JP2013502441A - 新規コルヒチン誘導体、方法、およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書に引用される任意の参照文献は、参照により組み込まれる。
標的分子医学は、安全でより有効な薬物および治療療法を開発することを目標とした、興味深い研究方法である。構造タンパク質−チューブリンは、タキサン、ビンカアルカロイド、エポチロン、およびドラスタチンを含む、最も成果を収めた化学療法薬のうちのいくつかと相互作用することで既に知られているため、かかる調査に興味深い標的である(Bai R.et al.,Biochem Pharmacol.1990;39:1941−9、Schiff P.B.et al.,Nature,1979:277:665−7、Owellen R.J.et al.,Biochem Biophys.Res.Commun.1972;47:685−91、およびBollag D.M.et al.,Cancer Res.1995:55:2325−33)。残念なことに、これらの薬物の多くは、臨床的に貴重ではあるが、その多くは、癌性細胞および非癌性細胞に無差別に影響を及ぼす場合がある。多くの化学療法薬のこの性質により、これらの治療に関連する望ましくない副作用がもたらされる。
一態様では、式I:
の化合物、ならびに/またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、もしくはそれらの組み合わせが提供され、式中、
Zは、OまたはSであり、
R1は、H、ハロ基、置換もしくは非置換炭化水素基、または置換もしくは非置換ヘテロ基から選択され、
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ基、置換もしくは非置換炭化水素基、置換もしくは非置換ヘテロ基、置換もしくは非置換炭素環式基、置換もしくは非置換複素環式基、置換もしくは非置換芳香族、または置換もしくは非置換ヘテロ芳香族から選択され、
Rは、H、または置換もしくは非置換炭化水素基から選択されるが、但し、R、R2、およびR3がメチル基であるときに、R1が、−COCH3ではないことを条件とする。
の化合物である。
の化合物である。
の化合物、ならびに/またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、もしくはそれらの組み合わせが提供され、式中、
Zは、OまたはSであり、
R11は、H、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アルキルカルボニル、または−(C=O)Hから選択され、
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ基、置換もしくは非置換炭化水素基、置換もしくは非置換ヘテロ基、または置換もしくは非置換炭素環式基から選択される。
の化合物である。
の化合物である。
の化合物、ならびに/またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、もしくはそれらの組み合わせが提供され、式中、
Zは、OまたはSであり、
R1AおよびR1Bはそれぞれ独立して、H、または置換もしくは非置換炭化水素基から選択され、
R12は、H、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルから選択され、
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ基、置換もしくは非置換炭化水素基、置換もしくは非置換ヘテロ基、置換もしくは非置換炭素環式基、置換もしくは非置換複素環式基、置換もしくは非置換芳香族、または置換もしくは非置換ヘテロ芳香族から選択され、
Rは、H、または置換もしくは非置換炭化水素基から選択される。
Zは、OまたはSであり、
Yは、NHまたはCH2であり、
R10は、H、置換もしくは非置換炭化水素基、または置換もしくは非置換ヘテロ基から選択され、
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ基、置換もしくは非置換炭化水素基、置換もしくは非置換ヘテロ基、置換もしくは非置換炭素環式基、置換もしくは非置換複素環式基、置換もしくは非置換芳香族、または置換もしくは非置換ヘテロ芳香族から選択され、
Rは、H、または置換もしくは非置換炭化水素基から選択される。
の化合物である。
の化合物である。
3次元培養細胞を成長させることと、
治療化合物または組成物を導入することと、
MRIを使用して、細胞への治療化合物または組成物の効果を監視することと、を含む。
本発明は、特に、癌の治療のための、コルヒチン誘導体、該誘導体を含む組成物、それを投与する方法、およびその使用を対象とする。加えて、本発明は、スクリーニング技術を対象とする。
本発明の化合物、組成物、方法、および使用を説明するとき、以下の用語は、特に指示がない限り、以下の意味を有する。
本発明のコルヒチン誘導体の第一世代は、式I:
の化合物、ならびに/またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、もしくはそれらの組み合わせによって表され、式中、Zは、OまたはSであり、R1は、H、ハロ基、置換もしくは非置換炭化水素基、置換もしくは非置換ヘテロ基から選択され、R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ基、置換もしくは非置換炭化水素基、置換もしくは非置換ヘテロ基、または置換もしくは非置換炭素環式基から選択されるが、但し、R、R2およびR3がメチル基であるとき、R1は、−COCH3ではないことを条件とする。
の化合物、ならびに/またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、もしくはそれらの組み合わせを含み、式中、Zは、OまたはSであり、R1は、H、ハロ基、置換もしくは非置換炭化水素基、置換もしくは非置換ヘテロ基から選択され、R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ基、置換もしくは非置換炭化水素基、置換もしくは非置換ヘテロ基、置換もしくは非置換炭素環式基、置換もしくは非置換複素環式基、置換もしくは非置換芳香族、または置換もしくは非置換ヘテロ芳香族から選択されるが、但し、R2およびR3がメチル基であるとき、R1は、−COCH3ではないことを条件とする。
の化合物、ならびに/またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、もしくはそれらの組み合わせを含み、式中、R1は、H、ハロ基、置換もしくは非置換炭化水素基、置換もしくは非置換ヘテロ基から選択され、R2は、H、ハロ基、置換もしくは非置換炭化水素基、置換もしくは非置換ヘテロ基、置換もしくは非置換炭素環式基、置換もしくは非置換複素環式基、置換もしくは非置換芳香族、または置換もしくは非置換ヘテロ芳香族から選択されるが、但し、R2がメチル基であるとき、R1は、−COCH3ではないことを条件とする。
の化合物、ならびに/またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、もしくはそれらの組み合わせを含み、式中、R1は、H、ハロ基、置換もしくは非置換炭化水素基、置換もしくは非置換ヘテロ基から選択され、R3は、H、ハロ基、置換もしくは非置換炭化水素基、置換もしくは非置換ヘテロ基、置換もしくは非置換炭素環式基、置換もしくは非置換複素環式基、置換もしくは非置換芳香族、または置換もしくは非置換ヘテロ芳香族から選択されるが、但し、R3がメチル基であるとき、R1は、−COCH3ではないことを条件とする。
の化合物、ならびに/またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、もしくはそれらの組み合わせを含み、式中、R1は、H、ハロ基、置換もしくは非置換炭化水素基、置換もしくは非置換ヘテロ基から選択され、R2は、H、ハロ基、置換もしくは非置換炭化水素基、置換もしくは非置換ヘテロ基、置換もしくは非置換炭素環式基、置換もしくは非置換複素環式基、置換もしくは非置換芳香族、または置換もしくは非置換ヘテロ芳香族から選択されるが、但し、R2がメチル基であるとき、R1は、−COCH3でないことを条件とする。
a)式IV:
の化合物をROClと反応させて、式V:
(式中、RおよびR1は、上述のようであることができる)を形成する。
a)式IV:
の化合物をR2Brと反応させて、式VI:
(式中、R1およびR2は、上述のようであることができる)を形成する。
a)式VII:
の化合物をR2Brと反応させて、式VIII:
(式中、R1およびR2は、上述のようであることができる)を形成する。
a)式VIA:
の化合物を、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、およびCF3NHCH2COOH(F3CglyOH)と反応させて、式VIB:
(式中、R2は、上述のようであることができる)を形成する。
a)式VIIA:
の化合物のヒドロキシル基を保護して、式VIIB:
(PG=保護基)を形成する:
b)式VIIBの化合物を、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、およびCF3NHCH2COOH(F3CglyOH)と反応させた後、脱保護によって、式VIIC:
を形成する。
本発明のコルヒチン誘導体の第二世代は、式IB:
の化合物、ならびに/またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、もしくはそれらの組み合わせで表され、式中、Zは、OまたはSであり、R11は、H、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アルキルカルボニル、または−(C=O)Hから選択され、R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ基、置換もしくは非置換炭化水素基、置換もしくは非置換ヘテロ基、または置換もしくは非置換炭素環式基から選択される。
の化合物を含み、式中、Z、R11、R2、およびR3は、式IBに関する上述のとおりである。
の化合物を含み、式中、R11およびR2は、式IBに関する上述のとおりである。
の化合物を含み、式中、R11およびR3は、式IBに関する上述のとおりである。
の化合物を含み、式中、R11およびR2は、式IBに関する上述のとおりである。
の化合物、ならびに/またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、もしくはそれらの組み合わせによって表され、式中、Zは、OまたはSであり、R1A、およびR1Bはそれぞれ独立して、H、または置換もしくは非置換炭化水素基から選択され、R12は、H、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルから選択され、R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ基、置換もしくは非置換炭化水素基、置換もしくは非置換ヘテロ基、置換もしくは非置換炭素環式基、置換もしくは非置換複素環式基、置換もしくは非置換芳香族、または置換もしくは非置換ヘテロ芳香族から選択され、Rは、H、または置換もしくは非置換炭化水素基から選択される。
の化合物を含む。式IXAでは、R、R2、およびR3は、式IXに関する上述のとおりであることができる。
の化合物を含む。式IXBでは、RおよびR2は、式IXに関する上述のとおりであることができる。
の化合物を含む。式XCでは、RおよびR3は、式Xに関する上述のとおりであることができる。
本発明のコルヒチン誘導体の第三世代は、式X:
の化合物、ならびに/またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、もしくはそれらの組み合わせによって表され、式中、Zは、OまたはSであり、Yは、NHまたはCH2であり、R10は、H、置換もしくは非置換炭化水素基、または置換もしくは非置換ヘテロ基から選択され、R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ基、置換もしくは非置換炭化水素基、置換もしくは非置換ヘテロ基、置換もしくは非置換炭素環式基、置換もしくは非置換複素環式基、置換もしくは非置換芳香族、または置換もしくは非置換ヘテロ芳香族から選択され、Rは、H、または置換もしくは非置換炭化水素基から選択される。
の化合物を含む。式XAおよびXBでは、R、R2、R3、およびR10は、式Xに関する上述のとおりであることができる。
の化合物を含む。式XCおよびXDでは、R3およびR10は、式Xに関する上述のとおりであることができる。
の化合物を含む。式XEおよびXFでは、R3およびR10は、式Xに関する上述のとおりであることができる。
a)式XX:
の化合物を、RO(C=O)Clと反応させて、式XXI:
(式中、R2およびR3は、上述のとおりであることができる)を形成する。
a)式XXII:
の化合物のヒドロキシル基を保護して、式XXIIB:
b)式XXIBの化合物を、RO(C=O)Clと反応させた後に、脱保護によって、式XXIIC:
を形成する。
実施形態では、本発明は、3次元培養細胞への治療化合物または組成物の効果をMRIで判定するための、細胞の使用に関する。使用されるMRIは、1Hおよび/または19F MRIであることができる。治療薬物または組成物は、本明細書に説明される化合物のうちのいずれかを含むことができる。方法は、3次元培養細胞を増殖させることと、治療化合物または組成物を導入することと、MRIを使用して、細胞への治療化合物または組成物の効果を監視することとを含むことができる。
微小管は、多くの良好な抗癌薬の主な標的であり、その大半は、β−チューブリンに特異的に結合する。5つの最も一般的なヒトβ−チューブリンアイソタイプのモデルが決定されており、コルヒチン結合部位は、アイソタイプ特異性に基づく薬物設計の最も有望なものとして本明細書で特定された。この結合部位を鋳型として使用して、本明細書に説明されるコルヒチン誘導体を、β−チューブリンアイソタイプへの親和性に対してコンピュータで精査した。これらの化合物は、コルヒチンまたはパクリタキセルのいずれかで以前に報告された値よりもはるかに低いIC50を呈した。コンピュータによる結合予測と、IC50値との間の相関が存在し、より有効なコルヒチン誘導体の設計における、コンピュータスクリーニングの有用性を示す。
