CN1262542C - 格尔德霉素衍生物以及其在制备治疗癌症的药物中的应用 - Google Patents
格尔德霉素衍生物以及其在制备治疗癌症的药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1262542C CN1262542C CNB028034651A CN02803465A CN1262542C CN 1262542 C CN1262542 C CN 1262542C CN B028034651 A CNB028034651 A CN B028034651A CN 02803465 A CN02803465 A CN 02803465A CN 1262542 C CN1262542 C CN 1262542C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- present
- geldanamycin
- hydrogen
- administration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D225/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
一种格尔德霉素衍生物,显示具有显著的初步体内活性,特别是显著的口服体内活性,以及治疗或预防宿主中癌症的方法,包括对宿主给药足以治疗或预防癌症量的格尔德霉素衍生物。
Description
相关申请的交叉参考
本专利申请要求2001年3月30日提交的美国临时专利申请60/280,078的优先权。
技术领域
本发明涉及格尔德霉素,更具体涉及新的格尔德霉素衍生物,其药物组合物,以及应用这些衍生物预防和治疗癌症的方法。
背景技术
ErbB2基因产物,其为酪氨酸激酶受体的ErbB家族的一元,据信在恶性肿瘤细胞中扮演重要角色。研究已表明ErbB2的过度表达引起细胞转化和肿瘤发生,体外实验已表明需要ErbB2诱导通过ErbB家族其他成员的肿瘤细胞侵袭。苯醌安莎霉素、格尔德霉素在体内具有抗肿瘤活性,已显示能引起ErbB2蛋白水平的快速耗竭。格尔德霉素是某些陪伴蛋白包括热激蛋白-90(Hsp90)以及葡糖调节蛋白-94(Grp94)的特异性抑制剂,其局部位于内质网内。据信格尔德霉素通过其对Hsp90陪伴蛋白的抑制而对ErbB2蛋白起作用,其被认为是ErbB2蛋白的适当功能所必需的。还显示Hsp90与肿瘤细胞增殖有关(参见L.Whitesell等,通过苯醌安莎霉素对热激蛋白HSP-90-pp60v-src杂蛋白复合物形成的抑制:应激蛋白在肿瘤转移中的实质角色,91 Proc.Nat′l Acad.Sci.USA 8324-8328(1994);T.W.Schulte等,抗生素根赤壳菌素结合到Hsp90的N-末端区以及与格尔德霉素分享重要的生物学活性,3细胞应激和陪伴蛋白(CellStress and Chaperone Proteins)100-108(1998);J.L.Johnson等,在与孕酮受体装配中p23和Hsp90的结合,9 Mol.Endocrinol.670-678(1995);W.Sullivan等,Hsp90的核苷和两种功能状态,272 J.Biol.Chem.8007-8012(1997))。
已经合成格尔德霉素的类似物,以增加生物利用度,和减少与天然产物有关的毒性。在它们中,更成功的类似物为17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG),其目前在National Cancer Institute进行I期临床实验。在17位取代的其他类似的格尔德霉素衍生物可能具有癌症治疗效果,如在R.C.Schnur等,通过格尔德霉素和二氢格尔德霉素衍生物在体外和体内对致癌基因产物p185erB-2的抑制,38 J.Med.Chem.3806-3812(1995)所描述的那些。尽管许多的这类化合物在体外显示出相当显著的活性,但在初步测试中很少能显示出足够的体内活性。因此,这些化合物表现为潜在治疗方式中差的候选者。此外,当口服给药时,还没有已知的格尔德霉素化合物或其衍生物显示出体内活性。
