DE60205470T2 - Analoge von 4-beta-1''-[(2''-(substitutierte-benzoyl)anilin]-podophyllotoxin zur verwendung als antikrebs-agentia 4-beta-1"-∫2"-(substituted benzoyl) anilino∫ podophyllotoxin analogues useful as anticancer agents - Google Patents

Analoge von 4-beta-1''-[(2''-(substitutierte-benzoyl)anilin]-podophyllotoxin zur verwendung als antikrebs-agentia 4-beta-1"-∫2"-(substituted benzoyl) anilino∫ podophyllotoxin analogues useful as anticancer agents Download PDF

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analogs
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von neuen 4β-1''-[2''-(substituiertes Benzoyl)anilino]podophyllotoxin-Analoga, die brauchbare Antikrebsmittel sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Synthese einer neuen Klasse von 4β-O-Benzoylanilino-Abkömmlingen des Podophyllotoxins als brauchbare Antikrebsmittel.
  • Technischer Hintergrund
  • Etoposid und Teniposid, zwei synthetische Podophyllotoxin-Derivate, sind wichtige Arzneimittel, die gegenwärtig bei der Behandlung von kleinem Lungenkrebs, Hodenkrebs, Lymphom, Kaposi-Sarkom eingesetzt werden. Die klinische Wirksamkeit und der interessante Mechanismus von Etoposid haben das Interesse an weiterführenden Studien zur Modifizierung der C-4-Substitution der Verbindung und zur besseren Antitumor-Wirkung in hohem Maße stimuliert (Jadine, I., in Anticancer Agents Based on Natural Products Models; Cassady, J. M., Dours, J., Hrsg.; Academic Press: New York, 1980, S. 319; Levy, R. K., Hall, I. H., Lee, K. H. J., Pharm. Sci. 1983, 72, 1158; Issell, B. F., Muggia, F. M., Carter, S. K., Etoposide [VP-16], Current Status and New Developments; Academic Press New York, 1984; Stio, H., Yoshikawa, H., Nishimura, Y., Kondo, S., Takeuchi, T., Umezawa, H., Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 3733; Satio, H., Nishimura, Y., Kondo, S., Komuro, K., Takeuchi, T., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 2493). Es gilt als gesichert, dass der Hauptmechanismus der Wirkung von Etoposid in der Hemmung der katalytischen Aktivität von DNA-Topoisomerase II und der gleichzeitigen enzymvermittelten Erzeugung von letalen DNA-Strangbrüchen liegt. Studien zur Struktur/Wirkungs-Beziehung bei den von Podophyllotoxin abgeleiteten Verbindungen haben gezeigt, dass die trans-C/D-Ringverknüpfung wesentlich für die Antitumor-Wirkung ist. Es wurde eine Reihe von Studien zur strukturellen Modifikation der Glycosid-Einheit durch 4-Alkylamino- oder 4-Arylamino-Substituenten durchgeführt, und es ergab sich eine Verbesserung der hemmenden Wirkung auf humane DNA-Topoisomerase II sowie stärkere Aktivität bei der Herbeiführung von Zellproteingekoppelten DNA-Brüchen (Lee. K. H., Imakura, Y., Haruna, M., Beers, S. A., Thurston, L. S., Dai, H. J., Chen, C. H., Liu, S. Y., Cheng, Y.C., J. Nat. Prod. 1989, 52, 606; Liu, S. Y., Hawang, B. D., Haruna, M., Imakura, Y., Lee, K. H., Cheng, Y. C., Mol. Pharmcol. 1989, 36, 78; Lee, K, H., Beers, S. A., Mori, M., Wang, Z. Q., Kuo, Y. H., Li, L., Liu, S. Y., cheng, Y.C., J. Med. Chem. 1990, 33, 1364). In diesem Zusammenhang wurden zahlreiche 4β-Arylamino-Derivate von 4'-O-Desmethylepipodophyllotoxin-basierten Verbindungen synthetisiert und auf ihre Antitumorwirkung untersucht.
  • Zudem sind Etoposid-Analoga, bei denen die glycosidische Einheit durch Aryl-Gruppen enthaltende Substituenten ersetzt ist, in US 5 332 811 A offenbart. Auch bei diesen Verbindungen wurde gezeigt, dass sie humane Topoisomerase Typ II hemmen, und auch, dass sie Zellprotein-gekoppelte DNA-Brüche verursachen und daher bei der Behandlung von Tumoren brauchbar sein, könnten.
