 1H, J=7.6 Hz), 7.58(t, 1H, J=7.2 Hz), 7.38(t, 1H, J=7.2 Hz), 7.30-7.17(m, 4H), 6.80(s, 1H), 5.41(t, 1H, J=5.6 Hz), 4.59(d, 2H, J=5.6 Hz), 4.56-4.50(m, 1H), 4.17-4.08(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.59(s, 3H), 2.67-2.60(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.29-1.97(m, 3H), 1.38(t, 3H, J=6.8 Hz).
단계 b : 메탄설포닉 에시드 3-(3- 에톡시 -1,2- 디메톡시 -10- 메틸설파닐 -9-옥소-5,6,7,9- 테트라히드로 - 벤조[a]헵타렌 -7- 일카바모일 )-2- 플루오로 -벤질 에스테르의 제조
상기 실시예 2의 단계 a에서 얻은 N-(3-에톡시-1,2-디메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라히드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-2-플루오로-3-히드록시메틸벤자마이드 50 g(92.7 mmol, 1.0 eq)과 디클로로메탄 500 ㎖의 혼합물을 0 ℃로 냉각 후 트리에틸아민 20.6 ㎖(148 mmol, 1.6 eq)를 가하였다. 반응혼합액에 메탄설포닐클로라이드 10.7 ㎖(139 mmol, 1.5 eq)를 적가한 후 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응종료 확인 후 반응혼합물을 정제수 300 ㎖로 세척시키고 무수 황산 소듐으로 탈수시킨 후 감압농축하여 황색 고체상의 생성물을 얻었다. 얻어진 생성물에 아세토니트릴 100 ㎖를 가하고 상온에서 30분, 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 황색 고체상의 메탄설포닉 에시드 3-(3-에톡시-1,2-디메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라히드로-벤조[a]헵타렌-7-일카바모일)-2-플루오로-벤질 에스테르 51.4 g을 제조하였다.
수율 : 89.8%
Purity(by HPLC) : 96.7%
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 9.24(d, 1H, J=7.2 Hz), 7.68(t, 1H, J=7.2 Hz), 7.57(t, 1H, J=7.2 Hz), 7.36-7.16(m, 4H), 6.81(s, 1H), 5.35(s, 2H), 4.56-4.50(m, 1H), 4.14-4.09(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.59(s, 3H), 3.29(s, 3H), 2.66-2.61(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.30-1.97(m, 3H), 1.38(t, 3H, J=6.8 Hz)
단계 c : N-(3- 에톡시 -1,2- 이메톡시 -10- 메틸설파닐 -9-옥소-5,6,7,9- 테트라히드로 - 벤조[a]헵타렌 -7-일)-2- 플루오로 -3- 니트로옥시메틸벤즈아미드의 제조
상기 실시예 2의 단계 b에서 얻은 메탄설포닉 에시드 3-(3-에톡시-1,2-디메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라히드로-벤조[a]헵타렌-7-일카바모일)-2-플루오로-벤질 에스테르 55.6 g(90.1 mmol, 1.0 eq)과 아세토니트릴 500 ㎖ 혼합물에 질산은 68.8 g(405 mmol, 4.5 eq)을 가하고 50 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응종료 확인 후 용매를 감압농축한 후, 정제수를 가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 탈수시키고 실리카겔 패드에 여과한 후 감압농축하여 황색 고체상의 생성물을 얻었다. 얻어진 생성물에 메탄올, 에탄올을 가하고 상온에서 30분, 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 황색고체상의 N-(3-에톡시-1,2-이메톡시-10-메틸설파닐-9-옥소-5,6,7,9-테트라히드로-벤조[a]헵타렌-7-일)-2-플루오로-3-니트로옥시메틸벤즈아미드 38.8 g 을 제조하였다.
수율 : 73.7%
Purity(by HPLC) : 99.8%
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 9.24(d, 1H, J=6.0 Hz), 7.71-7.56(m, 2H), 7.36-7.16(m, 4H), 6.81(s, 1H), 5.69(s, 2H), 4.56-4.50(m, 1H), 4.15-4.09(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.59(s, 3H), 2.66-2.61(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.28-1.97(m, 3H), 1.38(t, 3H, J=6.8 Hz)