因此,还需要其它有效的抗癌化合物和应用这些化合物的方法。本发明寻求满足该需要。从本发明的说明书,可以显然得到本发明独特的优点以及本发明的其它特征。
发明概述
本发明提供了式(I)化合物:
其中n=0或1,和其中,当n=1时,R1和R2各自为氢,当n=0时,在C4和C5之间存在双键;
R3为氢或羟基;
R4为氢或羟基;其中,当R3为氢时,R4为羟基,和当R3为羟基时,R4为氢;和
R5为氢或式(II)的基团
其中R6、R7和R8各自独立地选自氢,卤素,叠氮基,硝基,C1-C8烷基,C1-C8烷氧基,芳基,氰基,和NR10R11,其中R10和R11各自独立地选自氢和C1-C3烷基;及其盐。
本发明还提供了一种药物组合物,其包括本发明的化合物和药用载体。
本发明还提供了治疗或预防宿主中癌症的方法。该方法包括对宿主给药足以治疗或预防宿主中癌症量的上述化合物,由此治疗或预防宿主的癌症。
发明详述
本发明提供了式(I)化合物:
其中n=0或1,和其中,当n=1时,R1和R2各自为氢,当n=0时,在C4和C5之间存在双键;R3和R4各自独立为氢或羟基,当R3为氢时,R4为羟基,和当R3为羟基时,R4为氢。R5为氢或式(II)的基团
其中R6、R7和R8各自独立地选自氢,卤素,叠氮基,硝基,C1-C8烷基,C1-C8烷氧基,芳基,氰基,和NR10R11,其中R10和R11各自独立地选自氢和C1-C3烷基。本发明还提供了式(I)化合物的盐。在式(I)和(III)中苯醌安莎霉素环上数1-21指示的位置表示碳原子。
在本发明优选的实施方案中,n=0和在C4和C5之间存在双键。R5特别优选氢。因此,本发明特别优选的化合物为式(III)(17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧格尔德霉素)表示的化合物。
本发明的化合物可以为盐的形式,其优选为药用盐。适当的药用酸加成盐包括衍生于无机酸的盐,无机酸例如有盐酸,氢溴酸,磷酸,偏磷酸,硝酸,硫酸,和衍生于有机酸的盐,有机酸例如有酒石酸,乙酸,柠檬酸,苹果酸,乳酸,富马酸,苯甲酸,羟基乙酸,葡糖酸,琥珀酸,和芳基磺酸,例如对-甲苯磺酸。
优选地,本发明的化合物与格尔德霉素相比具有改善的水溶性,和/或具有形成与格尔德霉素相比具有改善的水溶性的盐(例如酸盐)的能力,而保持了体外或体内抗癌或抗肿瘤活性。例如本发明优选的化合物具有至少约0.5mg/ml或至少约1mg/ml的水溶性(例如,至少约1.5mg/ml),优选至少约2mg/ml(例如,至少约2.5mg/ml)。最优选地,本发明的化合物具有至少约3mg/ml(例如,至少约3.5mg/ml)或至少约4mg/ml(例如,至少约4.5mg/ml)的水溶性,或甚至更大的水溶性(例如,至少约5mg/ml)。应用本领域已知的标准技术可以确定水溶性。尽管本发明的化合物优选地具有改善的水溶性,可以使用本领域已知的技术与本发明结合进一步改善这些化合物的水溶性。例如,可以调节含有这些化合物的制剂的pH值至这些化合物的最优水溶性。而且,可以向含有本发明化合物的制剂中加入多种添加剂。有用的添加剂包括共溶剂(例如,聚乙二醇),表面活性剂,络合剂,乳化剂,两亲化合物,脂质体,微和毫微颗粒,其可以改善本发明化合物的溶出度。
与类似结构的化合物相比,已显示本发明的化合物具有显著的体内活性。通过本领域已知的任何适当的方法可以测定体内活性。适当的方法包括,例如中空纤维检测法(hollow fiber assay(HFA))和/或异种移植测试法(xenograft testing)。结合用于本发明确定体内活性的优选方法为空纤维检测法,如在M.G.Hollingshead等,在中空纤维内肿瘤细胞的培养,(57)2 Life Sci.131-141(1995)中所描述。典型地,中空纤维检测法用作初步筛选以确定具有中等至显著抗癌活性的化合物。通常,显示显著的阳性结果的化合物被认为是具有中等至显著的抗癌活性。HFA可以与其它测试方法结合使用,如异种移植测试法,以提供这些化合物体内抗癌活性的更明显的证据,由此证明它们适于治疗特定的疾病。
