RU2809516C1 - Производное (S)-4-оксо-N-(1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил)пентанамида и его применение - Google Patents
Производное (S)-4-оксо-N-(1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил)пентанамида и его применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2809516C1 RU2809516C1 RU2022130406A RU2022130406A RU2809516C1 RU 2809516 C1 RU2809516 C1 RU 2809516C1 RU 2022130406 A RU2022130406 A RU 2022130406A RU 2022130406 A RU2022130406 A RU 2022130406A RU 2809516 C1 RU2809516 C1 RU 2809516C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxo
- mmol
- heptalen
- tetrahydrobenzo
- tetramethoxy
- Prior art date
Links
- -1 (S)-4-OXO-N-(1,2,3,10-TETRAMETHOXY-9-OXO-5,6,7,9-TETRAHYDROBENZO[a]HEPTALEN-7-yl)PENTANAMIDE DERIVATIVE Chemical class 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 abstract 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 abstract 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940045695 antineooplastic colchicine derivative Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 2
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- WKGZJBVXZWCZQC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzyltriazol-4-yl)-n,n-bis[(1-benzyltriazol-4-yl)methyl]methanamine Chemical compound C=1N(CC=2C=CC=CC=2)N=NC=1CN(CC=1N=NN(CC=2C=CC=CC=2)C=1)CC(N=N1)=CN1CC1=CC=CC=C1 WKGZJBVXZWCZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- NMKUAEKKJQYLHK-UHFFFAOYSA-N Allocolchicine Natural products CC(=O)NC1CCC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 NMKUAEKKJQYLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFPMXDMZJUJZBX-AWEZNQCLSA-N Deacetylcolchicine Chemical compound C1([C@@H](N)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC HFPMXDMZJUJZBX-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- NMKUAEKKJQYLHK-KRWDZBQOSA-N methyl (7s)-7-acetamido-1,2,3-trimethoxy-6,7-dihydro-5h-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulene-9-carboxylate Chemical class CC(=O)N[C@H]1CCC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 NMKUAEKKJQYLHK-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к области органической химии, к гетероциклическим соединениям, содержащим пятичленные кольца с тремя атомами азота в качестве гетероатома, а именно к 3-(4-(3-оксо-3-(2-((Z)-5-оксо-5-(((S)-1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил)амино)пентан-2-илиден)гидразиенил)пропил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пропан-1,2-диил дипальмитату формулы , где
X=
Description
Настоящее изобретение относится к области органической химии, к гетероциклическим соединениям, содержащим пятичленные кольца, содержащие три атома азота в качестве гетероатома, а именно к триазолам, не конденсированные с другими кольцами, только с атомами водорода или радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода и касается производных (S)-4-оксо-N-(1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил)пентанамида и его применения в качестве пролекарственной формы противоопухолевого лекарственного средства для лечения онкологических заболеваний.
В настоящее время онкологические заболевания являются одной из основных причин смерти во всем мире. В 2020 году зарегистрировано 19,3 миллиона новых случаев онкозаболеваний и более 10 миллионов случаев смерти от этой группы заболеваний. По прогнозам, число случаев онкологических заболеваний в мире будет продолжать расти и в 2030 году достигнет 22,2 миллионов. В связи с этим, синтез новых соединений и создание на их основе противоопухолевых препаратов, обладающих улучшенными фармакокинетическими свойствами, является актуальной задачей здравоохранения.
Один из классов противоопухолевых препаратов представляет собой ингибиторы митоза клеток. Активность таких соединений обусловлена воздействием на клеточный белок тубулин, связывание с которым нарушает образование митотического веретена деления, что приводит к остановке клеточного цикла (J. Med. Chem. 2020 , 63, 10618-10651).
Установлены основные классы соединений, связывающиеся с колхициновым сайтом тубулина и вызывающим остановку митоза клеток. К таким соединениям относятся алкалоиды ряда колхицина, комбретастатин А-4 и его производные, 4-арилкумарины, а также гетероциклические производные аллоколхицина. Однако, каждый из них имеет недостатки.
