SK15012000A3 - Ekteinascidínová zlúčenina, farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje, a jej použitie - Google Patents
Ekteinascidínová zlúčenina, farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje, a jej použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK15012000A3 SK15012000A3 SK1501-2000A SK15012000A SK15012000A3 SK 15012000 A3 SK15012000 A3 SK 15012000A3 SK 15012000 A SK15012000 A SK 15012000A SK 15012000 A3 SK15012000 A3 SK 15012000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- mammalian
- excipient
- pharmaceutically acceptable
- carrier
- diluent
- Prior art date
Links
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 10
- -1 ecteinascidin compound Chemical class 0.000 claims description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 3
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 claims 3
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 abstract description 15
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 241000798369 Ecteinascidia turbinata Species 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002000 high resolution fast-atom bombardment mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- RBZMSGOBSOCYHR-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(bromomethyl)benzene Chemical group BrCC1=CC=C(CBr)C=C1 RBZMSGOBSOCYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDLMVUHYZWKMMD-UHFFFAOYSA-N 3-trimethoxysilylpropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CO[Si](OC)(OC)CCCOC(=O)C(C)=C XDLMVUHYZWKMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical class C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka ekteinascidínovej zlúčeniny Et 757, Boc-Et 729, Iso-Et 743, Et 875 a Et 1560. Predložený vynález sa tiež týka aj farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto ekteinascidínové zlúčeniny, a ich použitie.
Doterajší stav techniky
Ekteinascidíny (tu ďalej skracované ako Et) sú mimoriadne účinné protinádorové činidlá izolované z morského koreňovníka Ecteinascidia turbinata. Zvlášť pri Et 729, 743 a 722 bolo preukázané, že vykazujú sľubnú účinnosť in vivo, vrátane aktivity na myšiu leukémiu P388, melanóm B16, Lewisov pľúcny karcinóm a niektoré modely ľudských nádorov prenesených na myši. Protinádorové aktivity Et 7129 a Et 743 boli vyhodnocované NCI. Nedávne pokusy preukázali, že pri Et729 prichádza k prežitiu 8 z 10 jedincov 60. deň nasledujúci po injekcii melanómu B16. Vzhľadom na tieto impresívne výsledky pokračuje hľadanie ďalších ekteinascidínových zlúčenín.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka niekoľkých ekteinascidínových zlúčenín vyrobených semisynteticky, t.j. použitím skôr objavených ekteinascidínových zlúčenín ako ich východzích materiálov. Štruktúry nových Et podľa predloženého vynálezu sú uvedené nižšie:
| ·· • · • · | ···· • ··· | ·· • · • · | ·· | ·· • · • · | • |
| ·· | ··· | ·· | ··· | ·· |
Et 757
C40H45N3O11S mol. hmotn. 775
HR-FAB: [M + H - H2Of 758,2765 (dif. - 0,0018)
Boc-Et 729
| ·· | ···· | ·· · | 99 9 |
| • | • · | • · ·· | 9 9 99 |
| • | • ··· | • · · | 9 9 9 |
| • | |||
| • | |||
| ·· | ··· | 99 999 | 99 99 |
Iso-Et 743 C35H43N3O11S mol. hmotn. 761,25
HR-FAB: [M + H - H2Of 744,2519 (dif. 0,0028)
Et875
C44H49N3O14S mol. hmotn. 875,94
HR-FAB; [M + Hf 875,2986 (dif. 0,0028) ·· ···· «· · ·· • · · ···· ··· • · ··· · · · · · • · · · · · ···· • · · · · · ·· ·· ··· ·· ··· ·· ·
Et 1560 CoHeeNeOHSj mol. hmotn. 1595 nových, vyššie uvedených ekteinascidínových zlúčenín bolo zistené, že majú podobné profily protinádorovej aktivity ako známe ekteinascidínové zlúčeniny a ako také budú užitočné ako terapeutické zlúčeniny, napr. pri liečení nádorov cicavcov vrátane melanómu, pľúcneho karcinómu a podobných. Dávkovanie a spôsoby podávania budú rôzne podľa potrieb pacienta a podľa špecifickej aktivity aktívnej zložky. Stanovenie týchto parametrov je v rámci obvyklej zručnosti ošetrujúceho lekára.
V nasledujúcej časti tohto opisu je uvedený stručný popis obrázkov.
