KR100603219B1 - 반합성 엑테이나시딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 댜수의 새롭게 제조된 반합성 엑테이나시딘 (Et) 화합물종들에 관한 것으로서, Et 757, Boc-Et 729, Iso-Et 743, Et 875 및 Et 1560으로 표시된다. 상기 화합물들의 물리적 특성, 제조방법 및 생활성이 개시되어 있다.
엑테이나시딘, 항종양제, 튜니케이트
Description
본 발명은 반합성 엑테이나시딘에 관한 것이다.
엑테이나시딘 (Ecteinascidins: Et 또는 Et's라 한다)은 해양 튜니케이트인 엑테이나시디아 터비나타 (Ecteinascidia turbinata)로부터 분리된 강력한 항종양제이다. 특히 Et's 729, 743 및 722는 P388 쥐백혈병, B16 흑색종, 루이스 폐암종 및 수종의 사람 종양의 이종이식 마우스 모델을 포함하는 종양 세포라인에 대해 상당한 인 비보 효과를 나타낸다. Et 729 및 Et 743의 항종양 활성은 NCI에 의해 평가되었고, 최근의 실험에 따르면 B16 흑색종에 의한 감염을 시킨 다음에 10명의 생존자중 8명이 60일동안 생존하였다. 이러한 결과의 측면에서, 추가적인 엑테이나시딘 화합물에 대한 검색이 시작되고 있다.
본 발명은 다수의 신규 엑테이나시딘 화합물에 관한 것으로서, 상기 화합물은 반합성적으로 제조, 즉, 이미 공지된 엑테이나시딘 화합물을 출발물질로 이용하 여 제조된다. 본 발명의 신규 Et's의 구조는 다음과 같다.
Et 757
C40H45N3O11S
MoL Wt. 775
HRFAB: [M+H-H2O]+ 758.2765 (Δ -1.8 mDa)
Boc-Et 729
Iso-Et 743
C39H43N3O11S
MoL Wt. 761.25
HRFAB: [M+H-H2O]+ 744.2519 (Δ 2.8 mDa)
Et 875
C44H49N3O14S
MoL Wt. 875.94
HRFAB: [M+H]+ 875.2986 (Δ 2.8 mDa)
Et 1560
C84H88N6O22S2
MoL Wt. 1595
상기 신규 엑테이나시딘 화합물들은 공지된 엑테이나시딘 화합물과 유사한 항종양 활성을 나타내고, 이에 상기 화합물들은 치료 화합물로서, 예컨대, 흑색종, 폐암종 등을 포함하는 포유동물 종양의 치료에 유용하다. 본 발명 화합물의 투여량 및 투여 경로는 환자의 필요 및 활성 성분의 비활성 (specific activity)에 따 라 결정된다. 상기 투여량 및 투여 경로의 결정은 당업자 수준의 의사에 의해 이루어질 수 있는 것이다.
상술한 바와 같이, 다수의 생활성 엑테이나시딘 화합물은 엑테이나시디아 터비나타로부터 분리된다. 엑테이나시딘 729, 743, 745, 759A, 759B 및 770은 미합중국 특허 제 5,089,273호 및 제 5,256,663호에 개시되어 있고, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로서 삽입되어 있다. 엑테이나시딘 736 및 722는 미합중국 특허 제 5,149,804호에 개시되어 있고, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로서 삽입되어 있다. 또한, 미합중국 특허 제 5,478,932호 및 제 5,654,426호도 본 명세서에 참조로서 삽입되어 있다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 보다 상세하게 예시되나, 이 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. 모든 백분율은, 다르게 지적되는 바가 없으면, wt%를 나타내는 것이다. 모든 온도는 섭씨 온도로 표시된다.