Недостатком комбретастатина А-4 (US 4996237 A, кл. C07C 43/23, C07D 317/64, A61K 31/075, опубл. 1991.02.26) и его производных (US 2009186857 A, кл. A61K 31/66, опубл. 2009.07.23, EP 1045853 B1, кл. C07F 9/12, опубл. 2010.08.04.) является низкая эффективность за счет нежелательных побочных эффектов при применении in vivo вследствие их самопроизвольного превращения из активной цис-формы в неактивную транс-форму (Curr. Opin. Pharmacol., 2001, 1, 370). 4 - арилкумарины проявляют низкую антипролиферацинную и апоптозиндуцирующую активность по сравнению с производными комбретастатина и колхицина (J. Med. Chem. 2003, 46, 5437; J. Med. Chem. 2011, 54, 3153).
Известны, например, колхицин и его производные из патентных документов: WO 2011022805 (A1), кл. A61K 31/165, A61P 35/00, C07C 233/32, опубл. 2011.03.03 г.; WO 2010105172 (A1), кл. A01N 37/18, A61K 31/16, опубл. 2010.09.16 г.; EP 2056812 A1, кл. A61K 31/165, A61P 35/04, опубл. 2009.05.13 г.; US 2004204370 A1, кл. C07C 323/41, C07C 323/42, C07C 323/60, опубл. 2004.10.14 г.; US 7964647 B2, кл. C07C 205/00, C07C 207/00, опубл. 2011.07.21.; EP 0784613 B1, кл. C07C 323/41, C07C 323/60, опубл. 09.06.1999.
Известны соединения с колхициновым скелетом для получения лекарственных препаратов с противоопухолевой активностью (RU 99100326 A, кл. C07C 49/755, C07C 323/22, C07D 265/34, A61K 31/12, A61P 35/00, опубл. 20.11.2000 г.).
Известны производные колхицина, которые проявляют противоопухолевую и антипролиферативную активность (RU 2181354 C2, кл. C07C 49/755, C07D 265/36, A61K 31/1222, A61K 31/165, A61P 35/00, опубл. 20.04.02 г.).
Известны производные N-деацитилтиоколхицина, которые обладают антипролиферативной активностью (RU 2257379 C2, кл. C07C 323/41, C07C 323/44, A61K 31/165, A61K 31/17, A61P35/00, A61P 19/02, опубл. 27.07.05 г.).
Недостатком колхицина и его производных является возникновение побочных эффектов при их применении, в частности, значительная неспецифическая токсичность (Med. Res. Rev. 2008, 28, 155-183; Semin Arthritis Rheum. 2015 , 45, 341-350), что делает невозможным их использование в качестве противоопухолевых препаратов.
Известно индольные (N.S. Sitnikjov et al., Chem. Eur. J. 2012, 18, 12096, Eur. J. Org. Chem., 2016, 5620-5623; Eur. J. Med. Chem., 2017, 141, 51-60, RU 2630303 C1, RU 2593998 C1) и фурановые (RU 2538982 С1, опубл. 10.01.2015 г., кл. C07D 307/78, C07D 405/06, A61K 31/343, A61K 35/00, J. Med. Chem. 2015, 58, 692, RU 2678440 C1, кл. C07D 0307/78; A61K 0031/343; A61P 0035/00, опубл. 29.01.2019 г.) производные аллоколхицина, обладающие значительной антипролиферативной активностью и апоптоз-индуцирующей активностью.
Недостатком указанных соединений является высокая системная токсичность для организма, неселективное воздействие на ткани организма, быстрая биотрансформация производных и их утилизация печенью.
В задачу изобретения положено создание нового производного колхицина, создание на его основе липидного производного для последующего включения его в липосомальные системы доставки.
Технический результат от использования изобретения заключается в снижении неспецифической токсичности активного соединения за счет создания рН-чувствительной пролекарственной формы и включения ее в состав липосомальных частиц, которые могут избирательно накапливаться в опухолевых тканях за счет механизма пассивного нацеливания.
Это достигается тем, что производное (S)-4-oксо-N-(1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил)пентанамида формулы:
,
где X - заместитель,
X=
применяют в качестве кислотно-чувствительной пролекарственной формы противоопухолевого лекарственного средства для лечения онкологических заболеваний.