  • Cho SJ, Tropsha A, Suffness M, Cheng YC, Lee KH, beschreiben in J Med Chem 1996 Mar 29, 39 (7), 1383–95, eine vergleichende molekulare Feldanalyse (CoMFA) und eine neuartige CoMFA/q2-GRS-Technik zur Identifizierung der wesentlichen strukturellen Anforderungen zur Erhöhung der Fähigkeit von 4'O-Desmethylepipodophyllotoxin-Verbindungen zur Bildung von Zellprotein/DNA-Komplexen. Zudem wurde ein neues Verfahren für das Einbringen verschiedener Arten von Sondenatomen als Teil der q2-GRS-Routine entwickelt.
  • Ziele der Erfindung
  • Hauptaufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung der neuen 4β-[2''-Benzoyl-substituierten]Arylaminopodophyllotoxin-Analoga, die als Antikrebsmittel brauchbar sind.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahren zur Synthese neuer 4β-1''-[{2''-Benzoyl-substituiertes}anilino]podophyllotoxin-Derivate als brauchbare Antikrebsmittel, mit denen sich die vorstehend ausführlich dargestellten Nachteile vermeiden lassen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer und stereoselektiver Verbindungen der Podophyllotoxine und von 4'-O-Desmethylepipodophyllotoxin in guten Ausbeuten.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung des zentralen Schritts für die Synthese dieser Analoga durch direkte nucleophile Substitution der C-4β-Brom-Zwischenverbindung
  • Kurzbeschreibung der Erfindung
  • Die obigen und andere Ziele der vorliegenden Erfindung werden erreicht durch Bereitstellung der neuen Klasse von C-4β-arylsubstituierten und N-verknüpften Derivaten von Podophyllotoxin und 4'-O-Desmethylepipodophyllotoxin, die als Antikrebsmittel synthetisiert wurden.
  • Demgemäß macht die vorliegende Erfindung eine neue Klasse von 4β-1''-[{2''-Benzoyl-substituiertes}anilino]podophyllotoxin-Analoga mit der Strukturformel (2) verfügbar.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung neuer 4β-1''-[2''-(substituiertes Benzoyl)anilino]podophyllotoxin-Analoga als brauchbare Antikrebsmittel. Insbesondere stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 4β-1''-[2''-(substituiertes Benzoyl)anilino-Derivaten von Podophyllotoxin bereit.
  • Kurze Beschreibung der begleitenden Zeichnungen
  • 1 zeigt die Strukturen von Podophyllotoxin, Etoposid und Teniposid.
  • 2 zeigt die allgemeine Formel von Verbindungen der Klasse der 4β-1''-[{2''-Benzoyl-substituiertes}anilino]podophyllotoxin-Analoga.
  • 3 offenbart das Verfahren für die Synthese neuer Podophyllotoxin-Analoga als Antikrebsmittel, mit dem sich die neuartigen und stereoselektiven Derivate des Podophyllotoxins in guten Ausbeuten herstellen lassen.
  • Ausführliche Beschreibung
  • Das Verfahren zur Synthese neuer Podophyllotoxin-Analoga als Antikrebsmittel ergibt die neuartigen und stereoselektiven Derivate des Podophyllotoxins in guten Ausbeuten, wobei der zentrale Schritt der Synthese dieser Analoga durch direkte nucleophile Substitution der C-4β-Brom-Zwischenverbindungen, 4β-Brompodophyllotoxin und 4'-O-Desmethylepipodophyllotoxin erfolgt, die mit substituierten oder unsubstituierten 2-Aminobenzophenonen stereoselektiv umgesetzt werden, um die 4β-1''-[{2''-Benzoyl-substituiertes}anilino]podophyllotoxin-Derivate zu ergeben.
  • Diese 4-Brompodophyllotoxin-Zwischenverbindungen werden hergestellt durch Bromierung der entsprechenden Podophyllo toxin-Verbindungen wie in der Literatur beschrieben [Kuhn, M., Keller-Juslen, C., Van Wartburg, Helv. Chimica Acta 1969, 52, 944].
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das natürlich vorkommende Podophyllotoxin-Lignan aus Podophyllum peltatum linnaeus isoliert.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Synthese der 4β-Zwischenverbindungen durch Bromierung von Podophyllotoxin und 4'-O-Desmethylepipodophyllotoxin durchgeführt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden 1–2 Äq. verschiedener unsubstituierter und substituierter Benzophenon-Verbindungen eingesetzt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Auswahl von Lösungsmitteln wie etwa Dichlormethan, Chloroform und Tetrahydrofuran für die nucleophile Substitution eingesetzt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden katalytische Mengen von Bu4N+I– (0,2 bis 0,5 Äq.) unter 2- bis 10-stündigem Rühren der Reaktionsmischung zwischen –10°C und Raumtemperatur verwendet.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden auch Basen wie z.B. K2CO3, Et3N verwendet.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erfolgt die Reinigung der Analoga durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol als Elutionsmittel.
