RU2593998C1 - ПРОИЗВОДНОЕ 1', 2', 3'-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[5', 6:5, 4]-1H-6, 7-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА[3, 2-f]БЕНЗОФУРАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ - Google Patents
ПРОИЗВОДНОЕ 1', 2', 3'-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[5', 6:5, 4]-1H-6, 7-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА[3, 2-f]БЕНЗОФУРАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2593998C1 RU2593998C1 RU2015124722/04A RU2015124722A RU2593998C1 RU 2593998 C1 RU2593998 C1 RU 2593998C1 RU 2015124722/04 A RU2015124722/04 A RU 2015124722/04A RU 2015124722 A RU2015124722 A RU 2015124722A RU 2593998 C1 RU2593998 C1 RU 2593998C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trimethoxybenzo
- dihydrocyclohepta
- benzofuran
- derivative
- mmol
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана, представленным общей формулой, где R - заместитель, R=СН2ОН, СН(СН3)ОН, СН2СН2ОН, СН2ОАс; X - функциональная группа, X=О, ОН, а также к применению этих соединений в качестве активного компонента противоопухолевого лекарственного средства для лечения онкологических заболеваний. Технический результат заключается в повышении активности при ингибировании пролиферации опухолевых клеток. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к области органической химии, к гетероциклическим соединениям, содержащим пятичленные кольца, конденсированные с другими ядрами, с одним атомом кислорода в качестве гетероатома, а именно к фуранам, только с атомами водорода или радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода, непосредственно связанные с атомами углерода гетероциклического кольца, с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами углерода гетероциклического кольца, касается производного 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана и его применения в качестве активного компонента противоопухолевых лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.
Онкологические заболевания являются одной из основных причин смерти во всем мире. В 2012 году зарегистрировано 8,2 миллиона случаев смерти от этой болезни. По прогнозам число случаев смерти от онкологических заболеваний в мире будет продолжать расти и в 2030 году достигнет 12 миллионов. В связи с этим синтез новых соединений и создание на их основе противоопухолевых препаратов, обладающих улучшенными фармакокинетическими свойствами, является актуальной задачей здравоохранения.
Известны химические соединения, противоопухолевое действие которых заключается в ингибировании митоза активно пролиферирующих опухолевых клеток.
Цитотоксическая и противоопухолевая активность известных антимитотических соединений обусловлена нарушением обратимости процесса полимеризации и деполимеризации белковых молекул α- и β-гетеродимеров тубулина, что приводит к нарушению формирования митотического веретена деления клеток (Biochem. Pharmacol., 1976, 25, 138).
Цитотоксической активностью по отношению ко многим видам опухолевых клеток обладает относительно большое число химических соединений. К таким соединениям относятся алкалоиды ряда колхицина, а также индольные и фурановые производные аллоколхицина. Однако каждый из них имеет недостатки.
Недостатком колхицина и его производных (например: WO 2011022805 (А1), опубл. 2011.03.03, кл. A61K 31/165, А61Р 35/00, С07С 233/32; WO 2010105172 (А1), опубл. 2010.09.16, кл. A01N 37/18, A61K 31/16; ЕР 2056812 А1, опубл. 2009.05.13, кл. A61K 31/165, А61Р 35/04; US 2004204370 (А1), опубл. 2004.10.14, кл. С07С 323/41, С07С 323/42, С07С 323/60) является возникновение побочных эффектов при их применении, в частности значительная неспецифическая токсичность (Med. Res. Rev. 2008, 28, 155-183; Chem. Nat. Prod. 1998, 34, 343), что делает невозможным их использование в качестве противоопухолевых препаратов.
Индольное производное аллоколхицина, известное по N.S. Sitnikjov et al., Chem. Eur. J. 2012, 18, 12096, представлено формулой
Известное индольное производное аллоколхицина представляет собой карбоциклическое соединение, содержащее конденсированное триметоксизамещенное бензольное кольцо, цеплогептановое кольцо с ацетамидной группой и индольный фрагмент.
Известное индольное производное аллоколхицина обладает всеми вышеперечисленными недостатками.
Наиболее близкой по технической сущности и достигаемому результату к предлагаемой группе изобретений является группа изобретений «Производное N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1Н-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение», защищенная патентом RU 2538982 С1, опубл. 10.01.2015 г., кл. C07D 307/78, C07D 405/06, A61K 31/343, A61K 35/00 (Yu.V. Voitovich at al., J. Med. Chem. 2015, 58, 692).
Известное бензофурановое производное аллоколхицина представляет собой карбоциклическое соединение, содержащее конденсированное триметоксизамещенное бензольное кольцо, цеплогептановое кольцо с ацетамидной группой и бензофурановый фрагмент с гидроксильной группой в псевдобензильном положении, представлено формулой
Известное бензофурановое производное аллоколхицина обладает значительной неспецифической токсичностью.
В задачу изобретения положено создание нового производного 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана и его применение в качестве активного компонента противоопухолевых лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.
Технический результат от использования группы изобретений заключается в повышении активности при ингибировании пролиферации опухолевых клеток и снижении неспецифической токсичности за счет введения в прототип вместо ацетамидной группы NHAc заместителей X=О и X=ОН.
Поставленная задача достигается тем, что производное 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1H-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана представлено общей формулой
где R - заместитель, R=СН2ОН, СН(СН3)ОН, СН2СН2ОН, СН2ОАс;
X - функциональная группа, X=О, ОН;
при R=СН2ОН, X=О производное представляет собой 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-гидроксиметилбензофуран;
при R=СН(СН3)ОН, X=О производное представляет собой 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(1-гидроксиэтил)бензофуран;
при R=СН2СН2ОН, X=О производное представляет собой 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(2-гидроксиэтил)бензофуран;
при R=СН2ОАс, X=О производное представляет собой 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-ацетоксиметилбензофуран;
при R=СН2ОН, X=ОН производное представляет собой 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-гидрокси-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-гидроксиметилбензофуран;
при R=СН(СН3)ОН, X=ОН производное представляет собой 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-гидрокси-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(1-гидроксиэтил)бензофуран;
при R=СН2СН2ОН, X=ОН производное представляет собой 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-гидрокси-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(2-гидроксиэтил)бензофуран.