已意外地发现,当对宿主给药时,本发明的化合物产生显著的口服体内活性。通过显著的口服体内活性,意味着该化合物可以对宿主口服给药产生HFA记分(HFA score),保证进一步的测试。应该注意到没有其它类的格尔德霉素化合物或其衍生物具有显著的口服体内活性。因此,由于更少的侵袭方式(通过该方式可以有效地给药该化合物),同其它治疗选项相比更优选本发明的化合物。
本发明还提供了含有本文描述的式(I)的格尔德霉素化合物的药物组合物。该药物组合物可以进一步包括多于一种的活性成分。例如,该药物组合物可以含有多于一种的本发明的化合物,它可以包括本发明的化合物以及另一种药物活性剂或药物等。
该药物组合物还可以包括适当的载体。优选地,该载体为药用载体。对于药物组合物,该载体可以是常规用于制备药物组合物的任何载体。药用载体的选择仅限于考虑理化性质如溶解度,与活性化合物不具有反应性,和给药途径。本领域技术人员可以理解,除了下列描述的药物组合物,按照本发明方法的化合物可以配制成包合络合物,如环糊精包合络合物,或脂质体。
本文描述的药用载体,例如载体、辅剂、赋型剂和稀释剂,是本领域技术人员公知的,并且是易于获得的。优选药用载体是对活性化合物化学惰性的那些,而且在使用条件下没有明确的副作用或毒性的那些。
可以部分地根据特定的化合物以及用于给药组合物的特定方法,确定载体的选择。因此,有多种本发明组合物的适当的制剂。下列用于口服、喷雾、胃肠外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、直肠和阴道给药的制剂是举例性的,不是为了限制。
按照本发明的方法,在那些制剂中优选注射剂。可注射组合物的有效药用载体的要求是本领域技术人员公知的那些(参见,例如Pharmaceutics and Pharmacy Practice,J.B.Lippincott Company,Philadelphia,PA,Banker和Chalmers编辑,第238-250页(1982),和ASHP Handbook onInjectable Drugs,Toissel,第4版,第622-630页(1986))。优选静脉内给药该注射组合物,或者在治疗癌症时,在肿瘤内(intratumorally,在肿瘤内)或近肿瘤部位(peritumorally,接近肿瘤的外部)给药。
局部制剂为本领域技术人员公知的那些。这些制剂特别适合于本发明施用于皮肤的情形。
适于口服给药的制剂可以包括(a)液体溶液,如有效量的化合物溶解于稀释剂如水、生理盐水或有机溶液中;(b)胶囊、药囊、片剂、锭剂和药片,每种含有预定量的作为固体或颗粒的活性成分;(c)粉末;(d)在适当的液体中的混悬液;和(e)适当的乳剂。液体制剂可以包括稀释剂,如水和醇,例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇,可以加入或不加入药用表面活性剂。胶囊剂型可以是普通的硬或软壳型明胶胶囊,含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂,如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂剂型可以包括一种或多种乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸,和其它赋型剂,着色剂,稀释剂,缓冲剂,崩解剂,润湿剂,防腐剂,调味剂,和药理相容的赋型剂。锭剂剂型可以包括在加味剂中的活性成分,加味剂例如有蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶,以及药片包括在惰性基质中的活性成分,惰性基质例如有明胶,和甘油,或蔗糖和阿拉伯胶,乳剂、凝胶等除活性成分外,包括本领域已知的赋型剂。