  • Somit macht die vorliegende Erfindung neue Klassen von Podophyllotoxin-Analoga verfügbar, die stereoselektiv synthetisiert wurden.
  • Im Laboratorium wurde ein Programm für das Design und die Synthese von neuen 4β-Arylamino-substituierten Podophyllotoxin-Abkömmlingen mit verstärkter Antitumorwirkung und/oder Wirkung gegen Etoposid-resistente Tumorzelllinien initiiert. Im Zuge dieser Bemühungen wurden neue 4β-1''-[{2''-Benzoyl-substituiertes}anilino]podophyllotoxin-Derivate synthetisiert und auf ihre Zytotoxizität und Wirksamkeit gegen Krebs bewertet. Interessanterweise zeigen einige dieser Verbindungen höhere in vitro-Zytotoxizitätswerte als Etoposid. Die Synthese dieser Verbindungen wird durchgeführt wie im Schema beschrieben, unter Verwendung des aus dem Harz erhaltenen Podophyllotoxins. Die Zytotoxizitätswerte von 4a–4p sind in Tabelle 1 angegeben.
  • Figure 00060001
  • Tabelle 1 Daten zur Zytotoxizität (in vitro) für einige repräsentative Verbindungen.
    Figure 00070001
  • Einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nachstehend angegeben:
    • a) 4β-1''-[2''-(Benzoyl)anilino]-4-desoxypodophyllotoxin
    • b) 4'-O-Desmethyl-4β-1''-[2''-(benzoyl)anilino]-4-desoxypodophyllotoxin
    • c) 4β-1''-[2''-(2-Chlorbenzoyl)-4''-chloranilino]-4-desoxypodophyllotoxin
    • d) 4'-O-1''-[2''-(2-Chlorbenzoyl)-4''-chloranilino]-4-desoxypodophyllotoxin
    • e) 4β-1''-[2''-(Benzoyl)-4''-nitroanilino)-4-desoxypodophyliotoxin
    • f) 4'-O-Desmethyl-4β-1''-[2''-(benzoyl)]-4''-nitroanilino]-4-desoxypodophyllotoxin
    • g) 4β-1''-[2''-(Benzoyl)-4''-chloranilino]-4-desoxypodophyllotoxin
    • h) 4'-O-Desmethyl-4β-1''-[2''-(benzoyl)]-4''-chloranilino]-4-desoxypodophyllotoxin
    • i) 4β-1''-[2''-(2-Fluorbenzoyl)-4''-chloranilino]-4-desoxypodophyllotoxin
    • j) 4'-O-Desmethyl-4β-1''-[2''-(2-fluorbenzoyl)-4''-chloranilino]-4-desoxypodophylltoxin
    • k) 4β-1''-[2''-(Benzoyl)anilino]-4-desoxypodophyllotoxin
    • l) 4'-O-Desmethyl-4β-1''-[3''-(benzoyl)anilino]-4-desoxypodophyllotoxin
    • m) 4β-1''-[2''-(Benzoyl)-2''-nitroanilino]-4-desoxypodophyllotoxin
    • n) 4'-O-Desmethyl-4β-1''-[4''-(benzoyl)]-2''-nitroanilino]-4-desoxypodophyllotoxin.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung und sollten nicht als Einschränkung des Umfangs der Erfindung ausgelegt werden.
  • Experimenteller Teil
  • Beispiel 1
  • 4β-1''-[2''-(Benzoyl)anilino]-4-desoxypodophyllotoxin (4a)
  • 4β-Brom-4-desoxypodophyllotoxin (0,1 g, 0,21 mmol) wurde mit 2-Aminobenzophenon (0,045 g, 0,23 mmol) in Gegenwart von Et3N (0,032 g, 0,32 mmol) und Bu4N+I– (0,015 g, 0,042 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Mit dem Rückstand wurde eine Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (9,8:0,2) als Elutionsmittel durchgeführt.
    Ausbeute 60%, Schmp.: 140°C; [α]25 D: –112 (c 0,1, CHCl3);
    1H-NMR 200 MHz, CDCl3): δ: 8,82 (d, 1H), 7,50 (m, 7H), 6,80 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,35 (s, 2H), 5,96 (d, 2H), 5,38 (s, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,35 (t, 1H), 3,96 (t, 1H), 3,82 (d, 9H), 3,20 (q, 1H), 3,50 (m, 1H);
    MS (m/e): 593 (M+, 40%), 576, 467, 397, 282, 229, 185;
    IR (KBr), cm–1: 3400 (N-H), 2900 (aliphatisches C-H), 1780 (Lacton), 1650 (Keton), 1500, 1480, 1410, 1300, 1250 (aromatisches C=C).