Поставленная задача достигается также тем, что производное 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана применяют в качестве активного компонента противоопухолевого лекарственного средства для лечения онкологических заболеваний.
На фиг. 1 представлена общая схема получения производного 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана, в котором группа R соответствует СН2ОН, СН(СН3)ОН, СН2СН2ОН или СН2ОАс группам, а группа X соответствует оксо-группе (О) или гидроксильной группе (ОН):
1а - 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-гидроксиметилбензофуран, в котором группа R соответствует гидроксиметильной группе (СН2ОН), группа X соответствует оксо-группе (О);
1b - 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1H-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(1-гидроксиэтил)бензофуран, в котором группа R соответствует 1-гидроксиэтильной группе (СН(СН3)ОН), группа X соответствует оксо-группе (О);
1с - 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(2-гидроксиэтил)бензофуран, в котором группа R соответствует 2-гидроксиэтильной группе (СН2СН2ОН), группа X соответствует оксо-группе (О);
1d - 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-ацетоксиметилбензофуран, в котором группа R соответствует ацетоксиметильной группе (СН2ОАс), группа X соответствует оксо-группе (О);
2а - 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-гидрокси-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-гидроксиметилбензофуран, в котором группа R соответствует гидроксиметильной группе (СН2ОН), группа X соответствует гидрокси-группе (ОН);
2b - 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-гидрокси-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(1-гидроксиэтил)бензофуран, в котором группа R соответствует 1-гидроксиэтильной группе (СН(СН3)ОН), группа X соответствует гидрокси-группе (ОН);
2с - 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-гидрокси-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(2-гидроксиэтил)бензофуран, в котором группа R соответствует 2-гидроксиэтильной группе (СН2СН2ОН), группа X соответствует гидрокси-группе (ОН).
На фиг. 2 представлена таблица 1 «Результаты биологических испытаний, отражающие активность при ингибировании пролиферации опухолевых клеток и апоптозиндуцирующую активность производного 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана по отношению к клеткам ВхРС, PANC-1, Colo-357, MiaPaCa-2.
Производное 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана представлено общей формулой
где R и X - заместители.
При синтезе 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана путем введения в него гидроксиметильной группы R=СН2ОН и группы X=О производное представляет собой 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-гидроксиметилбензофуран.
При синтезе 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана путем введения в него 1-гидроксиэтильной группы R=СН(СН3)ОН и оксо-группы X=О производное представляет собой 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(1-гидроксиэтил)бензофуран.
При синтезе 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана путем введения в него 2-гидроксиэтильной группы R=СН2СН2ОН и и оксо-группы X=О производное представляет собой 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(2-гидроксиэтил)бензофуран.
При синтезе 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана путем введения в него ацетоксиметильной группы R=(СН2ОАс) и оксо-группы X=О производное представляет собой 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-ацетоксиметилбензофуран.
При синтезе 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана путем введения в него гидроксиметильной группы R=СН2ОН и гидрокси-группы X=ОН производное представляет собой 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-гидрокси-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′'-гидроксиметилбензофуран.
При синтезе 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана путем введения в него 1-гидроксиэтильной группы R=СН(СН3)ОН и гидрокси-группы X=ОН производное представляет собой 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-гидрокси-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(1-гидроксиэтил)бензофуран.
При синтезе 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана путем введения в него 2-гидроксиэтильной группы R=СН2СН2ОН и гидрокси-группы X=ОН производное представляет собой 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-гидрокси-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(2-гидроксиэтил)бензофуран.
Применяют производное 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана в качестве активного компонента противоопухолевого лекарственного средства для лечения онкологических заболеваний.
Получение производного 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана осуществляют следующим образом.
Сначала синтезируют колхицеин. Для этого раствор колхицина (1.5 г, 3.75 ммоль) в 15 мл уксусной кислоты смешивают с 90 мл 0.1М раствора HCl. Полученную смесь перемешивают при 100°С в течение трех часов. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют Na2CO3 (тв.) до исчезновения запаха уксусной кислоты (рН=6). Полученный желтый раствор трижды экстрагируют CHCl3, органический слой промывают NaCl и сушат над Na2SO4. После упаривания растворителя и удаления всех летучих веществ в вакууме получают 1.42 г (3.63 ммоль, 98%) колхицеина в виде зеленоватой пены, который затем используют без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ: 8.63 (d, J=7.3 Hz, 1Н), 7.32 (d, 1Н), 7.31 (s, 1Н), 7.15 (d, J=11.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.43-4.27 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.35-1.89 (m, 4H), 1.87 (s, 3H). Tпл=150°C. Тпл.лит=150°C (Nicolaus, N., Reball, J., Sitnikov, N., Velder, J., Termath, A., Fedorov, A., Schmalz, H.-G. Heterocycles, 2011, 82, 1585).