本发明的化合物单独,或与其他合适的成分组合,可以制成通过吸入给药的气溶胶制剂。这些气溶胶制剂可以装入加压可接受的抛射剂,如二氯二氟甲烷,丙烷,氮气等。它们可以配制成非加压制剂的药物,如在喷雾器或雾化器中。这些喷雾制剂还可以用于喷雾粘膜。
适于胃肠外给药的制剂包括水性或非水性、等张无菌注射溶液,其可以含有抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂、和使制剂与受试者血液等张的溶质,和水性或非水性无菌混悬液,其可以包括混悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。本发明的化合物可以在药用载体生理可接受的稀释剂中给药,这些载体例如有无菌液体或液体的混合物,包括水,生理盐水,右旋糖水溶液,相关的糖溶液,醇,如乙醇、异丙醇、或十六醇,二醇,如丙二醇或聚乙二醇,二甲基亚砜,甘油缩酮,如2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇,醚,如聚乙二醇(乙二醇)400,油,脂肪酸,脂肪酸酯或甘油酯,或乙酰化的脂肪酸甘油酯,加入或不加入药用表面活性剂,如肥皂或洗涤剂,混悬剂,如果胶,卡波姆,甲基纤维素,羟丙基甲基纤维素,羧甲基纤维素,乳化剂,和其它药物添加剂。
可以用于胃肠外制剂的油包括石油、动物、植物或合成油。油的具体例子包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。用于胃肠外制剂的合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是合适的脂肪酸酯的例子。
用于胃肠外制剂的合适的肥皂包括脂肪碱金属,铵,三乙醇胺盐,以及适当的洗涤剂包括(a)阳离子洗涤剂,如二甲基二烷基铵卤化物,和烷基吡啶鎓卤化物,(b)阴离子洗涤剂,如烷基、芳基和石蜡磺酸盐,烷基,石蜡,醚,和单酸甘油酯硫酸盐,和磺基丁二酸盐,(c)非离子洗涤剂,如脂肪胺氧化物,脂肪酸链烷醇酰胺,和聚氧乙烯聚丙烯共聚物,(d)两性洗涤剂,如烷基-b-氨基丙酸酯,和2-烷基-咪唑啉季铵盐,和(e)其混合物。
胃肠外制剂通常在溶液中含有约0.5%至约25%重量的活性成分。可以使用防腐剂和缓冲剂。为了减少或消除注射部位的刺激,这些组合物可以含有一种或多种具有约12至约17的亲水亲油平衡值(HLB)的非离子表面活性剂。在这些制剂中,表面活性剂的量的范围通常在约5%至约15%重量。适当的表面活性剂包括聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯,如脱水山梨糖醇单油酸酯,环氧乙烷与疏水性碱的高分子量加成物,它是通过环氧丙烷与丙二醇缩合而形成。该胃肠外制剂可以以单位剂量或多剂量密封的容器形式存在,如安瓿和小瓶,可以在冷冻干燥(冻干)的条件下储存,在使用前即刻才需要加入用于注射的无菌液体赋型剂,例如水。临时的注射溶液和混悬液可以从前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
另外,本发明的化合物或含有这些化合物的组合物通过与多种基质如乳化基质或水溶性基质混合,可以制备成栓剂。适于阴道给药的制剂可以以阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式存在,除了活性成分外,还可以适当地含有本领域已知的载体。
如前所述,格尔德霉素衍生物,如本文中描述的那些,能够抑制某些陪伴蛋白包括热激蛋白-90(Hsp90)以及葡糖调节蛋白-94(Grp94)。已显示Hsp90是ErbB2的适当功能所必需的。已显示Hsp90与肿瘤细胞增殖有关,并且,据信ErbB2在恶性肿瘤细胞中扮演重要角色。在这方面,本发明还提供了治疗或预防宿主中的癌症的方法。该方法包括对宿主给药足以治疗或预防宿主中癌症量的本发明的化合物,由此治疗或预防宿主的癌症。
