CZ301083B6 - Ekteinascidinová sloucenina, farmaceutický prostredek ji obsahující a její použití - Google Patents
Ekteinascidinová sloucenina, farmaceutický prostredek ji obsahující a její použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301083B6 CZ301083B6 CZ20003650A CZ20003650A CZ301083B6 CZ 301083 B6 CZ301083 B6 CZ 301083B6 CZ 20003650 A CZ20003650 A CZ 20003650A CZ 20003650 A CZ20003650 A CZ 20003650A CZ 301083 B6 CZ301083 B6 CZ 301083B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mammalian
- compound
- iso
- pharmaceutical composition
- ecteinascidin
- Prior art date
Links
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- -1 Ecteinascidine compound Chemical class 0.000 title claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical class C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 abstract description 13
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 241000798369 Ecteinascidia turbinata Species 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 2
- 238000002000 high resolution fast-atom bombardment mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical class C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Ekteinascidinové slouceniny Et 757 a Iso-Et 743, a jejich použití pro lécení savcí leukemie, savcího melanomu a savcího plicního karcinomu.
Description
Ekteinascidinová sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití
Oblast techniky
Předložený vynález se týká ekteinascidinové sloučeniny Et 757 a Iso-Et 743. Předložený vynález se týká také farmaceutických prostředků, které obsahují tyto ekteinascidinové sloučeniny, ajejich použití.
Dosavadní stav techniky
Ektainascidiny (zde dále zkracované jako Et) jsou mimořádně silná protinádorová činidla izolovaná z mořského kořenovníku Ecteinascidia turbinata. Zvláště u Et 729,743 a 722 bylo ukázáno, ís že vykazují slibnou účinnost in vivo, včetně aktivity na myší leukémii P388, melanom B16,
Lewisův plicní karcinom a některé modely lidských nádorů přenesené na myši. Protinádorové aktivity Et 7129 a Et 743 byly vyhodnocovány NCI. Nedávné pokusy ukázaly, že u Et 729 dochází k přežití 8 z 10 jedinců 60. den následující po injekci melanomu B16. Vzhledem k těmto impresivním výsledkům pokračuje hledání dalších ekteinascidinových sloučenin.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká několika nových ekteinascidinových sloučenin vyrobených semisyn25 tetický, tj. použitím dříve objevených ekteinascidinových sloučenin jako jejich výchozích materiálu. Struktury nových Et podle předloženého vynálezu jsou uvedeny níže:
CPéH (Et 757)
C4oH«N3OnS mol. hmotn. 775
HR-FAB: [M + H - H2Of 758,2765 (dif. - 0,0018)
(Iso-Et 743) (Iso-Et 743)
C35H43N3O11S mol. hmotn. 761,25
HR-FAB: [M + H - H2O]+ 744,2519 (dif. 0,0028)
O nových shora uvedených ekteinascidinových sloučenin bylo zjištěno, že mají podobné profily protinádorové aktivity jako známé ekteinascidinové sloučeniny a jako takové budou užitečné jako terapeutické sloučeniny, např. při léčení savčích nádorů včetně melanomu, plicního karcinomu a podobných. Dávkování a způsoby podávání budou různé podle potřeb pacienta a podle specifické aktivity aktivní složky. Stanovení těchto parametrů je v rámci obvyklé zručnosti ošetřujícího lékaře.
V následující Části tohoto popisuje uveden stručný popis obrázků.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázky l A a 1B ukazují LR-FAB hmotnostní spektrum Et 757 MB (magie bullet). Viz Rinehart a spol.: Biochem, Biophys, Res. Commun. 1984, 124, 350.
Obrázky 2A a 2B ukazují tandem FAB-MS/MS spektra Et 757 v MB.
Obrázek 3 ukazuje ]H NMR spektrum (500 MHz) Et 757 v CD3OD.
Obrázky 4A a 4B ukazují LR-FAB hmotnostní spektrum Et 729 v MB.
Obrázky 5A a 5B ukazují tandem FAB-MS/MS spektra Boc-Et 729 v MB.
Obrázek 6 ukazuje LR-FAB hmotnostní spektrum Iso-Et 743 v MB.
Obrázky 7A a 7B ukazují tandem FAB-MS/MS spektra Iso-Et 743 v MB.
Obrázek 8 ukazuje ]H NMR spektrum (500 MHz) Iso-Et 743 v CD3OD.
Obrázek 9 ukazuje expanzi HMBC (750 MHz) spektra Iso-Et 743 v CD3OD.