研究に使用したすべての化合物およびコルヒチン、N−[(7S)−1,2,3,10−テトラメトキシ−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[α]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド(1)を、Sigma−Aldrich(Oakville,ON,Canada)から購入した。
合成スキームでは、図1〜3を参照
N−[(7S)−2,3,10−トリメトキシ−1−((メチル)カルボニルオキシ)−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[α]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド(2)、およびN−[(7S)−1−ヒドロキシ−2,3,10−トリメトキシ−9−oxo−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[α]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド(3)。(2)および(3)の合成は、Blade−Font(A.Blade−Font,Afinidad,36(1979)329−331)に基づき、図1に示す。
N−[(7S)−1−(エトキシ−1−メチル)−2,3,10−トリメトキシ−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[α]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド(7)、
N−[(7S)−2,3,10−トリメトキシ−1−(2−メチルプロポキシ)−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[α]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド(7a)、
N−[(7S)−1−(ブトキシ)−2,3,10−トリメトキシ−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[α]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド(7b);
N−[(7S)−1−((ブタ(3−エン)オキシ)−2,3,10−トリメトキシ−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[α]ヘプタレン−7−イル)アセトアミド(7c)、
N−[(7S)−2,3,10−トリメトキシ−9−オキソ−1−(プロパノキシ)−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[α]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド(8)、
N−[(7S)−2,3,10−トリメトキシ−9−オキソ−1−((プロパ(2−エン)オキシ)−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[α]ヘプタレン−7−イル)アセトアミド(9)、
N−[(7S)−2,3,10−トリメトキシ−9−オキソ−1−((フェニル)メトキシ)−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[α]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド(10)、
N−[(7S)−2,3,10−トリメトキシ−9−オキソ−1−(((3−メトキシ)プロパン)オキシ)(3−メトキシ)]−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[α]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド(11)、
N−[(7S)−2,3,10−トリメトキシ−9−オキソ−1−((フェニル(3−クロロ))メトキシ)−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[α]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド(12)、
N−[(7S)−2,3,10−トリメトキシ−9−オキソ−1−((ピリジン(3))イル)−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[α]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド(13)、
N−[(7S)−2,3,10−トリメトキシ−9−オキソ−1−((フェニル(2−クロロ))メトキシ)−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[α]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド(14)、
N−[(7S)−2,3,10−トリメトキシ−9−オキソ−1−((フェニル(4−クロロ))メトキシ)−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[α]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド(15)、
N−[(7S)−2,3,10−トリメトキシ−1−((メチル)シクロヘキサン)−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[α]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド(16)。
メタノール(50mL)および2N HCl(25mL)中、3mmolの誘導体(6〜16)を、一日、90℃で攪拌しながら加熱した。反応混合物を冷却し、NaHCO3で中和した。生成物を、塩化メチレンで抽出し、ブラインで洗浄した。抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。脱アセチル化された化合物(17〜27)をCH2Cl2から結晶化した。
(2)C(23)H(25)O(7)N(1);必要 M、427、実測値EIMS m/e 427.1(M+);(3)C(21)H(23)O(6)N(1);必要 M、385、実測値EIMS m/e 385.1(M+);(4)C(24)H(27)O(7)N(1);必要 M、441、実測値EIMS m/e 441.1(M+);(5)C(25)H(29)O(7)N(1);必要 M、455 実測値EIMS m/e 455.0(M+);(6)C(23)H(27)O(6)N(1);必要 M、413、実測値EIMS m/e 413.1(M+);解析的計算値C% 66.83、H% 6.55、N% 23.22 実測値:C% 66.82、H% 6.54、N% 23.22;(7)C(24)H(29)O(6)N(1);必要 M、427、実測値EIMS m/e 427.1(M+);解析的計算値C% 67.44、H% 6.77、N% 3.22、実測値:C% 67.41、H% 6.73、N% 3.21;(8)C(24)H(29)O(6)N(1);必要 M、427、実測値EIMS m/e 427.1 (M+);解析的計算値C% 67.44、H% 6.79、N% 32.78、実測値:C% 67.44、H% 6.80、N% 32.77;(9)C(24)H(27)O(6)N(1);必要 M、425、実測値EIMS m/e 425.1(M+);解析的計算値C% 67.76、H% 6.35、N% 3.29 実測値:C% 67.77、H% 6.33、N% 3.28;(10)C(28)H(28)O(6)N(1);必要 M、475、実測値EIMS m/e 475.2(M+);解析的計算値C% 70.88、H% 5.91、N% 2.95 実測値:C% 70.87、H% 5.92、N% 2.93;(11)C(24)H(29)O(7)N(1);必要 M、443、実測値EIMS m/e 443.1(M+);解析的計算値C% 65.01、H% 6.54、N% 3.16 実測値:C% 65.02、H% 6.53、N% 3.11;(12)C(28)H(27)O(6)N(1)Cl(1);必要 M、509、実測値EIMS m/e 509.1(M+);解析的計算値C% 71.04、H% 6.13、N% 2.93 実測値:C% 71.05、H% 6.12、N% 2.95;(13)C(27)H(28)O(6)N(2);必要 M、476、実測値EIMS m/e 476.1(M+);解析的計算値C% 68.06、H% 5.88、N% 5.88、実測値:C% 68.09、H% 5.86、N 5.89%;(14)C(28)H(28)O(6)N(1)Cl(1);必要 M、509、実測値EIMS m/e 509.1(M+);解析的計算値C% 66.01、H% 5.50、N% 2.94、Cl% 6.87 実測値:C% 66.03、H% 5.51、N% 2.95、Cl% 6.88;(15)C(24)H(29)O(7)N(1);必要 M、509、実測値EIMS m/e 509.1 (M+);解析的計算値C% 65.01、H% 6.09、N% 3.16、Cl% 7.90、実測値:C% 65.02、H% 6.07、N% 3.10、Cl% 7.92;(16)C(28)H(34)O(6)N(1);必要 M、495、実測値EIMS m/e 495.2(M+);解析的計算値C% 70.02、H% 7.09、N% 2.91 実測値:C% 70.04、H% 7.08、N% 2.93;(17)C(21)H(25)O(5)N(1);解析的計算値C% 67.92、H% 7.27、N% 3.77 実測値:C% 67.93、H% 7.28、N% 3.78;(18)C(22)H(27)O(5)N(1)解析的計算値C% 68.57、H% 7.01、N% 3.77 実測値:C% 68.59、H% 7.03、N% 3.79;(19)C(22)H(27)O(5)N(1);解析的計算値C% 68.63、H% 7.04、N% 3.78 実測値:C% 68.62、H% 7.05、N% 3.79;(20)C(22)H(25)O(5)N(1);解析的計算値C% 68.92、H% 6.52、N% 3.65 実測値:C% 68.94、H% 6.53、N% 3.67;(21)C(26)H(26)O(5)N(1);解析的計算値C% 72.22、H% 6.01、N% 3.24 実測値:C% 72.21、H% 6.04、N% 3.23;(22)C(22)H(27)O(6)N(1);解析的計算値C% 65.83、H% 6.73、N% 3.49 実測値:C% 65.82、H% 6.73、N% 3.48;(23)C(26)H(25)O(5)N(1)Cl(1);解析的計算値C% 66.95、H% 5.36、N% 3.02、Cl 7.51 実測値:C% 66.93、H% 5.34、N% 3.01、Cl 7.53;(24)C(22)H(26)O(5)N(1);解析的計算値C% 81.25、H% 6.77、N% 3.64 実測値: C% 81.26、H% 6.78、N% 3.66;(25)C(26)H(26)O(5)N(1)Cl(1);解析的計算値C% 66.80、H% 5.56、N% 2.99、Cl% 7.49、実測値:C% 66.81、H% 5.55、N% 2.98、Cl% 7.48;(26)C(22)H(27)O(5)N(1);解析的計算値C% 77.92、H% 7.01、N% 3.63、実測値:C% 77.93、H% 7.03、N% 3.65;(27)C(26)H(32)O(5)N(1);解析的計算値C% 71.23、H% 7.30、N% 3.19 実測値:C% 71.22、H% 7.32、N% 3.20;(28)C(25)H(27)O(7)N(2)F(3);解析的計算値C% 57.25、H% 5.15、N% 5.18、F% 10.85、実測値:C% 57.25、H% 4.99、N% 5.34、F% 10.86;(29)C(26)H(29)O(7)N(2)F(3);解析的計算値C% 57.99、H% 5.39、N% 5.20、F% 10.59 実測値:C% 56.38、H% 5.3、N% 5.3、F% 10.87;(30)C(26)H(29)O(7)N(2)F(3);解析的計算値C% 57.99、H% 5.39、N% 5.20、F% 10.59、実測値:C% 57.58、H% 5.32、N% 5.28、F% 10.59;(31)C(26)H(27)O(7)N(2)F(3);解析的計算値C% 57.99、H% 5.39、N% 5.20、F% 10.56、実測値:C% 57.99、H% 5.88、N% 5.28、F% 10.55;(32)C(30)H(28)O(7)N(2)F(3);解析的計算値C% 59.92、H% 4.66、N% 4.65、F% 9.46、実測値:C% 59.71、H% 4.65、N% 4.37、F% 9.49;(33)C(26)H(29)O(7)N(2)F(3);解析的計算値C% 57.99、H% 5.39、N% 5.20、F% 10.59 実測値:C% 56.38、H% 5.21、N% 4.68、F% 9.55;(34)C(30)H(27)O(7)N(2)Cl(1)F(3);解析的計算値C% 56.77、H% 4.28、N% 4.13、F% 8.41、実測値:C% 56.74、H% 4.29、N% 4.12、F% 8.43;(35)C(26)H(27)O(7)N(2)F(3);解析的計算値C% 58.20、H% 4.86、N% 4.69、F% 9.56、実測値:C% 58.12、H% 4.87、N% 4.69、F% 9.57;(36)C(30)H(28)O(7)N(2)Cl(1)F(3);解析的計算値C% 58.06、H% 4.15、N% 4.12、F% 8.41 実測値:C% 58.06、H% 4.14、N% 4.13、F% 8.40;(37)C(26)H(28)O(7)N(2)Cl(1)F(3);解析的計算値C% 54.54、H% 4.87、N% 4.73、F% 9.25、実測値:C% 54.53、H% 4.88、N% 4.72、F% 9.26;(38)C(30)H(34)O(7)N(2)F(3);解析的計算値C% 60.91、H% 5.75、N% 4.73、F% 9.64、実測値:C% 60.79、H% 5.67、N% 4.63、F%9.67。
チオコルヒチン、N−[(7S)−1,2,3−トリメトキシ−10−メチルスルファニル−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[α]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド(39):コルヒチン(1)(1mmol)を、70〜80℃で、10mLのメタノール/ジメチルホルムアミド(1:1)に溶解した。溶液を室温に冷却し、ナトリウムメタンチオラート(2mmol)を追加した。混合溶液を、一晩、攪拌した。水(20mL)を追加し、反応混合物を、CH2Cl2(10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。エチルエーテル/アセトン(1:1)からの残渣の結晶化により、71%の収率で、生成物(39)を得た。