При X = это 3-(4-(3-оксо-3-(2-((Z)-5-oксо-5-(((S)-1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил)амино)пентан-2-илиден)гидразиенил)пропил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пропан-1,2-диил дипальмитат.
На фиг. 1 представлена схема получения производного 3-(4-(3-оксо-3-(2-((Z)-5-oксо-5-(((S)-1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил)амино)пентан-2-илиден)гидразиенил)пропил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пропан-1,2-диил дипальмитата.
В Таблице 1 представлены результаты биологических испытаний, отражающие активность при ингибировании пролиферации опухолевых клеток производными (S)-4-oксо-N-(1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил)пентанамидом и 3-(4-(3-оксо-3-(2-((Z)-5-oксо-5-(((S)-1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил)амино)пентан-2-илиден)гидразиенил)пропил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пропан-1,2-диил дипальмитатом к клеткам EL-4, Colo-357 и MCF7.
На фиг.2 показана динамика распада соединения в составе липосом при физиологическом рН.
Получение 3-(4-(3-оксо-3-(2-((Z)-5-oксо-5-(((S)-1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил)амино)пентан-2-илиден)гидразиенил)пропил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пропан-1,2-диил дипальмитата осуществляют следующим образом.
На первом этапе из колхицина синтезируют деацетилколхицин. Для этого к смеси, содержащей колхицин 1 (3.00 г, 7.51 ммоль) и DMAP (915 мг, 7.50 ммоль) в ацетонитриле (30.0 мл) в атмосфере аргона добавляют ½ раствора Boc2O (7.52 г, 34.5 ммоль) в ацетонитриле (8.00 мл) и 2.10 мл Et3N. Полученный раствор перемешивался при 100°С в течение часа. Через 1 час добавляют остаток раствора Boc2O в ацетонитриле и перемешивание проводят в течение двух часов при 100°С, затем смесь охлаждают до комнатной температуры. После упаривания растворителя N-Boc-колхицин (2.29 г, 94%) в выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент 4:1 (этилацетат : ацетон).
1H ЯМР: (400 MГц, ДМСО-d6) δ 7.26 (с, 1H), 7.11 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 7.02 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 6.78 (с, 1H), 4.90 (дд, J = 12.3, 5.8 Гц, 1H), 3.87 (с, 3H), 3.83 (с, 3H), 3.77 (с, 3H), 3.54 (с, 3H), 2.69 (дд, J = 13.5, 6.0 Гц, 2H), 2.33 - 2.26 (м, 1H), 2.23 (с, 3H), 1.96 - 1.85 (м, 1H), 1.49 (с, 9H).
13С ЯМР: (400 MГц, ДМСО-d6) δ 177.84, 163.50, 153.10, 152.97, 150.47, 150.01, 148.20, 140.82, 134.73, 134.48, 133.83, 131.72, 125.60, 112.12, 107.72, 84.34, 60.83, 60.64, 56.04, 55.83, 31.79, 29.24, 27.28.
В колбе Шленка N-Boc-колхицин (2.29 г, 4.60 ммоль) смешивают с MeONa (0.99 г, 18.4 ммоль), в атмосфере аргона растворяют смесь в MeOH (34.0 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 2 часов при 25°С. После завершения реакции раствор нейтрализуют насыщенным раствором хлорида аммония, проводят экстракцию EtOAc, объединенный органический слой высушивают над Na2SO4. После упаривания растворителя получают N-Boc-деацетилколхицин (1.85 г, 88 %).
1H ЯМР: (400 MГц, ДМСО-d6) δ 7.69 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 7.21 (с, 1H), 7.10 (д, J = 10.6 Гц, 1H), 7.02 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 6.76 (с, 1H), 4.11 - 4.04 (м, 1H), 3.87 (с, 3H), 3.83 (с, 3H), 3.79 (с, 3H), 3.54 (с, 3H), 2.55 (дд, J = 13.2, 5.9 Гц, 1H), 2.17 (тд, J = 13.0, 6.9 Гц, 1H), 2.04 - 1.95 (м, 1H), 1.86 - 1.77 (м, 1H), 1.32 (с, 9H).