Jak bylo shora popsáno, ze vzorků Ecteinascidia turbinata byly izolovány četné bioaktivní ekteinascidinové sloučeniny. Viz například ekteinascidiny 729, 743, 745, 759A, 759B a 770, popsané v patentech US 5 089 273 a US 5 256 663, jejichž popis je zde zahrnut jako odkaz. Viz také ekteinascidiny 736 a 722, popsané v patentu US 5 149 804, který je zde zahrnut jako odkaz. Viz také patenty US 5 478 932 a US 5 654 426, které jsou zde zahrnuty jako odkaz.
Příklady provedení vynálezu
Předložený vynález bude dále ilustrován odkazem na následující příklady které napomáhají poro5 zumění předloženého vynálezu, ale které nejsou konstruovány jako jeho omezení. Všechna procenta, která jsou zde uváděna, jsou procenta hmotnostní, pokud není jinak uvedeno. Všechny teploty jsou vyjádřeny ve stupních Celsia.
ío Příklad 1
Semisyntéza Et 757
cm<ž«ň
W «β,Μ»
C38H4iN3O„S mol. hmotn. 747
C40H45N3O11S mol. hmotn. 775
HR-FAB: [M + H - H2O]+ 758,2765 (dif. - 0,0018)
K roztoku Et 729 (9,2 mg, 0,012 mmol, 1 ekv.), diisopropylaminu (12,9 μΐ, 0,074 mmol, 6 ekv.) a acetonitrilu (300 μΙ) se přidá methyljodid (1,5 μΐ, 0,024 mmol, 2 ekv.). Výsledný roztok se míchá 24 hodin při 60 °C, Reakění směs se zahustí dosucha v proudu dusíku. Zbytek se vyčistí HPLC na obrácených fázích (Phenomenex/Ultracarb-ODS, 2 ml/min) použitím 75 % MeOH/H2O obsahujícího 0,02M NaCI jako mobilní fázi. Získá se Et 757 (2,2 mg, 24 % hmotn.),
Et 743 (2,3 mg, 25 % hmotn.) a komplexní směs permethylovaných produktů. Et 757 byl dále vyčištěn HPLC (UltracarfchODS) použitím směsi 60 % MeOH/H2O s 0,02M NaCI jako mobilní fáze, Získá se tak čistý Et 757 (1,4 mg, 15 % hmotn.). HR-FAB-MS: pro C40H44N3O1QS [M + H - H2Of m/z vypočteno: 758,2747, nalezeno: 758,2765, viz obrázky 1 a 2, ’H NMR spektrum viz obrázek 3.
Příklad 2
Semisyntéza Iso-Et 743
κεοαΟ,
CKjCNJAFrkNB
22*C,Sb
CKjCN.WC.24h
ITFACHřVHjO min, 22 °C
(Et 729)
C38H4]N3OltS mol.hmotn,747
C33H43N3OuS mol. hmotn. 761,25
HR-FAB: [M + H - H2O] 744,2519 (dif. 0,0028)
Stupeň A - Boc-Et 729
K roztoku Et 729 (12,5 mg, 0,017 mmol, 1 ekv.), diisopropy lethy lam inu (1,5 μΙ, 0,07 mmol, 15 4 ekv.) a acetonitrilu (300 μΙ) se přidá di-terc.butyl-dikarbonát (3,6 mg, 0,017 mmol, 1,0 ekv.).
Výsledný roztok se míchá 9 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí dosucha v proudu dusíku. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií (gradientova eluce: 100 % chloroformu až 90 % chloroformu s methanolem). Získá se Boc-Et 729 (11,6 mg, 91 % hmotn., Rf 0,53 ve směsi 90 % chloroformu s methanolem); HR-FAB-MS: pro C43H48N3Oi2S [M + H]+ m/z vypočteno:
830,2958, nalezeno: 830,2942, viz obrázky 4 a 5.
Stupeň B - Iso-Et 743
Do reakční baňky, která obsahuje Boc-Et 729 (11,6 mg, 0,014 mmol, 1 ekv.). diisopropylethyl25 amin (7,1 μί, 0,041 mmol, 3 ekv.), 500 μί, acetonitrilu a magnetické míchadlo, se přidá methyljodid (2,1 g, 0,015 mmol, 1,1 ekv.). Výsledná směs se míchá 24 hodin při 60 °C. Reakční směs se zahustí dosucha v proudu dusíku, potom se přidá 700 μί, TFA/CH2C12/H2O (4:1:1). Po 30 minutách míchání se směs za teploty místnosti zahustí dosucha pod proudem dusíku. Zbytek se vyčistí
HPLC chromatografií na obrácených fázích (Altech^C18, 2 ml/min) použitím 60 % methanolu 30 s vodou obsahujícího 0,02M NaCl jako mobilní fázi. Získá se Iso-Et 743 (1,9 mg, 28 % hmotn., vztaženo na izolovaný Et 729) a nezreagovaný Et 729 (3,6 g). HF-FAB-MS: pro C39H42N3Ot0S [M + H - H2O] vypočteno 744,2591, nalezeno 744,2619, viz obr. 6 a 7; 'H NMR spektrum a HMBC viz obr. 8 a 9.