Затем синтезируют йодоколхинол. Для этого раствор колхицеина (1.42 г, 3.63 ммоль) в 29 мл воды охлаждают до 0°С, затем к раствору добавляют NaOH (1.45 г, 36.3 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора йода (2.82 г, 11.1 ммоль) и NaI (15.83 г, 85.1 ммоль) в 143 мл воды в течение часа. Полученный раствор перемешивают 90 минут при температуре 0-5°С. Затем полученный желто-коричневый раствор доводят до комнатной температуры и добавляют эквивалентное количество Na2SO3 для нейтрализации избытка йода, цвет раствора изменяется на оранжевый. После этого добавляли HCl (конц.) до рН=2, при этом выпадают желто-зеленые кристаллы, которые отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат под вакуумом. Оставшийся маточный раствор трижды экстрагируют EtOAc, органический слой промывают NaCl и сушат над Na2SO4. После упаривания растворителя полученные желтоватые кристаллы добавляют к кристаллам, выделенным ранее фильтрованием. После проведения колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ПЭ/ЭА/EtOH 3:1:1) йодколхинол получают в виде светло-желтого порошка (1.25 г, 2.6 ммоль, 70%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ: 10.28 (s, 1Н), 8.38 (d, J=8.0 Hz, 1Н), 7.56 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.23-1.87 (m, 4H), 1.87 (s, 3Н). Тпл=238°C. Тпл.лит=238°C (Nicolaus, N., Reball, J., Sitnikov, N., Velder, J., Termath, A., Fedorov, A., Schmalz, H.-G. Heterocycles, 2011, 82, 1585).
Затем синтезируют N-(3-метоксиметилокси-2-йодо-9,10,11-триметокси-6,7-дигидро-5Н-дибензо[а,с]циклогептен-5-ил)-ацетамид. Для этого раствор DIPEA (72.0 мкл) в CH2Cl2 (1 мл) охлаждают до 0°С и приливают 27 мкл MOMCl. Полученную смесь прикапывают при перемешивании к раствору йодоколхинола 3 (0.1 г, 0.206 ммоль) в 1 мл CH2Cl2 при 0°С в атмосфере аргона. Температуру постепенно доводят до комнатной. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент 7:1:1 (ПЭ:ЭА:EtOH), и получают (N-(3-метоксиметилокси-2-йодо-9,10,11-триметокси-6,7-дигидро-5Н-дибензо[а,с]циклогептен-5-ил)-ацетамид) (0.093 г, 88%) в виде белых кристаллов.
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ: 8.40 (t, J=12.0 Hz, 1Н), 7.68 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.28 (q, J=6.7 Hz, 2H), 4.46 (dt, J=12.2, 7.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.47 (t, J=5.9 Hz, 3H), 2.10 (dtd, J=25.5, 12.5, 6.6 Hz, 4H), 1.88 (s, 3Н). 13C ЯМР (101 MHz, ДМСО) δ: 168.49, 154.69, 152.54, 150.15, 142.53, 140.51, 139.50, 134.83, 129.38, 122.74, 109.86, 108.20, 94.72, 84.23, 60.66, 60.55, 56.17, 55.83, 48.21, 38.17, 29.97, 22.58. Тпл=187°C. Масс-спектр (EI): m/z (%)=527 (100), 468 (24), 440 (43), 423 (34), 401 (12), 358 (39), 341 (10), 326 (15), 311 (12), 283 (20), 281 (14), 268 (12), 207 (12).
Затем синтезируют N-третбутоксикарбонил, N-(3-метоксиметилокси-2-йодо-9,10,11-триметокси-6,7-дигидро-5Н-дибензо[а,с]циклогептен-5-ил)-ацетамид. Для этого к смеси, содержащей N-(3-метоксиметилокси-2-йодо-9,10,11-триметокси-6,7-дигидро-5Н-дибензо-[а,с]циклогептен-5-ил)-ацетамид (0.063 г, 0.119 ммоль) и DMAP (0.015 г, 0.119 ммоль) в MeCN (3 мл) в атмосфере аргона, приливают 1/2 раствора Вос2О (0.119 г, 0.548 ммоль) в MeCN (2 мл) и 33 мкл TEA. Полученный раствор перемешивают при 100°С в течение часа. Далее добавляют вторую половину раствора Вос2О в MeCN и перемешивают в течение двух часов при 90°С, а затем сутки при комнатной температуре. По окончании реакции к смеси приливают CH2Cl2 и экстрагируют лимонной кислотой. После этого органический слой промывают NaCl и сушат над Na2SO4. После упаривания растворителя N-третбутоксикарбонил, N-(3-метоксиметилокси-2-йодо-9,10,11-триметокси-6,7-дигидро-5Н-дибензо[а,с]циклогептен-5-ил)-ацетамид (0.044 г, 60%) в виде белых кристаллов выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент 10:1:1 (ПЭ:ЭА:EtOH).
1Н ЯМР (399 MHz, ДМСО) δ: 7.71 (s, 1Н), 7.13 (s, 1Н), 6.81 (s, 1Н), 5.30 (d, J=6.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.32 (s, 9H), 1.54-1.34 (m, 4H), 1.23 (s, 3Н). 13C ЯМР (101 MHz, ДМСО) δ: 154.69, 153.22, 152.64, 150.37, 140.64, 140.11, 139.47, 134.70, 129.57, 122.75, 111.52, 108.17, 94.88, 84.61, 83.79, 60.63, 60.61, 56.00, 55.80, 34.73, 30.13, 27.98, 27.73, 27.36. Тпл=105°C. Масс-спектр (EI): m/z (%) = 627 (100), 527 (34), 468 (23), 423 (28), 358 (21), 326 (15), 281 (14), 268 (10).