도 1a 및 도 1b는 매직 불릿 (MB)내 Et 757의 LRFAB 매스 스펙트럼, 참조 문헌으로는 Rinehart 등, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1984, 124, 350,
도 2a 및 도 2b는 MB내 Et 757의 탬덤 FABMS/MS 스펙트럼,
도 3은 CD3OD내 Et 757의 1H NMR (500 MHz) 스펙트럼,
도 4a 및 도 4b는 MB내 Et 729의 LRFAB 매스 스펙트럼,
도 5a 및 도 5b는 MB내 Boc-Et 729의 탬덤 FABMS/MS 스펙트럼,
도 6은 MB내 Iso-Et 743의 LRFAB 매스 스펙트럼,
도 7a 및 도 7b는 MB내 Iso-Et 743의 탬덤 FABMS/MS 스펙트럼,
도 8은 CD3OD내 Iso-Et 743의 1H NMR (500 MHz) 스펙트럼,
도 9는 CD3OD내 Iso-Et 743의 HMBC (750 MHz) 스펙트럼의 확장 (expansion)을 나타낸 도면,
도 10a 및 도 10b는 MB내 Et 875의 LRFAB 매스 스펙트럼,
도 11a 및 도 11b는 MB내 Et 875의 탬덤 FABMS/MS 스펙트럼,
도 12는 MB내 Et 1560의 LRFAB 매스 스펙트럼.
실시예 1: Et 757의 반합성
Et 729 (9.2 ㎎, 0.012 mmol, 1 eq), 디이소프로필아민 (12.9 ㎕, 0.074 mmol, 6 eq) 및 CH3CN (300 ㎕)의 용액에 CH3I (1.5 ㎕, 0.024 mmol, 2 eq)를 첨가하고, 결과 용액을 24 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 스트림하에서 건조 상태로 농축하였다. 이어, 잔여물을 0.02 M NaCl을 함유하는 75% MeOH/H2O를 이동상으로 하여 역상 HPLC (Phenomenex/Ultracarb-ODS, 2 ㎖/분)로 정제하여 Et 757 (2.2 ㎎, 24%) 및 Et 743 (2.3 ㎎, 25%) 그리고 상기 과메틸화된 생성물의 혼합물을 수득하였다. Et 757은 0.02 M NaCl을 함유하는 60% MeOH/H2O를 이동상으로 하여 HPLC (Ultracarb-ODS)로 추가적으로 정제하여 정제된 Et 757 (1.4 ㎎, 15%)을 수득하였다.
HRFABMS, 계산된 C40H44N3O10S[M+H-H2O]+
m/z 758.2747, 확인된 758.2765, 도 1 및 2를 참조; 1H NMR, 도 3 참조.
실시예 2: Iso-Et 743의 반합성
단계 A - Boc-Et 729
Et 729 (12.5 ㎎, 0.017 mmol, 1 eq), 디이소프로필에틸아민 (1.5 ㎕, 0.07 mmol, 4 eq) 및 CH3CN (300 ㎕)의 용액에 디-터트-부틸 디카보네이트 (3.6 ㎎, 0.017 mmol, 1.0 eq)를 첨가하고, 결과 용액을 9 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 스트림하에서 건조 상태로 농축하였다. 이어, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (농도 구배 용출: 100% CHCl3 → 90% CHCl3/MeOH)로 정제하여 Boc-Et 729를 수득하였다 (11.6 ㎎, 91%, 90% CHCl3/MeOH에서의 Rf 0.53); HRFABMS, 계산된 C43H48N3O12S[M+H]+
m/z 830.2958, 확인된 830.2942, 도 4 및 5를 참조.
단계 B - Iso-Et 743
Boc-Et 729 (11.6 ㎎, 0.014 mmol, 1 eq), 디이소프로필에틸 아민 (7.1 ㎕, 0.041 mmol, 3 eq) 및 500 ㎕의 CH3CN 및 자기 막대를 포함하는 반응 플라스크에 CH3I (2.1 ㎎, 0.015 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고, 결과 용액을 24 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 스트림하에서 건조 상태로 농축하고, 이어 700 ㎕의 TFA/CH2Cl2/H2O(4:1:1)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 질소 스트림하에서 건조 상태로 농축하였다. 이어, 잔여물을 0.02 M NaCl을 함유하는 60% MeOH/H2O를 이동상으로 하여 역상 HPLC (Alltech-C18, 2 ㎖/분)로 정제하여 Iso-Et 743 (1.9 ㎎, 28%, 회수된 Et 729를 기준으로 함) 및 비반응 Et 729 (3.6 ㎎)를 수득하였다. HRFABMS, 계산된 C39H42N3O10
S[M+H-H2O]+
m/z 744.2591, 확인된 744.2619, 도 6 및 7를 참조; 1H NMR 및 HMBC는 각각 도 8 및 9 참조.