Biologické účinnosti
Jak bylo shora popsáno, ekteinascidiny jsou vysoce funkcionalizované bis- nebo tris-(tetrahydroisochinolin)alkaloidy, které vykazují proti nádorovou aktivitu in vivo. Tyto sloučeniny byly hlavně izolovány jako přírodní produkt kořenovníku Ecteinascidia turbinata, který roste v Karibské oblasti a v Mexickém zálivu. Hlavní produkt většiny extrakcí, Et 743, je v současné době ve fázi
I klinických zkoušek pro léčení lidských pevných nádorů. Viz například Kuffel a spol.: Proceedings of the American Association for Cancer Research 1997, 38, 596, Moore a spol.:
Proceedings of the American Association for Cancer Research 1997, 38, 314, Mirsalis a spol.:
Proceedings of the American Association for Cancer Research 1997, 38, 309, Reid a spol.:
Cancer Chemotherapy and Pharmacology 1996, 38, 329 až 334, Faircloth a spoi.: European
Journal of Cancer 1996, 32A, Suppl. 1, S5, Garcia-Rocha a spoi.: British Journal of Cancer
1996, 73, 875 až 883, Eckhardt a spoi.: Proceedings of the American Association for Cancer
Research 1996, 37, 409, a Hendriks a spoL: Proceedings of the American Association for Cancer
Research 1996, 37, 389.
Vzhledem k výjimečným proti nádorovým vlastnostem přírodních ekteinascidinů předložený vynález studoval protinádorové aktivity semisyntetických analogů vyrobených podle vynálezu. Tabulka 1 ukazuje in vitro cytotoxické aktivity nových Et sloučenin srovnaných s aktivitou dvou io přírodních produktů, Et 743 a Et 729.
Tabulka 1
| název | cytotoxicíta na myši leukémii L1210 | |
| sloučeniny | IC50 | ICso(Et 743yiCso |
| Et729 | 0,05 | 10 |
| Et743 | 0,5 | 1 |
| Et757 | 0,01 | 50 |
| I8O-EÍ743 | 0,03 | 17 |
Jak ukazují in vitro data uvedená v tabulce 1, nové sloučeniny podle předloženého vynálezu mají úroveň cytotoxické aktivity až desetkrát lepší než dvě přírodní ekteinascidinové sloučeniny. Očekává se tedy, že tyto nové sloučeniny se prokážou také jako užitečné farmaceutické prostřed20 ky pro léčení savčích, a zvláště lidských nádorů in vivo.
Odkazy: Následující publikace jsou zde uvedeny jako další informace. V rozsahu, který je potřebný pro to, aby se umožnilo úplné pochopení tohoto vynálezu, jsou zde uvedeny následující odkazy: Rinehart K. L. a spoi.: J. Nat. Prod. 1990, 53, 771 až 791; Wright A. E. a spoi.: J. Org.
Chem. 1990, 55, 4508 až 4512; Sakař a spoi.: Proč. Nat. Acad. Sci. USA 1992, 89, 11456 až 11460, a Rinehart a spoi.: J. Org. Chem. 1990, 55,4512 až 4515.
Předložený vynález je popsán podrobně, včetně jeho výhodných provedení. Zručný odborník z oblasti techniky si však uvědomí, že na základě předloženého popisu lze provést modifikace a/nebo zlepšení tohoto vynálezu a ty stále ještě budou v rozsahu a duchu tohoto vynálezu.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Ekteinascidinová sloučenina Et 757 následujícího vzorce
- 2. Ekteinascidinová sloučenina Iso-Et 743 následujícího vzorce
- 3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje ekteinascidinovou sloučeninu Et 757 a farmaceuticky přijatelné ředidlo, nosič nebo excipiens.
- 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje ekteinascidinovou sloučeninu Iso-Et 743 a farmaceuticky přijatelné ředidlo, nosič nebo excipiens.
- 5. Sloučenina Et 757 pro použití při léčení savčích nádorů vybraných ze skupiny sestávající20 z savčí leukemie, savčího metanomu a savčího plicního karcinomu.