  • Beispiel 2
  • 4'-O-Desmethyl-4β-1''-[2''-(benzoyl)anilino]-4-desoxypodophyllotoxin (4b)
  • 4β-Brom-4'-O-desmethyl-4-desoxypodophyllotixin (0,1 g, 0,21 mmol) wurde mit 2-Aminobenzophenon (0,045 g, 0,23 mmol) in Gegenwart von Et3N (0,032 g, 0,32 mmol) und Bu4N+I– (0,015 g, 0,042 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Mit dem Rückstand wurde eine Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (9,8:0,2) als Elutionsmittel durchgeführt.
    Ausbeute 50%, Schmp.: 154–156°C; [α]25 D: 111 (c 1,1, CHCl3);
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ: 8,85 (d, 1H), 7,50 (m, 7H), 6,80 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,35 (s, 2H), 5,96 (d, 2H), 5,38 (s, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,35 (t, 1H), 3,96 (t, 1H), 3,82 (s, 6H), 3,20 (q, 1H), 3,05 (m, 1H);
    MS (m/e): 579 (M+, 25%), 495, 467, 397, 229, 185;
    IR (KBr), cm–1: 3550 (O-H), 3400 (N-H) 2900 (aliphatisches C-H), 1750 (Lacton), 1650 (Keton), 1500, 1480, 1410, 1300, 1250 (aromatisches C=C).
  • Beispiel 3
  • 4β-1''-[2''-(2-Chlorbenzoyl)-4''-chloranilino]-4-desoxypodophyllotoxin (4c)
  • 4β-Brom-4-desoxypodophyllotoxin (0,10 g, 0,21 mmol) wurde mit 2-Amino-2',5'-dichlorbenzophenon (0,06 g, 0,23 mmol) in Gegenwart von Et3N (0,032 g, 0,32 mmol) und Bu4N+I– (0,015 g, 0,042 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran 5 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Mit dem Rückstand wurde eine Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (9,7:0,3) als Elutionsmittel durchgeführt.
    Ausbeute 64%, Schmp.: 142–145°C; [α]25 D: –84 (c 0,87, CHCl3);
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ: 9,10 (d, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,20 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,35 (s, 2H), 5,96 (d, 2H), 4,97 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,35 (t, 1H), 3,90 (t, 1H), 3,77 (d, 9H), 3,20 (q, 1H), 3,10 (m, 1H);
    MS (m/e): 663 (M+, 20%), 662, 661, 460, 387, 289;
    IR (KBr), cm–1: 3350 (N-H), 2900 (aliphatisches C-H), 1760 (Lacton), 1640 (Keton), 1550, 25 1480, 1250 (aromatisches C=C).
  • Beispiel 4
  • 4'-O-Desmethyl-4β-1''-[2''-(2-chlorbenzoyl)-4'-chloranilino]-4-desoxypodophyllotoxin (4d)
  • 4β-Brom-4'-O-desmethyl-4-desoxypodophyllotoxin (0,10 g, 0,21 mmol) wurde mit 2-Amino-2',5'-dichlorbenzophenon (0,06 g, 0,23 mmol) in Gegenwart von Et3N (0,032 g, 0,32 mmol) und Bu4N+I– (0,015 g, 0,042 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran 5 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Mit dem Rückstand wurde eine Kieselgel- Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (9,7:0,3) als Elutionsmittel durchgeführt.
    Ausbeute 70%; Schmp.: 151–153°C; [α]25 D: –91 (c 0,93, CHCl3);
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ: 9,10 (d, 1H), 7,40 (m, 5H), 6,77 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,96 (d, 2H), 5,40 (s, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,30 (t, 1H), 4,10 (t, 1H), 3,0 (s, 6H), 3,20 (q, 1H), 3,10 (m, 1H);
    MS (m/e): 649 (M+, 20%), 648, 647, 446, 383, 289;
    IR (KBr), cm–1: 3320 (N-H), 2900 (aliphatisches C-H), 1760 (Lacton), 1650 (Keton), 1550, 1480, 1410, 1250 (aromatisches C=C).