通过给药一种或多种其它的抗癌药物化合物以及一种或多种其它的本发明化合物,可以改进应用本发明的化合物治疗癌症的方法。这些其它的抗癌药物化合物包括但不限于美国已被批准的已知的抗癌药物化合物和将来要批准的那些。例如参见Boyd的“当前肿瘤学的治疗”,第一部分,肿瘤治疗的引入(J.E.Niederhuber,ed.),第2章,B.C.Decker,Inc.出版,Philadelphia,1993,pp.11-22的表1和表2。更具体地,优选与按照本发明的本文描述的格尔德霉素衍生物使用的抗癌药物化合物包括阿霉素,博来霉素,长春新碱,长春碱,VP-16,VW-26,顺铂,卡铂,丙卡巴肼,和用于实体肿瘤的紫杉醇,用于脑和肾癌的烷基化剂,如BCNU,CCNU,甲基-CCNU和DTIC;和用于结肠癌的抗代谢药,如5-FU和甲氨蝶呤。
理想地,本发明的化合物以足以减少或消除ErbB2蛋白表达的量,给药至在没有本发明化合物下表达ErbB2的细胞中,或者给药至包括这些细胞的宿主。给药的本发明的格尔德霉素衍生物的量是,与不存在本发明的格尔德霉素衍生物的ErbB2表达相比,足以减少ErbB2表达约20%至完全的量。本领域技术人员可以理解,与不存在本发明的格尔德霉素衍生物的ErbB2表达相比,ErbB2的表达减少至少约30%,至少约40%,至少约50%,至少约60%,至少约70%,至少约80%,或至少约90%对宿主也是有益的。
测定ErbB2的表达水平的任何适当的方法可以与本发明结合使用。适当的方法包括,例如差示显示(differential display),基因表达的序列分析(SAGE),定量反转录-聚合酶链式反应(QRT-PCR),减克隆(subtractioncloning),巨阵列(macroarray)和微阵列(例如DNA芯片)。可以在给药该化合物前测定ErbB2的表达水平,以确定合适的剂量方案,以及在该化合物给药中和给药后测定ErbB2的表达水平,以确定该化合物的生物利用度和体内效果。
本领域技术人员可以理解对动物,如哺乳动物,特别是人给药本发明的格尔德霉素衍生物或含有本发明的格尔德霉素衍生物的组合物的适当的方法都是可用的。尽管可以使用多于一种的途径给药特定的化合物,但是特定的路径可以提供比其它途径更快捷、更有效地的作用。因此,本发明描述的方法是举例性的,绝不是为了限制。
对动物,如哺乳动物,特别是人的给药剂量应该是足以预防癌症,延缓其发作,或减缓(或终止)其发展扩散。本领域技术人员明了剂量依赖于多种因素,包括使用的特定化合物的强度,以及动物的年龄、物种、病情和体重。剂量大小的确定还要根据于给药的途径、时间和频率,以及给药特定化合物可能伴随的副作用的存在、性质和程度,和所需的生理效果。
通过本领域普通技术人员已知的常规范围发现技术可以确定适当的剂量和剂量方案。通常,治疗开始时采用更小的剂量,其小于该化合物的最佳剂量。其后少量增加剂量,直到达到在该条件下的最佳效果。本发明的方法典型地涉及每公斤体重给药约0.1至约100mg的一种或多种上述化合物。
实施例
下列化合物进一步举例说明本发明,但是当然不是为了限制本发明的范围。如下所述制备本发明的两种化合物(即,化合物A和B)和一种对照化合物(即,化合物C)。这些化合物的每一种随后进行中空纤维检测,以确定是否该化合物能产生足够的体内活性,以保证进一步的测试。
化合物A
制备17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧格尔德霉素