실시예 3: Et 875의 반합성
Et 743 (0.9 ㎎, 0.001 mmol, 1 eq), 피페리딘 (2% 피페리딘/CH3CN 용액 5 ㎕, 0.001 mmol, 1 eq), 디메틸 말로네이트 (3% 디메틸 말로네이트/CH3CN 용액 5 ㎕, 0.001 mmol, 1 eq) 및 CH3CN내 분쇄된 4 Å 활성 분자체 (~ 0.5 ㎎)의 혼합물에 빙초산 (28% AcOH/CH3CN 용액 5 ㎕, 4 eq)을 첨가하고, 결과 현탁액을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어, 반응물을 여과한 다음, 여과액을 건조 상태로 농축하였다. 그런 다음, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (농도 구배 용출: 100% CHCl3 → 90% CHCl3/MeOH)로 정제하여 Et 875를 수득하였다 (180 ㎍, 20%, 90% CHCl3/MeOH에서의 Rf 0.53); HRFABMS, 계산된 C44H50N3
O14S[M+H]+
m/z 876.3013, 확인된 876.2986, 도 10 및 11을 참조.
실시예 4: Et 1560 (Et 729의 이합체)의 반합성
Et 729 (2.4 ㎎, 0.0032 mmol, 2 eq), 디이소프로필아민 (2 ㎕) 및 CH3CN (75 ㎕) 및 자기 막대를 포함하는 반응 플라스트에 α,α'-디브로모-p-크실렌 (12.5 ㎍/㎕의 α,α'-디브로모-p-크실렌/CH3CN 용액 34 ㎕, 0.0016 mmol, 1 eq)를 첨가하고, 결과 용액을 1 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 스트림하에서 건조 상태로 농축하였다. 이어, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (농도 구배 용출: 100% CHCl3 → 90% CHCl3/MeOH)로 정제하여 Et 1560을 수득하였다 (300 ㎍, 12%, 90% CHCl3/MeOH에서의 Rf 0.53); HRFABMS, 계산된 C34H35
N6O20S2[M+H-2H2O]+
m/z 1561.5260, 확인된 1561.5221, 도 12를 참조.
생물학적 활성
상술한 바와 같이, 엑테이나시딘 화합물류는 강력한 인 비보 항종양 활성을 나타내는 작용기가 많은 비스- 또는 트리스- (테트라히드로이소퀴놀린) 알칼로이드이다. 엑테이나시딘 화합물들은 카리브 및 멕시코만 전역에 걸쳐 번식하는 천연물인 홍수림 튜니케이트인 엑테이나시디아 터비나타 로부터 낮은 비용으로 분리된다. 이 추출물의 주 산물인 Et 743은 사람의 고상 종양의 치료제로서 제 1 임상시험을 하고 있다. 참조 문헌으로는 Kuffel 등, Proceedings of the American Association for Cancer Research, 38:596 (1997); Moore 등, Proceedings of the American Association for Cancer Research, 38:314 (1997); Mirsalis 등, Proceedings of the American Association for Cancer Research, 38:309 (1997); Reid 등, Cancer Chemotheraphy and Pharmacology, 38:329-334 (1996); Faircloth 등, European Journal of Cancer, 32A, Supp. 1, pp. S5 (1996); Garcia-Rocha 등, British Journal of Cancer, 73:875-883 (1996); Eckhardt 등, Proceedings of the American Association for Cancer Research, 37:409 (1996); 그리고 Hendriks 등, Proceedings of the American Association for Cancer Research, 37:389 (1996)이 있다.
