ES2268068T3 - Derivado de geldanamicina util para el tratamiento del cancer. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de geldanamicina que tiene la estructura: en la que n = 0 ó 1 y en la que, cuando n = 1, cada uno de R1 y R2 es hidrógeno, y, cuando n = 0, existe un doble enlace entre C4 y C5; R3 es hidrógeno o hidroxilo; R4 es hidrógeno o hidroxilo; en el que, cuando R3 es hidrógeno, R4 es hidroxilo, y cuando R3 es hidroxilo, R4 es hidrógeno; y R5 es hidrógeno o un grupo de fórmula en la que cada uno de R6, R7, y R8 se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, azido, nitro, un alquilo C1-C8, un alcoxilo C1-C8, arilo y ciano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivado de geldanamicina útil para el
tratamiento del cáncer.
Esta solicitud de patente reivindica la
prioridad respecto de la solicitud de patente provisional de los
Estados Unidos 60/280.078 presentada el 30 de Marzo de 2001.
Esta invención se refiere a la geldanamicina, y
de manera más particular a nuevos derivados de geldanamicina, las
composiciones farmacéuticas de los mismos, y a un procedimiento para
usar dichos derivados para la profilaxis del tratamiento del
cáncer.
Se cree que el producto del gen ErbB2, que es un
miembro de la familia ErbB de los receptores de las tirosina
quinasas, juega un importante papel en la malignidad de las células
tumorales. Los estudios han demostrado que la sobreexpresión de
ErbB2 produce la transformación de las células y la tumorgénesis, y
los experimentos in vitro han demostrado que se requiere
ErbB2 para la inducción de la invasión de las células del carcinoma
mediante otros miembros de la familia ErbB. La benzoquinona,
ansamicina, geldanamicina, tienen actividad antitumoral in
vivo, y se ha demostrado que producen el agotamiento rápido de
los niveles de proteína ErbB2. La geldanamicina es un inhibidor
específico de algunas proteínas de la chaperona entre las que se
incluyen la proteína 90 del shock térmico (Hsp90) así como la
proteína 94 regulada por la glucosa (Grp94), que se localiza en el
retículo endoplásmico. Se cree que la geldanamicina actúa sobre la
proteína ErbB2 mediante su inhibición de la proteína de la
chaperona Hsp90, que se considera necesaria para la función adecuada
de la proteína ErbB2. Se ha demostrado también que Hsp90 está
ligada con la proliferación de células tumorales (véase L. Whitesell
y col., Inhibition of Heat SOC Protein
HSP-90-pp60v-src
Heteroprotein Complex Formation by Benzoquinone Ansamycins:
Essential Role for Stress Proteins in Oncogenic Transformation,
91 Proc. Nat'l Acad Sci USA 8324-8328 (1994); T. W.
Schulte y col., Antibiotic Radicicol Binds to the
N-terminal Domain of Hsp90 and Shares Important
Biologic Activities with Geldanamycin, 3 Cell Stress and
Chaperone Proteins 100-108 (1998); J. L. Johnson y
col., Binding of p23 and Hsp90 During Assembly with the
Progesterone Receptor, 9 Mol. Endocrinol.
670-678 (1995); W. Sullivan y col., Nucleotides
and two functional states of Hsp90, 272 J. Biol. Chem.
8007-8012
(1997)).
(1997)).
Se han sintetizado análogos de geldanamicina en
un intento de aumentar la biodisponibilidad y reducir la toxicidad
asociada con el producto natural. Se describen derivados de
geldanamicina, por ejemplo, en los Documentos US 4.261.989, WO
9501342 y en J. Med. Chem. 1995.38.3806. Entre los análogos más
satisfactorios está la 17-alilaminogeldanamicina
(17-AAG), que está actualmente en fase I de ensayos
clínicos en el National Cancer Institute. Otros derivados de
geldanamicina similares sustituidos en la posición 17ª se contemplan
como posibles tratamientos del cáncer, tales como los que se
describen en R. C. Schnur y col., Inhibition of the Oncogene
Product p185^{erB-2} in Vitro and in Vivo by
Geldanamycin and Dihydrogeldanamycin Derivatives, 38 J. Med.
Chem. 3806-3812 (1995). Aunque muchos de estos
compuestos muestran una actividad relativamente significativa in
vitro, pocos presentan actividad suficiente in vivo en
los ensayos preliminares. De esta manera, estos compuestos resultan
malos candidatos como medios potenciales de tratamiento
terapéutico. De manera adicional, ningún compuesto conocido de
geldanamicina o derivado de la misma ha mostrado actividad in
vivo cuando se administra por vía
oral.
oral.
De esta manera, sigue existiendo necesidad de
otros compuestos anticancerosos efectivos y procedimientos para
usar dichos compuestos. La presente invención pretende satisfacer
dicha necesidad. Las ventajas concretas de la invención, así como
las características inventivas adicionales, serán evidentes a partir
de la descripción de la invención proporcionada en el presente
documento.
\newpage
La invención proporciona un compuesto de fórmula
(I),
en la que n = 0 ó 1 y en la que,
cuando n = 1, cada uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, y, cuando
n = 0, existe un doble enlace entre C_{4} y
C_{5};
R^{3} es hidrógeno o hidroxilo;
R^{4} es hidrógeno o hidroxilo; en la que,
cuando R^{3} es hidrógeno, R^{4} es hidroxilo, y cuando R^{3}
es hidroxilo, R^{4} es hidrógeno; y
R^{5} es hidrógeno o un grupo de fórmula
(II)
en la que cada uno de R^{6},
R^{7}, y R^{8} se selecciona de manera independiente entre el
grupo constituido por hidrógeno, halo, azido, nitro, un alquilo
C_{1}-C_{8}, un alcoxilo
C_{1}-C_{8}, arilo y ciano, y las sales de los
mismos.