将格尔德霉素(1.5g,2.68mmol)(NCI,批号3059-25-1)和N,N-二甲基乙二胺(1.5mL,13.7mmol)(Aldrich,批号04216AL)在无水二氯甲烷(30mL)(Burdick&Jackson,批号BH516)中的混合物在室温下搅拌1小时,随后倒入冰水(50mL)中。在有机层和水层目视分离后,用二氯甲烷(2×10mL)萃取水层。用水(2×10mL)洗涤合并的二氯甲烷溶液,用硫酸镁(J.T.Baker,批号E01098)干燥,在抽吸器中蒸发。通过硅胶色谱(30g)(EMScience,批号325TA509634),应用10%甲醇(Chempure,批号M178KMDH)/二氯甲烷洗脱,纯化残留的残渣。合并含有产物的级分,在抽吸器中浓缩。溶后将残渣溶解于热的二氯甲烷(3mL)中,冷却至室温,用己烷(60mL)(Chempure,批号M148KMRC)稀释。然后在室温下搅拌混合物30分钟。形成紫色的粉末,通过过滤收集,用己烷(2×10mL)洗涤,55℃/0.1mmHg下干燥6小时,得到紫色的目标化合物。分离得到大约1.59g的17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧格尔德霉素(96%),用于实施例1中。
化合物B
制备(17-脱甲氧基-17-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]格尔德霉素盐酸盐
将格尔德霉素(15g,26.75mmol)(SAIC-Frederick,批号3155-28-1)和N,N-二甲基-乙二胺(15mL,37.83mmol)(Aldrich,批号HN04216AL)在无水二氯甲烷(300mL)(Mallinckrodt,批号4881KVJP)中的混合物在室温下搅拌1小时,随后倒入冰水(500mL)中。在有机层和水层目视分离后,用二氯甲烷(2×100mL)萃取水层。用水(2×100mL)洗涤合并的二氯甲烷溶液,用硫酸镁(Spectrum,批号HJ302)干燥,用隔膜泵蒸发。将残留的残渣(16.5g,26.75mmol)溶解于二氯甲烷(130mL)中。向溶液中加入在二噁烷(Aldrich,批号16619CQ)中的溶解的氯化氢(1.1eq,29.43mmol)(Matheson,批号T410242),迅速产生沉淀。搅拌30分钟后,收集固体,用二氯甲烷(50mL)漂洗,空气中干燥18小时,得到粗制的盐酸盐(17.2g)。加热回流粗产物(17.2g)在乙醇水溶液(50% v/v,200mL)(AaperAlcohol,Lot.No.97A28UARAT)中的溶液,过滤,冷却30分钟。在冰上再冷却30分钟后,收集固体,用冷的无水乙醇(50mL)洗涤,空气干燥1小时。在70℃/0.1mmHg下再干燥17小时,得到紫色的目标化合物。分离得到大约13.4g的17-脱甲氧-17-[[2(二甲基氨基)乙基]氨基]格尔德霉素盐酸盐(82%),其为紫色结晶固体,用于实施例1和2中。
化合物C
制备17-二甲基氨基丙基氨基-17-脱甲氧格尔德霉素
将格尔德霉素(1.5g,2.68mmol)(NCI,批号3059-25-1)和3-二甲基氨基丙基胺(1.5mL,11.9mmol)(Aldrich,批号08103CF)在无水二氯甲烷(30mL)(Burdick&Jackson,批号BH516)中的混合物在室温下搅拌30分钟,随后倒入冰水(50mL)中。在有机层和水层目视分离后,用二氯甲烷(2×100mL)萃取水层。用水(2×100mL)洗涤合并的二氯甲烷溶液,用硫酸镁(J.T.Baker,批号E01098)干燥,在抽吸器中蒸发。通过硅胶色谱(30g),应用10%甲醇/二氯甲烷洗脱,纯化残留的残渣。合并含有产物的级分,在抽吸器中浓缩。溶后将残渣溶解于热的二氯甲烷(3mL)中,冷却至室温,用己烷(60mL)(Chempure,批号M148KMRC)稀释。然后在室温下搅拌混合物30分钟。形成紫色的粉末,通过过滤收集,用己烷(2×10mL)洗涤,55℃/0.1mmHg下干燥5小时,得到紫色的目标化合物。分离得到大约1.64g的17-二甲基氨基丙基氨基-17脱甲氧格尔德霉素(97%),用于实施例1中。