Claims (20)

  1. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 5의 화합물과 화학식 2의 화합물을 아미드화 반응시켜 화학식 6의 커플링 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
    상기 단계 a에서 제조된 화학식 6의 화합물을 염기조건하에 설포닐 할라이드(RSO2Y) 화합물과 치환반응시켜 설포닐기(-SO2R)를 도입시키는 단계(단계 b); 및
    상기 단계 b에서 제조된 화학식 7의 화합물을 치환반응시켜 니트로기를 도입시키는 단계(단계 c)를 포함하여 이루어지는 화학식 1의 트리사이클릭 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112009041511106-PAT00010
    (상기 반응식 1에서, R은 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1 내지 C4의 알킬, 또는 비치환 또는 C1 내지 C4의 알킬로 치환된 페닐이며, Y는 플루오로 또는 염소이다).
  2. 제1항에 있어서, 상기 설포닐 할라이드(RSO2Y) 화합물은 메탄설포닐클로라이드, p-톨루엔설포닐클로라이드 및 트리플루오로메탄설포닐클로라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 트리사이클릭 유도체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 단계 b는 상기 단계 a의 수행결과 제조된 화학식 6의 화합물을 재결정법으로 정제한 것을 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 트리사이클릭 유도체의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 재결정법은 재결정 용매로 메탄올, 톨루엔, 에틸아세테이트, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나를 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 트리사이클릭 유도체의 제조방 법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 단계 c는 상기 단계 b의 수행결과 제조된 화학식 7의 화합물을 재결정법으로 정제한 것을 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 트리사이클릭 유도체의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 재결정법은 재결정 용매로 아세토니트릴, 에틸아세테이트 및 톨루엔으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나를 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 트리사이클릭 유도체의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 단계 c의 수행결과 제조된 화학식 1의 화합물을 재결정법으로 정제하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 트리사이클릭 유도체의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 재결정법은 재결정 용매로 메탄올 및 에탄올의 혼합용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 트리사이클릭 유도체의 제조방법.
  9. 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
    화학식 8의 2-플루오로이소프탈릭에시드 화합물 및 알코올을 에스테르화 반응시키는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조한 화학식 9의 화합물을 가수분해 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조한 화학식 10의 화합물을 아민화합물과 아미드화 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 제조한 화학식 3의 화합물을 환원반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
    상기 단계 4에서 제조한 화학식 4의 화합물을 가수분해시키는 단계(단계 5)를 포함하여 이루어지는 화학식 2의 화합물의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112009041511106-PAT00011
    (상기 반응식 2에서, R2는 C1 내지 C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, X는 C4 내지 C6의 사이클로아미노기, C1 내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 모노 또는 디알킬아미노기이다).
  10. 제9항에 있어서, 상기 단계 1의 알코올은 C1 내지 C8의 직쇄 또는 측쇄 알코올인 것을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물의 제조방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 단계 3의 아미드화 반응은 혼합 무수물(mixed anhydride)법을 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물의 제조방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 단계 3의 아민화합물은 C4 내지 C6의 사이클로아민 또는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 모노 또는 디알킬아민인 것을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서 상기 사이클로아민은 피페리딘 또는 피롤리딘이고, 상기 알킬아민은 디메틸아민 또는 디에틸아민인 것을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물의 제조방법.
  14. 제9항에 있어서, 상기 단계 4의 환원반응은 환원제로 소듐보로하이드라이드(NaBH4) 또는 리튬알루미늄하이드라이드(LiAlH4)를 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물의 제조방법.
  15. 제9항에 있어서, 상기 단계 5는 상기 단계 4의 수행결과 제조된 화학식 4의 화합물을 재결정법으로 정제한 것을 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 화합 물의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 재결정법은 재결정 용매로 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 및 에틸아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나를 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물의 제조방법.
  17. 상기 화학식 2의 화합물을 제조하는 과정에서 생성되는 중간체인 화학식 3의 화합물:
    [화학식 3]
    Figure 112009041511106-PAT00012
    (상기 화학식 3에서,
    상기 R2는 C1 내지 C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    X는 C4 내지 C6의 사이클로아미노기, C1 내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 모노 또는 디알킬아미노기이다).
  18. 제17항에 있어서,
    상기 R2는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,
    X는 피페리딜기, 피롤리디닐기, 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기인 것을 특징으로 하는 화학식 3의 화합물.
  19. 상기 화학식 2의 화합물을 제조하는 과정에서 생성되는 중간체인 화학식 4의 화합물:
    [화학식 4]
    Figure 112009041511106-PAT00013
    (상기 화학식 4에서, R2 및 X는 제17항의 화학식 3에서 정의한 바와 같다).
  20. 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
    화학식 8의 2-플루오로이소프탈릭에시드 화합물 및 알코올을 에스테르화 반 응시키는 단계(단계 A);
    상기 단계 A에서 제조한 화학식 9의 화합물을 가수분해 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계(단계 B);
    상기 단계 B에서 제조한 화학식 10의 화합물을 아민 화합물과 아미드화 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 C);
    상기 단계 C에서 제조한 화학식 3의 화합물을 환원반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 D); 및
    상기 단계 D에서 제조한 화학식 4의 화합물을 가수분해시키는 단계(단계 E);
    상기 단계 E에서 제조한 화학식 5의 화합물과 화학식 2의 화합물을 아미드화 반응시켜 화학식 6의 커플링 화합물을 제조하는 단계(단계 F);
    상기 단계 F에서 제조된 화학식 6의 화합물을 염기조건하에 치환반응시켜 설포닐기(-SO2R)를 도입시키는 단계(단계 G); 및
    상기 단계 G에서 제조된 화학식 7의 화합물을 치환반응시켜 니트로기를 도입시키는 단계(단계 H)를 포함하여 이루어지는 화학식 1의 트리사이클릭 유도체의 제조방법:
    [반응식 3]
    Figure 112009041511106-PAT00014
    (상기 반응식 3에서, R2는 C1 내지 C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, X는 C4 내지 C6의 사이클로아미노기, C1 내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 모노 또는 디알킬아미노기이며, R은 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1 내지 C4의 알킬, 또는 비치환 또는 C1 내지 C4의 알킬로 치환된 페닐이며, Y는 플루오로 또는 염소이다).
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101881870B1 (ko) 2017-11-09 2018-07-25 (주) 태광 김양식용 부구
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KR102230914B1 (ko) 2020-08-13 2021-03-24 정용현 발포성형 부구를 코팅한 친환경 부구와 그 제조방법