- 6. Sloučenina Iso-Et 743 pro použití při léčení savčích nádorů vybraných ze skupiny sestávající z savčí leukemie, savčího melanomu a savčího plicního karcinomu.25
- 7. Použití sloučeniny Et 757 a farmaceuticky přijatelného nosiče, ředidla nebo excipiens při přípravě léčiva pro léčení pacienta, který trpí savčím nádorem vybraným ze skupiny sestávající ze savčí leukemie, savčího melanomu a savčího plicního karcinomu.
- 8. Použití sloučeniny Iso-Et 743 a farmaceuticky přijatelného nosiče, ředidla nebo excipiens30 při přípravě léčiva pro léčení pacienta, který trpí savčím nádorem vybraným ze skupiny sestávající ze savčí leukemie, savčího melanomu a savčího plicního karcinomu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8080298P | 1998-04-06 | 1998-04-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003650A3 CZ20003650A3 (en) | 2001-06-13 |
| CZ301083B6 true CZ301083B6 (cs) | 2009-11-04 |
Family
ID=22159716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003650A CZ301083B6 (cs) | 1998-04-06 | 1999-04-05 | Ekteinascidinová sloucenina, farmaceutický prostredek ji obsahující a její použití |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6124293A (cs) |
| EP (2) | EP1067933B1 (cs) |
| JP (1) | JP4443043B2 (cs) |
| KR (1) | KR100603219B1 (cs) |
| CN (1) | CN1157189C (cs) |
| AT (1) | ATE370148T1 (cs) |
| AU (1) | AU758100B2 (cs) |
| BG (1) | BG65088B1 (cs) |
| BR (1) | BR9909488B1 (cs) |
| CA (1) | CA2327468C (cs) |
| CY (1) | CY1106988T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301083B6 (cs) |
| DE (1) | DE69936845T2 (cs) |
| DK (1) | DK1067933T3 (cs) |
| ES (1) | ES2292237T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0104273A3 (cs) |
| IL (2) | IL138856A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA00009840A (cs) |
| NO (1) | NO328147B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ507350A (cs) |
| PL (1) | PL196809B1 (cs) |
| PT (1) | PT1067933E (cs) |
| RU (1) | RU2217432C2 (cs) |
| SK (1) | SK285669B6 (cs) |
| TR (1) | TR200002921T2 (cs) |
| UA (1) | UA59439C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999051238A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303536B6 (cs) * | 1999-05-14 | 2012-11-21 | Pharma Mar, S. A. | Polosyntetické metody a nové slouceniny |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5985876A (en) * | 1997-04-15 | 1999-11-16 | Univ Illinois | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins |
| AU759281B2 (en) * | 1998-05-11 | 2003-04-10 | Pharma Mar S.A. | Metabolites of ecteinascidin 743 |
| MY164077A (en) | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| AU783562B2 (en) * | 2000-01-19 | 2005-11-10 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The | Compounds of the saframycin-ecteinascidin series, uses, and synthesis thereof |
| US7919493B2 (en) * | 2000-04-12 | 2011-04-05 | Pharma Mar, S.A. | Anititumoral ecteinascidin derivatives |
| MXPA02011319A (es) | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| AU3956502A (en) * | 2000-11-03 | 2002-05-27 | Harvard College | Saframycins, analogues and uses thereof |
| CN100374162C (zh) * | 2000-11-06 | 2008-03-12 | 法马马有限公司 | 海鞘素－743在制备用于治疗肿瘤的药剂中的应用 |
| GB0117402D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
| GB0119243D0 (en) | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Pharma Mar Sa | Antitumoral analogs of ET-743 |
| GB0202544D0 (en) * | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| EP1689404B9 (en) * | 2003-11-13 | 2009-04-22 | Pharma Mar, S.A.U. | Combination of et-743 with 5-fluorouracil pro-drugs for the treatment of cancer |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| JP2007511509A (ja) * | 2003-11-14 | 2007-05-10 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | Ｅｔ−７４３およびパクリタキセルの使用を含むガンの併用療法 |
| JP2008505862A (ja) * | 2004-07-09 | 2008-02-28 | ファルマ、マール、ソシエダード、アノニマ | 予後分子マーカー |
| EP1812114A2 (en) * | 2004-09-29 | 2007-08-01 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Ecteinascidin compounds as anti-inflammatory agents |
| DK1827500T3 (da) * | 2004-10-26 | 2009-08-31 | Pharma Mar Sa | Pegyleret liposomal doxorubicin i kombination med ecteinescidin 743 |
| RS50510B (sr) | 2004-10-29 | 2010-03-02 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Formulacije koje sadrže ekteinascidin i disaharid |
| GB0522082D0 (en) * | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
| CN100355775C (zh) * | 2006-01-20 | 2007-12-19 | 南方医科大学 | 一种海鞘多肽及其制备方法 |
| AU2008313634A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Pharma Mar, S.A. | Prognostic molecular markers for ET-743 treatment |
| KR102247982B1 (ko) | 2010-11-12 | 2021-05-04 | 파르마 마르 에스.에이. | 항종양 알칼로이드를 이용한 병용요법 |
