DE3006097C2 - - Google Patents

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Geldanamycinderivate und Antitumormittel mit einem Gehalt derselben als Wirkstoff.
Geldanamycin ist das Antiprotozoen-Antibiotikum, das von dem Stamm Streptomyces hydroscopicus var. Geldanus var. nova [Journal of Antibiotics, Band 23, Seite 442, (1970)] produziert wird. Es hat die folgende Formel
[Journal of the American Chemical Society, Band 92, Seite 7591 (1970)].
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Antitumormittel zu schaffen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Geldanamycinderivate gemäß den in Anspruch 1 definierten Formeln (I), (II), und (III) und Mittel mit einem Gehalt derselben.
Die Geldanamycinderivate der Formel (I) können dadurch hergestellt werden, daß man Geldanamycin mit einem Amin der Formel
umsetzt, wobei R⁷ oder R⁸ eine gesättigte Alkylgruppe mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen, eine ungesättigte Alkylgruppe, eine substituierte Niederalkylgruppe, die mit einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Adamantyl- Amino-, Morpholino-, Piperazino-, Pyridinyl, Pyrrolidino- oder Methoxygruppe substituiert ist, eine Cycloalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet und der andere der beiden Reste R⁷ und R⁸ ein Wasserstoffatom bedeutet und wobei R⁷ und R⁸ unter Bildung einer Tetramethylengruppe verbunden sein können.
Typische Gruppen, die als R⁷ oder R⁸ in Frage kommen, umfassen Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl, Dodecyl, Allyl oder substituierte Niederalkylgruppen (substituiert mit Hydroxy, Amino, Adamantyl, Pyrrolidino, Pyridinyl, Methoxy, Piperazino, Morpholino, oder mit einem Halogenatom); oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Benzyl, Phenäthyl.
Typische Amine umfassen Äthylamin, Propylamin, Butylamin, Pentylamin, Hexylamin, Heptylamin, Octylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, β-Hydroxyäthylamin, β-Chloräthylamin, Aminobutylamin, Adamantylmethylamin Cyclopropylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Cycloheptylamim, Benzylamin, Phenäthylamin, Pyrrolidin, Aminoäthylamin, β-Hydroxyäthylamin, β-Morpholinoäthylamin, β-Piperazinoäthylamin, 2′-, oder 3′- oder 4′-Picolylamin, β-Pyrrolidinoäthylamin, 2′-Pyridinyläthylamin, β-Methoxyäthylamin. Methylamin kann unter speziellen Bedingungen verwendet werden.
Die Umsetzung von Geldanamycin mit einem Amin kann in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete organische Lösungsmittel umfassen Alkohole, chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chloroform, Dichloräthan und Methanol. Das Lösungsmittel kann eine Mischung aus zwei oder mehreren Lösungsmitteln sein. Die bei der Umsetzung eingesetzten Komponenten können in einem angestrebten Verhältnis kombiniert werden, z. B. in einem äquimolaren Verhältnis oder im Überschuß. Vorzugsweise werden 1 bis 50 Mol-Äquiv. Amin/Mol Geldanamycin eingesetzt. Die Umsetzung wird gewöhnlich 1 bis 48 Stunden bei Zimmertemperatur durchgeführt.
Mit einem Überschuß des Diniederalkylamins bei der Umsetzung wird R¹ teilweise in die korrespondierenden Dialkylaminogruppe überführt, obwohl R¹ teilweise als Methoxygruppe verbleibt.
Geldanamycinderivate der Formel (II) können durch Methylierung von Geldanamycin erhalten werden. Geeignete Methylierungsmittel umfassen Methylhalogeniede, wie Methylchlorid, Methylbromid und Methyljodid. Die Methylierung wird dadurch durchgeführt, daß man Geldanamycin in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methanol oder einer Mischung derselben, auflöst und einen Überschuß, insbesondere die 4- bis 6fache Menge, an Silberoxid als Suspension zu der Lösung gibt und anschließend die 8- bis 10fache Menge Methylhalogenid zusetzt und das Ganze vermischt. Im allgemeinen läuft die Umsetzung bei Zimmertemperatur innerhalb von 3 bis 24 Stunden vollständig ab.
Bei der Umsetzung können verschiedene Verbindungen der Formel (II) gleichzeitig erhalten werden.
Geldanamycinderivate der Formel (III) können durch eine Epoxidierung erhalten werden.
Die Verbindung (III) kann durch Epoxidierung mit einem Oxidationsmittel in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol oder einer Mischung derselben, erhalten werden.