La presente invención proporciona también una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se describe también un procedimiento de
tratamiento o prevención del cáncer en un huésped. El procedimiento
comprende administrar a un huésped el compuesto anteriormente
descrito en una cantidad suficiente para tratar o prevenir el
cáncer en el huésped, con lo cual el cáncer del huésped se trata o
previene.
La invención proporciona un compuesto de fórmula
(I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n = 0 ó 1. Cuando n =1,
cada uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, y, cuando n = 0, existe
un doble enlace entre C_{4} y C_{5}. R^{3} y R^{4} son cada
uno de manera independiente hidrógeno o hidroxilo, en la que,
cuando R^{3} es hidrógeno, R^{4} es hidroxilo, y cuando R^{3}
es hidroxilo, R^{4} es hidrógeno. R^{5} es hidrógeno o un grupo
de fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de R^{6},
R^{7}, y R^{8} se selecciona de manera independiente entre el
grupo constituido por hidrógeno, halo, azido, nitro, un alquilo
C_{1}-C_{8}, un alcoxilo
C_{1}-C_{8}, arilo y ciano. La invención
proporciona también las sales de los compuestos de fórmula (I). Las
posiciones indicadas por los números 1-21 en el
anillo de benzoquinona ansamicina en las fórmulas (I) y (III)
representan átomos de
carbono.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, n = 0 y existe un doble enlace entre C_{4} y
C_{5}. Se prefiere de manera particular el hidrógeno para R^{5}.
De esta manera, un compuesto particularmente preferido de la
presente invención es un compuesto representado mediante la fórmula
(III)
(17-dimetilaminoetilamino-17-demetoxigeldanamicina).
Los compuestos de la presente invención pueden
estar en forma de una sal, que es de manera preferible una sal
farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos
minerales, tales como ácidos clorhídrico, bromídrico, fosfórico,
metafosfórico, nítrico, y sulfúrico, y ácidos inorgánicos tales
como ácidos tartárico, acético, cítrico, málico, láctico, fumárico,
benzoico, glicólico, glucónico, succínico y arilsulfónico, tales
como, por ejemplo, ácido p-toluénsulfónico.
De manera preferible, los compuestos de la
presente invención tienen una solubilidad en agua mejorada en
comparación con la Geldanamicina, y/o tienen la capacidad de formar
sales (por ejemplo, sales ácidas) que tienen una solubilidad en
agua mejorada en comparación con la Geldanamicina, reteniendo a la
vez la actividad anticancerosa o antitumoral in vitro o
in vivo. Por ejemplo, los compuestos preferidos de la
presente invención tienen solubilidades en agua de al menos
aproximadamente 0,5 mg/ml o al menos de aproximadamente 1 mg/ml (por
ejemplo, al menos de aproximadamente 1,5 mg/ml), de manera
preferible al menos de aproximadamente 2 mg/ml (por ejemplo, al
menos de aproximadamente 2,5 mg/ml). De manera más preferible, los
compuestos de la presente invención tienen solubilidades en agua de
al menos aproximadamente 3 mg/ml (por ejemplo, al menos de
aproximadamente 3,5 mg/ml) o incluso al menos de aproximadamente 4
mg/ml (por ejemplo, al menos de aproximadamente 4,5 mg/ml) e incluso
mayores solubilidades en agua (por ejemplo, al menos de
aproximadamente 5 mg/ml). Se pueden determinar las solubilidades en
agua usando técnicas estándar conocidas en la técnica. Aunque los
compuestos de la presente invención, de manera preferible, tienen
una solubilidad en agua mejorada, se pueden usar técnicas conocidas
en la técnica en conjunción con la presente invención para mejorar
de manera adicional la solubilidad al agua de estos compuestos. Por
ejemplo, se puede ajustar el pH de una formulación que comprende el
compuesto para optimizar la solubilidad en agua del compuesto.
También, se pueden incorporar diversos aditivos en una formulación
que comprende un compuesto de la presente invención. Entre los
aditivos útiles se incluyen cosolventes (por ejemplo, polietilén
glicol), agentes activos superficiales, agentes complejantes,
agentes emulsificantes, compuestos anfifílicos, liposomas, y micro
y nanopartículas, que pueden mejorar la solubilidad de un compuesto
de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención han
demostrado tener una actividad in vivo significativa en
comparación con los compuestos de estructura similar. Se puede
medir la actividad in vivo mediante cualquier procedimiento
adecuado conocido en la técnica. Entre los procedimientos adecuados
se incluyen, por ejemplo, un ensayo de fibra hueca (HFA) y o el
ensayo del injerto heterólogo. Un procedimiento preferido para
determinar la actividad in vivo usado en conjunción con la
presente invención es un ensayo de fibra hueca, tal como se describe
en M. G. Hollingshead y col., In Vivo Cultivation of Tumor Cells
in Hollow Fibers (57)2 Life Sci. 131-141
(1995). Normalmente, se usa un ensayo de fibra hueca como un filtro
preliminar para identificar compuestos que tienen actividad
anticancerosa moderada o importante. De manera general, se considera
que los compuestos que presentan resultados positivos
significativos tienen actividad anticancerosa moderada o importante.