HFA和MTT检测
应用中空纤维检测法检测化合物A-C的体内活性。对照于包括NCI-H23,NCI-H522,MDA-MB-231,MDA-MB-435,SW-620,COLO 205,LOXIMVI,UACC-62,OVCAR-3,OVCAR-5,U251和SF-295的12种人肿瘤细胞系的标准板,测定每种化合物。在含有10% FBS和2mM谷氨酰胺的RPMI-1640中培养细胞系。在中空纤维制备的前一天,对细胞补充新鲜的介质,以维持log相生长。对于纤维制备,通过标准的胰蛋白酶化技术收获细胞,在所需的细胞密度下再混悬。将细胞混悬液冲洗进1mm聚偏氟乙烯(PVDF)中空纤维(MW 500,000Da除外)中,随后以2cm的间隔热密封。将从这些密封产生的样品置于组织培养介质中,在移植前在37℃、5% Cox下温育24-48小时。每个实验制备总共3种不同的肿瘤细胞系,这样每只小鼠接受3种腹膜内移植物和3种皮下移植物(每种肿瘤细胞系1个)。每只小鼠进行总共4次实验(3种细胞系/实验×4次实验=12种细胞系)。
在移植的当天,通过稳定的端点MTT检测定量每种肿瘤细胞系样品的活细胞质量,这样已知0时的细胞质量。在MTT检测中,在37℃、5%二氧化碳下,在具有含MTT(1mg/mL)(Sigma)的3mL预先温热(37℃)的完全培养基的6-孔培养板(1-6纤维/孔)温育纤维。吸出MTT溶液,在4℃下用含有2.5%硫酸精蛋白的2mL盐水洗涤纤维过夜。用含有2.5%硫酸精蛋白的2mL盐水进行第二次洗涤,将纤维维持在4℃下最少2小时,然后从硫酸精蛋白除去纤维,单独擦拭,置于24-孔培养板(1纤维/孔)中,切成两半,在生物安全性通风橱中干燥过夜。为了从甲中提取,向每孔加入DMSO(0.25mL),将该板在室温下旋转4小时。将提取的样品转移至96-孔培养板中,在540nm下测定OD。从这些分光光度测定,评价测试化合物的抑制细胞生长和杀细胞的能力。
在中空纤维移植后,从纤维移植后第3或4天起用表1和2中列出的化合物治疗小鼠,连续每天1次,总共4个剂量。以3只小鼠/剂量/实验,或通过腹膜内注射(实施例1)或通过口服给药以两个剂量水平评价每种化合物。由6只小鼠组成的载体对照组只接受化合物稀释剂。在第4次治疗后的当天从小鼠收集纤维,进行稳定的端点MTT检测。在540nm处分光光度测定每个样品的光密度,计算每个处理组的平均值。确定每个处理组中的净细胞生长百分比(percent net cell growth),与载体治疗对照组的净细胞生长百分比进行对比。
在下列实施例中,根据几种中空纤维检测标准选择化合物进一步测试(例如,时间/剂量暴露研究,初步药理研究,皮下异种移植效果研究),包括(1)在48种可能的测试组合中的10种降低净细胞生长50%或更大;(2)在24种远位点组合(SC值)中的最少4种降低净细胞生长50%或更大;和/或(3)在任何一个移植位点一种或多种细胞系的细胞杀死(活细胞质量降低至低于实验开始时的水平)。
为了简化评价,采用点系统,它可以允许快速地观察给定化合物的活性。为此,每个导致活细胞质量50%或更大减少的化合物剂量指定为2的值。腹膜内(IP)和皮下(SC)样品单独记分,这样可以独立评价标准(1)和(2)。
实施例1
该实施例显示了本发明化合物与类似结构的格尔德霉素衍生物对比的体内活性。
对化合物A-C进行中空纤维检测,如上所描述。将化合物A和B与盐水和吐温80(0.05%)混合,分别得到75mg/kg/剂量和50mg/kg/剂量的两个剂量水平。化合物C也与盐水和吐温80(0.05%)混合,分别得到20mg/kg/剂量和13.4mg/kg/剂量的两个剂量水平。从前面的毒理研究确定最佳剂量水平,因此,使用的剂量表示可以对宿主给药而不诱导毒性作用的上限。所有三种化合物通过腹膜内注射给药四天,每天一次。4天后,从小鼠除去中空纤维,进行上述的MTT检测。计算细胞生长抑制百分比[(1-(%治疗的净生长/%对照净生长))*100],根据该计算确定每种化合物的HFA记分,如表1所示。