13С ЯМР: (400 MГц, ДМСО-d6) δ 177.99, 163.49, 154.49, 152.93, 151.01, 150.34, 140.68, 135.08, 134.37, 134.25, 130.50, 125.30, 112.11, 107.65, 78.13, 60.82, 60.63, 56.00, 55.84, 52.86, 35.79, 29.26, 28.13.
В колбу Шленка поместили N-Boc-деацетилколхицин (1.85 г, 4.00 ммоль), в атмосфере аргона добавили 30.0 мл СН2Сl2. К полученному раствору добавили TFA (7.00 мл) и оставили перемешиваться при комнатной температуре на 1 час. По окончании реакции раствор нейтрализовали NaHCO3, экстрагировали СН2Сl2, органический слой сушили над Na2SO4. После упаривания растворителя был выделен продукт 2 в виде желтого порошка (1,09 г, 77 %).
1H ЯМР: (400 MГц, ДМСО-d6) δ 7.64 (с, 1H), 7.05 (д, J = 10.6 Гц, 1H), 6.99 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 6.74 (с, 1H), 3.86 (с, 3H), 3.83 (с, 3H), 3.76 (с, 3H), 3.55 (с, 3H), 3.45 (дд, J = 10.4, 5.9 Гц, 1H), 2.14 (м, 3H), 1.49 (тд, J = 10.0, 4.8 Гц, 1H).
13С ЯМР: (400 MГц, ДМСО-d6) δ 178.16, 163.29, 153.25, 152.76, 150.16, 140.49, 135.59, 134.79, 133.86, 131.76, 125.35, 111.87, 107.37, 60.67, 60.53, 55.92, 55.85, 53.08, 29.79.
Синтез соединения 3.
В колбу Шленка поместили соединение 2 (500 мг, 1,42 ммоль), левулиновую кислоту (0,17 мл, 1,71 ммоль), N-гидроксисукцинимид (124 мг, 1,07 ммоль), Et3N (0,59 мл, 4,26 ммоль). В атмосфере аргона добавили 20,0 мл CHCl3 и DIC (0,25 мл, 1,84 ммоль), оставили перемешиваться на 16 часов при комнатной температуре. После окончания реакции растворитель упарили, продукт 3 был выделен в виде желтого порошка (700 мг, 92%) методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент 10:1 (CHCl3 : MeOH).
1H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.55 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 7.12 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 7.08 (с, 1H), 7.01 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 6.76 (с, 1H), 4.35 - 4.27 (м, 1H), 3.87 (с, 3H), 3.83 (с, 3H), 3.78 (с, 3H), 3.51 (с, 3H), 2.58 (дд, J = 13.1, 6.5 Гц, 3H), 2.42 - 2.31 (м, 2H), 2.21 (дд, J = 13.1, 6.1 Гц, 1H), 2.08 (с, 3H), 1.82 (дд, J = 11.6, 4.8 Гц, 1H).
13C ЯМР: (101 МГц, ДМСО-d6) δ 207.59, 178.42, 171.00, 163.93, 157.21, 153.36, 151.14, 150.86, 141.16, 135.57, 134.76, 134.64, 130.83, 125.87, 112.49, 108.18, 61.28, 61.12, 56.47, 56.30, 51.65, 38.14, 29.99, 29.65, 29.28.
Синтез липидной части пролекарства начинали с модификации диоксолана 4.
В колбу Шленка поместили (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол 4 (3,73 мл, 40,5 ммоль), в атмосфере аргона добавили 40,0 мл CH2Cl2, тозилхлорид (8,47 г, 44,6 ммоль) и Et3N (6,21 мл, 44,6 ммоль). Реакцию проводили при -10°С с постепенным повышением температуры до комнатной. После окончания реакции растворитель удалили при пониженном давлении, соединение 5 было выделено (8.34 г, 72%) методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент 10:1 (циклогексан : этилацетат).