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013502441A (ja) * 2009-08-26 2013-01-24 アルバータ・ヘルス・サービシーズ 新規コルヒチン誘導体、方法、およびその使用
CN104649943B (zh) * 2015-01-28 2016-10-05 中国科学院上海高等研究院 秋水仙碱衍生物及其制备方法和应用
CN112047890A (zh) * 2020-10-20 2020-12-08 连云港杰瑞药业有限公司 一种奥拉帕尼制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000086583A (ja) * 1998-09-17 2000-03-28 Asahi Glass Co Ltd 含フッ素ベンジル誘導体の製造方法
ATE371644T1 (de) * 2001-05-28 2007-09-15 Chemtech Res Inc Neues alkaloidderivat und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
CN100393698C (zh) 2003-06-25 2008-06-11 第一药品(株) 三环衍生物或其药学上可接受的盐、其制备以及包含它们的药物组合物
ITMI20040164A1 (it) * 2004-02-03 2004-05-03 Indena Spa Derivati di n.deacetiltiocolchicina loro uso e formulazioni farmaceutiche che li contengono

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101881870B1 (ko) 2017-11-09 2018-07-25 (주) 태광 김양식용 부구
KR20190113315A (ko) 2018-03-28 2019-10-08 유옥수 다공과 살빼기형 양식용 코팅 부자
KR20190113312A (ko) 2018-03-28 2019-10-08 유옥수 다공과 살빼기형 양식용 코팅 부자
KR20190126485A (ko) 2018-05-02 2019-11-12 주영테크 주식회사 발포성형 부표의 코팅을 위한 양식용 부표와 그 제조방법
KR102230914B1 (ko) 2020-08-13 2021-03-24 정용현 발포성형 부구를 코팅한 친환경 부구와 그 제조방법

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