N−[(7S)−3−ヒドロキシ−1,2−ジメトキシ−10−メチルスルファニル−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[α]ヘプタレン−7−イル]アミン(44)、
N−[(7S)−1,2−ジメトキシ−10−メチルスルファニル−9−オキソ−3−(プロパ(2−エン)オキシ)−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[α]ヘプタレン−7−イル]アミン(45)、
N−[(7S)−3−エトキシ−1,2−ジメトキシ−10−メチルスルファニル−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[α]ヘプタレン−7−イル]アミン(46)、
N−[(7S)−3−ヒドロキシ−1,2−ジメトキシ−10−メチルスルファニル−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[α]ヘプタレン−7−イル]−N−[(トリフルオロアセチル)グリシル]アセトアミド(47)、
N−[(7S)−1,2−ジメトキシ−10−メチルスルファニル−9−オキソ−3−(プロパ−2−エノキシ)−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[α]ヘプタレン−7−イル]−N−[(トリフルオロアセチル)グリシル]アセトアミド(48)、
N−[(7S)−3−エトキシ−1,2−ジメトキシ−10−メチルスルファニル−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[α]ヘプタレン−7−イル]−N−[(トリフルオロアセチル)グリシル]アセトアミド(49)。
コルヒチン(1):融点275℃;(39):融点250℃〜252℃;C(22)H(25)N(1)O(5)S(1)の解析的計算値:C% 63.60、H% 6.06、N% 3.37、S%7.72;実測値:C% 63.71、H% 6.15、N% 3.42、S% 7.79;(40):融点306℃;C(21)H(23)O(5)N(1)S(1)の解析的計算値:C% 62.8、H% 5.8、N% 3.5、S% 8.0、実測値:C% 62.9、H% 5.8、N% 3.3、S% 7.5;必要 M、401.1、実測値EIMS m/e 401.1 (M+);(41):融点306℃;C(24)H(27)O(5)N(1)S(1)の解析的計算値、C% 65.3、H% 6.12、N% 3.17、S% 7.24、実測値:C% 65.07、H% 6.59、N% 3.21、S% 7.28;必要 M、454.5、実測値EIMS 454.5(M+Na+);442.5;(42):融点273℃;C(23)H(27)O(5)N(1)S(1)の解析的計算値、C% 64.33、H% 18.64、N% 3.26、S% 7.45、実測値: C% 64.4、H%18.9、N% 3.27、S% 7.61;必要 M、452.6、実測値EIMS 452.6(M+Na+);(44):融点281℃;C(19)H(21)O(4)N(1)S(1)の解析的計算値、C% 63.51、H% 5.91、N% 3.88、S% 8.92、実測値:C% 63.55、H% 5.83、N% 3.75、S% 8.93;(45):融点254℃;C(22)H(25)O(4)N(1)S(1)の解析的計算値、C% 65.8、H% 6.77、N% 3.52、S% 7.99、実測値:C% 65.83、H% 6.49、N% 3.63、S% 8.31;(46):融点276℃;C(21)H(25)O(4)N(1)S(1)の解析的計算値、C% 65.81、H% 6.50、N% 3.6、S% 8.24、実測値:C% 65.12、H% 6.54、N% 3.57、S% 8.27;(47):融点284℃;C(23)H(23)O(6)N(2)S(1)F(3)の解析的計算値、C% 55.42 、H% 4.61、N% 2.92、S% 6.42、F% 11.44 実測値:C% 55.43、H% 4.62、N% 2.91、S% 6.42、F% 11.44;(48):融点324℃;C(26)H(27)O(6)N(2)S(1)F(3)の解析的計算値、C% 56.52、H% 4.89、N% 5.07、S% 5.79、F% 10.32 実測値:C% 56.52、H% 4.87、N% 7.01、S% 5.79、F% 10.32;(49):融点256℃;C(25)H(27)O(6)N(2)S(1)F(3)の解析的計算値、C% 57.03、H% 5.13、N% 5.32、S% 6.08、F% 10.87 実測値:C% 53.67、H% 4.5、N% 5.32、S% 6.05;F% 10.85。
化合物(2)
1.5mLのガラスバイアル中に定置され、10μLのジメチルスルホキシドで溶解された、1nM、10nM、20nM、100nM、500nM、および1000nMの(2〜16)または(28〜38)を使用して、コルヒチン誘導体(2〜16)および(28〜38)で処理された媒体を調製した。ジメチルスルホキシドは、(2〜16)および(28〜38)誘導体のための溶媒であった。溶解された時点で、ジメチルスルホキシド(2〜16)およびジメチルスルホキシド(28〜38)混合物を媒体に追加し、一晩、37℃でインキュベートした。10μLのジメチルスルホキシド内に定置された細胞増殖においてのみ減少が認められなかった。
CEM細胞(American Type Culture Collection,Manassas,VA)を、細胞培養フラスコ中に維持し、10%のウシ胎仔血清(FBS)を含有する20mLのRPMI媒体中で、単層として培養した。培養フラスコ中の細胞の数が、5〜6×106細胞/mLに達したとき、培養物を収穫し、次いで、6つの中空糸型バイオリアクタ(HFB、Fiber Cells System,Frederick,MD)中に接種し、37℃の5%のCO2内で連続的に培養した。HFBは、0.1μmの直径の細孔を有する、単一の親水性およびポリスルホン繊維から構成される。14mL/分の流速で、HFBカートリッジおよびポリスルホン管内で循環する媒体は、細胞に酸素および栄養を運び、CO2および他の老廃物を除去する。コラーゲン溶液を使用して、細胞と繊維との間に細胞外マトリックスを形成する。1mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)当たり1mgのコラーゲンを含有する、10mLのコーティング溶液で洗い流すことによって、ポリスルホン繊維をタンパク質でコーティングした。実験期間にわたって、余分な毛細管の隙間内のpHを6.8〜7.0の間に維持した。かん流に依り、HFBは、新鮮な媒体を有するリザーバから十分な酸素を吸収し、細胞を存続させた。グルコースレベルが、グルコメータで測定された2g/Lに達したときに、かん流媒質を週毎に交換した。100mLの媒体内の酸素濃度は、その37℃での溶解度に依り、7.6μg/mLであった。
トリパンブルーを使用して生存率を評価した(K.Takahashi,G.Loo,Biochem.Pharm.67(2004)315−324)。簡潔に述べると、CEM細胞を、HFBから収穫し、6つのウェルマイクロプレートに植え付け、0.4%(w/v)のトリパンブルー染料溶液に曝露した。細胞数を、ヘマサイトメータチャンバ(Hausser Scientific,Horsham,PA)を用いて手動で判定した。
約4×104のCEM細胞/mlを、培養プレート上で処理し、(2〜16)および(28〜38)誘導体での72時間の培養のために定置した。すべての化合物をin vitro実験に使用し、次いで、誘導体を、HFB研究に選択して、3次元培養において、109のCEM細胞/mLを処理した。HFB中における細胞接種の4週間後に、細胞を処理した。72時間後、(6)、(13)、(28)、および(35)で処理された細胞では20nMより高い濃度で50%以上、増殖が阻害された。
21cmボアマグネットを有する、9.4テスラ(Magnex,U.K.)、およびTMXコンソール(NRC−IBD,Canada)を使用して、すべてのMRI実験を実施した。9.4テスラでの19Fおよび1Hのラムール周波数に対応して、それぞれ、376MHzおよび400MHzで動作する、複(19Fおよび1H)同調送信/受信無線周波数(RF)ボリュームコイルを使用して、19F MRI画像を取得した。1H MR画像を、19F MRIと同一の造影セッションにおいて収集した。プロトンMRは、培養物の解剖学的画像を提供した。MRI画像は、HFB内の繊維の周囲の細胞の局所化、ならびに細胞の体積を監視した。その上、19F MRIは、バックグラウンドなく細胞内のフッ素取込のみを選択的に可視化し、したがって、セル計数を可能にする。(6)、(13)、(28)、および(35)での処理前、および処理後の細胞を、1H MRIで造影し、これにより、3次元細胞集合で変化を観察することが可能になる。20nMの(28)および(35)で処理された細胞もまた、(28)および(35)で処理された各HFBでの19F NMR信号強度(SI)を使用して、フッ素含有量を測定するように、19F MRIで造影した。19F SI値の較正曲線を使用して、我々は、コルヒチンの19F誘導体で標識されたCEM細胞の数を推定した。(別個に、各誘導体のための)較正曲線を得るために、1nM、10nM、20nM、100nM、500nM、および1000nMの(28)または(35)で充填されたHFB管、および103細胞、104細胞、105細胞、106細胞、107細胞、108細胞、および109細胞から構成されるファントムを使用した。線形回帰を使用して、細胞数へのSI依存性を見出した。19F MR造影から推定された細胞数を、トリパンブルーアッセイから得られた細胞生存率と比較した。1H MRIでは、スピンエコーパルスシーケンスを、エコー時間(TE)/繰り返し時間(TR)=16.5/5000msで使用した。19F MR造影反転回復(IR)スピン・エコー方法を、400msの反転時間(IT)、およびTE/TR=16.5/5000msで使用した。19Fおよび1Hの両方のために、256×256のマトリックスサイズ、および3×3cmの視野の1mmの一片を取得した。トリパンブルーによって評価された生存率は、生存細胞を示し、19F SIは、コルヒチンのフッ素誘導体の細胞内取込を用いて非生存細胞を計数した。その上、19F MR画像は、細胞培養内の誘導体の分布を示した。
消化された細胞サンプルを、Gold 166 紫外線(UV)検出器および32−カラットソフトウエアを装備する、Gold HPLCクロマトグラフシステム(Beckman−Coulter,Mississauga,ON,Canada)で分画した。逆相HPLCでは、Vydac 218 TP 54 タンパク質&ペプチド C18分析カラム、300Å細孔サイズ、0.46cm×25cm(Separation Group,Hesperia,CA,U.S.A.)を使用した。クロマトグラフは、レオダインインジェクタ(5μL)を装備していた。UV検出を、245nmで実施した。溶離液Aは、5%のアセトニトリル(ACN)水溶液から構成され、溶離液Bは、95%のACN水溶液中の0.01%のトリフルオロ酢酸から構成された。5〜70%のACNの線形勾配を60分以上適用した。
結果を平均±SDで表した。各地点におけるグループの差異を、一元分散分析によって特定した。2つの独立した変数の統計的比較を2次元分散分析によって判定し、多重比較を補正するために、ダネット補正を事後に実施した。p値<0.05を、統計的に有意であるとみなした。ここに報告されるすべてのデータは、3組の別個の実験からのデータである。すべてのグラフ内の誤差バーは、平均の標準的誤差を表す。Sigma Stat Soft(Chicago,IL)ソフトウエアを使用して、データを分析した。
合成され、そのex vivo細胞増殖を阻害する能力に対して試験したコルヒチン類似体を、それらの化学構造および調製に従って、図1〜3に示す3つのグループに分類した。C1位で、既知の古典的なコルヒチン構造をエーテルまたはエステル構造に変換から、コルヒチン誘導体の合成を開始した。SnCl4保護塩の存在下で、以下のエーテル化プロトコルに従うことによって、C1位でのアルキル側鎖の置換および伸長を達成した。加水分解を使用した、生成物(2)内のC1でのCH3COO基の除去を、K2CO3によって活性化した(図1)。この手順の使用は、(3)を71%の収率をもたらした。(2)のアシル化は、エステル(4〜5)誘導体(図2)を提供し、アルキル化は、エーテル(6〜16)誘導体(図3)をもたらす。C7位における側鎖内の(−COCH2NHCOCF3)基の導入を使用して、これらの化合物の中のフッ素誘導体(28〜38)を合成した。
CEM細胞(American Type Culture Collection(Manassas,VA)を、組織培養フラスコ内に維持し、10%のウシ胎仔血清(FBS)を含有する20mLのRPMI媒体中で、単層として培養し、週に2回、5×105細胞/mL〜2.5×104細胞/mLに分割した。培養フラスコ中の細胞数が、5〜6×106細胞/mlに達したとき、培養物を収穫し、次いで、6つの中空糸型バイオリアクタ(HFB、Fiber Cells System,Frederick,MD)中に接種し、次いで、37℃の5%のCO2内で連続的に培養した。HFBは、0.1μmの直径の細孔を有する、単一の親水性およびポリスルホン繊維から構成される。14mL/分の流速で、HFBカートリッジおよびポリスルホン管内で循環する媒体は、細胞に酸素および栄養を運び、CO2および他の老廃物を除去する。コラーゲン溶液を使用して、細胞と繊維との間に細胞外マトリックスを形成する。1mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)当たり1mgのコラーゲンを含有する、10mLのコーティング溶液で洗い流すことによって、ポリスルホン繊維をタンパク質でコーティングした。このようにして、本来、懸濁液中で増殖するCEM細胞は、3次元固体腫瘍を構築する。4週間の培養中、媒体を、毎週交換した。
1.5mLのガラスバイアル中に定置され、10μLのジメチルスルホキシド中で溶解された、1nM、10nM、20nM、100nM、500nM、および1000nMの(40)もしくは(41)もしくは(42)を使用して、コルヒチン誘導体(40)、(41)、および(42)で処理された媒体を調製した。ジメチルスルホキシドは、(40)、(41)、および(42)誘導体の溶媒であった。溶解された時点で、ジメチルスルホキシド(40)、(41)、または(42)混合物を媒体に追加し、一晩、37℃でインキュベートした。