1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7.78 (д, J = 8.3 Гц, 2H), 7.34 (д, J = 8.1 Гц, 2H), 4.30 - 4.22 (м, 1H), 4.05 - 3.94 (м, 3H), 3.75 (дд, J = 8.8, 5.1 Гц, 1H), 2.44 (с, 3H), 1.33 (с, 3H), 1.30 (с, 3H).
13С ЯМР: (101 МГц, CDCl3) δ 145.03, 129.88, 127.96, 110.02, 77.33, 77.02, 76.70, 72.89, 69.46, 66.16, 26.61, 25.12, 21.62.
Далее производное 5 (1,50 г, 5,47 ммоль) взаимодействовало с NaN3 (534 мг, 8,21 ммоль). В атмосфере аргона к указанной смеси добавили 30,0 мл DMF и оставили перемешиваться 20 часов при 65°С. После окончания реакции растворитель удалили при пониженном давлении, продукт 6 был выделен в виде белого порошка (750 мг, 87%) методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент 10:1 (циклогексан : этилацетат).
1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 4.30 - 4.23 (м, 2H), 3.76 (дд, J = 8.5, 5.9 Гц, 1H), 3.34 (ддд, J = 18.3, 12.8, 5.1 Гц, 2H), 1.46 (с, 3H), 1.35 (с, 3H).
13С ЯМР: (101 МГц, CDCl3) δ 109.92, 74.55, 66.58, 52.82, 26.88, 26.59.
На следующем этапе проводили удаление защитной группы. Для этого к соединению 6 (750 мг, 4,78 ммоль) прилили 5,70 мл EtOH и 0,97 мл 36% раствора соляной кислоты. Смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. По окончании реакции соляную кислоту нейтрализовали водным раствором NaOH. Затем проводили экстракцию диэтиловым эфиром, объединенный органический слой сушили над Na2SO4. Растворитель удалили при пониженном давлении, продукт 7 был выделен в виде твердого кристаллического вещества (316 мг, 57%).
1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 3.88 (тдд, J = 6.3, 4.7, 3.7 Гц, 1H), 3.66 (ддд, J = 17.4, 11.3, 4.9 Гц, 2H), 3.46 - 3.36 (м, 2H), 2.52 (с, 2H).
13С ЯМР: (101 МГц, CDCl3) δ 70.80, 63.95, 53.52.
Для получения диэфира 8 в колбу Шленка поместили соединение 7 (316 мг, 2,70 ммоль), пальмитиновую кислоту (1,52 г, 5,94 ммоль), DMAP (65,8 мг, 0,54 ммоль), в атмосфере аргона добавили 30,0 мл CH2Cl2 и диизопропилкарбодиимид (DIC) (1,15 мл, 8,10 ммоль), перемешивали 20 часов при комнатной температуре. После окончания реакции продукт 8 был выделен в виде прозрачной маслянистой жидкости (1,41 г, 88%) методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент 20:1 (циклогексан : этилацетат).
1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5.21 - 5.14 (м, 1H), 4.31 - 4.12 (м, 2H), 3.46 (дд, J = 5.2, 3.4 Гц, 2H), 2.34 (дд, J = 13.6, 7.4 Гц, 4H), 1.62 (дд, J = 14.9, 7.4 Гц, 4H), 1.29 - 1.20 (м, 48H), 0.88 (т, J = 6.9 Гц, 6H).
13С ЯМР: (101 МГц, CDCl3) δ 173.17, 172.81, 77.30, 77.19, 76.98, 76.67, 69.84, 62.26, 50.87, 48.95, 34.22, 34.17, 34.02, 31.90, 29.67, 29.66, 29.63, 29.59, 29.45, 29.34, 29.24, 29.23, 29.09, 29.05, 26.89, 24.97, 24.84, 24.79, 24.59, 22.83, 22.67, 22.49, 20.17, 14.25, 14.23.
Методика синтеза трет-бутил-2-(3-(1-(2,3- бис(пентадецилокси) пропил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропаноил)гидразин-1-карбоксилата 9.
