RU2678440C1 - ПРОИЗВОДНОЕ 1",2",3"-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[5",6":5',4']1H-(aR,1S)-1-АЦЕТАМИДО-6',7'-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА[2',3'-f]-2,3-ДИГИДРОФУРАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ - Google Patents
ПРОИЗВОДНОЕ 1",2",3"-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[5",6":5',4']1H-(aR,1S)-1-АЦЕТАМИДО-6',7'-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА[2',3'-f]-2,3-ДИГИДРОФУРАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2678440C1 RU2678440C1 RU2018127160A RU2018127160A RU2678440C1 RU 2678440 C1 RU2678440 C1 RU 2678440C1 RU 2018127160 A RU2018127160 A RU 2018127160A RU 2018127160 A RU2018127160 A RU 2018127160A RU 2678440 C1 RU2678440 C1 RU 2678440C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acetamido
- dihydrocyclohepta
- trimethoxybenzo
- derivative
- dmso
- Prior art date
Links
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical class C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 9
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- NMKUAEKKJQYLHK-UHFFFAOYSA-N Allocolchicine Natural products CC(=O)NC1CCC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 NMKUAEKKJQYLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 4-methoxyphenylthio Chemical group 0.000 description 4
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 4
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- NMKUAEKKJQYLHK-KRWDZBQOSA-N methyl (7s)-7-acetamido-1,2,3-trimethoxy-6,7-dihydro-5h-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulene-9-carboxylate Chemical class CC(=O)N[C@H]1CCC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 NMKUAEKKJQYLHK-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 2
- 150000001717 carbocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 2
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N n-hydroxy-4-[[(2r)-3-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2,4-dihydroquinoxalin-1-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CS1 HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 2
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 1
- FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N (4-butylcyclohexyl) N-[(2S)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]pentan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCCC1CCC(CC1)OC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2CCNC2=O)C=O FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-tetradecoxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N 0.000 description 1
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 8-(3-pentylamino)-2-methyl-3-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC1=NN2C(NC(CC)CC)=C3CCCC3=NC2=C1C1=CC=C(OC)C=C1Cl LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006617 Intramolecular Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 208000036815 beta tubulin Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- BPMPPVUBRPXMNX-UHFFFAOYSA-N butyl carbamimidothioate Chemical compound CCCCSC(N)=N BPMPPVUBRPXMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004814 combretastatins Chemical class 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]butyl]-4-(1,8-naphthyridin-2-yl)butanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=CC=C1C(O1)=NN=C1CCCCNC(=O)CCCC1=CC=C(C=CC=N2)C2=N1 RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000007934 α,β-unsaturated carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1H-(aR, 1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидрофурана формулы:где X, Y, Z - заместители, Х=Н, Me, Y=H, Me, CF, Cl, Z=H, H; О и его применению в качестве активного компонента противоопухолевых лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний. Технический результат - повышение апоптозиндуцирующей активности и активности при ингибировании пролиферации опухолевых клеток. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к области органической химии, к гетероциклическим соединениям, содержащим пятичленные кольца, конденсированные с другими ядрами, с одним атомом кислорода в качестве гетероатома, а именно к дигидрофуранам, только с атомами водорода или радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода, непосредственно связанные с атомами углерода гетероциклического кольца, с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами углерода гетероциклического кольца, и касается производных 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1H-(aR, 1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидрофурана и его применения в качестве активного компонента противоопухолевых лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.
В настоящее время онкологические заболевания являются одной из основных причин смерти во всем мире. В 2007 году зарегистрировано 7,9 миллиона случаев смерти от этой болезни. По прогнозам, число случаев смерти от онкологических заболеваний в мире будет продолжать расти и в 2030 году достигнет 12 миллионов. В связи с этим, синтез новых соединений и создание на их основе противоопухолевых препаратов, обладающих улучшенными фармакокинетическими свойствами, является актуальной задачей здравоохранения.
Известны химические соединения, противоопухолевое действие которых заключается в ингибировании митоза активно пролиферирующих опухолевых клеток.
Цитотоксическая и противоопухолевая активность известных антимитотических соединений обусловлена нарушением обратимости процесса полимеризации и деполимеризации белковых молекул α- и β-тубулина, что приводит к нарушению формирования митотического веретена, образование которого предшествует делению клетки (Biochem. Pharmacol., 1976, 25, 138).
Известно достаточно большое количество химических соединений, обладающих цитотоксической активностью по отношению ко многим видам опухолевых клеток. К таким соединениям относятся алкалоиды ряда колхицина, комбретастатин А-4 и его производные, 4-арилкумарины, а также индольные производные аллоколхицина. Однако, каждый из них имеет недостатки.