10μLのジメチルスルホキシド中に溶解された、1nM、5nM、10nM、20nM、100nM、500nM、および1000nMの(47)、(48)、または(49)誘導体で媒体を補充した。(47)、(48)、または(49)誘導体は、媒体溶液中で溶解可能であった。しかしながら、(40)、(41)、または(42)誘導体に使用されたジメチルスルホキシドレジームを、(47)、(48)、または(49)にも使用した。
約4×104CEM細胞/mlを、培養プレート上で処理し、(40)、(41)、(42)、(47)、(48)、および(49)誘導体での72時間の培養のために定置した。72時間後、増殖は、20nMの(40)、10nMの(41)および(42)、5nMの(47)、(48)および(49)で50%以上阻害された。したがって、我々は、培養4週間後に、HFB内の細胞処理のために、109CEM細胞/mL濃度に対してこれらの濃度を選択した。
トリパンブルー(Sigma−Aldrich,Oakville,ON)除外方法(K.Takahashi,G.Loo,Biochem.Pharm.67(2004)315−324)を使用して細胞数を評価した。簡潔に述べると、CEM細胞を、HFBから収穫し、6つのウェルマイクロプレートに植え付け、0.4%(w/v)のトリパンブルー染料溶液に曝露した。細胞数を、ヘマサイトメータチャンバ(Hausser Scientific,Horsham,PA)を用いて手動で判定した。
1nM、5nM、10nM、20nM、100nM、500nM、および1000nMの(40)、(41)、(42)、(47)、(48)、および(49)誘導体をそれぞれ使用して、対照(n=2、HFB)、および処理された細胞(n=6、HFB)において、HFB内の細胞の1Hおよび19F MR測定を実施した。MRI実験にわたって、HFBを、インキュベータのような条件(37℃、5%のCO2、および95%の空気)下に維持した。9.4テスラ/21cmの磁石(Magnex,UK)およびTMXコンソール(NRC−IBD)を用いて、すべてのMR画像を収集した。細胞培養を有するHFBを、9.4テスラの19F、および1Hのラマール周波数に対応して、それぞれ、376MHzおよび400MHzで動作する、複同調送信/受信無線周波数(RF)ボリュームコイル内に定置した。すべての1Hおよび19F造影パラメータは、(40)、(41)、(42)、ならびに(47)、(48)、および(49)誘導体で処理された各HFBで、それぞれ、同一であった。1H MR造影に対して、エコー時間(TE)/繰り返し時間(TR)=16.5/5000msでスピンエコーパルスシーケンスを使用した。19F MR造影に対して、400msと同等の反転時間(IT)およびTE/TR=16.5/5000msで反転回復(IR)スピンエコー方法を使用した。256×256のマトリックスサイズ、および3×3cmの視野の1mmの厚さの単一片を取得した。
消化された細胞サンプルを、Gold 166 紫外線(UV)検出器および32−カラットソフトウエアを装備する、Gold HPLCクロマトグラフシステム(Beckman−Coulter,Mississauga,ON)で分画した。逆相HPLCでは、Vydac 218 TP 54 タンパク質&ペプチド C18 分析カラム、300Å細孔サイズ、0.46cm×25cm(Separation Group,Hesperia,CA,U.S.A.)を使用した。クロマトグラフは、レオダインインジェクタ(5μL)を装備していた。UV検出を、245nmで実施した。溶離液Aは、5%のアセトニトリル(ACN)水溶液から構成され、溶離液Bは、95%のACN水溶液中の0.01%のトリフルオロ酢酸から構成された。5〜70%のACNの線形勾配を60分以上適用した。
10mg/mlウシ血清アルブミン(BSA)を有する、pH7.2のPBS中の0.2ml/mlの抗体の貯蔵液を使用して、109細胞/mLを処理した。
結果を平均±SDで表した。各地点におけるグループの差異を、一元分散分析によって特定した。2つの独立した変数の統計的比較を2次元分散分析によって判定し、多重比較を補正するために、ダネット補正を事後に実施した。p値<0.05を、統計的に有意であるとみなした。ここに報告されるすべてのデータは、6組の別個の実験からのデータである。すべてのグラフ内の誤差バーは、平均の標準的誤差を表す。Sigma Stat Soft(Chicago,IL)ソフトウエアを使用して、データを分析した。
チオコルヒチン(39)は、一連のチオコルヒチン誘導体(40〜42)、(44〜46)、および(47〜49)(図4)の調製のための出発化合物であった。(40)(式中、Rは、C3において水素原子であった)化合物のアルキル化反応によって(41)および(42)化合物を生成することが可能であった。この目的のために、アセトンの存在下で、水性アルカリ性ナトリウム塩水溶液を誘導体(40)と反応させ、この方法で進行すると、通常、収率は、50%より高かった。20%のメタノール性HClによるアセトアミド(40)、(41)、および(42)の加水分解は、それぞれ、アミン(44)、(45)、および(46)をもたらした。C7における、アミノ酸フラグメント内のトリフルオロアセチル基の導入の選択は、(47)、(48)、および(49)化合物をもたらした。これらの官能基化されたN−フルオロアセチルチオコルヒチンを、(44)、(45)、および(46)化合物から、それぞれ、調製した。
使用した細胞株は、A549(ヒト肺癌腫)、HeLa(ヒト子宮頸癌腫)、MCF−7(ヒト乳腺癌腫)、CEM(ALL(急性リンパ性白血病)からのヒトT−リンパ芽球様)、M010B(ヒト神経膠腫)、M006X(ヒト神経膠腫)、およびJurkat(ヒトT細胞白血病)であった。
β−チューブリンアイソタイプのコンセンサスシーケンスは、以前に説明されている(Huzil J.T.et al.,Nanotechnology.2006:17:S90−S100)。1SA0pdb配座中のB鎖を検査することによって、コルヒチン結合部位を構成する残基を決定した(Ravelli R.B.et al.,Nature.2004;428:198−202)。PyMol v1.0(Delano WL.The PyMOL Molecular Graphics System.2002)を使用して、コルヒチンから、6Å内で認められた任意の原子を有する残基を選択した。この残基のサブセットから、コルヒチン結合部位内で認められた接触残基の最小セットを画定した(図13Aおよび13B)。βI、βIIa、βIIb、βIII、βIVa、βIVb、およびβVの一次シーケンスの検査は、この減少した接触セットに基づき、チューブリンアイソタイプを、3つのコルヒチン結合部位(タイプI(βIおよびβIV)、タイプII(βII)、およびタイプIII(βIIIおよびβV)のうちの1つに定置した(図13A)。次いで、PyMol v1.0(Delano WL.The PyMOL分子グラフィックシステム。2002)で認められた突然変異機能を使用する標準配置座異性体ライブラリから適切な残基を交換することによって、モデルを作成するために、1SA0B鎖配座(Ravelli et al.,2004,Nature,428,198−202)から取得した鋳型β−チューブリン構造を使用した。
チューブリンに結合されているコルヒチンの構造を、pdb構造ファイル1SA0から得(Ravelli R.B. et al.,Nature.2004;428:198−202)、MarvinSketch(ChemAxon,Hungary)にインポートした。3次元描写ツールを使用して修飾基を構築することによって、C1およびC3メトキシ基の誘導体化(図2〜4)を達成した。次いで、誘導体のそれぞれを、MDL Molfile(Symyx Technologies,U.S.A.)として3次元座標にエクスポートした。
コルヒチンおよびその誘導体構造を調製し、Discovery Studio v2.1(Accelrys,Inc.,U.S.A.)で実行されるように、CHARMm力場を使用してパラメータ化した(Brooks B.R.,Brooks CLr,Mackerell AD.J.et al.,CHARMM:The biomolecular simulation program.J.Comput.Chem.2009)。タイプI、II、およびIIIの結合部位モデル内への各誘導体の再導入前に、真空内最小化ステップを実施した。初期のコルヒチン配座を、結晶学的構造から取得したため、3個の環のそれぞれに含有された炭素原子に対して調和抑制(10kcal mol−1)を課した。水素を追加し、結合次数を固定し、CHARMm力場およびAdopted Basis set Newton Raphson(ABNR)プロトコルを使用して、平均平方根偏差(RMS)勾配が、0.05kcal mol−1Å−1未満になるまで、原子配置を最適化した。第二世代コルヒチン誘導体を、わずかに異なって調製し、GROMACSを使用して個々のシステムをTIP3水室内に定置し、最小化した。短い平衡後、3つの別個の条件のシステムエネルギーを取得した。コルヒチンがコルヒチン結合部位E(P−L)に結合していないチューブリンコルヒチンシステムから取得したエネルギーから、溶媒和−チューブリン−コルヒチン複合体E(P+L)のエネルギーを差し引いた。大きな水室を使用して、コルヒチンとチューブリンとの間の非結合性相互作用が、E(P−L)の場合に確実に導入されないようにした。
Discovery Studio v2.1(Accelrys,Inc.,U.S.A.)で実行される、CDOCKER(Wu G.et al.,J.Comput Chem.2003;24:1549−62)を使用して、タイプI、II、およびIII結合部位への20個のコルヒチン誘導体のドッキングを実施した。簡潔に述べると、CHARMm力場(Brooks B.R.,Brooks CLr,Mackerell AD.J.et al.,CHARMM:The biomolecular simulation program.J.Comput.Chem.2009)を用いるシュミレーティドアニーリングMDアプローチを使用して、誘導体の配座検索を実行した。入力部位範囲の選択を、全体のコルヒチン結合部位にわたって画定した。次いで、各誘導体を、T=700Kの温度に加熱し、T=300Kにアニーリングした。10回のかかるサイクルを、20個のコルヒチン誘導体のそれぞれに実行し、600個のポーズを生成した。次いで、各配座は、上述のABNR方法を使用する局所エネルギー最小化を対象とした。
MM−GBSA(Molecular Mechanics−Generalized Born Surface Area)を使用して、真空静電気を使用する各システムに対して、結合エネルギーを評価し、Generalized Bornモデルを使用して溶媒和を近似した。システムの総ポテンシャルエネルギーを取得し、誘導体のエネルギーおよび空二量体のエネルギーを差し引くことによって、結合エネルギーを計算した:
E結合=E複合体−E−チューブリン−E薬物
第二世代コルヒチン誘導体では、エネルギーは、わずかに異なった:
E結合=E(P−L)−E(P+L)
ホスホセルロースクロマトグラフィー(Fellous A.,et al.,Eur.J.Biochem.1977;78:167−74)によって、チューブリンをバルク微小管タンパク質から精製した。その後、先述のように、モノクローナル抗体を使用する免疫親和性クロマトグラフィーによって、αβIIおよびαβIII−チューブリン二量体を精製した(Banerjee A.et al.,J.Biol.Chem.1992;267:13335−9、およびBaneljee A.et al.,J.Biol.Chem.1988;263:3029−34)。動力学的蛍光測定では、一連の薬物濃度の存在下で、石英蛍光キュベット(路長0.5cm)中で、チューブリン(0.1mg/ml)の500μLのアリコートを、37℃でインキュベートした。チューブリンよりも過剰な薬物を使用する擬一次反応条件下で、動力学を実施した。使用した励起および発光波長は、それぞれ、380nmおよび437nmであった。
これらの条件下で、kon,appは、薬物とチューブリンアイソタイプとの間の相互作用の度合いの最良の指数である。tに対するLn(Fmax−Ft)の想定された線形プロットは、スロープkon,appを有する。kon,app値を、αβII、およびαβIIIに対して以前に報告された値(それぞれ、132および30M−1s−1)の関数としてプロットした(Banerjee A.et al.,J.Biol.Chem.1992;267:13335−9)。
薬物溶液を、4.5%のジメチルスルホキシド中に溶解し、1mMの最終濃度まで蒸留水で希釈することによって、調製した。一連の希釈物を調製し、希釈された溶液の波長スキャンを使用して、各化合物に対する最大吸収の波長を決定した。この既定の波長で5つの標準化された薬物濃度をスキャンして、化合物の減衰係数の推定値を取得した。
初期の反応プラトー、遷移領域、および最終反応プラトーを示す、データに理想的な用量反応モデルを使用してフィッティングを実施した。
アイソタイプシーケンス分析
チューブリンの三次構造を、3つの異なるドメイン:ドメインI(残基1〜198)、ドメインII(残基199〜373)、およびドメインIII(残基374−428)に分割することができる(Nogales E.et al.,Nature.1995;375:424−7)。βI、βIIa、βIIb、βIII、βVIa、βIVb、およびβVアイソタイプは、それぞれ、これらのドメイン内で、87.4%、88.1%、および96.3%の同一性を共有する。パクリタキセル結合に関与する残基(Nogales E.et al.,Nature.1995;375:424−7)では、β−チューブリンアイソタイプ間の全体の同一性とと比較するとき、推定された91.7%のシーケンス同一性よりも高かった。この平均よりも高い傾向は、Vinca結合部位(Gigant B.et al.,Nature.2005:435:519−22)(92.3%の同一性)、およびGDP結合部位(Nogales E.et al.,Nature.1995;375:424−7)(100%の同一性)でも継続する。コルヒチン結合表面(Ravelli R.B.et al.,Nature.2004;428:198−202)は、18個の残基:V236、C239、L246、A248、K252、L253、N256、M257、T312、V313、A314、A315、V316、N348、K350、T351、A352、およびI368から構成されることが分かり(図13A)、パクリタキセルおよびVinca結合部位とは対照的に、検査した7個のβ−チューブリンアイソタイプ間で77.9%の同一性のみを共有する。