Geeignete Oxidationsmittel umfassen organische oder anorganische Peroxide, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, Chlorperbenzoesäure und Perphthalsäure; oder Alkylhydroperoxide, wie t-Butylhydroperoxid oder Wasserstoffperoxid. Es kann ein Überschuß des Oxidationsmittels, vorzugsweise 1,1 bis 1,5 Mol-Äquiv./Geldanamycin eingesetzt werden. Falls ein Hydroperoxid verwendet wird, wird der Reaktionsmischung vorzugsweise eine katalytische Menge Vanadium(IV)-oxyacetylacetonat einverleibt. Falls Wasserstoffperoxid verwendet wird, werden vorzugsweise 2 Mol Wasserstoffperoxid mit 1 Mol Geldanamycin in Gegenwart von 4 Mol p-Chlorphenylisocyanat umgesetzt. Die Umsetzung wird 2 bis 80 Stunden bei Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt der Mischung durchgeführt.
Bei der Epoxidierung von Geldanamycin mittels des Peroxids wird nur die Doppelbindung in der 8- und 9-Stellung epoxidiert. Die Isolierung und Reinigung der angestrebten Verbindung kann mittels herkömmlicher Verfahren durchgeführt werden.
Bei Verwendung des Amins (IV) wird das überschüssige Amin durch Waschen mit einer verdünnten Mineralsäure entfernt. Die Lösung wird konzentriert und bei 35 bis 45°C unter vermindertem Druck getrocknet. Der Rückstand wird durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
Geldanamycinderivate der Formel (I) sind kristalline Verbindungen (rot, rötlich-violett, braun, blau). Die Verbindungen sind in Wasser unlöslich, lösen sich jedoch in organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Äthylacetat, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Pyridin.
Geldanamycinderivate (I) werden durch ein Reduktionsmittel, wie schweflige Säure, Dithionit, Zink-Essigsäure oder Ascorbinsäure, reduziert. Sie nehmen dabei eine blaßgelbe oder weiße Färbung an. Die reduzierten Produkte werden jedoch leicht durch Kontaktieren mit Luft oder einem Oxidationsmittel oxidiert, wobei sie wieder farbig werden und wobei wieder die Geldanamycinderivate (I) gebildet werden.
Falls die Methylierung durchgeführt wird, um die Geldanamycinderivate der Formel (II) zu erhalten, können Isolierung und Reinigung des angestrebten Produktes folgendermaßen durchgeführt werden. Unlösliches Silberjodid und überschüssiges Silberoxid werden abgetrennt, das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird durch Chromatographie oder durch Umkristallisieren gereinigt. Geldanamycinderivate (II) sind kristalline Verbindungen (gelb oder gelblich-braun), die sich nicht in Wasser, jedoch in einem der genannten organischen Lösungsmittel lösen.
Falls eine Oxidation durchgeführt wird, um die Geldanamycinderivate der Formel (III) zu erhalten, können Isolierung und Reinigung des angestrebten Produktes aus der Reaktionsmischung folgendermaßen durchgeführt werden. Der Überschuß an Oxidationsmittel wird durch Waschen mit einer 5%igen wäßrigen Natriumsulfitlösung entfernt, die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat entwässert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie oder durch Umkristallisieren gereinigt. Geldanamycinderivate (III) sind kristalline Verbindungen (gelblich-braun oder gelb), die sich nicht in Wasser, jedoch in den genannten organischen Lösungsmitteln lösen.
Die erfindungsgemäßen Geldanamycinderivate (I), (II) oder (III) zeigen einen signifikanten Wachstumsinhibitionseffekt gegenüber der Krebszelle W-2K-11, die als Modell für Krebszellen bekannt ist. Die erfindungsgemäßen Geldanamycinderivate sind daher als Antitumormittel brauchbar. Man kann eine oder mehrere Arten der erfindungsgemäßen Geldanamycinderivate (I), (II) oder (III) als Antitumorarzneimittel verabreichen.
Vorzugsweise wird der Wirkstoff mit einem geeigneten Hilfststoff oder einem Zusatzstoff kombiniert, um pharmakologische Mittel zu erhalten, die zur oralen Verabreichung oder zur nicht-oralen Verabreichung geeignet sind. Die Hilfsstoffe und Zusatzstoffe können folgende organische oder anorganische Feststoffe oder Flüssigkeiten sein. Geeignete Hilfsstoffe umfassen Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Calcium, Carboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stearylalkohole, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöl, Benzylalkohol, Propylenglykol, Kautschuk, Polyalkylenglykol, Kerosin, Gelee und Cholesterin. Geeignete Additive umfassen Konservierungsstoffe, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Lösungsbeschleuniger, den osmotischen Druck einstellende Salze, Puffer, Bindemittel, Suspensionsmittel und Dispersionsmittel.