Затем синтезируют трет-бутил(2-йодо-3-метоксиметилокси-9,10,11-триметокси-6,7-дигидро-5Н-дибензо[а,с]циклогептен-5-ил)карбамат. Для этого в колбу, содержащую N-третбутоксикарбонил, N-(3-метоксиметилокси-2-йодо-9,10,11-триметокси-6,7-дигидро-5Н-дибензо[а,с]циклогептен-5-ил)-ацетамид (0.36 г, 0.590 ммоль) в атмосфере аргона, приливают перегнанный под аргоном МеОН (5 мл) и 2М раствор свежеприготовленного метилата натрия в метаноле (60 мкл). Полученный раствор перемешивают 1.5 часа при комнатной температуре. После упаривания растворителя остаток экстрагируют смесью CH2Cl2 и Н2О, органический слой промывают NaCl и сушат над Na2SO4. После удаления легколетучих продуктов трет-бутил(2-йодо-3-метоксиметилокси-9,10,11-триметокси-6,7-дигидро-5Н-дибензо[а,с]циклогептен-5-ил)карбамат в виде белых кристаллов (0.268 г, 82%) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент 20:1:1 (ПЭ:ЭА:EtOH).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ: 8.40 (t, J=12.0 Hz, 1Н), 7.68 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.78 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.28 (q, J=6.7 Hz, 2H), 4.46 (dt, J=12.2, 7.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.47 (d, J=5.9 Hz, 3H), 2.10 (dtd, J=25.5, 12.5, 6.6 Hz, 4H), 1.88 (d, J=11.4 Hz, 3Н). 13C ЯМР (101 MHz, ДМСО) δ: 154.84, 154.72, 152.55, 150.07, 142.94, 140.47, 139.48, 134.87, 129.24, 122.64, 109.79, 108.10, 94.73, 84.05, 77.90, 60.74, 60.50, 59.74, 56.07, 55.83, 54.91, 50.17, 29.93, 28.17. Тпл=111°C. Масс-спектр (EI): m/z (%)=585 (100), 530 (20), 529 (100), 484 (15), 440 (40), 423 (45), 350 (24), 341 (34), 327 (45), 326 (64), 314 (52), 281 (64), 268 (58), 252 (35), 237 (25), 181 (30).
Затем синтезируют N-(3-гидрокси-2-йодо-9,10,11-триметокси-6,7-дигидро-5Н-дибензо[а,с]циклогептен-5-ил)-амин. Для этого в колбу помещают трет-бутил(2-йодо-3-метоксиметилокси-9,10,11-триметокси-6,7-дигидро-5Н-дибензо[а,с]циклогептен-5-ил)карбамат (0.2 г, 0.350 ммоль) и растворяют в минимальном количестве EtOH. К полученному раствору приливают конц. HCl (10 мл) и оставляют перемешиваться при комнатной температуре на 1 час. Затем приливают еще 5 мл конц. HCl и поднимают температуру до 40°С. По окончании реакции раствор нейтрализуют 2.5М раствором NaOH. После упаривания растворителя остаток в виде темно-желтого масла экстрагируют CH2Cl2, органический слой промывают NaCl и сушат над Na2SO4. После удаления легколетучих компонентов N-(3-гидрокси-2-йодо-9,10,11-триметокси-6,7-дигидро-5Н-дибензо[а,с]циклогептен-5-ил)-амин в виде белых кристаллов (0.132 г, 85%) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент 1:1:1 (ПЭ:ЭА:EtOH).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ: 7.53 (s, 1Н), 7.25 (s, 1Н), 6.73 (s, 1Н), 3.81 (s, 3Н), 3.74 (s, 3Н), 3.50 (s, 3Н), 2.41 (dd, J=12.5, 6.2 Hz, 2Н), 2.28-2.21 (m, 1Н), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.58 (td, J=12.0, 7.9 Hz, 2H). 13C ЯМР (101 MHz, ДМСО) δ: 155.62, 152.15, 150.06, 140.42, 139.15, 135.10, 126.62, 123.09, 110.51, 107.96, 81.38, 60.52, 60.49, 55.82, 50.06, 40.45, 30.22. Тпл=155°C. Масс-спектр (EI): m/z (%)=441 (100), 424 (100), 409 (100), 393 (74), 366 (42), 314 (52), 297 (41), 282 (40), 267 (34), 254 (25), 212 (12), 207 (25), 181 (22).
Затем синтезируют 3-гидрокси-2-йодо-9,10,11-триметокси-6,7-дигидро-5Н-дибензо[а,с]циклогептен-5-ил-1-он. Для этого в колбу, содержащую N-(3-гидрокси-2-йодо-9,10,11-триметокси-6,7-дигидро-5Н-дибензо[а,с]циклогептен-5-ил)-амин (0.078 г, 0.176 ммоль) в атмосфере аргона, приливают 4 мл смеси СН2Cl2/ДМФА (1:1). После этого к смеси добавляют N-метил-4-формилпиридинийбензолсульфонат (0.064 г, 0.230 ммоль). Полученный раствор перемешивают 10 часов при комнатной температуре. Затем в колбу приливают 59 мкл DBU. Смесь перемешивают 30 минут, после этого добавляют 3 мл насыщенного водного раствора щавелевой кислоты и оставляют перемешиваться на 12 часов. Полученный раствор трижды экстрагируют смесью CH2Cl2 и H2O. Органический слой концентрируют при пониженном давлении. 3-гидрокси-2-йодо-9,10,11-триметокси-6,7-дигидро-5Н-дибензо[а,с]циклогептен-5-илк-1-он в виде желтых кристаллов (0.043 г, 56%) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент 3:1:1 (ПЭ:ЭА:EtOH).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ: 10.75 (s, 1H), 7.77 (s, 1Н), 6.90 (s, 1Н), 6.83 (s, 1H), 3.82 (s, 3Н), 3.74 (s, 3Н), 3.49 (s, 3Н), 2.93-2.62 (m, 4Н). 13С ЯМР (101 MHz, ДМСО) δ: 205.49, 155.84, 152.58, 151.14, 141.04, 140.78, 140.46, 135.73, 125.64, 122.22, 112.41, 107.77, 88.38, 60.62, 60.46, 55.82, 47.42, 29.10. Тпл=185°С. Масс-спектр (EI): m/z (%)=440 (100), 425 (100), 412 (68), 383 (80), 366 (28), 339 (33), 311 (30), 298 (40), 283 (53), 255 (45), 220 (28), 184 (28).