図2〜4に概略されるように、基本的なコルヒチンおよびチオコルヒチン骨格にいくつかの修飾が行われた。これらの修飾は、C1−デメチルコルヒチンおよびC3−デメチルコルヒチンへのアルカン/アルケン、エステル/エーテル、芳香族修飾(図3および3A)、またはC3−デメチルチオコルヒチンに行われたアルカン/アルケン修飾からなる(図4)。具体的な修飾を、アイソタイプ結合部位のクラス間の空間的および化学的差異を調査するために選択した。C1において行われた修飾を、残基315、316、および351間で認められた差異を調査するように設計し、C3において行われた修飾を、主に、共結晶内で認められ、コルヒチンの真下に位置する非極性空洞を調査するように設計した(Ravelli R.B.et al.,Nature.2004;428:198−202)。
コンピュータによってコルヒチン誘導体を調査するために採用した基本的戦略は、いくつかのリガンド配向の作成と、続くMDベースのシュミレーティドアニーリング、ならびに最急降下および共役勾配最小化を組み込む最終改良工程を伴う。CDOCKER(Accelrys,Inc.,U.S.A)を使用して、コルヒチン誘導体のそれぞれのための合計10個のレプリカを作成し、結合部位モデルの中心の周囲に無作為に分配した。誘導体の初期設置の後、それらのそれぞれを、MDベースのシュミレーティドアニーリングおよび最小化による最終改良を受けさせ、3つの結合部位モデルのぞれぞれ内の各誘導体およびコルヒチンのための10個のドッキングポーズを得た。ドッキング方法の最終ステップは、Discovery Studioのスコアリガンドポーズプロトコルを使用する、改良されたドッキングポーズのスコアリングであった。平均エネルギー値を、各実験の10個のポーズに使用して、結合エネルギースコアを構築したことに留意する。この方法は、630個のリガンド配座異性体をもたらし、そのエネルギー評価を実施した。
ドッキングステップにおいて決定された各完全体系の総ポテンシャルエネルギーを計算し、次いで、結合リガンドのエネルギーおよびアポ二量体のエネルギーを差し引くことによって、結合エネルギーを決定した(表3〜3B)。コルヒチン誘導体のそれぞれの平均結合エネルギーがプロットされたとき、すべてのモデルにわたって、傾向が一貫しており、タイプI、タイプII、またはタイプIII結合部位の間に明らかな差異はなかった(図14;CHは、コルヒチンを表す)。しかしながら、すべてのモデルにおいて、C1位におけるエステル/エーテル、および芳香族誘導体は、コルヒチンと比較したとき、上昇した結合エネルギーを呈し、C1およびC3位におけるアルカン/アルケン、およびチオコルヒチン誘導体は、優れた結合親和性を有した(表3および図14)。これらのプロットもまた、誘導体のそれぞれのための結合エネルギーの範囲を示し、それは、ドッキングフィットの全体の適切性を示唆する(図14)。具体的には、コルヒチンよりも高い結合エネルギーを呈する、これらの誘導体は、それらの結合エネルギーにおいて、より広い分布を有する傾向があり、より低い全体の結合エネルギーを有する誘導体は、より狭い分布を有した。この傾向は、C1位における官能基のそれぞれの極性と相関するように思えた。これらの修飾がインビトロで有した役割を検査するために、次いで、コルヒチン誘導体のすべてを合成し、細胞毒性およびチューブリン結合アッセイの両方で試験した。
起源および異なる形態の癌に基づく、多くの細胞株で細胞毒性スクリーニングを実施した。初期の観察は、IC50が誘導体に依存し(図15A)、使用した細胞株に依存しなかった(表4)ことを示唆した。この観察に基づき、各薬物のlogIC50の平均値を一連の細胞株にわたって取得し、その値を薬物特性として使用した。高薬物濃度(
)で生存した細胞画分は、試験した細胞株に依存した(図15C)。試験したすべての誘導体に対して、30〜60%のMCF−7細胞が生存した。CEM、HeLa、およびJurkaT細胞株は、最低のIC50値を有した。
細胞毒性アッセイにおける誘導体効果の分割を確立して、精製されたウシβIIまたはβIIIチューブリンアイソタイプ(表3)へのそれらの結合動態を検査した。以前に、βIIまたはβIIIに対して決定されたように、コルヒチンに対して、koff=2.5×10−4s−1を仮定して、すべてのKd値を計算した(Banerjee A.et al.,J.Biol.Chem.1992;267:13335−9)。チューブリンは、通常、ウシ脳組織から単離されるため、入手可能な主要アイソタイプは、βIIおよびβIIIのみであった(Banerjee A.et al.,J.Biol.Chem.1992;267:13335−9)。これにより、タイプIおよびタイプIIIのコルヒチン結合部位の代表的なサンプルが提供された。kon(αβII)をkon(αβIII)と比較すると、すべての誘導体が、高い正相関(r2=0.94)を有することが示された。化合物(40)〜(43)は、両方に改善されたkonを有し、恐らく、より高い親和性を有した。IC50値と、αβIIIへの結合のオンレートとの間の相関を決定した(図16B)。kon(αβII)およびkon(αβIII)が、相互に相関し(図16A)、したがって、それらのうちの1つのみが、IC50に連結される必要があることに留意する。2組のデータ(r2=0.44)間の合理的な相関は、細胞株のそれぞれに対する化合物の異種の細胞毒性を支持し、それは、β−チューブリンへの異なる結合親和性の結果である。
加重した細胞毒性結果と、βチューブリンモデルから計算された結合エネルギーを比較するとき、適度な正相関(R2=0.42)が認められた(図17)。A549、HeLa、MCF−7、およびCEM細胞株における、5個のβ−チューブリンアイソタイプの発現情報を、いくつかのソースから取得し、結合計算から取得したΔG値を加重するために、タイプIに対して95%、およびタイプIII結合部位に対して5%の平均発現値を使用した(Cuechiarelli V.et al.,Cell Motil.Cytoskeleton;2008;65:675−85;Kavallaris M.et al.,J.Clin.Invest.1997;100:1282−93;Tommasi S.et al.,Int.J.Cancer,2007;120:2078−85;and Banerjee A.,Biochem.Biophys.Res.Commun.2002;293:598−601)。正相関は、コルヒチン結合部位のモデリングが、チューブリンアイソタイプ間を区別することができる、コルヒチン誘導体の設計において有用であることを裏付ける。
ChemRoutesから購入した一連の7個のコルヒチン誘導体を、Cross Cancer Instituteの冷凍ヒト細胞株コレクションから取得した、一連の4個の細胞株に対してスクリーニングした。合計28の症例に対して、完全な要因実験設計を使用した。
a.1x10−10Mと1x10−3Mとの間の7または8つの濃度レベル。
b.細胞および媒体のみを有する対照。
c.細胞、媒体、およびDMSOのみを有する対照。DMSOは、最大の薬物濃度レベルで使用した濃度とほぼ同等の濃度であった。
以下のlogIC50値が得られ、より低いlogIC50値は、より強力な化合物すなわち、より低い濃度で細胞毒性活性を有する化合物を示す。
[1]:logIC50値は、+/−0.5またはそれ以上の精度を有する
[2]:logIC50は得られなかった
[3]:DMSO毒性により処理効果を混同した。
(39)>(1)>(47a)>(28a)
Claims (244)
- 式I:
の化合物であって、
式中、
Zは、OまたはSであり、
R1は、H、ハロ基、置換もしくは非置換炭化水素基、または置換もしくは非置換ヘテロ基から選択され、
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ基、置換もしくは非置換炭化水素基、置換もしくは非置換ヘテロ基、置換もしくは非置換炭素環式基、置換もしくは非置換複素環式基、置換もしくは非置換芳香族、または置換もしくは非置換ヘテロ芳香族から選択され、
Rは、H、または置換もしくは非置換炭化水素基から選択されるが、但し、R、R2、およびR3がメチル基であるとき、R1は、−COCH3ではないことを条件とする、化合物、
ならびに/またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、もしくはそれらの組み合わせ。 - R2およびR3はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換芳香族基、置換もしくは非置換ヘテロ芳香族基、置換もしくは非置換炭素環式基、または置換もしくは非置換複素環式基から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR3はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキル、CH2OH、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヒドロキシアルキル、置換もしくは非置換シアノアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルキルヘテロアリール、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−O−シクロアルキル、アルキレン−O−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−O−アルキレン−シクロアルキル、またはアルキレン−O−アルキレン−ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR3はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換C1−C6アルキル、置換もしくは非置換C2−C6アルケニル、置換もしくは非置換C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキレン−O−アルキル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアリール、または置換もしくは非置換アルキルヘテロアリールから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR3はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換C1−C6アルキル、置換もしくは非置換C2−C6アルケニル、またはC1−C6アルキレン−O−アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1は、置換もしくは非置換ヘテロ基から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、置換もしくは非置換COXから選択され、Xは、H、置換もしくは非置換炭化水素基、置換もしくは非置換ヘテロ基から選択される、請求項6に記載の化合物。
- −COXは、−COCR4R5R6であり、式中、R4R5R6はそれぞれ独立して、H、置換もしくは非置換炭化水素基、置換もしくは非置換ヘテロ基から選択される、請求項7に記載の化合物。
- R4R5R6はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換アミド基から選択される、請求項8に記載の化合物。
- R4およびR5はそれぞれ独立して、H、置換もしくは非置換アルキル基から選択され、R6は、−NR(CO)CR7R8R9であり、式中、R7、R8、およびR9はそれぞれ、H、ハロ基、置換もしくは非置換アルキル基から選択される、請求項9に記載の化合物。
- R7、R8、およびR9は、ハロ基、任意に、フルオロ基から選択され得る、請求項10に記載の化合物。
- Rは、置換もしくは非置換炭化水素基から選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物は、式IA:
の化合物である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記化合物は、式II:
の化合物である、請求項13に記載の化合物。 - 前記化合物は、式IIA:
の化合物である、請求項13に記載の化合物。 - 前記化合物は、式III:
の化合物である、請求項13に記載の化合物。 - C7における配置は、S配置である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物は、約20nM未満の癌細胞集団に対するIC50を有する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物は、コルヒチン結合部位で、β−チューブリンに結合する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物は、コルヒチンの結合エネルギー未満の結合エネルギーを有する、請求項19に記載の化合物。
- 癌の治療のための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記癌は、肺癌、子宮頸癌、卵巣癌、CNSの癌、皮膚癌、前立腺癌、肉腫、乳癌、白血病、結腸直腸癌、頭部癌、頸部癌、または腎癌から選択される、請求項21に記載の化合物。
- 前記癌は、乳癌、急性白血病、慢性白血病、結腸直腸癌、または脳腫瘍から選択される、請求項22に記載の化合物。
- 前記癌は、癌腫である、請求項23に記載の化合物。
- 前記癌腫は、小細胞癌腫、子宮頸癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、前立腺癌腫、卵巣癌腫、黒色腫、乳癌腫、または結腸直腸癌腫から選択される、請求項24に記載の化合物。
- 前記癌腫は、肺癌腫、子宮頸癌腫、腺癌腫、神経膠腫、前骨髄球性白血病、T細胞白血病、神経芽腫、リンパ腫、膵臓癌、およびALLから選択される、請求項25に記載の化合物。
- 放射線療法と組み合わせた、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物、ならびに少なくとも1つの薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含む、薬学的組成物。
- 抗癌剤、および請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 前記抗癌剤は、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、チロシンキナーゼ阻害剤、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、他の血管新生阻害剤、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項29に記載の組成物。