Недостатком комбретастатина А-4 (US 4996237 А, кл. С07С 43/23, C07D 317/64, A61K 31/075, опубл. 1991.02.26) и его производных (US 2009186857 А, кл. A61K 31/66, опубл. 2009.07.23,) является низкая эффективность за счет нежелательных побочных эффектов при применении in vivo вследствие их самопроизвольного превращения из активной цис-формы в неактивную транс-форму (Curr. Opin. Pharmacol., 2001, 1, 370). 4-арилкумарины проявляют низкую антипролиферацинную и апоптозиндуцирующую активность по сравнению с производными комбретастатина и колхицина (J. Med. С hem. 2003, 46, 5437; J. Med. Chem. 2011, 54, 3153).
Известны, например, колхицин и его производные из патентных документов: WO 2011022805 (А1), кл. A61K 31/165, А61Р 35/00, С07С 233/32, опубл. 2011.03.03 г.; WO 2010105172 (А1), кл. A01N 37/18, A61K 31/16, опубл. 2010.09.16 г.; ЕР 2056812 А1, кл. A61K 31/165, А61Р 35/04, опубл. 2009.05.13 г.; US 2004204370 А1, кл. С07С 323/41, С07С 323/42, С07С 323/60, опубл. 2004.10.14 г.
Известны соединения с колхициновым скелетом для получения лекарственнных препаратов с противоопухолевой активностью (RU 99100326 А, кл. С07С 49/755, С07С 323/22, C07D 265/34, A61K 31/12, А61Р 35/00, опубл. 20.11.2000 г.).
Известны производные колхицина, которые проявляют противоопухолевую и антипролиферативную активность (RU 2181354 C2, кл. С07С 49/755, C07D 265/36, A61K 31/1222, A61K 31/165, А61Р 35/00, опубл. 20.04.02 г.).
Известны производные N-деацитилтиоколхицина, которые обладают антипролиферативной активностью (RU 2257379 C2, кл. С07С 323/41, С07С 323/44, A61K 31/165, A61K 31/17, А61Р 35/00, А61Р 19/02, опубл. 27.07.05 г.).
Недостатком колхицина и его производных является возникновение побочных эффектов при их применении, в частности, значительная неспецифическая токсичность (Med. Res. Rev. 2008, 28, 155-183; Chem. Nat. Prod. 1998, 34, 343), что делает невозможным их использование в качестве противоопухолевых препаратов.
Известны производные индола, используемые в качестве ингибитора тирозинкиназы и противоопухолевого средства (RU 2155187 C2, кл. C07D 209/30, C07D 209/42, A61K 31/40, A61K 31/44, А61Р 35/00, опубл. 27.08.2000 г.)
Известно соединение 4-(1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пирро-3-ил)-1Н-индол-3-ил)бутилкарбамимидотиоат, содержащий 1Н-индольный фрагмент, для использования в терапии рака толстой кишки, молочной железы, меланомы, лейкоза (RU 2441000, кл. C07D 403/04, А61Р 35/00, опубл. 27.01.12 г.).
Известно индольное производное аллоколхицина (N.S. Sitnikjov et al., Chem. Eur. J. 2012, 18, 12096), представленное формулой:
Известное индольное производное аллоколхицина представляет собой карбоциклическое соединение, содержащее конденсированное триметоксизамещенное бензольное кольцо, циклогептановое кольцо с ацетамидной группой и индольный фрагмент, обладает всеми вышеперечисленными недостатками.
Известно индольное производное аллоколхицина (Eur. J. Org. Chem., 2016, 5620-5623; Eur. J. Med. Chem., 2017, 141, 51-60, RU 2630303 C1), синтезированное из природного колхицина и представленное формулой:
Известное индольное производное представляет собой конденсированное карбоциклическое соединение, содержащее монобромированное триметоксизамещенное бензольное кольцо, конденсированное с циклогептановым кольком, содержащим ацетамидный заместитель, и индольным ядром.
Известны фурановые производные аллоколхицина (RU 2593998 C1), представленные общей формулой:
где Х=O, ОН, а заместитель R представляет собой группы -СН2ОН, -СН(СН3)ОН, -СН2СН2ОН, -СН2ОАс
Недостатками данных производных являются недостаточная противоопухолевая активность и высокая системная токсичность, сложность указанного в патентных и непатентных документах метода синтеза, а также ограничения для дальнейшей функционализации веществ.