В колбу Шленка поместили соединение 8 (107 мг, 0,50 ммоль) и N-Boc-гидразид пентиноевой кислоты (300 мг, 0,50 ммоль). В атмосфере аргона добавили 10,0 мл t-BuOH. В отдельной колбе смешали CuSO4*5H2O (25,3 мг, 0,10 ммоль), AsсNa (19,4 мг, 0,10 ммоль) и TBTA (108 мг, 0,20 ммоль), добавили 3,00 мл t-BuOН, 1,00 мл CHCl3, 1,00 мл H2O. Затем добавили эту смесь в колбу с субстратами. Реакцию проводили 20 часов при 60°С. После окончания реакции растворитель удалили, продукт 9 выделили (402 мг, 99%) методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент 50:1 (CH2Cl2 : MeOH).
1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5.21 - 5.14 (м, 1H), 4.31 - 4.12 (м, 2H), 3.49 - 3.43 (м, 2H), 2.34 (дд, J = 13.6, 7.4 Гц, 4H), 1.62 (дд, J = 14.9, 7.4 Гц, 4H), 1.42 (с, 9H), 1.29 - 1.20 (м, 48H), 0.88 (т, J = 6.8 Гц, 6H).
13С ЯМР: (101 МГц, CDCl3) δ 173.19, 173.13, 172.77, 171.65, 162.52, 155.35, 81.49, 77.31, 77.20, 76.99, 76.68, 69.38, 62.12, 60.36, 50.12, 36.45, 34.02, 33.97, 33.53, 31.90, 31.41, 29.67, 29.63, 29.61, 29.47, 29.33, 29.25, 29.24, 29.11, 29.04, 28.11, 24.80, 24.73, 23.40, 22.82, 22.66, 21.11, 21.01, 20.29, 20.25, 14.25, 14.20, 14.17, 14.09, 0.99.
Для удаления защитной Boc-группы соединение 9 (794 мг, 0,98 ммоль), растворили в 14,0 мл CH2Cl2 и добавили к раствору 3,00 мл 35% соляной кислоты. Реакцию проводили 1 час при комнатной температуре. По окончании реакции избыток кислоты нейтрализовали карбонатом натрия. Продукт экстрагировали CH2Cl2, органический слой сушили над Na2SO4. Продукт 10 был выделен в виде белого кристаллического вещества (533 мг, 77%).
1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 8.41 (с, 1H), 7.42 (с, 2H), 5.36 (дд, J = 10.4, 5.2 Гц, 1H), 4.53 (дд, J = 11.4, 6.1 Гц, 2H), 4.28 - 4.03 (м,2H), 2.60 (д, J = 4.3 Гц,1H), 2.29 (дд, J = 15.2, 7.6 Гц, 4H), 1.62 - 1.51 (м, 4H), 1.29 - 1.20 (м, 48H), 0.87 (т, J = 6.8 Гц, 6H).
13С ЯМР: (101 МГц, CDCl3) δ 173.23, 173.12, 172.79, 172.61, 172.56, 122.29, 122.20, 77.32, 77.21, 77.00, 76.69, 69.35, 62.04, 50.03, 49.83, 34.03, 33.98, 32.16, 31.89, 29.67, 29.63, 29.61, 29.46, 29.33, 29.25, 29.24, 29.16, 29.11, 29.03, 25.32, 24.88, 24.82, 24.74, 23.43, 22.66, 21.17, 20.30, 15.91, 14.08, 0.98.
Синтез производного 11 был проведен при взаимодействии полученных ранее веществ 3 (27,0 мг, 0,06 ммоль) и 10 (40,0 мг, 0,05 ммоль). К смеси указанных соединений добавили 5 мл абсолютного этилового спирта, избыток Na2SO4, реакцию проводили в течение 20 часов при 80°С. Продукт был выделен в виде твердого бежевого порошка (43,0 мг, 65%) методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент 3:1:1 (циклогексан : этилацетат : этанол).