천연 엑테이나시딘 화합물들의 예외적인 항종양 활성의 측면에서, 상술한 바와 같이 제조된 반합성 유사체의 항종양 활성을 조사하였다. 하기 표 1은 Et 743 및 Et 729의 활성과 본 발명의 신규 Et 화합물들의 인 비트로 세포독성 활성을 나 타낸다:
| 화합물명 | L1210 쥐백혈병에 대한 세포독성 | |
| IC50 | IC50(Et 743)/IC50 | |
| Et 729 | 0.05 | 10 |
| Et 743 | 0.5 | 1 |
| Et 757 | 0.01 | 50 |
| Iso-Et 743 | 0.03 | 17 |
| Boc-Et 729 | 5.0 | 0.1 |
| Et 1560 | 2.0 | 0.25 |
| Et 875 | 0.5 | 1 |
상기 표 1에 기재된 인 비트로 데이타로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 신규 화합물들은 2종의 천연 엑테이나시딘 화합물보다 10배 이상 세포독성이 크다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 포유동물의 치료, 특히 인 비보에서의 사람 종양을 치료하는 데 이용되는 약제학적 조성물로서 유용하다.
참조 문헌
다음과 같은 공지 문헌이 추가의 배경 기술로서 인용된다. 본 발명의 보다 완전한 이해를 위하여, 각각의 문헌은 참조로서 본 명세서에 삽입되어 있다:
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4. Rinehart 등, J. Org. Chem., 55:4512-4515(1990).
본 발명은 바람직한 구현예를 포함하여 상세하게 설명되었다. 한편, 당업 자는 본 발명에 기초하여 변형 및/또는 개선을 할 수 있으나 이는 본 발명의 범위 및 요지에 포함된다는 것을 인식한다.
Claims (15)
- 다음 화학식 1을 갖는 화합물 Et 757:화학식 1
- 다음 화학식 2를 갖는 화합물 Boc-Et 729:화학식 2
- 다음 화학식 3을 갖는 화합물 Iso-Et 743:화학식 3
- 다음 화학식 4를 갖는 화합물 Et 875:화학식 4
- 다음 화학식 5를 갖는 화합물 Et 1560:화학식 5
- 화합물 Et 757 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 종양 치료용 약제학적 조성물.
- 화합물 Boc-Et 729 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 종양 치료용 약제학적 조성물.
- 화합물 Iso-Et 743 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 종양 치료용 약제학적 조성물.
- 화합물 Et 875 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 종양 치료용 약제학적 조성물.
- 화합물 Et 1560 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 종양 치료용 약제학적 조성물.
- 본 명세서에서 Et 757로 표시되고 실질적으로 정제된 화합물의 항종양 효과량 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물 백혈병, 포유동물 흑색종 및 포유동물 폐암종으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 인간을 제외한 포유동물 종양 환자의 치료방법.
- 본 명세서에서 Boc-Et 729로 표시되고 실질적으로 정제된 화합물의 항종양 효과량 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물 백혈병, 포유동물 흑색종 및 포유동물 폐암종으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 인간을 제외한 포유동물 종양 환자의 치료방법.
- 본 명세서에서 Iso-Et 743으로 표시되고 실질적으로 정제된 화합물의 항종양 효과량 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물 백혈병, 포유동물 흑색종 및 포유동물 폐암종으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 인간을 제외한 포유동물 종양 환자의 치료방법.
- 본 명세서에서 Et 875로 표시되고 실질적으로 정제된 화합물의 항종양 효과량 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물 백혈병, 포유동물 흑색종 및 포유동물 폐암종으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 인간을 제외한 포유동물 종양 환자의 치료방법.
- 본 명세서에서 Et 1560으로 표시되고 실질적으로 정제된 화합물의 항종양 효과량 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물 백혈병, 포유동물 흑색종 및 포유동물 폐암종으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 인간을 제외한 포유동물 종양 환자의 치료방법.
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