Obrázky 1A a 1B ukazujú LR-FAB hmotnostné spektrum Et 757 MB (mágie bullet). Viď. Rinehart a spol.: Biochem. Biophys. Res. Commun. 1984,124, 350.
Obrázky 2A a 2B ukazujú tandem FAB-MS/MS spektra Et 757 v MB.
Obrázok 3 ukazuje 1H NMR spektrum (500 MHz) Et 757 v CD3OD.
Obrázky 4A a 4B ukazujú LR-FAB hmotnostné spektrum Et 729 v MB.
Obrázky 5A a 5B ukazujú tandem FAB-MS/MS spektra Boc-Et 729 v MB.
Obrázok 6 ukazuje LR-FAB hmotnostné spektrum Iso-Et 743 v MB.
Obrázky 7A a 7B ukazujú tandem FAB-MS/MS spektra Iso-Et 743 v MB.
Obrázok 8 ukazuje 1H NMR spektrum (500 MHz) Iso-Et 743 v CD3OD.
Obrázok 9 ukazuje expanziu HMBC (750 MHz) spektra Iso-Et 743 v CD3OD.
Obrázky 10A a 10B ukazujú LR-FAB hmotnostné spektrum Et 875 v MB.
Obrázky 11A a 11B ukazujú tandem FAB-MS/MS spektra Et 875 v MB.
Obrázok 12 ukazuje LR-FAB hmotnostné spektrum Et 1560 v MB.
Ako už bolo opísané vyššie, zo vzoriek Ecteinascidia turbinata boli izolované početné bioaktívne ekteinascidínové zlúčeniny. Viď. napríklad ekteinascidíny 729, 743, 745, 759A, 759B a 770, opísané v USA patentoch č. 5 089 273 a 5 256 663, ktorých opis je tu zahrnutý ako odkaz. Pozri tiež ekteinascidíny 736 a 722, opísané v USA patente č.5 149 804, ktorý je tu zahrnutý ako odkaz. Pozri tiež USA patenty č.5 478 932 a 5 654 426, ktorých opis je tu zahrnutý ako odkaz.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predložený vynález bude ďalej ilustrovaný podľa nasledovných príkladov, ktoré napomáhajú porozumieť predkladanému vynálezu, ale ktoré nie sú konštruované tak aby ho obmedzovali. Všetky percentá, ktoré sú tu uvádzané, sú percentá hmotnostné, pokiaľ nie je uvedené inak. Všetky teploty sú uváťfcané v stupňoch Celzia.
·· ···· I · ·
I · ··· ·· • · • ·
Príklad 1
Semisyntéza Et 757
Et729
C3BH41N3O11S mol. hmotn. 747
Et757
C40H45N3O11S mol. hmotn. 775
HR-FAB: [M + H - H2Of 758,2765 (dif.-0,0018)
K roztoku Et 729 (9,2 mg, 0,012 mmólu, 1 ekv.), diizopropylamínu (12,9 μΙ, 0,074 mmólu, 6 ekv.) a acetonitrilu (300 μΙ) sa pridá metyljodid (1,5 μΙ, 0,024 mmólu, 2 ekv.). Výsledný roztok sa mieša 24 hodín pri 60 °C. Reakčná zmes sa zahustí do sucha v prúde dusíka. Zvyšok sa vyčistí HPLC na obrátených fázach (Phenomenex/Ultracarb-ODS, 2 ml/min) použitím 75% MeOH/H2O obsahujúceho 0.02M NaCl ako mobilnú fázu. Získa sa Et 757 (2,2 mg, 24% hmotn.), Et 743 (2,3 mg, 25% hmotn.) a komplexnú zmes permetylovaných produktov. Et 757 sa ďalej čistil HPLC (Ultracarb-ODS) použitím zmesi 60% MeOH/H2O s 0.02M NaCl ako mobilná fáza. Získa sa tak čistý Et 757 (1,4 mg, 15% hmotn.). HR-FAB-MS: pre C40H44N3O10S [M + H - H2Of m/z vyrátané: 758,2747, nájdené: 758,2765, viď. obrázky 1 a 2, 'H NMR spektrum viď. obrázok 3.