Синтез 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-гидроксиметилбензофурана (1а) осуществляют следующим образом. В колбу, содержащую 3-гидрокси-2-йодо-9,10,11-триметокси-6,7-дигидро-5Н-дибензо[а,с]цикло-гептен-5-ил-1-он (0.162 г, 0.370 ммоль), Pd(OAc)2 (0.004 г, 0.018 ммоль), CuI (0.007 г, 0.040 ммоль), PPh3 (0.014 г, 0.050 ммоль) и КОАс (0.061 г, 1.100 ммоль) в атмосфере аргона, приливают перегнанный под аргоном MeCN. Затем по каплям прибавляют пропаргиловый спирт (0.021 г, 0.370 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 1 часа при 100°С, а затем снижают температуру до 90°С и перемешивают еще 1 час. За ходом реакции следят по ТСХ. После окончания реакции полученный раствор доводят до комнатной температуры. 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-окси-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-гидроксиметилбензофуран (1а) в виде белых кристаллов (0.095 г, 70%) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент 7:1:1 (ПЭ:ЭА:EtOH).
1Н NMR (400 MHz, ДМСО) δ: 7.65 (s, 1Н), 7.56 (s, 1Н), 6.87 (s, 1Н), 6.86 (s, 1Н), 5.58 (s, 1Н), 4.61 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.76 (s, 3Н), 3.40 (s, 3Н), 3.03 (d, J=17.5 Hz, 1Н), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 2H). 13C ЯМР (100 MHz, ДМСО) δ: 206.77, 162.13, 153.47, 153.27, 152.16, 141.48, 136.65, 136.33, 131.01, 128.56, 124.15, 123.73, 109.83, 108.01, 103.72, 63.38, 60.62, 55.93, 49.38, 47.79, 29.18. Тпл=100°C. Масс-спектр (EI): m/z (%)=368 (100), 352 (10), 340 (18).
Синтез 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(1-гидроксиэтил)бензофурана (1b) осуществляют следующим образом. В колбу, содержащую 3-гидрокси-2-йодо-9,10,11-триметокси-6,7-дигидро-5Н-дибензо[а,с]цикло-гептен-5-ил-1-он (0.137 г, 0.310 ммоль), Pd(OAc)2 (0.004 г, 0.016 ммоль), CuI (0.006 г, 0.031 ммоль), PPh3 (0.012 г, 0.046 ммоль) и КОАс (0.056 г, 0.930 ммоль) в атмосфере аргона, приливают перегнанный под аргоном MeCN. Затем по каплям прибавляют бутин-3-ол-2 (0.022 г, 0.310 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 1 часа при 100°С, а затем снижают температуру до 90°С и перемешивают еще 1 час. За ходом реакции следят по ТСХ. После окончания реакции раствор доводят до комнатной температуры. 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(1-гидроксиэтил)бензофуран (1b) в виде белых кристаллов (0.078 г, 66%) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент 7:1:1 (ПЭ:ЭА:EtOH).
1H NMR (400 MHz, ДМСО) δ: 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.54 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.76-2.70 (m, 2H), 1.49 (d, J=1.3 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, ДМСО) δ: 205.85, 164.99, 164.89, 152.62, 151.52, 140.91, 136.02, 135.80, 130.48, 128.04, 123.70, 123.23, 109.44, 107.64, 101.54, 62.35, 62.31, 60.55, 60.53, 55.86, 47.78, 29.26. Тпл=120°C. Масс-спектр (EI): m/z (%)=384 (100), 366 (20), 325 (10), 181 (37).
Синтез 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(2-гидроксиэтил)бензофурана (1c) осуществляют следующим образом. В колбу, содержащую 3-гидрокси-2-йодо-9,10,11-триметокси-6,7-дигидро-5Н-дибензо[а,с]цикло-гептен-5-ил-1-он (0.085 г, 0.193 ммоль), Pd(OAc)2 (0.002 г, 0.009 ммоль), CuI (0.004 г, 0.019 ммоль), PPh3 (0.008 г, 0.029 ммоль) и КОАс (0.035 г, 0.579 ммоль) в атмосфере аргона, приливают перегнанный под аргоном MeCN. Затем по каплям прибавляют бутин-3-ол-1 (0.014 г, 0.193 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 1 часа при 65°С, а затем поднимают температуру до 85°С и перемешивают еще 5 часов. За ходом реакции следят по ТСХ. После окончания реакции раствор доводят до комнатной температуры. 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-окси-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(2-гидроксиэтил)бензофуран (1с) в виде белых кристаллов (0.04 г, 51%) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент 7:1:1 (ПЭ:ЭА:EtOH).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ: 7.59 (s, 1Н), 7.52 (s, 1Н), 6.85 (s, 1Н), 6.74 (s, 1Н), 4.87 (t, J=5.3 Hz, 1Н), 3.84 (s, 3Н), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.01 (d, J=17.7 Hz, 1H), 2.96 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.83 (dd, J=13.9, 3.9 Hz, 1H), 2.75-2.69 (m, 2H). 13C ЯМР (101 MHz, ДМСО) δ: 205.86, 160.21, 152.59, 152.57, 151.52, 140.90, 135.81, 135.49, 131.09, 127.96, 123.78, 122.62, 109.15, 107.62, 103.34, 60.56, 60.52, 59.35, 58.79, 55.86, 31.95, 29.28. Тпл=95°C. Масс-спектр (EI): m/z (%)=382 (100), 354 (22), 323 (25), 293 (9).