Наиболее близкой по технической сущности и достигаемому результату к предлагаемой группе изобретений является группа изобретений «Производное N-((1S)-1',2',3'-триметокси-6,7-дигидро-1Н-бензо[5',6':5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил) ацетамида и его применение», защищенная патентом RU 2538982 C1, опубл. 10.01.2015 г., кл. C07D 307/78, C07D 405/06, A61K 31/343, A61K 35/00 (Yu. V. Voitovich at al., J. Med. Chem. 2015, 58, 692).
Недостатком указанных соединений является недостаточная противоопухолевая активность в отношении многих клеточных линий, высокая системная токсичность для организма и неспособность к ковалентному взаимодействию с таргетным белком тубулином.
В задачу изобретения положено создание оптически чистых производных аллоколхицина с одним стереоцентром при ацетамидной группе и содержащих дигидрофурановый фрагмент, содержащий двойную углерод-углеродную экзо-связь в положении «3» гетероциклического фрагмента, а также создание оптически чистых производных аллоколхицина с одним стереоцентром при ацетамидной группе и содержащих пятичленный лактонный цикл, конденсированный с колхициновым скелетом, и двойную углерод-углеродную экзо-связь в положении «3» гетероциклического фрагмента, сопряженную с карбонильной группой лактона.
Технический результат от использования изобретения заключается в повышении способности взаимодействия соединения с внутриклеточным белком-мишенью, повышении апоптоз-индуцирующей активности и цитотоксичности в отношении многих типов раковых клеток посредством ковалентного связывания с группами, содержащими подвижный атом водорода, например, тиольными группами в составе остатков цистеина.
Это достигается тем, что производное 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR, 1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидрофурана формулы:
где X, Y, Z - заместители,
Х=Н; Me,
Y=H; Me; CF3; Cl,
Z=H, H, O,
При X=Y=H, Z=H, H это 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR, 1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидро-3-метиленбензофуран.
При X=Me, Y=H, Z=H, H это 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR, 1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидро-3-этилиденбензофуран.
При X=Y=Me, Z=H, H это 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR, 1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидро-3-(1-метил)этилиденбензофуран.
При X=Y=H, Z=O, H это 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1H-(aR, 1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидро-3-метиленбензофуран-2-он.
При X=Y=Me, Z=O, H это 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR, 1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидро-3-(1-метил)-этилиденбензофуран-2-он.
При Х=Н, Y=Me, Z=O, H это 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR, 1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидро-3-этилиденбензофуран-2-он.
При Х=Н, Y=Cl, Z=O, H это 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR, 1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидро-3-хлорометиленбензофуран-2-он.
При Х=Н, Y=CF3, Z=O, H это 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR, 1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидро-3-(2,2,2-трифтороэтилиден)-бензофуран-2-он.
Это достигается также тем, что производное 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR, 1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидрофурана применяют в качестве активного компонента противоопухолевого лекарственного средства для лечения онкологических заболеваний.
На фиг. 1 представлена схема получения производного 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR, 1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидрофурана.
В Таблице 1 представлены результаты биологических испытаний, отражающие активность при ингибировании пролиферации опухолевых клеток производными 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR, 1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидрофурана к клеткам НЕК, Colo, и Mia.
Получение производного 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR, 1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидрофурана осуществляют следующим образом.
На первом этапе из колхицина синтезируют колхицеин. Для этого раствор колхицина (1.5 г, 3.75 ммоль) в 15 мл уксусной кислоты смешивают с 90 мл 0.1М раствора HCl. Полученную смесь перемешивают при 100°С в течение трех часов. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют Na2CO3 (тв.) до исчезновения запаха уксусной кислоты. Полученный желтый раствор экстрагируют CHCl3, органический слой промывают насыщенным раствором NaCl и сушат над Na2SO4. После упаривания растворителя и удаления всех летучих веществ в вакууме получают 1.42 г (3.63 ммоль, 98%) колхицеина в виде зеленоватой пены, который затем используют без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 8.63 (d, J=7.3 Hz, 1Н), 7.32 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (d, J=11.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.43-4.27 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.35-1.89 (m, 4H), 1.87 (s, 3H).
Тпл = 150°C. T пл. лит = 150°C.