| ·· • · • · | ···· • ··· | ·· • · • e | • ·· · | |
| • · • | • · · · • e e | |||
| ·· | • · · | ·· | ··· | • · · · |
Príklad 2
Semisyntéza Iso-Et 743
Et729 iso-Et743
CaeHíiNsOuS mol. hmotn. 747
C35H43N3O11S mol. hmotn. 761,25
HR-FAB: (M + H - H2Of 744,2519 (dif. 0,0028)
K roztoku Et 729 (12,5 mg, 0,017 mmólu, 1 ekv.), diizopropyletylamínu (1,5 μΙ, 0,07 mmólu, 4 ekv.) a acetonitrilu (300 μΙ) sa pridá di-terc.butyl-dikarbonát (3,6 mg, 0,017 mmólu, 1,0 ekv.). Výsledný roztok sa mieša 9 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí do sucha v prúde dusíka. Zvyšok sa vyčistí bleskovou chromatografiou (gradientová elúcia: 100% chloroformu až 90% chloroformu s metanolom). Získa sa Boc-Et 729 (11,6 mg, 91% hmotn., Rf 0,53 v zmesi 90% chloroformu s metanolom); HR-FAB-MS: pre C^H^NaO^S [M + Hf m/z vyrátané: 830,2958, nájdené: 830,2942, viď. obrázky 4 a 5.
·· ···· ·· · ·· · · ···· ··· · ··· · · · · · ·· 999 99 999 99 999
Stupeň B-Iso-Et 743
Do reakčnej banky, ktorá obsahuje Boc-Et 729 (11,6 mg, 0,014 mmólu, 1 ekv.), diizopropyletylamín (7,1 yl, 0,041 mmólu, 3 ekv.), 500 yl acetonitrilu a magnetické miešadlo, sa pridá metyljodid (2,1 g, 0,015 mmólu, 1,1 ekv.). Výsledná zmes sa mieša 24 hodín pri 60 °C. Reakčná zmes sa zahustí do sucha v prúde dusíka, potom sa pridá 700 yl TFA/CH2CI2/H2O (4:1:1). Po 30 minútach miešania sa zmes pri teplote miestnosti zahustí do sucha v prúde dusíka. Zvyšok sa vyčistí HPLC chromatografiou na obrátených fázach (Altech-C18, 2 ml/min) použitím 60% metanolu s vodou obsahujúceho 0,02M NaCl ako mobilnú fázu. Získa sa Iso-Et 743 (1,9 mg, 28% hmotn., vztiahnuté na izolovaný Et 729) a nezreagovaný Et 729 (3,6 g). HF-FAB-MS: pre C39H42N3O10S [M + H - H2Of vyrátané: 744,2591, nájdené: 744,2619, viď. obrázky 6a7;’H NMR spektrum a HMBC viď. obr.8 a 9.
Príklad 3
Semisyntéza Et 875
Et743 Et875
CaeHoNsOnS C44H49N3O14S mol. hmotn. 761 mol. hmotn. 875,94
HR-FAB: [M + Hf 875,2986 (dif. 0,0028)
| ·· • · • · | ···· • ··· | ·· • · • · | • ·· | |
| ·· • | • · · • · | |||
| ·· | ··· | ·· | • · · | ·· · |
Ľadová kyselina octová (5 μΙ 28% hmotn.) roztoku AcOH/CH3CN, 4 ekv.) sa pridá ku zmesi Et 743 (0,9 mg, 0,001 mmólu, 1 ekv.), piperidínu (5 μΙ 2% (hmotn.) roztoku piperidín/CH3CN, 0,01 mmólu, 1 ekv.), dimetylmalonátu (5 μΙ 3% (hmotn.) roztoku dimetylmalonátu v acetonitrile, 0,001 mmólu, 1 ekv.) a rozdrvené aktivované 40 nm molekulové sito (0,5 mg) v acetonitrile. Výsledná suspenzia sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa zahustí do sucha. Zvyšok sa vyčistí bleskovou chromatografiou (gradientová elúcia 100% chloroformu až 90% chloroformu s metanolom). Získa sa Et 875 (180 pg, 20% hmotn., R, 0,53 v 90% CHC^metanol); HR-MAB-MS pre C44H50N3O14S (M + Hf m/z vyrátané: 876,3013, nájdené: 876,2986, vid. obrázky 10a 11.