Синтез 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-ацетоксиметилбензофурана (1d) осуществляют следующим образом. В колбу, содержащую 3-гидрокси-2-йодо-9,10,11-триметокси-6,7-дигидро-5Н-дибензо[а,с]цикло-гептен-5-ил-1-он (0.05 г, 0.113 ммоль), Pd(OAc)2 (0.001 г, 0.006 ммоль), CuI (0.002 г, 0.013 ммоль), PPh3 (0.005 г, 0.017 ммоль) и КОАс (0.002 г, 0.340 ммоль) в атмосфере аргона, приливают перегнанный под аргоном MeCN. Затем по каплям прибавляют пропаргилацетат (0.011 г, 0.113 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 1 часа при 60°С, а затем поднимают температуру до 80°С и перемешивают еще 5 часов. За ходом реакции следят по ТСХ. После окончания реакции раствор доводят до комнатной температуры. 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-ацетоксиметилбензофуран (1d) в виде белых кристаллов (0.033 г, 69%) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент 2:1:1 (ПЭ:ЭА:EtOH).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ: 7.70 (s, 1Н), 7.61 (s, 1Н), 7.10 (s, 1Н), 6.86 (s, 1Н), 5.25 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.76 (s, 3Н), 3.40 (s, 3Н), 3.04 (d, J=15.2 Hz, 1Н), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.10 (s, 3Н). 13C ЯМР (101 MHz, ДМСО) δ: 205.85, 169.96, 154.90, 153.01, 152.72, 151.49, 140.91, 137.05, 135.78, 129.86, 128.30, 123.75, 123.47, 109.65, 107.69, 107.03, 60.60, 60.53, 57.94, 55.87, 47.80, 29.19, 20.55. Тпл=101°C. Масс-спектр (EI): m/z (%)=410 (100), 383 (20), 351 (14), 323 (12), 279 (8).
Синтез 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-гидрокси-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-гидроксиметилбензофурана (2a) осуществляют следующим образом. В колбу, содержащую 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-гидроксиметилбензофуран (0.063 г, 0.170 ммоль) (1а), приливают 2 мл ТГФ, 2.4 мл 40%-ного раствора метанола и добавляют NaBH4 (0.003 г, 0.085 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. По окончании реакции добавляют 6 мл воды. После упаривания растворителя полученный раствор трижды экстрагируют МТВЕ. Органический слой концентрируют при пониженном давлении. 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-гидрокси-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-гидроксиметилбензофуран (2а) в виде белых кристаллов (0.041 г, 66%) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент 10:1:1 (ПЭ:ЭА:EtOH).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ: 7.67 (s, 1H), 7.50 (s, 1Н), 6.78 (s, 1Н), 6.75 (s, 1Н), 5.45 (t, J=5.9 Hz, 1Н), 5.31 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.39-4.33 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H). 13C ЯМР (100 MHz, ДМСО) δ: 158.94, 154.42, 152.74, 150.84, 141.03. 140.75, 135.76, 127.97. 126.50, 124.92, 122.02, 108.23, 105.89, 103.66, 68.42, 60.63, 60.52, 56.34, 55.89, 41.23, 29.82. Тпл=128°C. Масс-спектр (EI): m/z (%)=370 (100), 352 (10), 339 (11), 311 (12), 181 (30).
Синтез 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-гидрокси-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(1-гидроксиэтил)бензофурана (2b) осуществляют следующим образом. В колбу, содержащую 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(1-гидроксиэтил)бензофуран (1b) (0.069 г, 0.181 ммоль), приливают 2 мл ТГФ, 2.6 мл 40%-ного раствора метанола и добавляют NaBH4 (0.003 г, 0.090 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. По окончании реакции добавляют 6 мл воды. После упаривания растворителя полученный раствор трижды экстрагируют МТВЕ. Органический слой концентрируют при пониженном давлении. 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-гидрокси-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(1-гидроксиэтил)бензофуран (2b) в виде белых кристаллов (0.044 г, 66%) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент 11:1:1 (ПЭ:ЭА:EtOH).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ: 7.65 (s, 1Н), 7.49 (s, 1Н), 6.77 (s, 1Н), 6.70 (s, 1Н), 5.49 (d, J=1.1 Hz, 1Н), 5.30 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.47-2.31 (m, 2H), 2.04 (m, J=16.4, 11.2, 3.6 Hz, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.48 (dd, J=6.5, 0.9 Hz, 3Н). 13C ЯМР (101 MHz, ДМСО) δ: 161.76, 153.48, 152.07, 150.19, 140.45, 140.00, 135.21, 127.42, 125.97, 124.46, 121.52, 107.85, 105.50, 101.24, 68.26, 62.30, 62.27, 60.53, 55.80, 41.23, 29.89, 22.04. Тпл=124°C. Масс-спектр (EI): m/z (%)=384 (100), 366 (20), 325 (10), 181 (37).
Синтез 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-гидрокси-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(2-гидроксиэтил)бензофурана (2c) осуществляют следующим образом. В колбу, содержащую 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(2-гидроксиэтил)бензофуран (1с) (0.035 г, 0.092 ммоль), приливают 1 мл ТГФ, 1.3 мл 40%-ного раствора метанола и добавляют NaBH4 (0.002 г, 0.046 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. По окончании реакции добавили 3 мл воды. После упаривания растворителя полученный раствор трижды экстрагируют МТВЕ. Органический слой концентрируют при пониженном давлении. 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-гидрокси-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(2-гидроксиэтил)бензофуран (2с) в виде белых кристаллов (0.012 г, 33%) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент 3:1 (ЭА: ПЭ).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ: 7.62 (s, 1Н), 7.44 (s, 1Н), 6.77 (s, 1Н), 6.62 (s, 1Н), 5.28 (d, J=4.7 Hz, 1Н), 4.82 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.49 (dd, J=12.2, 6.5 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.40 (t, J=5.0 Hz, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.71 (dd, J=18.8, 10.8 Hz, 1H). 13C ЯМР (101 MHz, ДМСО) δ: 156.75, 153.48, 152.05, 150.20, 140.45, 139.41, 135.23, 127.28, 126.53, 124.56, 120.94, 107.85, 105.25, 102.95, 68.25, 60.53, 60.42, 59.04, 55.81, 41.27, 31.93, 29.91. Тпл=97°C. Масс-спектр (EI): m/z (%)=384 (100), 353(13), 325 (13), 293 (8), 181 (38).