Далее из колхицеина синтезируют иодо-колхинол. Для этого раствор колхицеина (1.42 г, 3.63 ммоль) в 29 мл воды охлаждают до 0°С, затем к раствору добавляют NaOH (1.45 г, 36.3 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора йода (2.82 г, 11.1 ммоль) и NaI (15.83 г, 85.1 ммоль) в 143 мл воды в течение часа. Полученный раствор перемешивают 90 минут при температуре 0-5°С. Затем полученный желто-коричневый раствор доводят до комнатной температуры и добавляют эквивалентное количество Na2SO3 для нейтрализации избытка йода, цвет раствора изменяется на оранжевый. После этого добавляли HCl (конц.) до рН=2, при этом выпадают желто-зеленые кристаллы, которые отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат под вакуумом. Оставшийся маточный раствор трижды экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором NaCl и сушат над сульфатом натрия. После упаривания растворителя полученные желтоватые кристаллы добавляют к кристаллам, выделенным ранее фильтрованием. После проведения колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ПЭ/ЭА/EtOH 3:1:1) йод-колхинол получают в виде светло-желтого порошка (1.25 г, 2.6 ммоль, 70%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 10.28 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.0 Hz, 1Н), 7.56 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.23-1.87 (m, 4H), 1.87 (s, 3Н). Тпл = 238°C. Тпл. лит = 238°C [12].
На следующем этапе синтезируют O-аллиловый эфир иод-колхинола. Для этого смесь иод-колхинола (1,00 г, 2,06 ммоль), аллилбромида (0,50 г, 4,12 ммоль) и карбоната калия (0,85 г, 6,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) нагревают до 60°С и перемешивают в течение 15 ч, далее растворитель удаляют при пониженном давлении, а продукт выделяют с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, элюент ПЭ/ЭА/EtOH 6:1:1. Аллиловый эфир иод-колхинола был получен в виде светло-бежевых кристаллов с выходом 73%.
Соединения 4b, 4с были синтезированы аналогично.
Соединение 4а.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 1Н NMR (400 MHz, dmso) δ 8.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.12-6.06 (m, 1H), 5.56 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.66 (br.s, 2H), 4.66-4.46 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.89-1.83 (m, 1H).
13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 168.48, 155.69, 152.46, 150.15, 142.51, 140.51, 139.43, 134.82, 133.20, 128.32, 122.85, 117.55, 108.20, 107.79, 83.24, 69.13, 60.60, 60.55, 55.82, 48.16, 38.39, 30.00, 22.64.
Соединение 4b.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.95 (dt, J=13.0, 6.5 Hz, 1H), 5.77-5.68 (m, 1H), 4.58 (dd, J=3.0, 1.5 Hz, 2H), 4.48 (dt, J=12.1, 7.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.90-1.88 (m, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, J=6.4, 1.2 Hz, 3H).
13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 168.42, 155.82, 152.44, 150.13, 142.43, 140.50, 139.42, 134.81, 129.89, 128.15, 125.95, 125.38, 122.88, 108.20, 107.79, 83.33, 69.03, 60.61, 60.54, 55.82, 48.14, 38.46, 22.63, 17.63.
Соединение 4c.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.47 (t, J=6.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.48 (dt, J=12.0, 7.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.16 (dt, J=12.1, 8.6 Hz, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.76 (s, 3H).
13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 168.47, 156.01, 152.44, 150.14, 142.46, 140.52, 139.42, 137.64, 134.83, 128.18, 122.91, 119.54, 108.21, 107.92, 83.57, 65.56, 60.61, 60.56, 55.83, 48.21, 38.36, 30.01, 25.50, 22.65, 18.16.
На последней стадии аллиловый эфир иод-колхинола вступал во внутримолекулярную реакцию Хека. В колбу Шленка поместили аллиловый эфир иод-колхинола (0,50 г, 0,95 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,035 г, 0,05 ммоль) и ацетат калия (1,90 ммоль, 0,18 г), заполнили колбу аргоном и в инертной атмосфере прилили 15 мл диметилсульфоксида. Реакция протекала при 80°С в течение 10 часов. После окончания реакции в реакционную смесь добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента ПЭ/ЭА/этанол 7:1:1. Выход реакции составлял 86%, продукт выделяли в виде белых кристаллов, Т пл. = 198°С.
Соединения 5b, 5с были синтезированы аналогично.
Соединение 5а.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.19-1.99 (m, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.85-1.78 (m, 1H).
13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 168.38, 162.52, 152.19, 150.31, 143.89, 143.25, 140.56, 134.74, 126.57, 124.31, 123.61, 122.08, 108.03, 105.23, 99.63, 74.91, 60.55, 55.82, 48.50, 38.16, 29.94, 22.62.
Соединение 5b.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.38 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.71 (q, J=12.5, 1H), 4.61-4.52 (m, 2H), 4.48-4.45 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.14-2.00 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.72 (d, J=6.2 Hz, 3H).
13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 168.75, 159.16, 152.46, 150.75, 141.74, 140.99, 138.72, 135.20, 127.34, 126.56, 126.20, 125.06, 116.81, 108.51, 104.73, 76.19, 61.01, 60.95, 56.26, 48.69, 46.20, 38.94, 30.54, 23.08.