1H ЯМР: (400 МГц, CD3OD) δ 8.19 (с, 1H), 7.63 (с, 1H), 7.23 (с, 1H), 7.02 (с, 1H), 6.96 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 6.59 (с, 1H), 4.45 (дд, J = 10.7, 5.2 Гц, 1H), 4.35 (с, 3H), 4.00 - 3.95 (м, 3H), 3.89 (с, 3H), 3.87 (с, 3H), 3.63 - 3.57 (м, 3H), 3.07 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 3.02 (д, J = 4.0 Гц, 1H), 2.76 (дд, J = 16.0, 8.9 Гц, 2H), 2.57 (дд, J = 15.4, 8.4 Гц, 3H), 2.25 - 2.16 (м, 2H), 2.11 (с, 1H), 1.87 (с, 4H), 1.57 (дд, J = 18.4, 11.2 Гц, 4H), 1.29 - 1.20 (м, 48H), 0.85 (т, J = 6.8 Гц, 6H).
13С ЯМР: (101 МГц, CDCl3) δ 173.55, 173.48, 172.96, 172.93, 172.78, 172.58, 163.98, 163.92, 163.82, 153.63, 150.79, 141.22, 134.58, 130.08, 125.28, 123.06, 107.41, 77.86, 77.73, 77.54, 77.21, 69.50, 69.45, 62.19, 60.98, 60.85, 60.84, 56.03, 55.64, 52.74, 52.24, 49.94, 48.88, 48.81, 48.67, 48.60, 48.45, 48.38, 48.24, 48.17, 47.96, 47.74, 47.53, 36.11, 33.79, 33.76, 33.74, 31.74, 30.02, 29.49, 29.46, 29.44, 29.30, 29.16, 29.11, 29.09, 28.92, 28.83, 28.76, 24.67, 24.60, 22.45, 20.92, 20.25, 13.52.
Результаты биологических испытаний, отражающие активность при ингибировании пролиферации опухолевых клеток, (IC50 а, нM).
| Таблица 1 | |||
| Соединение | MCF7 | Colo-357 | EL-4 |
| 3 | 43 | 21 | 64 |
| 11 | 168 | 325 | 334 |
aIC50 (нМ) - концентрация полумаксимального ингибирования. МТТ-тест повторяли 3 раза, ошибка составляет менее 10% и не приведена для наглядности.
Claims (4)
- Производное (S)-4-оксо-N-(1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[а]гептален-7-ил)пентанамида формулы
- ,
- где X = ,
- представляющее собой 3-(4-(3-oкco-3-(2-((Z)-5-оксо-5-(((S)-1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[а]гептален-7-ил)амино)пентан-2-илиден)гидразиенил)пропил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пропан-1,2-диил дипальмитат.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2809516C1 true RU2809516C1 (ru) | 2023-12-12 |
Family
ID=
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2257379C2 (ru) * | 2000-03-17 | 2005-07-27 | Индена С.П.А. | Производные n-деацетилтиоколхицина и содержащие их фармацевтические композиции |
| WO2011022805A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Alberta Health Services | Novel colchicine derivatives, methods and uses thereof |
| RU2538982C1 (ru) * | 2013-11-19 | 2015-01-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Нижегородский Государственный Университет Им. Н.И. Лобачевского" | Производное n-(1s)-1',2',3'-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5',6':5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение |
| RU2593998C1 (ru) * | 2015-06-23 | 2016-08-10 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | ПРОИЗВОДНОЕ 1', 2', 3'-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[5', 6:5, 4]-1H-6, 7-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА[3, 2-f]БЕНЗОФУРАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ |
| RU2630303C1 (ru) * | 2016-11-30 | 2017-09-08 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | Производное 1'-бромо-2',3',4'-триметоксибензо[5',6':4,5]-(aR, 1S)-1-ацетамидо-6,7-дигидроциклогепта-[3,4-f]-1Н-индола и его применение |
| RU2678440C1 (ru) * | 2018-07-23 | 2019-01-29 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | ПРОИЗВОДНОЕ 1",2",3"-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[5",6":5',4']1H-(aR,1S)-1-АЦЕТАМИДО-6',7'-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА[2',3'-f]-2,3-ДИГИДРОФУРАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2257379C2 (ru) * | 2000-03-17 | 2005-07-27 | Индена С.П.А. | Производные n-деацетилтиоколхицина и содержащие их фармацевтические композиции |
| WO2011022805A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Alberta Health Services | Novel colchicine derivatives, methods and uses thereof |