Príklad 4
Semisyntéza Et 1560 (Et 729 dimer)
Et729
CmH^NsOhS mol.hmotn. 747,82
CffiHeeNeOiaSj mol. hmotn. 1595
Do reakčnej banky, ktorá obsahuje Et 729 (2,4 mg, 0,0032 mmólu, 2 ekv.), diizopropylamín (2 μΙ) a acetonitril (75 μΙ) a magnetické miešadlo sa pridá α,α'dibróm-p-xylén (34 μΙ roztoku 12,5 pg/μΙ α,α'-dibróm-p-xylén v acetonitrile, 0,0016 mmólu, 1 ekv.). Výsledný roztok sa mieša jednu hodinu pri 60 °C.
| • e ···· • · · • · ··· | ·· • · • · | • ·· • | ·· • · · • · |
| ·· ··· | ·· | ··· | ·· · |
Reakčná zmes sa zahustí do sucha v prúde dusíka. Zvyšok sa vyčistí bleskovou chromatografiou (gradientová elúcia 100% chloroformu až 90% chloroformu v metanole). Získa sa Et 1560 (300 pg, 12% hmotn., Rf 0,53 v 90% CHCL3/ metanol); HR-FAB-MS pre Ce4H8sNe02oS2 [M + H - H20f vyrátané: m/z 1561,5260, nájdené: 1561,5221, viď. obr. 12.
Biologické účinnosti
Ako bolo opísané vyššie, ekteinascidíny sú vysoko funkcionalizované bisalebo tris-(tetrahydroizochinolín)al- kaloidy, ktoré vykazujú protinádorovú aktivitu in vivo. Tieto zlúčeniny boli hlavne izolované ako prírodný produkt koreňovníka Ecteinascidia turbinata, ktorý rastie vKaribskej oblasti a v Mexickom zálive. Hlavným produktom väčšiny extrakcií, Et 743, je v súčasnosti vo fáze klinických skúšok na liečenie pevných nádorov u ľudí. Pozri napríklad Kuffel a spol.: Proceendings ofthe American Association for Cancer Research 1997, 38, 596; Moore a spol.: Proceendings of the American Association fór Cancer Research 1997, 38, 314; Mirsalis a spol.: Proceendings of the American Association fór Cancer Research 1997, 38, 309; Reid a spol.: Cancer Chemotherapy and Pharmacology 1996, 38, 329 až 334; Faircloth a spol.: European Journal of Cancer 1996, 32A, Suppl. 1, S5; Garcia-Rocha a spol.: British Journal of Cancer 1996, 73, 875 až 883; Eckhardt a spol.: Proceendings of the American Association for Cancer Research 1996, 37, 409 a Hendriks a spol.: Proceendings ofthe American Association fór Cancer Research 1996, 37, 389.
Vzhľadom na výnimočné protinádorové vlastnosti prírodných ekteinascidínov vynález študoval protinádorové aktivity semisyntetických analógov vyrobených podľa vynálezu. Tabuľka I ukazuje in vitro cytotoxické aktivity nových Et zlúčenín porovnaných s aktivitou dvoch prírodných produktov, Et 743 a Et 729.
| ·· • · • · • · | ···· • ··· | ·· • · • e | • ·· • | ·· • · · • · |
| ·· | ··· | ·· | ··· | ·· · |
Tabuľka I
| názov zlúčeniny | IC50 | cytotoxicita na myšiu leukémiu L 1210 ICsofEt 743)/ICso |
| Et 729 | 0,05 | 10 |
| Wt743 | 0,5 | 1 |
| Et 757 | 0,01 | 50 |
| Iso-Et 743 | 0,03 | 17 |
| Boc-Et 729 | 5,0 | 0,1 |
| Et 1560 | 2,0 | 0,25 |
| Et875 | 0,5 | 1 |
Ako ukazujú in vitro dáta uvedené v tabuľke I, nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú úroveň cytotoxickej aktivity až desaťkrát lepšiu ako dve prírodné ekteinascidínové zlúčeniny. Očakáva sa teda, že tieto nové zlúčeniny sa preukážu tiež ako užitočné farmaceutické prostriedky na liečenie nádorov in vivo cicavcov a zvášť u ľudí.
Odkazy: Nasledovné publikácie sú tu uvedené ako ďalšie informácie. V rozsahu, ktorý je potrebný na to, aby sa umožnilo úplné pochopenie tohto vynálezu, sú tu uvedené nasledujúce odkazy: Rinehart K.L. a spol.: J. Nat. Pred. 1990, 53, 771 až 79; Wright A.E. a spol.: J. Org. Chem. 1990, 55, 4508 až 4512; Sakai a spol.: Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1992, 89, 11456 až 11460, a Rinehart a spol.: J. Org. Chem. 1990, 55, 4512 až 4515.