  • Beispiel 5
  • 4β-1''-[2''-(Benzoyl)-4''-nitroanilino]-4-desoxypodophyllotoxin (4e)
  • 4β-Brom-4-desoxypodophyllotoxin (0,1 g, 0,21 mmol) wurde mit 2-Amino-5-nitrobenzophenon (0,056 g, 0,23 mmol) in Gegenwart von Et3N (0,032 g, 0,32 mmo1) und Bu4N+I– (0,015 g, 0,042 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran 8 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Mit dem Rückstand wurde eine Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (9,5:0,5) als Elutionsmittel durchgeführt.
    Ausbeute 40%; Schmp.: 163–167°C; [α]25 D: –85 (c 1,2, CHCl3);
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ: 9,50 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,32 (q, 1H), 7,60 (m, 4H), 6,75 (d, 1H), 6,75 (s, 1H) 6,60 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,30 (s, 2H), 6,00 (d, 2H), 5,05 (m, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,40 (t, 1H), 3,90 (t, 1H), 3,80 (d, 9H), 3,15 (d, 1H), 2,95 (m, 1H);
    MS (m/e): 638 (M+, 10%), 582, 496, 439, 411, 383, 289;
    IR (KBr), cm–1: 3450 (N-H), 2950 (aliphatisches C-H), 1740 (Lacton), 1650 (Keton), 1550, 1480, 1250 (aromatisches C=C).
  • Beispiel 6
  • 4'-O-Desmethyl-4β-1''-[2''-(benzoyl)]-4''-nitroanilino]-4-desoxypodophyllotoxin (4f)
  • 4β-Brom-4'-O-desmethyl-4-desoxypodophyllotoxin (0,1 g, 0,21 mmol) wurde mit 2-Amino-5-nitrobenzophenon (0,056 g, 0,23 mmol) in Gegenwart von Et3N (0,032 g, 0,32 mmol) und Bu4N+I– (0,015 g, 0,042 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran 8 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Mit dem Rückstand wurde eine Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (9,5:0,5) als Elutionsmittel durchgeführt.
    Ausbeute 38%; Schmp.: 169–171°C; [α]25 D: –89 (c 1,0, CHCl3);
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ: 9,47 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (q, 1H), 7,60 (m, 4H), 6,80 (d, 1H), 6,55 (s, 1H) 6,35 (d, 1H), 6,30 (s, 2H), 6,00 (d, 2H), 5,87 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,80 (d, 6H), 3,15 (d, 1H), 2,00 (m, 1H);
    MS (m/e): 624 (M+, 15%), 568, 401, 383, 289, 229, 185;
    IR (KBr), cm–1: 3560 (O-H), 3400 (N-H) 2900 (aliphatisches C-H), 1740 (Lacton), 1650 (Keton), 1500, 1480, 1250 (aromatisches C=C).
  • Beispiel 7
  • 4β-1''-[2''-(Benzoyl)-4''-chloranilino]-4-desoxypodophyllotoxin (4g)
  • 4β-Brom-4-desoxypodophyllotoxin (0,10 g, 0,21 mmol) wurde mit 2-Amino-5-chlorbenzophenon (0,053 g, 0,23 mmol) in Gegenwart von Et3N (0,032 g, 0,32 mmol) und Bu4N+I– (0,015 g, 0,042 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran 6 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Mit dem Rückstand wurde eine Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (9,7:0,3) als Elutionsmittel durchgeführt.
    Ausbeute 56%; Schmp.: 139–142°C; [α]25 D: –103 (c 0,93, CHCl3);
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ: 8,72 (d, 1H), 7,60 (m, 7H), 7,45 (q, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,35 (s, 2H), 5,98 (d, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,40 (t, 1H), 3,95 (t, 1H), 3,80 (d, 9H), 3,20 (q, 1H), 3,10 (m, 1H);
    MS (m/e): 628 (M+, 20%), 627, 441, 383, 289, 229, 185;
    IR (KBr), cm–1: 3350 (N-H), 2900 (aliphatisches C-H), 1780 (Lacton), 1660 (Keton), 1500, 1480, 1410, 1250 (aromatisches C=C).
  • Beispiel 8
  • 4'-O-Desmethyl-4β-1''-[2''-(benzoyl)]-4''-chloranilino]-4-desoxypodophyllotoxin (4h)
  • 4β-Brom-4'-O-desmethyl-4-desoxypodophyllotoxin (0,1 g, 0,21 mmol) wurde mit 2-Amino-5-chlorbenzophenon (0,053 g, 0,23 mmol) in Gegenwart von Et3N (0,032 g, 0,32 mmol) und Bu4N+I– (0,015 g, 0,042 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran 6 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Mit dem Rückstand wurde eine Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (9,7:0,3) als Elutionsmittel durchgeführt.