| RU2538982C1 (ru) * | 2013-11-19 | 2015-01-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Нижегородский Государственный Университет Им. Н.И. Лобачевского" | Производное n-(1s)-1',2',3'-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5',6':5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение |
| RU2593998C1 (ru) * | 2015-06-23 | 2016-08-10 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | ПРОИЗВОДНОЕ 1', 2', 3'-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[5', 6:5, 4]-1H-6, 7-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА[3, 2-f]БЕНЗОФУРАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ |
| RU2630303C1 (ru) * | 2016-11-30 | 2017-09-08 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | Производное 1'-бромо-2',3',4'-триметоксибензо[5',6':4,5]-(aR, 1S)-1-ацетамидо-6,7-дигидроциклогепта-[3,4-f]-1Н-индола и его применение |
| RU2678440C1 (ru) * | 2018-07-23 | 2019-01-29 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | ПРОИЗВОДНОЕ 1",2",3"-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[5",6":5',4']1H-(aR,1S)-1-АЦЕТАМИДО-6',7'-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА[2',3'-f]-2,3-ДИГИДРОФУРАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GRACHEVA I.A. et al., Colchicine Alkaloids, and Synthetic Analogues: Current Progress and Perspectives, J. Med. Chem., 2020, vol.63, no.19, p.10618-10651. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2022174114A (ja) | Ａｌｋタンパク質分解剤及びそれらの癌療法における使用 | |
| Liu et al. | Synthesis and structure-activity relationship study of water-soluble carbazole sulfonamide derivatives as new anticancer agents | |
| EP3313388A1 (en) | Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use | |
| JPS58131978A (ja) | アスコルビン酸エ−テルおよび関連化合物 | |
| JP2021532077A (ja) | セレブロン系機構に対抗する二量体免疫調節化合物 | |
| SK15012000A3 (sk) | Ekteinascidínová zlúčenina, farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje, a jej použitie | |
| EP4310083A1 (en) | Furan fused ring-substituted glutarimide compound | |
| JP2021063035A (ja) | Ｂｒａｐ２作用増強剤 | |
| EP4032890A1 (en) | Heterocyclic amide compound, pharmaceutically acceptable salt thereof, and preparation method therefor and use thereof | |
| US20240277694A1 (en) | Quinolines that modulate serca and their use for treating disease | |
| US20090291923A1 (en) | Trioxane dimers having high anticancer and long-lasting antimalarial activities | |
| JP2019523230A (ja) | 抗転移性２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン、それらの合成、および同薬剤の使用方法 | |
| KR101975299B1 (ko) | 인돌아세트산의 코어구조를 함유하는 화합물 및 그의 용도 | |
| EP3858849A1 (en) | Derivative based on common anemarrhenae rhizome sarsasapogenin structure, and pharmaceutical composition and use thereof | |
| RU2809516C1 (ru) | Производное (S)-4-оксо-N-(1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил)пентанамида и его применение | |
| DK2610257T3 (en) | DI-IMIDED DERIVATIVE OF BERBAMINE AND METHOD FOR PREPARING AND USING THEREOF | |
| KR20150041786A (ko) | 암치료 및 면역억제를 위한 조합요법 | |
| US20170267635A1 (en) | Anticancer Miliusane Lactams | |
| Makarov et al. | Modification of 3, 5-bis (arylidene)-4-piperidone pharmacophore by phosphonate group using 1, 2, 3-triazole cycle as a linker for the synthesis of new cytostatics | |
| RU2593998C1 (ru) | ПРОИЗВОДНОЕ 1', 2', 3'-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[5', 6:5, 4]-1H-6, 7-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА[3, 2-f]БЕНЗОФУРАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | |
| US20160046594A1 (en) | Anticancer Miliusane Derivatives | |
| WO1999032115A1 (en) | Modulators of ryanodine receptors comprising 2-(aryl)-4,7-dioxobenzothiazoles and analogues thereof | |
| KR101775440B1 (ko) | 벤조셀레노펜계 화합물 및 이를 포함하는 항체-약물 결합체 | |
| Xiao et al. | Smoothened Receptor | |
| EP2411364A1 (fr) | Composés anticancéreux, leur préparation et leur application en thérapeutique |