Соединения 5c.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.62 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.51-4.45 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.75 (s, 3H).
13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 168.47, 156.01, 152.45, 150.15, 142.46, 140.52, 139.43, 137.65, 134.83, 128.18, 122.91, 119.55, 108.21, 107.93, 83.58, 65.57, 60.62, 60.56, 55.83, 48.21, 38.37, 30.01, 25.50, 22.65, 18.17.
Для соединений 7а-е предварительно были синтезированы сложные эфиры α, β-ненасыщенных карбоновых кислот и иодоколхинола. Для этого иодоколхинол (1 экв.), акриловую кислоту (1 экв.), 4-диметиламинопиридин (0,1 экв.) и дициклогексилкарбодиимид (1,2 экв.) перемешивали в дихлорметане в течение суток в атмосфере аргона. После окончания реакции растворитель удалили при пониженном давлении, продукт выделили с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, элюент петролейный эфир - этилацетат - этанол 8-1-1. Сложный эфир иодоколхинола и акриловой кислоты был получен в виде серо-бежевых кристаллов с выходом 78%. Соединения 6b-е были синтезированы аналогично.
Соединение 6а.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.82 (s, 1Н), 6.64 (dd, J=17.2, 1.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.25 (dd, J=10.4, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (dt, J=12.0, 7.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.86 (s, 3H).
13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 168.50, 163.31, 152.99, 150.16, 149.71, 142.65, 140.48, 139.53, 134.90, 134.49, 133.64, 127.44, 122.15, 117.97, 108.22, 88.09, 60.78, 60.55, 55.86, 47.91, 38.30, 33.35, 22.64.
Соединение 6b.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.22 (dd, J=15.4, 7.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.21 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.49 (t, J=13.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.55 (dd, J=11.4, 5.8 Hz, 1H), 2.17 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.08 (dd, J=12.6, 6.9 Hz, 1H), 1.99 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.85 (s, 3H).
13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 168.47, 163.34, 152.96, 150.15, 149.88, 148.80, 142.55, 140.48, 139.45, 134.89, 133.45, 122.19, 121.27, 118.05, 108.22, 88.30, 60.77, 60.54, 55.85, 47.88, 38.30, 29.85, 22.63, 18.06.
Соединение 6c.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.38 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 (dd, J=15.9, 6.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.08 (dd, J=15.9, 2.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.48 (dt, J=12.0, 7.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.56 (dd, J=12.4, 5.4 Hz, 1H), 2.18 (dd, J=12.3, 6.4 Hz, 1H), 2.09 (dd, J=12.8, 6.7 Hz, 1H), 1.91 (dd, J=11.8, 6.9 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H).
13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 168.53, 161.53, 156.59, 153.04, 150.16, 149.41, 142.86, 140.48, 139.61, 134.91, 134.01, 132.69, 128.88, 122.07, 117.80, 108.22, 87.82, 60.78, 60.55, 55.86, 48.05, 33.35, 25.32, 22.64.
Соединение 6d.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.79 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.48 (dt, J=12.1, 7.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.55 (dd, J=12.8, 5.6 Hz, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.89 (dd, J=11.5, 6.6 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H).
13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 168.50, 161.28, 156.59, 153.01, 150.15, 149.50, 142.72, 141.14, 140.48, 139.54, 134.90, 133.79, 123.93, 122.11, 117.97, 108.23, 88.11, 60.77, 60.55, 55.86, 47.49, 33.35, 25.32.
Соединение 6е.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8.37 (d, J=8.5 Hz, 1Н), 7.75 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.50 (dt, J=15.5, 7.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.55 (dd, J=12.7, 5.5 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.16 (dd, J=12.3, 6.5 Hz, 1H), 2.08 (dd, J=12.7, 6.9 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.89 (dd, J=8.1, 4.0 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H).
13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 168.46, 163.32, 161.62, 152.93, 150.16, 149.92, 142.46, 140.48, 139.39, 134.89, 133.30, 122.25, 118.16, 114.35, 108.22, 88.62, 60.76, 60.54, 55.85, 47.86, 47.49, 33.35, 27.14, 25.32, 24.46.
На последней стадии был сформирован лактонный фрагмент по реакции Хека. Для этого сложный эфир, полученный на предыдущей стадии (1 экв.), смешивали с хлоридом (дифенилфосфиноферроцен)палладия(II) (0.05 экв.) и ацетатом калия (3 экв.). Реакцию проводили в диметилсульфоксиде при 80°С в атмосфере аргона. После окончания реакции в смесь добавили дистиллированную воду, проэкстагировали этилацетатом, органический слой высушили над сульфатом натрия, растворитель удалили при пониженном давлении, продукт выделили методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент петролейный эфир - этилацетат - этанол 10-1-1.