Биологические испытания
Заявляемое производное 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана были испытаны с целью определения их активности при ингибировании пролиферации опухолевых клеток колориметрическим методом с использованием красителя МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолиум бромид). При добавлении красителя в культуры окрашиваются живые клетки за счет восстановления молекулы МТТ до нерастворимой формы формазана. Эксперимент проводится в 96-луночном плоскодонном планшете (Costar, USA). Для анализа активности производных использовали клетки аденокарциномы поджелудочной железы человека AsPC-1, ВхРС, PANC-1, Colo-357, MiaPaca-2 и мышиные клетки Jurkat (тимома мыши). Набор шести линий клеток позволяет исключить случайные эффекты, когда какая-то из линий оказывается более резистентной к препаратам. Эксперименты проводили трижды в разные дни для повышения достоверности данных. Эксперименты проводили в двух форматах: препараты добавляли сразу при засеве клеток или разносили клетки, давали им прикрепляться ночь (для эпителиальных клеток и фибробластов), затем разносили препараты в различных концентрациях. Диапазон разведений составил от 100 мкМ до 1 нМ. Клетки инкубировали с препаратами 72 ч для определения кумулятивного цитотоксичного и цитостатичного эффектов. Анализ проводили с помощью планшетного ридера после растворения кристаллов формазана диметилсульфоксидом при длине волны 540 нм. Активность приведена в виде индексов подавления пролиферации (ИПП), которые подсчитывали по формуле ИПП=1-ОПо/ОПк, где ОПо и ОПк означают оптическую плотность в опыте и контроле. Примеры ИПП для различных клеточных линий приведены в таблице 1. Данные по всем линиям и препаратам по IC50 суммированы в таблице 1 (Фиг. 2).
Приведенные данные демонстрируют, что заявляемые производные 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана 1a, 1d и 2а обладают более высокими значениями активности при ингибировании пролиферации опухолевых клеток по сравнению с прототипом - бензофурановым призводным аллоколхицина.
Заявляемые производные 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана могут быть использованы для лечения онкологических заболеваний, связанных с неоваскуляризацией новообразований. Это относится, в частности, к лимфомам, к солидным (твердым) опухолям типа карцином и аденокарцином молочной железы, раку легких и т.д. Кроме того, они могут применяться в терапии в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами, а также после хирургических операций и при облучении.
Таким образом, введение в бензофурановое производное аллоколхицина вместо ацетамидной группы NHAc заместителей X=О и X=ОН способствует получению нового производного 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана, применение которого в качестве активного компонента лекарственного средства для лечения онкологических заболеваний обеспечивает повышение активности при ингибировании пролиферации опухолевых клеток и снижение неспецифической токсичности.
Claims (9)
2. Производное по п. 1, отличающееся тем, что при R=СН2ОН, при X=О представляет собой 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-гидроксиметилбензофуран.
3. Производное по п. 1, отличающееся тем, что при R=СН(СН2)ОН, при X=О представляет собой 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(1-гидроксиэтил)бензофуран.
4. Производное по п. 1, отличающееся тем, что при R=СН2СН2ОН, при X=О представляет собой 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(2-гидроксиэтил)бензофуран.
5. Производное по п. 1, отличающееся тем, что при R=СН2ОАс, при X=О представляет собой 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-оксо-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-ацетоксиметилбензофуран.
6. Производное по п. 1, отличающееся тем, что при R=СН2ОН, при X=ОН представляет собой 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-гидрокси-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-гидроксиметилбензофуран.
7. Производное по п. 1, отличающееся тем, что при R=СН(СН3)ОН, при X=ОН представляет собой 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-гидрокси-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(1-гидроксиэтил)бензофуран.
8. Производное по п. 1, отличающееся тем, что при R=СН2СН2ОН, при X=ОН представляет собой 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-1-гидрокси-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]-2′′-(2-гидроксиэтил)бензофуран.