Se puede usar el HFA en conjunción con otros procedimientos de
ensayo, tal como el ensayo del injerto heterólogo, para proporcionar
más evidencia de la actividad anticancerosa in vivo de los
compuestos y, de esta manera, su adecuación para el tratamiento de
una enfermedad concreta.
Se ha encontrado también de manera inesperada
que los compuestos de la presente invención producen actividad oral
in vivo significativa cuando se administran a un huésped. Por
actividad oral in vivo significativa se entiende que se
puede administrar el compuesto por vía oral a un huésped para
producir una puntuación HFA de tal manera que hace necesario más
ensayos. Se deberá señalar que no se ha demostrado que otra clase de
compuestos de geldanamicina o derivados de los mismos tengan dicha
actividad oral in vivo significativa. Por tanto, se
preferirán los compuestos de la presente invención sobre otras
opciones de tratamiento debido a los medios menos invasivos por los
cuales se puede administrar el compuesto de manera efectiva.
La presente invención proporciona también una
composición farmacéutica que comprende los compuestos de
geldanamicina de fórmula (I) descritos en el presente documento. La
composición farmacéutica puede comprender de manera adicional más
de un ingrediente activo. Por ejemplo, la composición farmacéutica
puede comprender más de un compuesto de la presente invención, ésta
puede comprender un compuesto de la presente invención en
combinación con otro agente o fármaco farmacéuticamente activo y
similares.
La composición farmacéutica puede comprender
también un vehículo adecuado. De manera preferible, el vehículo es
un vehículo farmacéuticamente aceptable. Con respecto a las
composiciones farmacéuticas, el vehículo puede ser cualquiera de
los usados de manera convencional para fabricar una composición
farmacéutica. La elección del vehículo farmacéuticamente aceptable
está únicamente limitada por consideraciones químico físicas, tales
como la solubilidad y la ausencia de reactividad con los
compuesto(s) activo(s), y por la ruta de
administración. Se apreciará por una persona experta en la técnica
que, de manera adicional a la siguiente composición farmacéutica
descrita, se pueden formular los compuestos de los presentes
procedimientos inventivos en forma de complejos de inclusión, tales
como complejos de inclusión en ciclodextrina, o liposomas.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables
descritos en el presente documento, por ejemplo, vehículos,
coadjuvantes, excipientes, y diluyentes, son bien conocidos por
aquellos que sean personas expertas en la técnica, y están
fácilmente disponibles. Se prefiere que el vehículo
farmacéuticamente aceptable sea uno que sea químicamente inerte
respecto del compuesto(s) activo(s) y que no tenga
efectos secundarios perjudiciales o toxicidad bajo las condiciones
de uso.
La elección del vehículo se determinará en parte
por el compuesto concreto, así como por el procedimiento concreto
usado para administrar la composición. De acuerdo con esto, existe
una variedad de formulaciones adecuadas de la composición
farmacéutica de la presente invención. Las siguientes formulaciones
para administración oral, en aerosol, parenteral, subcutánea,
intravenosa, intramuscular, interperitoneal, rectal, y vaginal son
ejemplares y no son en modo alguno limitantes.
Las formulaciones inyectables están entre
aquellas formulaciones que se prefieren de acuerdo con los presentes
procedimientos inventivos. Son conocidos por aquellas personas
normalmente expertas en la técnica los requerimientos de los
vehículos farmacéuticamente efectivos para las composiciones
inyectables (véase, por ejemplo, Pharmaceutics and Pharmacy
Practice, J. B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and
Chalmers, eds, páginas 238-250 (1982), y ASHP
Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4ª ed., páginas
622-630 (1986)). Se prefiere que dichas
composiciones inyectables se administren por vía intravenosa o, en
el contexto del tratamiento del cáncer, intratumoralmente (en el
interior del tumor) o peritumoralmente (próxima a la parte externa
del tumor).
Son bien conocidas por aquellas personas
expertas en la técnica las formulaciones tópicas. Dichas
formulaciones son particularmente adecuadas en el contexto de la
presente invención para la aplicación a la piel.
Las formulaciones adecuadas para la
administración oral pueden consistir de (a) soluciones líquidas
tales como una cantidad efectiva del compuesto disuelta en
diluyentes, tales como agua, solución salina o jugo de naranja; (b)
cápsulas, sobrecillos, comprimidos, pastillas, grageas, contenido
cada una una cantidad predeterminada de ingrediente activo, como
sólidos o gránulos; (c) polvos; (d) suspensiones en un líquido
apropiado; y (e) emulsiones adecuadas. Las formulaciones líquidas
pueden incluir diluyentes, tales como agua y alcoholes, por
ejemplo, etanol, alcohol bencílico, y los polietilén alcoholes, con
o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable.
Las formas de cápsula pueden ser de ordinario de tipo gelatina con
cubierta dura o blanda, conteniendo, por ejemplo, tensioactivos,
lubricantes, y rellenos inertes, tales como lactosa, sacarosa,
fosfato de calcio, y almidón de maíz. Las formas de comprimido
puede incluir uno o más de lactosa, sacarosa, manitol, almidón de
maíz, almidón de patata, ácido algínico, celulosa microcristalina,
acacia, gelatina, goma guar, dióxido de silicio coloidal,
croscarmelosa de sodio, talco, estearato de magnesio, estearato de
calcio, estearato de zinc, ácido esteárico, y otros excipientes,
colorantes, diluyentes, agentes tamponantes, agentes desintegrantes,
agentes humectantes, conservantes, agentes aromatizantes, y
excipientes farmacológicamente compatibles. Las formas de pastilla
puede comprender el ingrediente activo en un aroma, usualmente
sacarosa y acacia o tragacanto, así como pastillas que comprenden
el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y
glicerina, o sacarosa y acacia, emulsiones, geles, y similares que
contienen, además del ingrediente activo dichos excipientes tal
como se conocen en la técnica.