- 哺乳動物における癌を治療するための方法であって、前記哺乳動物に治療的有効量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 前記化合物は、放射線療法と併用される、請求項31に記載の化合物。
- 哺乳動物における癌を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療的有効量の請求項28〜30のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 前記組成物は、放射線療法と併用される、請求項33に記載の方法。
- 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項31〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は、肺癌、子宮頸癌、卵巣癌、CNSの癌、皮膚癌、前立腺癌、肉腫、乳癌、白血病、結腸直腸癌、頭部癌、頸部癌、または腎癌から選択される、請求項31〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は、乳癌、急性白血病、慢性白血病、結腸直腸癌、または脳腫瘍から選択される、請求項31〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は、癌腫である、請求項31〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌腫は、小細胞癌腫、子宮頸癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、前立腺癌腫、卵巣癌腫、黒色腫、乳癌腫、または結腸直腸癌腫から選択される、請求項38に記載の方法。
- 前記癌腫は、肺癌腫、子宮頸癌腫、腺癌腫、神経膠腫、前骨髄球性白血病、T細胞白血病、神経芽腫、リンパ腫、膵臓癌、およびALLから選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記化合物は、経口および/または非経口投与される、請求項31に記載の方法。
- 前記組成物は、経口および/または非経口投与される、請求項33に記載の方法。
- 前記化合物は、静脈内および/または腹腔内投与される、請求項31に記載の方法。
- 前記組成物は、静脈内および/または腹腔内投与される、請求項33に記載の方法。
- 哺乳動物における癌の治療のための薬剤を製造するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 哺乳動物における癌の治療のための薬剤を製造するための、請求項28〜30のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 哺乳動物における癌を治療するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 放射線療法と組み合わせた前記化合物の使用をさらに含む、請求項47に記載の使用。
- 哺乳動物における癌を治療するための、請求項28〜30のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 放射線療法と組み合わせた前記組成物の使用をさらに含む、請求項49に記載の使用。
- 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項45〜50のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌は、肺癌、子宮頸癌、卵巣癌、CNSの癌、皮膚癌、前立腺癌、肉腫、乳癌、白血病、結腸直腸癌、頭部癌、頸部癌、または腎癌から選択される、請求項45〜51のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌は、乳癌、急性白血病、慢性白血病、結腸直腸癌、または脳腫瘍から選択される、請求項45〜51のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌は、癌腫である、請求項45〜51のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌腫は、小細胞癌腫、子宮頸癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、前立腺癌腫、卵巣癌腫、黒色腫、乳癌腫、または結腸直腸癌腫から選択される、請求項54に記載の方法。
- 前記癌腫は、肺癌腫、子宮頸癌腫、腺癌腫、神経膠腫、前骨髄球性白血病、T細胞白血病、神経芽腫、リンパ腫、膵臓癌、およびALLから選択される、請求項55に記載の方法。
- 前記化合物は、経口および/または非経口投与可能である、請求項45または47に記載の使用。
- 前記組成物は、経口および/または非経口投与が可能である、請求項46または49に記載の使用。
- 前記化合物は、静脈内および/または腹腔内投与が可能である、請求項45または47に記載の使用。
- 前記組成物は、静脈内および/または腹腔内投与が可能である、請求項46または49に記載の使用。
- 3次元培養細胞への治療化合物または組成物の効果をMRで判定するための、前記細胞の使用。
- 前記MRは、1Hおよび/または19F MRである、請求項61に記載の使用。
- 前記3次元培養細胞は、T−リンパ芽球様(CEM)細胞を含む、請求項61に記載の使用。
- 前記治療薬物または組成物は、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物を含む、請求項61〜63のいずれか一項に記載の使用。
- 前記細胞は、中空糸型バイオリアクタ(HFB)内で培養された、請求項61〜64のいずれか一項に記載の使用。
- 培養細胞への治療化合物または組成物の効果を判定するための方法であって、
3次元培養細胞を増殖させることと、
前記治療化合物または組成物を導入することと、
MRIを使用して、前記細胞への前記治療化合物または組成物の効果を監視することと、
を含む、方法。 - 前記MRIは、1Hおよび/または19F MRIである、請求項66に記載の使用。
- 前記3次元培養細胞は、T−リンパ芽球様(CEM)細胞を含む、請求項67に記載の使用。
- 前記治療薬物または組成物は、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物を含む、請求項66〜68のいずれか一項に記載の使用。
- 前記細胞を中空糸型バイオリアクタ(HFB)内で増殖させた、請求項66〜69のいずれか一項に記載の使用。
- 式IB:
の化合物であって、式中、
Zは、OまたはSであり、
R11は、H、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アルキルカルボニル、または−(C=O)Hから選択され、
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ基、置換もしくは非置換炭化水素基、置換もしくは非置換ヘテロ基、または置換もしくは非置換炭素環式基から選択される、化合物、
ならびに/またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、もしくはそれらの組み合わせ。 - R2およびR3はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換芳香族基、置換もしくは非置換ヘテロ芳香族基、置換もしくは非置換炭素環式基、または置換もしくは非置換複素環式基から選択される、請求項71に記載の化合物。
- R2およびR3はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキル、CH2OH、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヒドロキシアルキル、置換もしくは非置換シアノアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルキルヘテロアリール、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−O−シクロアルキル、アルキレン−O−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−O−アルキレン−シクロアルキル、またはアルキレン−O−アルキレン−ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項71に記載の化合物。
- R2およびR3はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換C1−C6アルキル、置換もしくは非置換C2−C6アルケニル、置換もしくは非置換C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキレン−O−アルキル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアリール、または置換もしくは非置換アルキルヘテロアリールから選択される、請求項71に記載の化合物。
- R2およびR3はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換C1−C6アルキル、置換もしくは非置換C2−C6アルケニル、またはC1−C6アルキレン−O−アルキルから選択される、請求項71に記載の化合物。
- R11は、H、置換もしくは非置換アルコキシ、または−(C=O)Hから選択される、請求項71〜75のいずれか一項に記載の化合物。
- R11は、H、置換もしくは非置換アルコキシ、または−(C=O)Hから選択される、請求項76に記載の化合物。
- Rは、置換もしくは非置換炭化水素基から選択される、請求項71〜77のいずれか一項に記載の化合物。
- Rは、置換もしくは非置換C1−C6アルキルから選択される、請求項78に記載の化合物。
- 前記化合物は、式IC:
の化合物である、請求項71〜79のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記化合物は、式ID:
の化合物である、請求項80に記載の化合物。 - 前記化合物は、式IE:
の化合物である、請求項80に記載の化合物。 - 前記化合物は、式IF:
の化合物である、請求項80に記載の化合物。 - 前記化合物は、約20nM未満の癌細胞集団に対するIC50を有する、請求項71〜83のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物は、コルヒチン結合部位で、β−チューブリンに結合する、請求項71〜84のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物は、コルヒチンの前記結合エネルギー未満の結合エネルギーを有する、請求項85に記載の化合物。
- 癌を治療するための、請求項71〜86のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記癌は、肺癌、子宮頸癌、卵巣癌、CNSの癌、皮膚癌、前立腺癌、肉腫、乳癌、白血病、結腸直腸癌、頭部癌、頸部癌、または腎癌から選択される、請求項87に記載の化合物。
- 前記癌は、乳癌、急性白血病、慢性白血病、結腸直腸癌、または脳腫瘍から選択される、請求項88に記載の化合物。
- 前記癌は、癌腫である、請求項89に記載の化合物。
- 前記癌腫は、小細胞癌腫、子宮頸癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、前立腺癌腫、卵巣癌腫、黒色腫、乳癌腫、または結腸直腸癌腫から選択される、請求項90に記載の化合物。
- 前記癌腫は、肺癌腫、子宮頸癌腫、腺癌腫、神経膠腫、前骨髄球性白血病、T細胞白血病、神経芽腫、リンパ腫、膵臓癌、およびALLから選択される、請求項91に記載の化合物。
- 放射線療法と組み合わせた、請求項71〜86のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項71〜86にいずれか一項に記載の化合物、ならびに少なくとも1つの薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含む、薬学的組成物。
- 抗癌剤、および請求項71〜86のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 前記抗癌剤は、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、チロシンキナーゼ阻害剤、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、他の血管新生阻害剤、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項95に記載の組成物。
- 哺乳動物における癌を治療するための方法であって、治療的有効量の請求項71〜86のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 前記化合物は、放射線療法と併用される、請求項97に記載の方法。
- 哺乳動物における癌を治療するための方法であって、治療的有効量の請求項94〜96のいずれか一項に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 前記組成物は放射線療法と併用される、請求項99に記載の方法。
- 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項97〜100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は、肺癌、子宮頸癌、卵巣癌、CNSの癌、皮膚癌、前立腺癌、肉腫、乳癌、白血病、結腸直腸癌、頭部癌、頸部癌、または腎癌から選択される、請求項97〜101のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は、乳癌、急性白血病、慢性白血病、結腸直腸癌、または脳腫瘍から選択される、請求項97〜101のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は、癌腫である、請求項97〜101のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌腫は、小細胞癌腫、子宮頸癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、前立腺癌腫、卵巣癌腫、黒色腫、乳癌腫、または結腸直腸癌腫から選択される、請求項104に記載の方法。