Predložený vynález je opísaný podrobne, vrátane jeho vhodných uskutočnení. Skúsený odborník z oblasti techniky si však uvedomí, že na základe predloženého opisu možno uskutočniť modifikácie a/alebo zlepšenie tohto vynálezu a tie ešte stále budú v rozsahu a duchu tohto vynálezu.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY ·· ··· ·· ··· ·· ···1. Ekteinascidínová zlúčenina Et 757 podľa nasledovného vzorca
- 2. Ekteinascidínová zlúčenina Boc-Et 729 podľa nasledovného vzorcaV-o η
• ·· • ···· • • · • · • ·· • · • · · • • • · • • • ·· ··· ·· ··· • · • - 3. Ekteinascidínová zlúčenina Iso-Et 743 podľa nasledovného vzorca 'V_O ÓH
- 4. Ekteinascidínová zlúčenina Et 875 podľa nasledovného vzorca
·· • · • · ···· • ··· ·· • · • · • • e e • · • · • · ·· ··· ·· ··· ·· - 5. Ekteinascidínová zlúčenina Et 1560I Podľa nasledovného vzorca
- 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ekteinascidínová zlúčeninu Et 757 a farmaceutický prijateľné riedidlo, nosič alebo excipiens.
- 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ekteinascidínová zlúčeninu Boc-Et 729 a farmaceutický prijateľné riedidlo, nosič alebo excipiens.
- 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ekteinascidínová zlúčeninu Iso-Et 743 a farmaceutický prijateľné riedidlo, nosič alebo excipiens.
- 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ekteinascidínovú zlúčeninu Et 875 a farmaceutický prijateľné riedidlo, nosič alebo excipiens.·· ···· • · • ··· ·· • · ·· · · · • · · · · ·· ··· ·· ··· ·· ·
- 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ekteinascidínová zlúčeninu Et 1560 a farmaceutický prijateľné riedidlo, nosič alebo excipiens.
- 11. Spôsob liečenia pacienta, ktorý trpí na cicavčí nádor vybraným zo skupiny pozostávajúcej z cicavčej leukémie, cicavčieho melanómu a cicavčieho pľúcneho karcinómu, vyznačujúci sa tým, že sa uvedenému pacientovi podáva efektívne protinádorové množstvo v podstate čistej zlúčeniny tu označenej ako Et 757 a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo excipiens.
- 12. Spôsob liečenia pacienta, ktorý trpí na cicavčí nádor vybraným zo skupiny pozostávajúcej z cicavčej leukémie, cicavčieho melanómu a cicavčieho pľúcneho karcinómu, vyznačujúci sa tým, že sa uvedenému pacientovi podáva efektívne protinádorové množstvo v podstate čistej zlúčeniny tu označenej ako Boc-Et 729 a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo excipiens.
- 13. Spôsob liečenia pacienta, ktorý trpí na cicavčí nádor vybraným zo skupiny pozostávajúcej z cicavčej leukémie, cicavčieho melanómu a cicavčieho pľúcneho karcinómu, vyznačujúci sa tým, že sa uvedenému pacientovi podáva efektívne protinádorové množstvo v podstate čistej zlúčeniny tu označenej ako Iso-Et 743 a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo excipiens.
- 14. Spôsob liečenia pacienta, ktorý trpí na cicavčí nádor vybraným zo skupiny pozostávajúcej z cicavčej leukémie, cicavčieho melanómu a cicavčieho pľúcneho karcinómu, vyznačujúci sa tým, že sa uvedenému pacientovi podáva efektívne protinádorové množstvo v podstate čistej ······ ·· · ·· ··· · · ·· ··· ····· ·· · e · ·· ··· ·· ··· ·· · zlúčeniny tu označenej ako Et 875 a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo excipiens.