    Ausbeute 50%; Schmp.: 146–149°C; [α]25 D: –105 (c 0,97, CHCl3);
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ: 8,68 (d, 1H), 7,52 (m, 7H), 7,35 (q, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,50 (s, 1H) 6,30 (s, 2H), 5,96 (d, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,30 (t, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,80 (s, 6H), 3,10 (q, 1H), 3,00 (m, 1H);
    MS (m/e): 614 (M+, 10%), 613, 401, 383, 289, 229, 185;
    IR (KBr), cm–1: 3500 (O-H), 3360 (N-H) 2900 (aliphatisches C-H), 1750 (Lacton), 1640 (Keton), 1500, 1480, 1230 (aromatisches C=C).
  • Beispiel 9
  • 4β-1''-[2''-(2-Fluorbenzoyl)-4''-chloranilino]-4-desoxypodophyllotoxin (4i)
  • 4β-Brom-4-desoxypodophyllotoxin (0,10 g, 0,21 mmol) wurde mit 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon (0,057 g, 0,23 mmol) in Gegenwart von Et3N (0,032 g, 0,32 mmol) und Bu4N+I– (0,015 g, 0,042 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran 5 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Mit dem Rückstand wurde eine Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (9,7:0,3) als Elutionsmittel durchgeführt.
    Ausbeute 68%; Schmp.: 123–128°C; [α]25 D: –89 (c 1,0, CHCl3);
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ: 9,10 (d, 1H), 7,45 (m, 6H), 6,80 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,35 (s, 2H), 6,00 (d, 2H), 4,95, (m, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,40 (t, 1H), 3,95 (t, 1H), 3,82 (d, 9H), 3,10 (m, 1H);
    MS (m/e): 646 (M+, 30%), 645, 631, 411, 397, 229, 185;
    IR (KBr), cm–1: 3400 (N-H), 2950 (aliphatisches C-H), 1760 (Lacton), 1650 (Keton), 1500, 1480, 1300, 1250 (aromatisches C=C).
  • Beispiel 10
  • 4'-O-Desmethyl-4β-1''-[2''-(2-fluorbenzoyl)-4''-chloranilino]-4-desoxypodophyllotoxin (4j)
  • 4β-Brom-4'-O-desmethyl-4-desoxypodophyllotoxin (0,10 g, 0,21 mmol) wurde mit 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon (0,057 g, 0,23 mmol) in Gegenwart von Et3N (0,032 g, 0,32 mmol) und Bu4N+I– (0,015 g, 0,042 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran 5 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Mit dem Rückstand wurde eine Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (9,7:0,3) als Elutionsmittel durchgeführt.
    Ausbeute 60%; Schmp.: 164–167°C; [α]25 D: –85 (c 1,01, CHCl3);
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ: 9,05 (d, 1H), 7,48 (m, 6H), 6,80 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,52 (s, 1H C-8), 6,35 (s, H), 6,00 (d, 2H), 5,10 (s, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,70 (t, 1H), 4,40 (t, 1H), 3,95 (t, 1H), 3,82 (s, 6H), 3,20 (q, 1H), 3,10 (m, 1H);
    MS (m/e): 632 (M+, 25%), 631, 401, 383, 229, 185;
    IR (KBr), cm–1: 3520 (O-H), 3440 (N-H), 2900, (aliphatisches C-H), 1750 (Lacton), 1650 (Keton), 1500, 1480, 1300, 1250 (aromatisches C=C).
  • Beispiel 11
  • 4β-1''-[3''-(Benzoyl)anilino]-4-desoxypodophyllotoxin (4k)
  • 4β-Brom-4-desoxypodophyllotoxin (0,1 g, 0,21 mmol) wurde mit 2-Amino-4-brombenzophenon (0,064 g, 0,23 mmol) in Gegenwart von Et3N (0,032 g, 0,32 mmol) und Bu4N+I– (0,015 g, 0,042 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran 3 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Mit dem Rückstand wurde eine Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (9,8:0,2) als Elutionsmittel durchgeführt.
    Ausbeute 61%; Schmp.: 141–144°C; [α]25 D: –102 (c 1,1, CHCl3);
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ: 7,80 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,28 (s, 2H), 5,95 (d, 2H), 5,30 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,40 (t, 1H), 4,00 (t, 1H), 3,75 (q, 9H), 3,05 (m, 2H);
    MS (m/e): 593 (M+ 25%), 576, 467, 397, 229, 185;
    IR (KBr), cm–1: 3400 (N-H), 2950 (aliphatisches C-H), 1760 (Lacton), 1650 (Keton), 1500, 1480, 1250 (aromatisches C=C).