Se puede fabricar el presente compuesto
inventivo, sólo o en combinación con otros componentes adecuados en
formulaciones de aerosol para ser administradas mediante inhalación.
Se pueden colocar estas formulaciones de aerosol en propulsores
presurizados aceptables, tales como diclorodifluorometano, propano,
nitrógeno y similares. Se pueden formular también en forma de
composiciones farmacéuticas para preparaciones no presurizadas,
tales como en un nebulizador o un atomizador. Se pueden usar también
dichas formulaciones en spray para rociar la mucosa.
Entre las formulaciones adecuadas para la
administración parenteral se incluyen soluciones para inyección
isotónica estéril, acuosas y no acuosas, que pueden contener
antioxidantes, tampones, bacteriostatos, y solutos que vuelven la
formulación isotónica con la sangre del huésped deseado, y
suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir
agentes suspensores, solubilizantes, agentes espesantes,
estabilizantes, y conservantes. Se puede administrar el presente
compuesto inventivo en un diluyente fisiológicamente aceptable en un
vehículo farmacéutico, tal como en un líquido o mezcla de líquidos
estériles, entre los que se incluyen agua, solución salina,
dextrosa acuosa y soluciones relacionadas con azúcares, un alcohol,
tal como etanol, isopropanol, o alcohol hexadecílico, glicoles,
tales como propilén glicol o polietilén glicol, dimetilsulfóxido,
glicerol cetales, tal como
2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol,
éteres, tales como poli (etilénglicol) 400, un aceite, un éster de
ácido graso o glicérido, o un glicérido de ácido graso acetilado con
o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable,
tal como un jabón o un detergente, agente suspensor, tal como
pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o
carboximetilcelulosa, o agentes emulsificantes y otros coadyuvantes
farmacéuticos.
Los aceites que se puede usar en formulaciones
parenterales incluyen aceites de petróleo, animal, vegetal, o
sintéticos. Entre los ejemplos específicos de aceites se incluyen
cacahuete, soja, sésamo, semilla de algodón, maíz, oliva, vaselina,
y mineral. Entre los ácidos grasos adecuados par uso en las
formulaciones parenterales se incluyen ácido oleico, ácido
esteárico, y ácido isoesteárico. El oleato de etilo y el miristato
de isopropilo son ejemplo de ésteres de ácidos grasos
adecuados.
Los jabones adecuados para uso en formulaciones
parenterales incluyen sales de metales alcalinos grasos, amonio, y
trietanolamina, y los detergentes adecuados incluyen (a) detergentes
catiónicos tale como, por ejemplo, haluros de dimetil alquil
amonio, y haluros de alquil piridinio (b) detergentes aniónicos
tales como, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo, y olefina;
sulfatos y sulfosuccinatos de alquilo, olefina, éter, y
monoglicérido, (c) detergentes no iónicos tales como, por ejemplo,
óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácido graso, y copolímeros
de polioxietilénpolipropileno, (d) detergentes anfóteros tales como,
por ejemplo,
alquil-b-aminopropionatos, y sales
de 2-alquil-imidazolina amonio
cuaternario y (e) las mezclas de los mismos.
Las formulaciones parenterales contendrán
normalmente entre aproximadamente un 0,5% y aproximadamente un 25%
en peso del ingrediente activo en solución. Se pueden usar
conservantes y tampones. Con el fin de minimizar o eliminar la
irritación en el emplazamiento de la inyección, dichas composiciones
pueden contener uno o más tensioactivos no iónicos que tienen un
balance hidrófilo-lipófilo (HLB) de entre
aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de
tensioactivo en dichas formulaciones oscilará normalmente entre
aproximadamente un 5% y aproximadamente un 15% en peso. Entre los
tensioactivos adecuados se incluyen ésteres de ácido graso de
polietilén sorbitán, tales como monooleato de sorbitán y aductos de
óxido de etileno de alto peso molecular con una base hidrófoba,
formada por la condensación de óxido de propileno con propilén
glicol. Se pueden presentar las formulaciones parenterales en
contenedores sellados de dosis unitarias o multidosis, tales como
ampollas y viales, y se pueden almacenar en condición de
criocongelación (liofilizados) requiriendo solo la adición de
excipiente líquido estéril, por ejemplo, agua, para la inyección,
inmediatamente antes del uso. Se pueden preparar soluciones y
suspensiones extemporáneas a partir de polvos, gránulos, y
comprimidos estériles del tipo anteriormente descrito.
De manera adicional, se pueden fabricar los
presentes compuestos inventivos o composiciones que contienen
aquellos compuestos en supositorios por mezcla con una variedad de
bases, tales como bases emulsificantes o bases solubles en agua. Se
pueden presentar las formulaciones adecuadas para administración
vaginal en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas,
espumas o fórmulas en spray que contienen, de manera adicional al
ingrediente activo, se conocen dichos vehículos en la técnica por
ser apropiados.