Соединение 7а.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.38 (d, J=8.4 Hz, 1Н), 7.74 (s, 1H), 7.55 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.50-4.44 (m, J=10.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.86 (s, 3H).
13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 168.47, 152.97, 150.15, 149.99, 142.61, 140.47, 139.46, 134.89, 133.50, 130.71, 130.61, 128.54, 128.42, 122.17, 118.02, 108.20, 88.29, 60.78, 60.54, 55.86, 47.93, 39.52, 33.35, 29.83, 22.64, 21.01.
Соединения 7b-e были синтезировано аналогично. В случае соединения 7d вместо ацетата калия был использован триэтиламин.
Соединение 7b.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.28 (s, 1Н), 8.38 (d, J=8.0 Hz, 1Н), 7.55 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.17-1.96 (m, 3H), 1.95-1.88 (m, J=10.9, 5.6 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H).
13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 168.31, 155.63, 152.21, 150.17, 142.41, 140.51, 139.17, 134.77, 126.59, 123.24, 110.05, 108.07, 81.42, 71.88, 69.78, 65.92, 62.78, 60.55, 60.52, 55.82, 48.23, 37.91, 29.98, 22.62.
Соединение 7c.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.27 (s, 1Н), 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.40-4.29 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.20-1.95 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.85 (s, 3H).
13С ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 168.31, 156.63, 155.94, 155.63, 152.21, 150.16, 142.41, 140.51, 139.17, 138.65, 134.77, 126.59, 123.24, 110.05, 108.07, 81.42, 60.55, 60.52, 55.82, 48.23, 40.43, 37.90, 29.97, 22.62.
Соединение 7d.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.29 (s, 1H), 7.62 (d, J=12.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.40-4.34 (m, J=12.7, 6.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.56-2.54 (m, J=5.7 Hz, 1H), 2.12-2.06 (m, J=12.1, 5.9 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H).
Соединение 7e.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.38 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.41-4.32 (m, J=7.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.20-2.01 (m, J=6.5 Hz, 4H), 1.87 (s, 3H).
13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 168.35, 155.65, 152.22, 150.17, 142.41, 140.52, 139.18, 134.78, 126.60, 123.25, 112.90, 110.07, 108.08, 81.43, 62.79, 60.56, 60.54, 60.40, 55.82, 48.25, 37.91, 29.98, 22.68, 22.63.
Биологические испытания.
Заявляемые производные 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR, 1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидрофурана было испытаны с целью определения их активности при ингибировании пролиферации опухолевых клеток.
Цитотоксичность заявленных соединений была определена при помощи стандартного теста с 3-(4,5-диметил-2-тиазолил)-2,5-дифенил-2Н-тетразол бромидом (МТТ, Sigma). Были приготовлены серии растворов указанных соединений с концентрациями от 10 мкмоль до 0,1 пмоль. Данные растворы перенесли в планшет 100 мкл к испытуемыми клетками. Необработанные клетки использовались в качестве контрольной группы. Клетки инкубировали в течение 72 часов. В последние 6 часов 250 мкг/мл МТТ были добавлены на каждые 10 мкл к каждой из лунок. После выдерживания, питательная среда была удалена и 100 мкл диметилсульфоксида добавляли в каждую лунку. Клетки выдерживали 15 минут для растворения формазана. Оптическую плотность (OD) определяли на спектрофотометре Titertek (UK) при 540 нм. Цитотоксичность, при которой обнаруживалось 50% мертвых клеток (IC50) рассчитывали по кривым титрования. Ингибирование пролиферации (индекс ингибирования, II) рассчитывали как [1 - (OD экспериментальная/OD контроль)], где OD - оптическая плотность МТТ. Для анализа активности производных использовали клетки линиях PANC-1 (панкреатическая аденокарцинома), Colon 26 (колоректальная карцинома мыши), HeLa (эпителиальная аденокарцинома), HEK293 (почечный эпителий человека) и COLO357 (метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы человека). Набор линий различного происхождения и из разных организмов позволяет исключить случайные эффекты, когда какая-то из линий оказывается более резистентной к препаратам.
Полученные данные демонстрируют, что заявляемое производное 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR, 1S)-1-ацетамидо-6'7'-дигидроциклогепта[2',3'-1]-2,3-дигидрофурана обладает более высокими значениями активности при ингибировании пролиферации опухолевых клеток по сравнению с прототипам - фурановым и индольным аналогом аллоколхицина.