  • Beispiel 12
  • 4'-O-Desmethyl-4β-1''-[3''-(benzoyl)anilino]-4-desoxypodophyllotoxin (41)
  • 4β-Brom-4'-O-desmethyl-4-desoxypodophyllotoxin (0,1 g, 0,21 mmol) wurde mit 3-Aminobenzophenon (0,045 g, 0,23 mmol) in Gegenwart von Et3N (0,032 g, 0,32 mmol) und Bu4N+I– (0,015 g, 0,042 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran 3 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Mit dem Rückstand wurde eine Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (9,8:0,2) als Elutionsmittel durchgeführt.
    Ausbeute 63; Schmp.: 151–154°C; [α]25 D: –102 (c 1,1, CHCl3);
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ: 7,84 (d, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,95 (d, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,40 (t, 1H), 4,00 (t, 1H), 3,75 (d, 9H), 3,05 (m, 2H);
    MS (m/e): 579 (M+, 25%) 382, 283, 229, 185;
    IR (KBr), cm–1: 3520 (O-H), 3390 (N-H) 2900 (aliphatisches C-H), 1760 (Lacton), 1650 (Keton), 1500, 1480, 1250 (aromatisches C=C).
  • Beispiel 13
  • 4β-1''-[2''-(Benzoyl)-2''-nitroanilino]-4-desoxypodophyllotoxin (4m)
  • 4β-Brom-4-desoxypodophyllotoxin (0,1 g, 0,21 mmol) wurde mit 4-Amino-3-nitrobenzophenon (0,056 g, 0,23 mmol) in Gegenwart von Et3N (0,032 g, 0,32 mmol) und Bu4N+I– (0,015 g, 0,042 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran 8 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Mit dem Rückstand wurde eine Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (9,4:0,6) als Elutionsmittel durchgeführt.
    Ausbeute 42%; Schmp.: 163–167°C; [α]25 D: –81 (c 0,9, CHCl3);
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ: 8,68 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,55 (3H), 6,93 (d, 1H) 6,750 (s, 1H), 6,58 (s, 1H) 6,50 (d, 1H), 6,32 (s, 2H), 6,00 (d, 2H), 5,32 (d, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,68 (d, 1H), 4,35 (t, 1H), 3,92 (t, 1H), 3,80 (d, 9H), 3,13 (d, 1H);
    MS (m/e): 638 (M+, 15%), 582, 524, 428, 411, 383, 289;
    IR (KBr), cm–1: 3400 (N-H), 2950 (aliphatisches C-H), 1760 (Lacton), 1640 (Keton), 1500, 1480, 1410, 1300, 1250 (aromatisches C=C).
  • Beispiel 14
  • 4'-O-Desmethyl-4β-1''-[4''-(benzoyl)]-2''-nitroanilino]-4-desoxypodophyllotoxin (4n)
  • 4β-Brom-4'-O-desmethyl-4-desoxypodophyllotoxin (0,1 g, 0,21 mmol) wurde mit 4-Amino-3-nitrobenzophenon (0,056 g, 0,23 mmol) in Gegenwart von Et3N (0,032 g, 0,32 mmol) und Bu4N+I– (0,015 g, 0,042 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran 8 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Mit dem Rückstand wurde eine Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (9,6:0,4) als Elutionsmittel durchgeführt.
    Ausbeute 34%; Schmp.: 170–175°C; [α]25 D: –85 (c 1,0, CHCl3);
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ: 8,70 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,75 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 6,72 (s, 1H) 6,58 (s, 1H), 6, 32 (s, 2H), 6, 00 (d, 2H), 5, 40 (s, 1H), 5, 05 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,90 (t, 1H), 3,80 (s, 6H), 3,10 (d, 2H);
    MS (m/e): 624 (M+, 15%), 467, 401, 229, 185;
    IR (KBr), cm–1: 3530 (O-H), 3450 (N-H) 2900 (aliphatisches C-H), 1750 (Lacton), 1650 (Keton), 1500, 1480, 1410, 1250 (aromatisches C=C).
  • Die Hauptvorteile der vorliegenden Erfindung sind also, dass diese neuen 4β-1''-[2''-(substituiertes Benzoyl)anilino]podophyllotoxin-Analoga eine vielversprechende in vitro-Zytotoxizitätswirkung und ein verbessertes Potential als Antikrebsmittel aufweisen. Weiterhin werden diese Verbindungen aus 4β-Brompodophyllotoxin durch Reaktion mit dem entsprechenden 2-Aminobenzophenon in Gegenwart von Et3N und Bu4N+I– bei Raumtemperatur hergestellt, um die 4β-1''-[2''-(substituiertes Benzoyl)anilino]podophyllotoxin-Analoga in sehr guten Ausbeuten und nahezu stereoselektiv zu ergeben.