Tal como se ha descrito anteriormente, los
derivados de geldanamicina, tales como los que se describen en el
presente documento, inhiben algunas proteínas de la chaperona entre
las que se incluyen la proteína 90 del shock térmico (Hsp90) así
como la proteína 94 regulada por la glucosa (Grp94). Se ha
demostrado que la Hsp90 es necesaria para el funcionamiento
correcto de la ErbB2. De manera adicional, se ha demostrado que la
Hsp90 está relacionada con la proliferación de células tumorales y
se cree que la ErbB2 juega un papel importante en la malignidad de
las células tumorales. A este respecto, la presente invención
describe de manera adicional un procedimiento para el tratamiento o
prevención del cáncer en un huésped. El procedimiento comprende la
administración de un compuesto de la presente invención a un huésped
en una cantidad suficiente para tratar o prevenir el cáncer en el
huésped, con lo cual se trata o previene el cáncer del huésped.
Se puede mejorar el procedimiento de tratamiento
del cáncer usando el compuesto de la presente invención
administrando uno o más de otros compuestos anticancerosos junto
con uno o más de otros compuestos de la presente invención. Estos
otros compuestos anticancerosos incluyen, pero no se limitan a, los
compuestos anticancerosos conocidos aprobados en los Estados Unidos
y los que serán aprobados en el futuro. Véanse, por ejemplo, la
Tabla 1 y la Tabla 2 de Boyd, Current Therapy in Oncology,
Sección I. Introduction to Cancer Therapy (J. E. Niederhuber, ed),
Capítulo 2, por B. C. Decker, Inc., Filadelfia, 1993, pp.
11-22. De manera más particular, entre los
compuestos anticancerosos que se usan de manera preferible con los
derivados de la geldanamicina descritos en el presente documento de
acuerdo con la invención se incluyen doxorubicina, bleomicina,
vincristina, vinblastina, VP-16,
VW-26, cisplatina, carboplatina, procarbazina y
taxol para los tumores sólidos en general; los agentes alquilantes,
tales como BCNU, CCNU, metil CCNU y DTIC, para los cánceres de
cerebro o riñón; y antimetabolitos tales como 5-FU
y metotrexato para el cáncer de colon.
Un compuesto de la presente invención, de manera
deseable, se administra a una célula que expresa la ErbB2 en
ausencia del compuesto de la presente invención, o a un huésped que
incluye dichas células, en una cantidad suficiente para reducir o
eliminar la expresión de la proteína ErbB2. La cantidad de derivado
de geldanamicina de la presente invención que se administra es una
cantidad suficiente para reducir la expresión de la ErbB2 en al
menos aproximadamente un 20%, hasta completamente, en comparación
con la expresión de la ErbB2 en ausencia de los derivados de
geldanamicina de la presente invención. Se apreciará por aquellas
personas expertas en la técnica que una reducción en la expresión
de la ErbB2 de al menos aproximadamente un 30%, de al menos
aproximadamente un 40%, de al menos aproximadamente un 50%, de al
menos aproximadamente un 60%, de al menos aproximadamente un 70%,
de al menos aproximadamente un 80%, o de al menos aproximadamente un
90% en comparación con la expresión de la ErbB2 en ausencia del
derivado de geldanamicina de la presente invención es también
beneficiosa para el huésped.
Se puede usar cualquier procedimiento adecuado
para medir los niveles de expresión de la ErbB2 en conjunción con
la presente invención. Entre los procedimientos adecuados se
incluyen, por ejemplo, exposición diferencial, análisis en serie de
la expresión del gen (SAGE), reacción en cadena de la polimerasa
mediante transcripción inversa cuantitativa
(QRT-PCR), clonación por sustracción, macromatrices
y micromatrices (por ejemplo, chips de ADN). Se pueden medir los
niveles de expresión de la ErbB2 antes de la administración del
compuesto, con el fin de determinar los regímenes de dosificación
apropiados, así como durante y después de la administración del
compuesto con el fin de determinar la biodisponibilidad del
compuesto y la eficacia in vivo.
Una persona experta en la técnica apreciará que
estén disponibles los procedimientos adecuados para administras los
derivados de geldanamicina de la presente invención, y las
composiciones que comprenden los derivados de geldanamicina de la
presente invención en un animal, tal como un mamífero, de manera
particular un ser humano. Aunque se puede usar más de una ruta para
administrar un compuesto concreto, una ruta concreta puede
proporcionar una reacción más inmediata y más efectiva que otra
ruta. De acuerdo con esto, los procedimientos descritos en el
presente documento son ejemplares y no limitantes en modo
alguno.
La dosis administrada a un animal, tal como un
mamífero, de manera particular un ser humano, debería ser suficiente
para prevenir el cáncer, retardar su inicio, o retardar (o detener)
su progresión. Una persona experta en la técnica reconocerá que la
dosificación dependerá de una variedad de factores entre los que se
incluyen la fuerza de un compuesto concreto empleado, así como la
edad, la especie, la dolencia, y el peso corporal del animal. Se
determinará también el tamaño de la dosis mediante la ruta, el
calendario, y la frecuencia de administración así como la
existencia, naturaleza, y extensión de cualquier efecto secundario
adverso que pueda acompañar la administración de un compuesto
particular y el efecto fisiológico deseado.
Se pueden determinar las dosis y regímenes de
dosificación adecuados mediante técnicas de búsqueda de intervalo
convencionales conocidas por aquellas personas expertas en la
técnica. De manera general, el tratamiento se inicia con
dosificaciones más pequeñas, que son menores que la dosis óptima del
compuesto. Después de eso, se incrementa la dosificación mediante
pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las
circunstancias. El presente procedimiento inventivo implicará
normalmente la administración de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 100 mg de uno o más de los compuesto descritos
anteriormente por kg de peso corporal.