- 15. Spôsob liečenia pacienta, ktorý trpí na cicavčí nádor vybraným zo skupiny pozostávajúcej z cicavčej leukémie, cicavčieho melanómu a cicavčieho pľúcneho karcinómu, vyznačujúci sa tým, že sa uvedenému pacientovi podáva efektívne protinádorové množstvo v podstate čistej zlúčeniny tu označenej ako Et 1560 a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo excipiens.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8080298P | 1998-04-06 | 1998-04-06 | |
| PCT/US1999/007471 WO1999051238A1 (en) | 1998-04-06 | 1999-04-05 | Semi-synthetic ecteinascidins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK15012000A3 true SK15012000A3 (sk) | 2001-08-06 |
| SK285669B6 SK285669B6 (sk) | 2007-06-07 |
Family
ID=22159716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1501-2000A SK285669B6 (sk) | 1998-04-06 | 1999-04-05 | Ekteinascidínová zlúčenina, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6124293A (sk) |
| EP (2) | EP1876180A3 (sk) |
| JP (1) | JP4443043B2 (sk) |
| KR (1) | KR100603219B1 (sk) |
| CN (1) | CN1157189C (sk) |
| AT (1) | ATE370148T1 (sk) |
| AU (1) | AU758100B2 (sk) |
| BG (1) | BG65088B1 (sk) |
| BR (1) | BR9909488B1 (sk) |
| CA (1) | CA2327468C (sk) |
| CY (1) | CY1106988T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ301083B6 (sk) |
| DE (1) | DE69936845T2 (sk) |
| DK (1) | DK1067933T3 (sk) |
| ES (1) | ES2292237T3 (sk) |
| HK (1) | HK1033651A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0104273A3 (sk) |
| IL (2) | IL138856A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA00009840A (sk) |
| NO (1) | NO328147B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ507350A (sk) |
| PL (1) | PL196809B1 (sk) |
| PT (1) | PT1067933E (sk) |
| RU (1) | RU2217432C2 (sk) |
| SK (1) | SK285669B6 (sk) |
| TR (1) | TR200002921T2 (sk) |
| UA (1) | UA59439C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999051238A1 (sk) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5985876A (en) * | 1997-04-15 | 1999-11-16 | Univ Illinois | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins |
| WO1999058125A1 (en) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Pharma Mar, S.A. | Metabolites of ecteinascidin 743 |
| MY164077A (en) * | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| MY130271A (en) | 1999-05-14 | 2007-06-29 | Pharma Mar Sa | Hemisynthetic method and new compounds |
| US6686470B2 (en) | 2000-01-19 | 2004-02-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compounds of the saframycin-ecteinascidin series, uses, and synthesis thereof |
| US7919493B2 (en) * | 2000-04-12 | 2011-04-05 | Pharma Mar, S.A. | Anititumoral ecteinascidin derivatives |
| MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| CA2447553A1 (en) * | 2000-11-03 | 2002-05-23 | President And Fellows Of Harvard College | Saframycins, analogues and uses thereof |
| AU1249902A (en) * | 2000-11-06 | 2002-05-15 | Pharma Mar Sa | Effective antitumour treatments |
| GB0117402D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
| GB0119243D0 (en) * | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Pharma Mar Sa | Antitumoral analogs of ET-743 |
| GB0202544D0 (en) | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| EP1689404B9 (en) | 2003-11-13 | 2009-04-22 | Pharma Mar, S.A.U. | Combination of et-743 with 5-fluorouracil pro-drugs for the treatment of cancer |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| EP1691809A1 (en) * | 2003-11-14 | 2006-08-23 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer |
| JP2008505862A (ja) * | 2004-07-09 | 2008-02-28 | ファルマ、マール、ソシエダード、アノニマ | 予後分子マーカー |
| US20080242670A2 (en) * | 2004-09-29 | 2008-10-02 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Anti-Inflammatory Agents |
| RS50822B (sr) * | 2004-10-26 | 2010-08-31 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Pegilovani lipozomalni doksorubicin u kombinaciji sa ekteinescidinom 743 |
| RU2382647C2 (ru) | 2004-10-29 | 2010-02-27 | Фарма Мар С.А., Сосьедад Униперсональ | Композиции, содержащие эктинэсайдин и дисахарид |
| GB0522082D0 (en) * | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
| CN100355775C (zh) * | 2006-01-20 | 2007-12-19 | 南方医科大学 | 一种海鞘多肽及其制备方法 |
| JP2011500046A (ja) * | 2007-10-19 | 2011-01-06 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | Ｅｔ−７４３治療のための予後分子マーカー |
| HUE049389T2 (hu) | 2010-11-12 | 2020-09-28 | Pharma Mar Sa | Kombinált terápia topoizomeráz inhibitorral |