9. Применение производного по пп. 1-8 в качестве активного компонента противоопухолевого лекарственного средства.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015124722/04A RU2593998C1 (ru) | 2015-06-23 | 2015-06-23 | ПРОИЗВОДНОЕ 1', 2', 3'-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[5', 6:5, 4]-1H-6, 7-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА[3, 2-f]БЕНЗОФУРАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015124722/04A RU2593998C1 (ru) | 2015-06-23 | 2015-06-23 | ПРОИЗВОДНОЕ 1', 2', 3'-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[5', 6:5, 4]-1H-6, 7-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА[3, 2-f]БЕНЗОФУРАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2593998C1 true RU2593998C1 (ru) | 2016-08-10 |
Family
ID=56613108
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015124722/04A RU2593998C1 (ru) | 2015-06-23 | 2015-06-23 | ПРОИЗВОДНОЕ 1', 2', 3'-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[5', 6:5, 4]-1H-6, 7-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА[3, 2-f]БЕНЗОФУРАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2593998C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2678440C1 (ru) * | 2018-07-23 | 2019-01-29 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | ПРОИЗВОДНОЕ 1",2",3"-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[5",6":5',4']1H-(aR,1S)-1-АЦЕТАМИДО-6',7'-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА[2',3'-f]-2,3-ДИГИДРОФУРАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ |
RU2809516C1 (ru) * | 2022-11-23 | 2023-12-12 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | Производное (S)-4-оксо-N-(1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил)пентанамида и его применение |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011022805A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Alberta Health Services | Novel colchicine derivatives, methods and uses thereof |
UA78469U (ru) * | 2012-07-13 | 2013-03-25 | Львівський Національний Університет Імені Івана Франка | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 4,4а,5,7,7а,8-ГЕКСАГИДРОФУРО[2,3-f]ИЗОБЕНЗОФУРАН-4-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ |
RU2538982C1 (ru) * | 2013-11-19 | 2015-01-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Нижегородский Государственный Университет Им. Н.И. Лобачевского" | Производное n-(1s)-1',2',3'-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5',6':5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение |
-
2015
- 2015-06-23 RU RU2015124722/04A patent/RU2593998C1/ru active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011022805A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Alberta Health Services | Novel colchicine derivatives, methods and uses thereof |
UA78469U (ru) * | 2012-07-13 | 2013-03-25 | Львівський Національний Університет Імені Івана Франка | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 4,4а,5,7,7а,8-ГЕКСАГИДРОФУРО[2,3-f]ИЗОБЕНЗОФУРАН-4-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ |
RU2538982C1 (ru) * | 2013-11-19 | 2015-01-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Нижегородский Государственный Университет Им. Н.И. Лобачевского" | Производное n-(1s)-1',2',3'-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5',6':5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2678440C1 (ru) * | 2018-07-23 | 2019-01-29 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | ПРОИЗВОДНОЕ 1",2",3"-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[5",6":5',4']1H-(aR,1S)-1-АЦЕТАМИДО-6',7'-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА[2',3'-f]-2,3-ДИГИДРОФУРАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ |
RU2809516C1 (ru) * | 2022-11-23 | 2023-12-12 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | Производное (S)-4-оксо-N-(1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил)пентанамида и его применение |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2059305C (en) | Hexa-cyclic compound | |
Abad et al. | Synthesis and antimitotic and tubulin interaction profiles of novel pinacol derivatives of podophyllotoxins | |
JP7371221B2 (ja) | Irak4キナーゼ阻害剤及びその調製方法 | |
JP2018534257A (ja) | オキサスピロ誘導体、その製造方法、及び医薬におけるその適用 | |
Atta et al. | Preparation of new polycyclic compounds derived from benzofurans and furochromones. An approach to novel 1, 2, 3-thia-, and selena-diazolofurochromones of anticipated antitumor activities | |
SK286805B6 (sk) | Kondenzované pyrolokarbazoly a izoindolóny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob inhibície aktivity trk kinázy | |
Chen et al. | Synthesis, cytotoxic activities and DNA binding properties of β-carboline derivatives | |
JP5769726B2 (ja) | Ship1モジュレーターおよびそれに関連する方法 | |
JP2010519337A (ja) | カルバメート化合物 | |
KR20150000901A (ko) | 히스톤 탈아세틸효소(hdacs) 억제제 | |
Milen et al. | Propylphosphonic anhydride (T3P®) mediated one-pot three-component synthesis of racemic dialkyl (2-substituted-3-oxo-2, 3-dihydro-1H-isoindol-1-yl) phosphonates | |
Zhou et al. | Synthesis and characterization of planar chiral cyclopalladated ferrocenylimines: DNA/HSA interactions and in vitro cytotoxic activity | |
CN114751891B (zh) | 一种(2-(1h-吲哚-3-基)-1h-咪唑-4-基)苯基甲酮类化合物及其应用 | |
Harikandei et al. | Synthesis, in-vitro antiprotozoal activity and molecular docking study of isothiocyanate derivatives | |
RU2593998C1 (ru) | ПРОИЗВОДНОЕ 1', 2', 3'-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[5', 6:5, 4]-1H-6, 7-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА[3, 2-f]БЕНЗОФУРАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | |
Gomes et al. | Spirocyclohexadienones as an uncommon scaffold for acetylcholinesterase inhibitory activity | |
Ewies et al. | Synthesis of some novel pyridazine derivatives of expected antitumor activity | |
RU2538982C1 (ru) | Производное n-(1s)-1',2',3'-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5',6':5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение | |
Pałasz et al. | Application of dimedone enamines as dienophiles: stereoselective synthesis of amino enols of fused uracils containing a sugar moiety by hetero-Diels–Alder reactions of barbituric acid 5-ylidene alditols with dimedone enamines | |
Belikov et al. | Synthesis of 2-(5-aryl-4-methyl-2-oxo-1, 2-dihydro-3 H-pyrrol-3-ylidene) malononitriles | |
Alvarenga et al. | Synthesis of novel amides, characterization by spectrometric methods, cytotoxic activity and theoretical calculations | |
CN111393500B (zh) | 具有共轭二烯结构c环的齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 | |
RU2678440C1 (ru) | ПРОИЗВОДНОЕ 1",2",3"-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[5",6":5',4']1H-(aR,1S)-1-АЦЕТАМИДО-6',7'-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА[2',3'-f]-2,3-ДИГИДРОФУРАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | |
Chauhan et al. | Design, synthesis and biological evaluation of a novel library of antimitotic C2-aroyl/arylimino tryptamine derivatives that are also potent inhibitors of indoleamine-2, 3-dioxygenase (IDO) | |
Makarov et al. | Modification of 3, 5-bis (arylidene)-4-piperidone pharmacophore by phosphonate group using 1, 2, 3-triazole cycle as a linker for the synthesis of new cytostatics |