Los siguientes ejemplos ilustran de manera
adicional la presente invención, pero, por supuesto no se construyen
de ningún modo para limitar su alcance. Dos compuestos de la
presente invención (es decir, los Compuestos A y B) y un compuesto
comparativo (es decir, el Compuesto C) se prepararon tal como se
describe a continuación. Cada uno de estos compuestos se usó de
manera posterior en un ensayo de fibra hueca para determinar si el
compuesto produjo suficiente actividad in vivo de tal manera
que el ensayo garantizara la necesidad de ensayos adicionales.
Una mezcla de geldanamicina (1,5 g, 2,68 mmol)
(NCI, Lote Nº 3059-25-1) y
N,N-dimetiletilendiamina (1,5 mL, 13,7 mmol)
(Aldrich, Lote Nº 04216AL) en cloruro de metileno seco (30 mL)
(Burdick & Jackson, Lote Nº BH516) se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora, y se vertió de manera subsiguiente en agua
helada (50 mL). Después que la capa orgánica y la capa acuosa
llegaran a separarse visualmente, se extrajo la capa acuosa con
cloruro de metileno (2 X 10 mL). Se lavó la solución de cloruro de
metileno combinado con agua (2 X 10 mL), se secó sobre MgSO_{4}
(J. T. Baker, Lote Nº E01098) y se evaporó en un aspirador. Se
purificó el residuo restante mediante cromatografía en gel de
sílice (30 g) (EM Science, Lote Nº 325TA509634) eluyendo con metanol
al 10% (Chempure, Lote Nº M178KMDH) en cloruro de metileno. Se
combinaron las fracciones que contenían el producto y se
concentraron en un aspirador. A continuación se disolvió el residuo
en cloruro de metileno caliente (3 mL), se enfrió a temperatura
ambiente y se diluyó con hexano (60 mL) (Chempure, Lote Nº
M148KMRC). A continuación se agitó esta mezcla a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se formó un polvo púrpura y se recogió
mediante filtración, se lavó con hexano (2 X 10 mL) y se secó a
55ºC/0,1 mm de Hg (0 N/m^{2}) durante 6 horas para dar el
compuesto diana puro. Se aislaron aproximadamente 1,59 g de
17-dimetilaminoetilamino-17-demetoxigeldanamicina
(96%) y se usaron en el Ejemplo 1.
Una mezcla de geldanamicina (15 g, 26, 75 mmol)
(SAIC-Frederick, Lote Nº
3155-28-1) y
N,N-dimetil-etiléndiamina (15 mL,
37,83 mmol) (Aldrich, Lote Nº HN04216AL) en cloruro de metileno seco
(300 mL) (Mallinckrodt, Lote Nº 4881KVJP) se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora y se vertió de manera subsiguiente en agua
helada (500 mL). Después que la capa orgánica y la capa acuosa
llegaran a separarse visualmente, se extrajo la capa acuosa con
cloruro de metileno (2 X 100 mL). Se lavó con agua la solución de
cloruro de metileno combinado (2 X 100 mL), se secó MgSO_{4}
(Spectrum, Lote Nº HJ302), y se evaporó en una bomba de diafragma.
Se disolvió el residuo restante (16,5 g, 26,75 mmol) en cloruro de
metileno (130 mL). Se añadió el cloruro de hidrógeno (1,1 eq, 29,43
mmol) (Matheson, Lote Nº T410242) en dioxano (Aldrich, Lote Nº
16619CQ) a la solución resultante en precipitación inmediata. Tras
agitar durante 30 minutos, se recogieron los sólidos, se enjuagaron
con cloruro de metileno (50 mL) y se secaron al aire durante 18
horas para dar la sal de clorhidrato cruda (17,2 g). Se calentó a
reflujo una solución del producto crudo (17,2 g) en alcohol acuoso
(50% v/v, 200 mL) (Aaper Alcohol, Lote Nº 97A28UARAT), se filtró, y
se dejó enfriar durante 30 minutos. Tras enfriar en hielo durante 30
minutos más, se recogieron los sólidos, se lavaron con alcohol
anhidro frío (50 mL), y se secaron al aire durante 1 hora. Se secó
el producto de manera adicional a 70ºC/0,1 mm de Hg (0 N/m^{2})
durante 17 horas para dar el compuesto diana puro. Se aislaron
aproximadamente 13,4 g de clorhidrato de
17-demetoxi-17-[[2 (dimetilamino)
etil] amino] geldanamicina (82%) como un sólido cristalino violeta y
se usó en los Ejemplos 1 y 2.
Una mezcla de geldanamicina (1,5 g, 2,68 mmol)
(NCI, Lote Nº 3059-25-1) y
3-dimetilaminopropilamina (1,5 mL, 11,9 mmol)
(Aldrich, Lote Nº 08103CF) en cloruro de metileno seco (30 mL)
(Burdick & Jackson, Lote Nº BH516) se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos y se vertió de manera subsiguiente en
agua helada (50 mL). Después que la capa orgánica y la capa acuosa
llegaran a separarse visualmente, se extrajo la capa acuosa con
cloruro de metileno (2 X 100 mL). Se lavó con agua la solución de
cloruro de metileno combinado (2 X 100 mL), se secó con MgSO_{4}
(J. T. Baker, Lote Nº E01098) y se evaporó en un aspirador. Se
purificó el residuo restante mediante cromatografía en gel de
sílice (30 g) eluyendo con metanol al 10% en cloruro de metileno.
Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se
concentraron en un aspirador. A continuación se disolvió el residuo
en cloruro de metileno caliente (3 mL), se enfrió a temperatura
ambiente y se diluyó con hexano (60 mL) (Chempure, Lote Nº
M148KMRC). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Se formó un polvo púrpura y se recogió mediante
filtración, se lavó con hexano (2 X 10 mL) y se secó a 55ºC/0,1 mm
de Hg (0 N/m^{2}) durante 5 horas para dar el compuesto diana
puro. Se aislaron aproximadamente 1,64 g de
17-dimetilaminopropilamino-17-demetoxigeldanamicina
(97%) y se usaron en el Ejemplo 1.
Se ensayaron los compuestos A-C
en un ensayo de fibra hueca respecto de la actividad in vivo.
Se ensayó cada compuesto frente a un panel estándar de 12 líneas de
células tumorales humanas que incluían NCI-H23,
NCI-H522,
MDA-MB-231,
MDA-MB-435, SW-620,
COLO 205, LOX IMVI, UACC-62,
OVCAR-3, OVCAR-5, U251 y
SF-295. Se cultivaron las líneas de células en
RPMI-1640 que contenía FBS al 10% y glutamina 2 mM.
Un día antes de la preparación de la fibra hueca, se proporcionó a
las células un suplemento de medio fresco para mantener el
crecimiento en fase logarítmica. Para la preparación de la fibra,
se cosecharon las células mediante la técnica de tripsinización
estándar y se resuspendieron a la densidad celular deseada. Se
lavaron las suspensiones de células en 1 mm de fibras huecas de
fluoruro de polivinilideno (PVDF) (PM de exclusión 500.000 Da) y se
sellaron de manera subsiguiente mediante calor a intervalos de 2
cm. Se colocaron las muestras generadas a partir de estos sellos en
medio de cultivo de tejido y se incubaron a 37ºC en CO_{2} al 5%
durante 24-48 horas antes del implante. Se
prepararon un total de 3 líneas de células tumorales diferentes por
cada experimento, de tal manera que cada ratón recibió 3 implantes
intraperitoneales (1 de cada línea de células tumorales) y 3
implantes subcutáneos (1 de cada línea de células tumorales). Se
llevaron a cabo un total de 4 experimentos en cada ratón (3 líneas
de células/experimento X 4 experimento = 12 líneas de células).
El día del implante, se cuantificaron las
muestras de cada línea de células tumorales respecto de la masa de
células viable mediante un ensayo MTT de punto final estable, de tal
manera que se conocía la masa de células en el tiempo 0. En el
ensayo MTT se incubaron las fibras en placas con 6 pocillos
(1-6 fibras/pocillo) con 3 mL de medio completo
precalentado (37ºC) que contenía MTT (1 mg/mL) (Sigma) durante 4
horas a 37ºC en CO_{2} al 5%. Se aspiró la solución de MTT y se
lavaron las fibras con 2 mL de solución salina que contenía sulfato
de protamina al 2,5%, y se mantuvieron las fibras a 4ºC durante un
mínimo de 2 horas. A continuación, se retiraron las fibras del
sulfato de protamina, se limpiaron individualmente, se colocaron en
placas de 24 pocillos (1 fibra/pocillo), se cortaron por la mitad y
se secaron durante la noche en una campana de bioseguridad. Para
extraer el formazan, se añadió DMSO (0,25 mL) a cada pocillo y se
giraron las placas durante 4 horas a temperatura ambiente. Se
transfirieron las muestras extraídas a placas con 96 pocillos y se
determinó la OD a 540 nm. Se evaluaron las capacidades citostática
y citocidal de los compuestos de ensayo a partir de estas medidas
espectrofotométricas.
Tras la implantación de las fibras huecas, se
trataron los ratones con uno de los compuestos, tal como se
relaciona en la Tablas 1 y 2 comenzando el día 3 ó 4 tras la
implantación de la fibra, y continuando una vez al día durante un
total de 4 dosis. Se evaluó cada compuesto tanto mediante inyección
intraperitoneal (Ejemplo 1) como mediante administración oral
(Ejemplo 2) a 2 niveles de dosis con 3 ratones/dosis/experimento.
Los controles del vehículo estuvieron constituidos por 6 ratones que
recibieron únicamente el compuesto diluyente. Se recogieron las
fibras de los ratones en el día siguiente al tratamiento con el
cuarto compuesto y se sometieron a un ensayo MTT de punto final
estable. Se determinó la densidad óptica de cada muestra
espectrofotométricamente a 540 nm, y se calculó la media de cada
grupo de tratamiento. Se determinó el porcentaje neto de crecimiento
celular en cada grupo de tratamiento y se comparó con el porcentaje
neto de crecimiento celular en los controles tratados del
vehículo.
vehículo.
En el contexto de los siguientes ejemplos, se
seleccionaron los compuestos para ensayo adicional (por ejemplo,
estudios de exposición tiempo/dosis, estudios farmacológicos
preliminares, estudios de eficacia del injerto heterólogo
subcutáneo) en función de diversos criterios de ensayo de fibra
hueca, que incluyen (1) una reducción en el crecimiento celular
neto del 50% o mayor en 10 de las 48 posibles combinaciones de
ensayo; (2) una reducción en el crecimiento celular neto del 50% o
mayor en un mínimo de 4 de las 24 combinaciones de emplazamientos
distante (puntuación SC); y/o (3) muerte celular de una o más líneas
de células en cualquier emplazamiento de implante (reducción en la
masa de células viable por debajo del nivel presente al comienzo del
experimento).