| JP2019504061A (ja) * | 2016-02-04 | 2019-02-14 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | トラベクテジンの注射可能な胃腸外用医薬組成物及びその製造方法 |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5089273A (en) * | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| US5256663A (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
| US5149804A (en) * | 1990-11-30 | 1992-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
| US5440055A (en) * | 1993-03-12 | 1995-08-08 | Aphios Corporation | Method and apparatus for extracting taxol from source materials |
| US5478932A (en) * | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
| US5721362A (en) * | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
-
1999
- 1999-04-05 SK SK1501-2000A patent/SK285669B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 WO PCT/US1999/007471 patent/WO1999051238A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-05 AT AT99916379T patent/ATE370148T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 AU AU34713/99A patent/AU758100B2/en not_active Ceased
- 1999-04-05 CN CNB998070769A patent/CN1157189C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 DE DE69936845T patent/DE69936845T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 HU HU0104273A patent/HUP0104273A3/hu unknown
- 1999-04-05 CZ CZ20003650A patent/CZ301083B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 JP JP2000542009A patent/JP4443043B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 EP EP07011035A patent/EP1876180A3/en not_active Withdrawn
- 1999-04-05 RU RU2000128058/04A patent/RU2217432C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 TR TR2000/02921T patent/TR200002921T2/xx unknown
- 1999-04-05 PT PT99916379T patent/PT1067933E/pt unknown
- 1999-04-05 DK DK99916379T patent/DK1067933T3/da active
- 1999-04-05 CA CA002327468A patent/CA2327468C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 MX MXPA00009840A patent/MXPA00009840A/es active IP Right Grant
- 1999-04-05 ES ES99916379T patent/ES2292237T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 US US09/286,242 patent/US6124293A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 BR BRPI9909488-6A patent/BR9909488B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 IL IL13885699A patent/IL138856A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-05 NZ NZ507350A patent/NZ507350A/xx unknown
- 1999-04-05 EP EP99916379A patent/EP1067933B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 KR KR1020007011112A patent/KR100603219B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 PL PL343439A patent/PL196809B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 UA UA2000105674A patent/UA59439C2/uk unknown
-
2000
- 2000-10-03 NO NO20004978A patent/NO328147B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-04 IL IL138856A patent/IL138856A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-02 BG BG104902A patent/BG65088B1/bg unknown
-
2001
- 2001-06-19 HK HK01104227A patent/HK1033651A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-11-08 CY CY20071101439T patent/CY1106988T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK15012000A3 (sk) | Ekteinascidínová zlúčenina, farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje, a jej použitie | |
| EP1001769B1 (en) | Soluble prodrugs of paclitaxel | |
| CA2457056C (en) | Pharmaceutical compositions comprising polysaccharide conjugates for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor | |
| JP2002509930A (ja) | ベンゾ複素環ジスタマイシン誘導体、その製造方法および抗腫瘍薬としてのそれの使用 | |
| EP2824108B1 (en) | Tetracyclic anthraquinone derivatives | |
| JPH10506410A (ja) | 抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤としてのビス−（２−ハロエチル）アミノフェニル置換ジスタマイシン誘導体 | |
| US4831038A (en) | Vinblastine derivatives and pharmaceutical composition containing them | |
| KR19990008184A (ko) | 수용성 신규 플루오로에틸캠프토테신유도체 및 그의 제조 방법 | |
| CZ2008528A3 (cs) | Deriváty triterpenoidu pro lécbu nádorových onemocnení a farmaceutická kompozice je obsahující | |
| JPH05247001A (ja) | 置換ベンゾイルウレア誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する抗癌剤 | |
| EP1885364B1 (en) | Halogenated quindoline dimers for the treatment of cancer | |
| US6153756A (en) | Soluble prodrugs of paclitaxel | |
| RU2809516C1 (ru) | Производное (S)-4-оксо-N-(1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил)пентанамида и его применение | |
| KR102162351B1 (ko) | 약물-결합 화합물 및 이의 용도 | |
| KR20180015266A (ko) | 스테로이드성 락탐 및 비스(2-클로로에틸)아미노페녹시 프로피온산 유도체의 에스테르 | |
| JPH0834788A (ja) | ピロロベンゾカルバゾール誘導体及びその製造方法 | |
| GB2287463A (en) | Bis-anthracycline derivatives | |
| JPH08134093A (ja) | 制癌剤 | |
| JPH08151379A (ja) | ビス（ピロロインドール）誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110405 |