Claims (17)

  1. Analoga von 4β-1''-[{2''-Benzoyl-substituiertes}anilino]podophyllotoxin gemäß 2 mit Antikrebswirkung
    Figure 00190001
    worin R, R1 und R2 unabhängig voneinander oder in Kombination R = H oder CH3, R1 = H oder Halogen, R2 = H, NO2 oder Halogen bedeuten, oder worin R = H oder CH3, R1 = H und R2 = 4-NH2.
  2. Analoga von 4β-1''-[{2''-Benzoyl-substituiertes}anilino]podophyllotoxin nach Anspruch 1, wobei die bevorzugten Verbindungen und ihre Zytotoxizitätswerte wie folgt sind:
    Figure 00200001
  3. Verfahren zur Herstellung von 4β-1''-[{2''-Benzoyl-substituiertes}anilino]podophyllotoxin-Analoga gemäß 2
    Figure 00200002
    worin R, R1 und R2 unabhängig voneinander oder in Kombination R = H oder CH3, R1 = H oder Halogen, R2 = H, NO2 oder Halogen bedeuten, oder worin R = H oder CH3, R1 = N und R2 = 4-NH2, umfassend die folgenden Schritte: a) Umsetzen von 4β-Brom-4-dioxypodophyllotoxin mit substituiertem oder unsubstituiertem 2-Aminobenzophenon in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators und einer Base in einem wasserfreien organischen Lösungsmittelmedium bei einer Temperatur im Bereich zwischen –10°C bis 40°C über 4 bis 16 Stunden; b) Abziehen des organischen Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung von Schritt a) unter vermindertem Druck, um einen Rückstand zu erhalten, und c) Reinigen des Rückstands von Schritt b) auf einer Kieselgelsäule, wobei mit einer Chloroform/Methanol-Mischung eluiert wird, um die benötigten 4β-1''-[{2''-Benzoyl-substituiertes}anilino]podophyllotoxin-Analoga zu erhalten.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei bei Schritt a) der eingesetzte Phasentransferkatalysator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumiodid oder Aliquat 336, vorzugsweise Tetrabutylammoniumiodid.
  5. Verfahren nach Anspruch 3, wobei bei Schritt a) das substituierte 2-Aminobenzophenon ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Amino-2',5'-dichlorbenzophenon, 2-Amino-5-nitrobenzophenon, 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon, 2-Amino-4'-brombenzophenon oder 4-Amino-3-nitrobenzophenon.
  6. Verfahren nach Anspruch 3, wobei bei Schritt a) das verwendete organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise Tetrahydrofuran.
  7. Verfahren nach Anspruch 3, wobei bei Schritt a) die eingesetzte Base ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Trimethylamin, Triethylamin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Bariumcarbonat, vorzugsweise Triethylamin.
  8. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  9. Verfahren nach Anspruch 3, wobei bei Schritt a) das molare Verhältnis von substituiertem oder unsubstituiertem Benzophenon zu eingesetzter Brom-Verbindung im Bereich von 1:1 bis 2:1 und vorzugsweise 1:1,17 ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 3, wobei bei Schritt a) das Moläquivalentverhältnis von Brom-Verbindung zu Phasentransferkatalysator im Bereich von 1:0,2 bis 1:0,5 ist.
  11. Verwendung von 4β-1''-[{2''-Benzoyl-substituiertes}anilino]podophyllotoxin-Analoga der allgemeinen Formel (2) nach den Ansprüchen 1 und 2 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs bei einem Individuum, wobei eine pharmazeutisch wirksame Dosierung die ser Analoga, gegebenenfalls mit Zusatzstoffen, dem Individuum verabreicht wird, bei dem entsprechender Bedarf besteht.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die 4β-1''-[{2''-Benzoyl-substituiertes}anilino]podophyllotoxin-Analoga einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern verwendet werden.
  13. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Analoga der allgemeinen Formel (2) systemisch oder oral verabreicht werden.
  14. Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Individuum aus Säugern ausgewählt ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 11, wobei Menschen bei den Individuen ausgeschlossen sind.
  16. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel (2) dem Individuum in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen, Trägern, Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln, Filtern, Gleitmitteln, Hilfsstoffen, Bindemitteln oder Stabilisierungsmitteln verabreicht werden.
  17. Verwendung nach Anspruch 11, wobei der GI50-Wert der In vitro-Antikrebswirkung der bevorzugten Analoga im Bereich von 0,001–382 μM liegt.
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