Para simplificar la evaluación, se adoptó un
sistema de puntuación que permitió la revisión rápida de la
actividad de un compuesto dado. Para esto, se asignó un valor de 2
por cada dosis de compuesto que dio como resultado una reducción
del 50% o mayor en la masa de células viables. Las muestras
intraperitoneales (IP) y subcutáneas (SC) se puntuaron de manera
separada de tal manera que los criterios (1) y (2) se evaluaran de
manera independiente.
Este ejemplo muestra la actividad in vivo
de los compuestos de la presente invención, en comparación con un
derivado de geldanamicina de similar estructura.
Se llevó a cabo un ensayo de fibra hueca con los
Compuestos A-C, tal como se ha descrito
anteriormente. Se mezclaron los Compuestos A y B con solución
salina y tween 80 (0,05%) para obtener dos niveles de dosis de 75
mg/kg/dosis y 50 mg/kg/dosis, de manera respectiva. Se mezcló
también el Compuesto C con solución salina y tween 80 (0,05%) para
obtener dos niveles de dosis de 20 mg/kg/dosis y 13,4 mg/kg/dosis,
de manera respectiva. Se determinaron los niveles de dosificación
óptimos a parir de los estudios de toxicidad previa, y por tanto,
las dosificaciones usadas representan el intervalo superior que se
puede administrar a un huésped sin inducir efectos tóxicos. Se
administraron los tres compuestos una vez al día durante cuatro días
mediante inyección intraperitoneal. Tras cuatro días, se retiraron
las fibras huecas de los ratones y se les sometió al ensayo MTT tal
como se ha descrito anteriormente. Se calculó el porcentaje de
inhibición del crecimiento celular [(1-(% de crecimiento neto
tratado/% crecimiento neto del control))* 100] y se asignó una
puntuación HFA a cada compuesto en función de este cálculo, tal
como se indica en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Tal como se indica por los resultados, los
compuestos de la presente invención (por ejemplo, los Compuestos A
y B) pueden producir puntuaciones HFA significativamente mayores y,
de esta manera, actividad anticancerosa in vivo
significativamente mayor, que un compuesto, que un compuesto que no
es de la presente invención (por ejemplo, Compuesto C).
Este ejemplo demuestra la actividad oral in
vivo de un compuesto de la presente invención.
Se llevó a cabo un ensayo de fibra hueca con el
Compuesto B de la presente invención, tal como se ha descrito
anteriormente. Se mezcló el Compuesto B con agua para obtener dos
niveles de dosificación de 75 mg/kg/dosis y 50 mg/kg/dosis, de
manera respectiva. A continuación se administró el Compuesto B por
vía oral (PO) una vez al día durante cuatro días. Tras cuatro días,
se retiraron las fibras huecas de los ratones y se sometieron al
ensayo MTT tal como se ha descrito anteriormente. Se calculó el
porcentaje de inhibición de crecimiento celular [(1-(% crecimiento
neto tratado/% crecimiento neto del control))* 100] y se asignó una
puntuación HFA a cada compuesto en función de este cálculo, tal
como se indica en la Tabla 2
Basándose en los resultados indicados
anteriormente, el Compuesto B de la presente invención presentó una
significativa actividad anticancerosa in vivo mediante la
administración oral.
Todas las referencias citadas en el presente
documento, entre las que se incluyen patentes, solicitudes de
patente, y publicaciones, se incorporan por la presente en su
totalidad como referencia.
Aunque se ha descrito esta invención con énfasis
hacia las formas de realización preferidas, se pueden usar
variaciones de las formas de realización preferidas, y se pretende
que se puede practicar la invención de otras maneras que las
descritas de manera específica en el presente documento.
Claims (15)
1. Un derivado de geldanamicina que tiene la
estructura:
en la que n = 0 ó 1 y en la que,
cuando n = 1, cada uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, y, cuando
n = 0, existe un doble enlace entre C_{4} y
C_{5};
R^{3} es hidrógeno o hidroxilo;
R^{4} es hidrógeno o hidroxilo; en el que,
cuando R^{3} es hidrógeno, R^{4} es hidroxilo, y cuando R^{3}
es hidroxilo, R^{4} es hidrógeno; y
R^{5} es hidrógeno o un grupo de fórmula
en la que cada uno de R^{6},
R^{7}, y R^{8} se selecciona de manera independiente entre el
grupo constituido por hidrógeno, halo, azido, nitro, un alquilo
C_{1}-C_{8}, un alcoxilo
C_{1}-C_{8}, arilo y
ciano,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que n = 0
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que el compuesto tiene la estructura
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
4. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
5. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de la reivindicación 3 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
6. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del
cáncer.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en
el que el compuesto es para administrarse por vía oral.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 en
el que el compuesto es para administrarse por vía intravenosa.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en
el que el huésped es un mamífero.
10. El uso de acuerdo en la reivindicación 9, en
el que el mamífero es un ser humano.
11. El uso de un compuesto de la reivindicación
3 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del
cáncer.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11,
en el que el compuesto es para administrarse por vía oral.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 11,
en el que el compuesto es para administrarse por vía
intravenosa.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 11,
en el que el huésped es un mamífero.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14,
en el que el mamífero es un ser humano.
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