Заявляемые производные 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR, 1S)-1-ацетамидо-6'7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидрофурана могут быть использованы для лечения онкологических заболеваний, связанных с неоваскуляризацией новообразований. Это относится, в частности, к солидным (твердым) опухолям типа карцином и аденокарцином молочной железы, раку легких и т.д. Кроме того, они могут применяться в терапии в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами, а также после хирургических операций и при облучении.
Применение предложенного производного 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR, 1S)-1-ацетамидо-6'7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидрофурана в качестве активного компонента лекарственного средства для лечения онкологических заболеваний обеспечивает повышение активности при ингибировании пролиферации опухолевых клеток за счет эффективного встраивания в каталитическую нишу тубулина.
Claims (15)
1. Производное 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR,1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидрофурана формулы
где X, Y, Z - заместители,
Х=Н, Me,
Y=H, Me, CF3, Cl,
Z=H, H; O.
2. Производное по п. 1, отличающееся тем, что, при X=Y=H, Z=H, H представляет собой 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR,1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидро-3-метиленбензофуран.
3. Производное по п. 1, отличающееся тем, что, при Х=Ме, Y=H, Z=H, H представляет собой 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR,1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидро-3-этилиденбензофуран.
4. Производное по п. 1, отличающееся тем, что, при X=Y=Me, Z=H, Н представляет собой 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1H-(aR,1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидро-3-(1-метил)этилиденбензофуран.
5. Производное по п. 1, отличающееся тем, что, при X=Y=H, Z=O, H представляет собой 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR,1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидро-3-метиленбензофуран-2-он.
6. Производное по п. 1, отличающееся тем, что, при X=Y=Me, Z=O, H представляет собой 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR,1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидро-3-(1-метил)-этилиденбензофуран-2-он.
7. Производное по п. 1, отличающееся тем, что, при Х=Н, Y=Me, Z=O, H представляет собой 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR,1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидро-3-этилиденбензофуран-2-он.
8. Производное по п. 1, отличающееся тем, что, при Х=Н, Y=Cl, Z=O, H представляет собой 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1H-(aR,1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидро-3-хлорометиленбензофуран-2-он.
9. Производное по п. 1, отличающееся тем, что, при Х=Н, Y=CF3, Z=O, H представляет собой 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR,1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидро-3-(2,2,2-трифтороэтилиден)-бензофуран-2-он.
10. Применение производного 1'',2'',3''-триметоксибензо[5'',6'':5',4']1Н-(aR,1S)-1-ацетамидо-6',7'-дигидроциклогепта[2',3'-f]-2,3-дигидрофурана по пп. 1-10 в качестве активного компонента противоопухолевого лекарственного средства.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018127160A RU2678440C1 (ru) | 2018-07-23 | 2018-07-23 | ПРОИЗВОДНОЕ 1",2",3"-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[5",6":5',4']1H-(aR,1S)-1-АЦЕТАМИДО-6',7'-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА[2',3'-f]-2,3-ДИГИДРОФУРАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018127160A RU2678440C1 (ru) | 2018-07-23 | 2018-07-23 | ПРОИЗВОДНОЕ 1",2",3"-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[5",6":5',4']1H-(aR,1S)-1-АЦЕТАМИДО-6',7'-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА[2',3'-f]-2,3-ДИГИДРОФУРАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2678440C1 true RU2678440C1 (ru) | 2019-01-29 |
Family
ID=65273416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018127160A RU2678440C1 (ru) | 2018-07-23 | 2018-07-23 | ПРОИЗВОДНОЕ 1",2",3"-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[5",6":5',4']1H-(aR,1S)-1-АЦЕТАМИДО-6',7'-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА[2',3'-f]-2,3-ДИГИДРОФУРАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2678440C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2809516C1 (ru) * | 2022-11-23 | 2023-12-12 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | Производное (S)-4-оксо-N-(1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил)пентанамида и его применение |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4533675A (en) * | 1984-04-17 | 1985-08-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Carbamates of colchicine for treatment of gout |
| WO2011022805A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Alberta Health Services | Novel colchicine derivatives, methods and uses thereof |
| RU2538982C1 (ru) * | 2013-11-19 | 2015-01-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Нижегородский Государственный Университет Им. Н.И. Лобачевского" | Производное n-(1s)-1',2',3'-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5',6':5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение |
| RU2593998C1 (ru) * | 2015-06-23 | 2016-08-10 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | ПРОИЗВОДНОЕ 1', 2', 3'-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[5', 6:5, 4]-1H-6, 7-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА[3, 2-f]БЕНЗОФУРАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ |
-
2018
- 2018-07-23 RU RU2018127160A patent/RU2678440C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4533675A (en) * | 1984-04-17 | 1985-08-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Carbamates of colchicine for treatment of gout |
| WO2011022805A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Alberta Health Services | Novel colchicine derivatives, methods and uses thereof |
| RU2538982C1 (ru) * | 2013-11-19 | 2015-01-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Нижегородский Государственный Университет Им. Н.И. Лобачевского" | Производное n-(1s)-1',2',3'-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5',6':5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение |
| RU2593998C1 (ru) * | 2015-06-23 | 2016-08-10 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | ПРОИЗВОДНОЕ 1', 2', 3'-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[5', 6:5, 4]-1H-6, 7-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА[3, 2-f]БЕНЗОФУРАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2809516C1 (ru) * | 2022-11-23 | 2023-12-12 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | Производное (S)-4-оксо-N-(1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил)пентанамида и его применение |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Abad et al. | Synthesis and antimitotic and tubulin interaction profiles of novel pinacol derivatives of podophyllotoxins | |
| Chen et al. | Synthesis, cytotoxic activities and DNA binding properties of β-carboline derivatives | |
| KR20150000901A (ko) | 히스톤 탈아세틸효소(hdacs) 억제제 | |
| SK286805B6 (sk) | Kondenzované pyrolokarbazoly a izoindolóny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob inhibície aktivity trk kinázy | |
| Lisiecki et al. | Formal synthesis of (−)-podophyllotoxin through the photocyclization of an axially chiral 3, 4-bisbenzylidene succinate amide ester–a flow photochemistry approach | |
| CA2560740A1 (en) | Synthesis of rocaglamide natural products via photochemical generation of oxidopyrylium species | |
| CN114751891B (zh) | 一种(2-(1h-吲哚-3-基)-1h-咪唑-4-基)苯基甲酮类化合物及其应用 | |
| JP2019523230A (ja) | 抗転移性２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン、それらの合成、および同薬剤の使用方法 | |
| AU2007249952B2 (en) | Modified chalcone compounds as antimitotic agents | |
| Kossakowski et al. | Synthesis and structural characterization of derivatives of 2-and 3-benzo [b] furan carboxylic acids with potential cytotoxic activity | |
| RU2678440C1 (ru) | ПРОИЗВОДНОЕ 1",2",3"-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[5",6":5',4']1H-(aR,1S)-1-АЦЕТАМИДО-6',7'-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА[2',3'-f]-2,3-ДИГИДРОФУРАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | |
| WO2007093873A1 (en) | Bis-pyrr0l0[2,l-c] [1, 4] benzodiazepine- anthraquinone conjugates as antitumour agents and a process for the preparation thereof | |
| Fang et al. | Design and synthesis of novel monoterpenoid indole alkaloid-like analogues and their antitumour activities in vitro | |
| Mandal et al. | Titanocene (III) mediated radical cyclizations of epoxides for the synthesis of medium-sized cyclic ethers | |
| Perez et al. | Synthesis and biological evaluation of new securinine analogues as potential anticancer agents | |
| RU2538982C1 (ru) | Производное n-(1s)-1',2',3'-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5',6':5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение | |
| RU2593998C1 (ru) | ПРОИЗВОДНОЕ 1', 2', 3'-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[5', 6:5, 4]-1H-6, 7-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА[3, 2-f]БЕНЗОФУРАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | |
| Lisiecki et al. | Unusual visible-light photolytic cleavage of tertiary amides during the synthesis of cyclolignans related to podophyllotoxin | |
| Sengul et al. | Synthesis of macrocyclic systems derived from di-(2-indolyl) heteroarenes | |
| Kumar et al. | Efficient and stereoselective synthesis of sugar fused pyrano [3, 2-c] pyranones as anticancer agents | |
| AU7406900A (en) | Novel xanthone compounds, their preparation and use as medicament | |
| Yang et al. | Metal-free regioselective construction of indolin-3-ones via hypervalent iodine oxidation of N-substituted indoles | |
| EP2054419A2 (fr) | Derives de pyrimidinone et leur utilisation comme medicament | |
| Alvarenga et al. | Synthesis of novel amides, characterization by spectrometric methods, cytotoxic activity and theoretical calculations | |
| RU2630303C1 (ru) | Производное 1'-бромо-2',3',4'-триметоксибензо[5',6':4,5]-(aR, 1S)-1-ацетамидо-6,7-дигидроциклогепта-[3,4-f]-1Н-индола и его применение |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200724 |