- 前記癌腫は、肺癌腫、子宮頸癌腫、腺癌腫、神経膠腫、前骨髄球性白血病、T細胞白血病、神経芽腫、リンパ腫、膵臓癌、およびALLから選択される、請求項105に記載の方法。
- 前記化合物は、経口および/または非経口投与される、請求項97に記載の方法。
- 前記組成物は、経口および/または非経口投与される、請求項99に記載の方法。
- 前記化合物は、静脈内および/または腹腔内投与される、請求項97に記載の方法。
- 前記組成物は、静脈内および/または腹腔内投与される、請求項99に記載の方法。
- 哺乳動物の癌の治療のための薬剤の製造のための、請求項71〜86のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 哺乳動物における癌の治療のための薬剤の製造のための、請求項94〜96のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 哺乳動物における癌を治療するための、請求項71〜86のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 放射線療法と組み合わせた前記化合物の使用をさらに含む、請求項113に記載の使用。
- 哺乳動物における癌を治療するための、請求項94〜96のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 放射線療法と組み合わせた前記組成物の使用をさらに含む、請求項115に記載の使用。
- 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項111〜116のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌は、肺癌、子宮頸癌、卵巣癌、CNSの癌、皮膚癌、前立腺癌、肉腫、乳癌、白血病、結腸直腸癌、頭部癌、頸部癌、または腎癌から選択される、請求項111〜117のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌は、乳癌、急性白血病、慢性白血病、結腸直腸癌、または脳腫瘍から選択される、請求項111〜117のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌は、癌腫である、請求項111〜117のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌腫は、小細胞癌腫、子宮頸癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、前立腺癌腫、卵巣癌腫、黒色腫、乳癌腫、または結腸直腸癌腫から選択される、請求項120に記載の方法。
- 前記癌腫は、肺癌腫、子宮頸癌腫、腺癌腫、神経膠腫、前骨髄球性白血病、T細胞白血病、神経芽腫、リンパ腫、膵臓癌、およびALLから選択される、請求項121に記載の方法。
- 前記化合物は、経口および/または非経口投与可能である、請求項111または113に記載の使用。
- 前記組成物は、経口および/または非経口投与可能である、請求項112または115に記載の使用。
- 前記化合物は、静脈内および/または腹腔内投与可能である、請求項111または113に記載の使用。
- 前記組成物は、静脈内および/または腹腔内投与可能である、請求項112または115に記載の使用。
- 式IX:
の化合物であって、式中、
Zは、OまたはSであり、
R1AおよびR1Bはそれぞれ独立して、H、または置換もしくは非置換炭化水素基から選択され、
R12は、H、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルから選択され、
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ基、置換もしくは非置換炭化水素基、置換もしくは非置換ヘテロ基、置換もしくは非置換炭素環式基、置換もしくは非置換複素環式基、置換もしくは非置換芳香族、または置換もしくは非置換ヘテロ芳香族から選択され、
Rは、H、または置換もしくは非置換炭化水素基から選択される、化合物、
ならびに/またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、もしくはそれらの組み合わせ。 - R2およびR3はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換芳香族基、置換もしくは非置換ヘテロ芳香族基、置換もしくは非置換炭素環式基、または置換もしくは非置換複素環式基から選択される、請求項127に記載の化合物。
- R2およびR3はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキル、CH2OH、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヒドロキシアルキル、置換もしくは非置換シアノアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルキルヘテロアリール、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−O−シクロアルキル、アルキレン−O−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−O−アルキレン−シクロアルキル、またはアルキレン−O−アルキレン−ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項127に記載の化合物。
- R2およびR3はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換C1−C6アルキル、置換もしくは非置換C2−C6アルケニル、置換もしくは非置換C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキレン−O−アルキル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアリール、または置換もしくは非置換アルキルヘテロアリールから選択される、請求項127に記載の化合物。
- R2およびR3はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換C1−C6アルキル、置換もしくは非置換C2−C6アルケニル、またはC1−C6アルキレン−O−アルキルから選択される、請求項127に記載の化合物。
- R1AおよびR1Bはそれぞれ独立して、H、または置換もしくは非置換アルキル基から選択される、請求項127〜131のいずれか一項に記載の化合物。
- R12は、置換もしくは非置換アルコキシ、または置換もしくは非置換アルキルから選択される、請求項132に記載の化合物。
- R12は、置換もしくは非置換C1−C6アルコキシ基、または置換もしくは非置換C1−C6アルキル基から選択される、請求項133に記載の化合物。
- R12は、置換もしくは非置換C1−C6アルコキシ基から選択される、請求項134に記載の化合物。
- Rは、置換もしくは非置換炭化水素基から選択される、請求項127〜135のいずれか一項に記載の化合物。
- Rは、置換もしくは非置換C1−C6アルキルから選択される、請求項136に記載の化合物。
- 前記化合物は、式IXA:
の化合物である、請求項127〜137のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記化合物は、式IXB:
の化合物である、請求項138に記載の化合物。 - 前記化合物は、式IXC:
の化合物である、請求項139に記載の化合物。 - C7における配置は、S配置である、請求項127〜140のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物は、約20nM未満の癌細胞集団に対するIC50を有する、請求項127〜141のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物は、コルヒチン結合部位で、β−チューブリンに結合する、請求項127〜142のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物は、コルヒチンの前記結合エネルギー未満の結合エネルギーを有する、請求項143に記載の化合物。
- 癌を治療するための、請求項127〜144のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記癌は、肺癌、子宮頸癌、卵巣癌、CNSの癌、皮膚癌、前立腺癌、肉腫、乳癌、白血病、結腸直腸癌、頭部癌、頸部癌、または腎癌から選択される、請求項145に記載の化合物。
- 前記癌は、乳癌、急性白血病、慢性白血病、結腸直腸癌、または脳腫瘍から選択される、請求項146に記載の化合物。
- 前記癌は、癌腫である、請求項147に記載の化合物。
- 前記癌腫は、小細胞癌腫、子宮頸癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、前立腺癌腫、卵巣癌腫、黒色腫、乳癌腫、または結腸直腸癌腫から選択される、請求項148に記載の化合物。
- 前記癌腫は、肺癌腫、子宮頸癌腫、腺癌腫、神経膠腫、前骨髄球性白血病、T細胞白血病、神経芽腫、リンパ腫、膵臓癌、およびALLから選択される、請求項149に記載の化合物。
- 放射線療法と組み合わせた、請求項127〜144のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項127〜144のいずれか一項に記載の化合物、ならびに少なくとも1つの薬学的に許容される担体、および/または希釈剤を含む、薬学的組成物。
- 抗癌剤、および請求項127〜144のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 前記抗癌剤は、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、チロシンキナーゼ阻害剤、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、他の血管新生阻害剤、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項153に記載の組成物。
- 哺乳動物における癌を治療するための方法であって、治療的有効量の請求項127〜144のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 前記化合物は、放射線療法と併用される、請求項155に記載の方法。
- 哺乳動物における癌を治療するための方法であって、治療的有効量の請求項152〜154のいずれか一項に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 前記組成物は放射線療法と併用される、請求項157に記載の方法。
- 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項155〜158のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は、肺癌、子宮頸癌、卵巣癌、CNSの癌、皮膚癌、前立腺癌、肉腫、乳癌、白血病、結腸直腸癌、頭部癌、頸部癌、または腎癌から選択される、請求項155〜159のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は、乳癌、急性白血病、慢性白血病、結腸直腸癌、または脳腫瘍から選択される、請求項155〜159のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は、癌腫である、請求項155〜159のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌腫は、小細胞癌腫、子宮頸癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、前立腺癌腫、卵巣癌腫、黒色腫、乳癌腫、または結腸直腸癌腫から選択される、請求項162に記載の方法。
- 前記癌腫は、肺癌腫、子宮頸癌腫、腺癌腫、神経膠腫、前骨髄球性白血病、T細胞白血病、神経芽腫、リンパ腫、膵臓癌、およびALLから選択される、請求項163に記載の方法。
- 前記化合物は、経口および/または非経口投与される、請求項155に記載の方法。
- 前記組成物は、経口および/または非経口投与される、請求項157に記載の方法。
- 前記化合物は、静脈内および/または腹腔内投与される、請求項155に記載の方法。
- 前記組成物は、静脈内および/または腹腔内投与される、請求項157に記載の方法。
- 哺乳動物における癌の治療のための薬剤の製造ための、請求項127〜144のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 哺乳動物における癌の治療のための薬剤の製造のための、請求項152〜154のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 哺乳動物における癌を治療するための、請求項127〜144のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 放射線療法と組み合わせた前記化合物の使用をさらに含む、請求項171に記載の使用。
- 哺乳動物における癌を治療するための、請求項152〜154のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 放射線療法と組み合わせた前記組成物の使用をさらに含む、請求項173に記載の使用。
- 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項169〜174のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌は、肺癌、子宮頸癌、卵巣癌、CNSの癌、皮膚癌、前立腺癌、肉腫、乳癌、白血病、結腸直腸癌、頭部癌、頸部癌、または腎癌から選択される、請求項169〜175のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌は、乳癌、急性白血病、慢性白血病、結腸直腸癌、または脳腫瘍から選択される、請求項169〜175のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌は、癌腫である、請求項169〜175のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌腫は、小細胞癌腫、子宮頸癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、前立腺癌腫、卵巣癌腫、黒色腫、乳癌腫、または結腸直腸癌腫から選択される、請求項178に記載の方法。