Die pharmakologischen Mittel können als Puffer, Granulat, Kapseln, Pastillen, Tabletten, mit Zucker überzogene Tabletten, als Injektionsmittel, Suppositorien und Salben vorliegen. Diese Darreichungsformen der Mittel können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Antitumor-Arzneimittel kann bei der Humantherapie eingesetzt werden, jedoch in gleicher Form auch als Tierarzneimittel verwendet werden. Bei der Therapie unter Verwendung des erfindungsgemäßen Antitumor- Arzneimittels liegt die Dosis an Antitumormittel bei nicht-oraler Verabreichung (Injektion) gewöhnlich in einem Bereich von 0,5 bis 80 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 40 mg/kg, und bei oraler Verabreichung in einem Bereich von 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 50 mg/kg.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen und Vergleichsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
280 mg Geldanamycin werden in 50 ml Chloroform aufgelöst. Anschließend gibt man 1 ml n-Propylamin zu. Die Mischung wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt dann in 50 ml kaltes Wasser gegossen. Dann wird der pH-Wert mit 6N HCl auf 3 eingestellt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die Wasserschicht wird mit 50 ml Chloroform extrahiert. Beide Chloroformschichten werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat 2 h entwässert. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es bleibt ein rötlich-violettes, festes Produkt zurück. Das feste Produkt wird aus Aceton-n-Hexan umkristallisiert; man erhält 286 mg (Ausbeute 98%) 17-n-Propylamino-geldanamycin als rötlich-violette, nadelförmige Kristalle, Fp. 143 bis 145°C.
Elementaranalyse: C₃₁H₄₅N₃O₈
berechnet:
C 63,35; H 7,72; N 7,15%;
gefunden:
C 63,35; H 7,78; N 6,96%.
Molekulargewicht (m/e): 587 (M⁺)
(Massenspektrograph).
Bezugsbeispiel 2
560 mg Geldanamycin werden in 100 ml Chloroform aufgelöst und anschließend werden 2 ml Äthylenimin zugesetzt. Die Mischung wird 21 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 100 ml kaltes Wasser gegossen. Der pH-Wert wird mit 6 N HCl auf 3 eingestellt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt. Die Wasserschicht wird mit 100 ml Chloroform extrahiert. Beide Chloroformschichten werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat entwässert und unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt. Man erhält ein rotes, öliges Produkt. Das ölige Produkt wird durch Silikagel- Säulenchromatographie mit 25% Methanol-Chloroform gereinigt. Die angestrebte Fraktion wird mittels eines Fraktionssammlers aufgefangen, unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt und das Produkt wird aus Aceton-n-Hexan umkristallisiert; man erhält 530 mg (Ausbeute 93%) 17-Äthylenimino-geldanamycin als rötlich- orangefarbene Kristalle, Fp. 261 bis 262°C (Zers.)
Elementaranalyse: C₃₀H₄₁N₃O₈
berechnet:
C 63,03; H 7,23; N 7,35%;
gefunden:
C 62,98; H 7,34; N 7,11%.
Molekulargewicht (m/e): 571 (M⁺)
(Massenspektrograph).
Die Verfahren des Beispiels 1 oder des Bezugsbeispiels 2 werden wiederholt. Dabei erhält man die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen.
Tabelle 1
Beispiel 40
5 g Geldanamycin werden in 200 ml Chloroform und 200 ml Methanol gelöst und dann mit 20 g Silberoxid versetzt. Anschließend werden 40 g Methyljodid unter Rühren zugegeben und die Mischung wird 5 h gerührt. Die unlöslichen Materialien werden abfiltriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck und bei 40°C bis zur Trockene eingeengt. Das resultierende, rötlich-orangefarbene, ölige Produkt wird mittels Silikagel-Säulenchromatographie mit 2,5% Methanol-Chloroform gereinigt. Die Fraktionen (42. bis 60.) werden gesammelt und bis zur Trockene eingeengt. Umkristallisation aus Äther-n-Hexan liefert 600 mg 1-0-Methyl-geldanamycin in Form gelblich-oranger Kristalle, Fp. 213 bis 215°C.
Elementaranalyse: C₃₀H₄₂N₂O₉ · ½H₂O
berechnet:
C 61,73; H 7,42; N 4,80%;
gefunden:
C 62,09; H 7,37; N 4,73%.