| BR112018015118A2 (pt) * | 2016-02-04 | 2018-12-18 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | composição farmacêutica injetável inclusiva de trabectedina para uso externo gastrointestinal e método de fabricação da mesma |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
| PE20221338A1 (es) | 2019-11-21 | 2022-09-13 | Pharma Mar Sa | Metodos de tratamiento del cancer de pulmon de celulas pequenas con formulaciones de lurbinectedina |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5654426A (en) * | 1993-12-02 | 1997-08-05 | Univ Illinois | Ecteinascidins |
| US5721362A (en) * | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5149804A (en) * | 1990-11-30 | 1992-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
| US5256663A (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
| US5089273A (en) * | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| TW221441B (cs) * | 1991-01-25 | 1994-03-01 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | |
| US5440055A (en) * | 1993-03-12 | 1995-08-08 | Aphios Corporation | Method and apparatus for extracting taxol from source materials |
-
1999
- 1999-04-05 CA CA002327468A patent/CA2327468C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 BR BRPI9909488-6A patent/BR9909488B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 DE DE69936845T patent/DE69936845T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 US US09/286,242 patent/US6124293A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 AT AT99916379T patent/ATE370148T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 NZ NZ507350A patent/NZ507350A/xx unknown
- 1999-04-05 EP EP99916379A patent/EP1067933B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 AU AU34713/99A patent/AU758100B2/en not_active Ceased
- 1999-04-05 WO PCT/US1999/007471 patent/WO1999051238A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-05 MX MXPA00009840A patent/MXPA00009840A/es active IP Right Grant
- 1999-04-05 ES ES99916379T patent/ES2292237T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 TR TR2000/02921T patent/TR200002921T2/xx unknown
- 1999-04-05 IL IL13885699A patent/IL138856A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-05 CN CNB998070769A patent/CN1157189C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 KR KR1020007011112A patent/KR100603219B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 PL PL343439A patent/PL196809B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 JP JP2000542009A patent/JP4443043B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 DK DK99916379T patent/DK1067933T3/da active
- 1999-04-05 SK SK1501-2000A patent/SK285669B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 RU RU2000128058/04A patent/RU2217432C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 HU HU0104273A patent/HUP0104273A3/hu unknown
- 1999-04-05 PT PT99916379T patent/PT1067933E/pt unknown
- 1999-04-05 CZ CZ20003650A patent/CZ301083B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 EP EP07011035A patent/EP1876180A3/en not_active Withdrawn
- 1999-05-04 UA UA2000105674A patent/UA59439C2/uk unknown
-
2000
- 2000-10-03 NO NO20004978A patent/NO328147B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-04 IL IL138856A patent/IL138856A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-02 BG BG104902A patent/BG65088B1/bg unknown
-
2007
- 2007-11-08 CY CY20071101439T patent/CY1106988T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5654426A (en) * | 1993-12-02 | 1997-08-05 | Univ Illinois | Ecteinascidins |
| US5721362A (en) * | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303536B6 (cs) * | 1999-05-14 | 2012-11-21 | Pharma Mar, S. A. | Polosyntetické metody a nové slouceniny |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301083B6 (cs) | Ekteinascidinová sloucenina, farmaceutický prostredek ji obsahující a její použití | |
| US10294260B2 (en) | Tetracyclic anthraquinone derivatives | |
| ES2450067T3 (es) | Derivados de pirido[2,3-d]pirimidina, proceso para su preparación y su uso terapéutico | |
| PT1854800E (pt) | Derivados antitumorais de ecteinascidina et-743 | |
| ES2339152T3 (es) | Dimeros halogenados de quindolina para el tratamiento del cancer. | |
| PT1307454E (pt) | Derivados de variolina b | |
| HK1033651B (en) | Semi-synthetic ecteinascidins | |
| AU2024229817A1 (en) | Chemical coupling linker and use thereof | |
| KR20060102196A (ko) | 신규한1-／2-치환-1Ｈ／-2Ｈ-[1,2,3]트리아졸로[4,5-ｇ]프탈라진-4,9-디온 화합물, 그 제조방법 및 그 약학적 조성물 | |
| KR20180015266A (ko) | 스테로이드성 락탐 및 비스(2-클로로에틸)아미노페녹시 프로피온산 유도체의 에스테르 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110405 |