- 前記癌腫は、肺癌腫、子宮頸癌腫、腺癌腫、神経膠腫、前骨髄球性白血病、T細胞白血病、神経芽腫、リンパ腫、膵臓癌、およびALLから選択される、請求項179に記載の方法。
- 前記化合物は、経口および/または非経口投与可能である、請求項169または171に記載の使用。
- 前記組成物は、経口および/または非経口投与可能である、請求項170または173に記載の使用。
- 前記化合物は、静脈内および/または腹腔内投与可能である、請求項169または171に記載の使用。
- 前記組成物は、静脈内および/または腹腔内投与可能である、請求項170または173に記載の使用。
- 式X:
の化合物であって、式中、
Zは、OまたはSであり、
Yは、NHまたはCH2であり、
R10は、H、置換もしくは非置換炭化水素基、または置換もしくは非置換ヘテロ基から選択され、
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ基、置換もしくは非置換炭化水素基、置換もしくは非置換ヘテロ基、置換もしくは非置換炭素環式基、置換もしくは非置換複素環式基、置換もしくは非置換芳香族、または置換もしくは非置換ヘテロ芳香族から選択され、
Rは、H、または置換もしくは非置換炭化水素基から選択される、化合物、
ならびに/またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、もしくはそれらの組み合わせ。 - R2およびR3はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換芳香族基、置換もしくは非置換ヘテロ芳香族基、置換もしくは非置換炭素環式基、または置換もしくは非置換複素環式基から選択される、請求項185に記載の化合物。
- R2およびR3はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキル、CH2OH、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヒドロキシアルキル、置換もしくは非置換シアノアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルキルヘテロアリール、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−O−シクロアルキル、アルキレン−O−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−O−アルキレン−シクロアルキル、またはアルキレン−O−アルキレン−ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項185に記載の化合物。
- R2およびR3はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換C1−C6アルキル、置換もしくは非置換C2−C6アルケニル、置換もしくは非置換C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキレン−O−アルキル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアリール、または置換もしくは非置換アルキルヘテロアリールから選択される、請求項185に記載の化合物。
- R2およびR3はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換C1−C6アルキル、置換もしくは非置換C2−C6アルケニル、またはC1−C6アルキレン−O−アルキルから選択される、請求項185に記載の化合物。
- R10は、置換もしくは非置換炭化水素基、または置換もしくは非置換ヘテロ基から選択される、請求項185〜189のいずれか一項に記載の化合物。
- R10は、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換芳香族基、置換もしくは非置換ヘテロ芳香族基、置換もしくは非置換炭素環式基、または置換もしくは非置換複素環式基から選択される、請求項190に記載の化合物。
- R10は、置換もしくは非置換アルキル、CH2OH、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヒドロキシアルキル、置換もしくは非置換シアノアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルキルヘテロアリール、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−O−シクロアルキル、アルキレン−O−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−O−アルキレン−シクロアルキル、またはアルキレン−O−アルキレン−ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項191に記載の化合物。
- R10は、置換もしくは非置換C1−C6アルキル、置換もしくは非置換C2−C6アルケニル、置換もしくは非置換C2−C6アルキニル、置換もしくは非置換C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキレン−O−アルキル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアリール、または置換もしくは非置換アルキルヘテロアリールから選択される、請求項192に記載の化合物。
- R10は、置換もしくは非置換C1−C6アルキル、または置換もしくは非置換C2−C6アルケニル、またはC1−C6アルキニルから選択される、請求項193に記載の化合物。
- R10は、置換もしくは非置換C1−C6アルキルから選択される、請求項194に記載の化合物。
- Rは、置換もしくは非置換炭化水素基から選択される、請求項185〜195のいずれか一項に記載の化合物。
- Rは、置換もしくは非置換C1−C6アルキルから選択される、請求項196に記載の化合物。
- 前記化合物は、式XAおよび/またはXB:
の化合物である、請求項185〜196のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記化合物は、式XCおよび/またはXD:
の化合物である、請求項198に記載の化合物。 - 前記化合物は、式XEおよび/またはXF:
の化合物である、請求項198に記載の化合物。 - C7における配置は、S配置である、請求項185〜200のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物は、約20nM未満の癌細胞集団に対するIC50を有する、請求項185〜201のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物は、コルヒチン結合部位で、β−チューブリンに結合する、請求項185〜202のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物は、コルヒチンの前記結合エネルギー未満の結合エネルギーを有する、請求項203に記載の化合物。
- 癌の治療のための、請求項185〜204のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記癌は、肺癌、子宮頸癌、卵巣癌、CNSの癌、皮膚癌、前立腺癌、肉腫、乳癌、白血病、結腸直腸癌、頭部癌、頸部癌、または腎癌から選択される、請求項205に記載の化合物。
- 前記癌は、乳癌、急性白血病、慢性白血病、結腸直腸癌、または脳腫瘍から選択される、請求項206に記載の化合物。
- 前記癌は、癌腫である、請求項207に記載の化合物。
- 前記癌腫は、小細胞癌腫、子宮頸癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、前立腺癌腫、卵巣癌腫、黒色腫、乳癌腫、または結腸直腸癌腫から選択される、請求項208に記載の化合物。
- 前記癌腫は、肺癌腫、子宮頸癌腫、腺癌腫、神経膠腫、前骨髄球性白血病、T細胞白血病、神経芽腫、リンパ腫、膵臓癌、およびALLから選択される、請求項209に記載の化合物。
- 放射線療法と組み合わせた、請求項185〜204のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項185〜204のいずれか一項に記載の化合物、ならびに少なくとも1つの薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含む、薬学的組成物。
- 抗癌剤、および請求項185〜204のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 前記抗癌剤は、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、チロシンキナーゼ阻害剤、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、他の血管新生阻害剤、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項213に記載の組成物。
- 哺乳動物における癌を治療するための方法であって、治療的有効量の請求項185〜204のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 前記化合物は、放射線療法と併用される、請求項215に記載の方法。
- 哺乳動物における癌を治療するための方法であって、治療的有効量の請求項212〜214のいずれか一項に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 前記組成物は、放射線療法と併用される、請求項217に記載の方法。
- 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項215〜218のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は、肺癌、子宮頸癌、卵巣癌、CNSの癌、皮膚癌、前立腺癌、肉腫、乳癌、白血病、結腸直腸癌、頭部癌、頸部癌、または腎癌から選択される、請求項215〜219のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は、乳癌、急性白血病、慢性白血病、結腸直腸癌、または脳腫瘍から選択される、請求項215〜219のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は、癌腫である、請求項215〜219のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌腫は、小細胞癌腫、子宮頸癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、前立腺癌腫、卵巣癌腫、黒色腫、乳癌腫、または結腸直腸癌腫から選択される、請求項222に記載の方法。
- 前記癌腫は、肺癌腫、子宮頸癌腫、腺癌腫、神経膠腫、前骨髄球性白血病、T細胞白血病、神経芽腫、リンパ腫、膵臓癌、およびALLから選択される、請求項223に記載の方法。
- 前記化合物は、経口および/または非経口投与される、請求項215に記載の方法。
- 前記組成物は、経口および/または非経口投与される、請求項217に記載の方法。
- 前記化合物は、静脈内および/または腹腔内投与される、請求項215に記載の方法。
- 前記組成物は、静脈内および/または腹腔内投与される、請求項217に記載の方法。
- 哺乳動物における癌の治療のための薬剤の製造のための、請求項185〜204のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 哺乳動物における癌の治療のための薬剤の製造のための、請求項212〜214のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 哺乳動物における癌を治療するための、請求項185〜204のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 放射線療法と組み合わせた前記化合物の使用をさらに含む、請求項231に記載の使用。
- 哺乳動物における癌を治療するための、請求項212〜214のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 放射線療法と組み合わせた前記組成物の使用をさらに含む、請求項233に記載の使用。
- 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項229〜234のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌は、肺癌、子宮頸癌、卵巣癌、CNSの癌、皮膚癌、前立腺癌、肉腫、乳癌、白血病、結腸直腸癌、頭部癌、頸部癌、または腎癌から選択される、請求項229〜235のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌は、乳癌、急性白血病、慢性白血病、結腸直腸癌、または脳腫瘍から選択される、請求項229〜235のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌は、癌腫である、請求項229〜235のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌腫は、小細胞癌腫、子宮頸癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、前立腺癌腫、卵巣癌腫、黒色腫、乳癌腫、または結腸直腸癌腫から選択される、請求項238に記載の方法。
- 前記癌腫は、肺癌腫、子宮頸癌腫、腺癌腫、神経膠腫、前骨髄球性白血病、T細胞白血病、神経芽腫、リンパ腫、膵臓癌、およびALLから選択される、請求項239に記載の方法。
- 前記化合物は、経口および/または非経口投与可能である、請求項229または231に記載の使用。
- 前記組成物は、経口および/または非経口投与可能である、請求項230または233に記載の使用。
- 前記化合物は、静脈内および/または腹腔内投与可能である、請求項229または231に記載の使用。
- 前記組成物は、静脈内および/または腹腔内投与可能である、請求項230または233に記載の使用。
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