NMR-Spektrum (100 MHz: CDCl₃) δ (TpM): 3,85 (Iminomethyläther)
UV-Spektrum: λ (nm): 262, 305, 390 (Sch.)
Molekulargewicht (m/e): 574 (M⁺)
Bezugsbeispiel 41
Die durch Silikagel-Säulenchromatographie bei dem Verfahren von Beispiel 40 erhaltenen Fraktionen (3. bis 12.) werden gesammelt und bis zur Trockene eingeengt. Das Produkt wird durch Chromatographie mit 2% Methanol-Chloroform gereinigt, um die 1. bis 40. Fraktion zu sammeln, und die Fraktionen werden aus Aceton-n-Hexan kristallisiert; man erhält 192 mg 7-OCONH-methyl-geldanamycin in Form gelber, nadelförmiger Kristalle, Fp. 230 bis 232°C.
Elementaranalyse: C₃₀H₄₂N₂O₉ · ½ H₂O
berechnet:
C 61,73; H 7,42; N 4,80%;
gefunden:
C 62,01; H 7,35; N 4,73%.
NMR-Spektrum: (100 MHz: CDCl₃) δ (TpM): 2,80 (N-Methylcarbamat), 8,75 (N-H)
UV-Spektrum: λ (nm): 258, 303, 404
Molekulargewicht (m/e): 574 (M⁺)
(Massenspektrograph).
Beispiel 42
Die durch die zweite Gelsäulenchromatographie bei dem Verfahren von Bezugs-Beispiel 41 erhaltenen Fraktionen (61. bis 82.) werden gesammelt und aus Chloroform-n-Hexan umkristallisiert; man erhält 334 mg 1-O-Methyl-7-OCONH-methyl-geldanamycin in Form gelber Kristalle, Fp. 119 bis 121°C.
Elementaranalyse: C₃₁H₄₄N₂O₉ · H₂O
berechnet:
C 61,36; H 7,64; N 4,62%;
gefunden:
C 61,10; H 7,58; N 4,50%.
NMR-Spektrum: (100 MHz: CDCl₃) δ (TpM): 2,75 (N-Methylcarbamat), 3,85 (Iminoethyläther)
UV-Spektrum: λ (nm): 263, 295 (Sch.), 410 (Sch.)
Molekulargewicht (m/e): 588 (M⁺)
(Massenspektograph).
Beispiel 43
5,6 g Geldanamycin werden in 800 ml 20%igem Benzol-Chloroform gelöst und dann mit 1,9 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Die Mischung wird 5 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5%iger wäßriger Natriumsulfitlösung, mit Wasser und mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat entwässert und dann bei vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt. Der resultierende, orange-rote, ölige Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie mit 3% Methanol-Chloroform gereinigt. Die angestrebten Fraktionen werden gesamt, bei vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt und aus Äther-n-Hexan umkristallisiert; man erhält 4,84 g 8,9-Epoxy-geldanamycin in Form gelblich- orangefarbener Kristalle, Fp. 148 bis 149°C.
Elementaranalyse: C₂₉H₄₀N₁₀O₉ · ½ H₂O
berechnet:
C 59,47; H 7,06; N 4,78%;
gefunden:
C 59,54; H 6,96; N 4,71%.
UV-Spektrum: λ (nm): 254, 303, 407
Molekulargewicht (m/e): 576 (M⁺)
(Massenspektrograph).
Beispiel 44
1,4 g Geldanamycin werden in 1000 ml Benzol gelöst und mit einer katalytischen Menge an Vanadium(IV)-oxyacetylacetonat versetzt. Die Mischung wird auf einem Ölbad unter Rückfluß erhitzt und während des Refluxierens werden 360 mg eines 70%igen t-Butylhydroperoxids zugegeben. Nach 6stündigem Refluxieren wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 0,1 HCl, mit einer 5%igen wäßrigen Natriumsulfitlösung, mit Wasser und mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat entwässert und unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt. Der resultierende Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel mit 2,5% Methanol- Chloroform gereinigt. Die angestrebten Fraktionen werden aufgefangen und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert; man erhält 280 mg 8,9-Epoxy-geldanamycin in Form gelblich-orangefarbener Kristalle. Durch Dünnschichtchromatographie an Silikagel und durch Vergleich der Schmelzpunkte und der IR-Spektren wird sichergestellt, daß das Produkt das gleiche wie das von Beispiel 43 ist.
Mittel
2500 g des jeweiligen Produktes, 1375 g Lactose, 775 g mikrokristalline Cellulose und 375 g Calciumcarboxymethylcellulose werden mit einem 16 Maschen/2,5 cm-Sieb (Taylor) gesiebt und einheitlich vermischt. Die Mischung wird in einen Kneter gegeben und es werden 3 l einer 3%igen Lösung von Hydroxypropylcellulose (Isopropylalkohol: Wasser=3 : 7) zugesetzt und die Mischung wird geknetet. Aus der Mischung wird mittels einer Strangpresse-Granulierungsmaschine ein Granulat hergestellt, und dieses wird 6 h bei 50°C luftgetrocknet. Das Granulat wird auf eine Teilchengröße im Bereich von 16 bis 60 Maschen/2,5 cm (Taylor) gebracht. Dem Granulat wird in einem Verhältnis von 0,3 Gew.-% Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Test
Aus Mäusenierenzellen durch ein cancerogenes Virus abgeleitetes Fibroplast C3H-2K-Klon wird in Krebszellen W-2K-11 überführt. Die Krebszellen W-2K-11 werden mittels folgendem Verfahren kultiviert.
(1) Herstellung des Kulturmediums
9,4 g Eagle′s MEM-Kulturmedium (hergestellt von Nissui Seiyaku K.K.) werden in 900 ml destilliertem Wasser aufgelöst. Die Lösung wird 15 min bei hohem Druck bei 120°C sterilisiert und abgekühlt. 100 ml Kalbserum und 3 bis 5 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung werden zur Einstellung des pH-Wertes auf 7,1 bis 7,2 zu der Lösung gegeben. 10 ml einer wäßrigen L-Glutaminlösung (2,92 g/100 ml), die durch ein milliporöses Filter filtriert wurden, werden unmittelbar vor Verwendung der Lösung als Kulturmedium zugesetzt.
(2) Herstellung der transplantierten Zellösung
Die in einer Gefriertruhe bei -80°C gelagerten Krebszellen W-2K-11 werden bei Zimmertemperatur geschmolzen und 5 min bei 670 g mit einem Zentrifugenseparator behandelt. Die niedergeschlagenen Zellen werden in 50 ml des Kulturmediums (1) dispergiert. Die Suspension wird in eine Roux-Flasche gegeben und bei 37°C kultiviert. Die Vermehrung der Zellen wird initiiert und nach 3 bis 4 Tagen beendet. Die kultivierte Mischung wird dekantiert, und es werden 10 ml einer 0,2%igen Trypsinlösung zugegeben. Die Mischung wird 2 bis 3 min bei Zimmertemperatur gehalten, die Trypsinmischung wird dekantiert und anschließend werden 50 ml des Kulturmediums (1) zugegeben, um eine Zellsuspension herzustellen.
(3) Animpfen der Zellen und Addition der Probe
1,8 ml der Zellsuspension (2) werden in jede Petrischale gegeben und in einem Kohlendioxidgas-Inkubator (5% CO₂; 95% Luft) bei 37°C angeimpft. 24 h nach dem Animpfen werden jeweils 0,2 ml einer Äthanollösung jeder Probe zugegegen und die Kultivierung dann fortgesetzt. 48 h nach Zugabe der Probe wird die Zahl der überlebenden Zellen unter einem Mikroskop gezählt und jeweils die prozentuale Hemmung der Zellvermehrung berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
Akute Toxizität
Bei jeder Probe wird der LD₅₀-Wert bei Mäusen bestimmt. Jede Probe wird intraperitoneal injiziert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Verbindung Nr.
LD₅₀ (mg/kg)
(Beispiel Nr.)
3
120
43 240
Geldanamycin 15

Claims (2)

1. Geldanamycinderivate der folgenden Formel wobei R¹ eine gesättigte Alkylaminogruppe mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen, eine ungesättigte Alkylaminogruppe, eine substituierte Niederalkylaminogruppe, die mit einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Adamantyl-, Amino-, Morpholino-, Piperazino-, Pyridinyl-, Pyrrolidino- oder Methoxygruppe substituiert ist, eine Cycloalkylaminogruppe, eine Pyrrolidinogruppe oder eine Aralkylaminogruppe bedeutet;
oder der Formel wobei R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;
oder der Formel
2. Antitumormittel, gekennzeichnet durch Geldanamycinderivate der Formel (I), (II) oder (III) als Wirkstoff.
DE19803006097 1979-02-19 1980-02-19 Geldanamycinderivate und antitumormittel mit einem gehalt derselben Granted DE3006097A1 (de)

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