表1
化合物 | 给药途径 | 剂量/单位(mg/kg/剂量) | IP记分 | SC记分 | 总HFA记分 |
A | IP | 75 | 20 | 10 | 30 |
IP | 50 | ||||
B | IP | 75 | 24 | 18 | 42 |
IP | 50 | ||||
C | IP | 20 | 14 | 2 | 16 |
IP | 13.4 |
如结果所指示,本发明的化合物(例如化合物A和B)每一个比不是本发明的化合物(例如化合物C)产生明显更高的HFA记分,由此,具有具有明显更高的体内抗癌活性。
实施例2
该实施例显示了本发明化合物的口服体内活性。
如上所述,应用本发明的化合物B进行中空纤维检测。化合物B与水混合,分别得到75mg/kg/剂量和50mg/kg/剂量的两个剂量水平。然后口服(PO)给药化合物B四天,每天一次。4天后,从小鼠除去中空纤维,进行上述的MTT检测。计算细胞生长抑制百分比[(1-(%治疗的净生长/%对照净生长))*100],根据该计算确定每种化合物的HFA记分,如表2所示。
表2
化合物 | 给药途径 | 剂量/单位(mg/kg/剂量) | IP记分 | SC记分 | 总HFA记分 |
B | PO | 75 | 10 | 10 | 20 |
PO | 50 |
根据上述结果,本发明的化合物B在口服给药中显示出显著的体内抗癌活性。
本文引用的所有文献,包括专利、专利申请和专利公开,它们的全部在本文引用作为参考。
尽管本发明重点基于优选的实施方案进行描述,但是可以使用优选实施方案的变化,本发明可以使用除了本文具体描述以外的其它方式实施。因此,本发明包括通过下列权利要求限定的包括在本发明的精神和范围内的所有的变化。
Claims (13)
2.按照权利要求1的化合物或其药用盐,其中n=0。
3.一种药物组合物,包括权利要求1的化合物和药用载体。
5.一种药物组合物,包括权利要求4的化合物或其药用盐和药用载体。
6.权利要求1的化合物在制备用于治疗哺乳动物中癌症的药物中的用途。
7.按照权利要求6的用途,其中所述药物通过口服给药。
8.按照权利要求6的用途,其中所述哺乳动物为人。
9.按照权利要求6的用途,其中所述药物通过静脉内给药。
10.下式的化合物或其药用盐在制备用于治疗哺乳动物中癌症的药物中的用途
11.按照权利要求10的用途,其中所述药物通过口服给药。
12.按照权利要求10的用途,其中所述哺乳动物为人。
13.按照权利要求10的用途,其中所述药物通过静脉内给药。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28007801P | 2001-03-30 | 2001-03-30 | |
US60/280,078 | 2001-03-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1484639A CN1484639A (zh) | 2004-03-24 |
CN1262542C true CN1262542C (zh) | 2006-07-05 |
Family
ID=23071560
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB028034651A Expired - Lifetime CN1262542C (zh) | 2001-03-30 | 2002-03-28 | 格尔德霉素衍生物以及其在制备治疗癌症的药物中的应用 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6890917B2 (zh) |
EP (1) | EP1373215B1 (zh) |
JP (1) | JP4213472B2 (zh) |
KR (1) | KR100831133B1 (zh) |
CN (1) | CN1262542C (zh) |
AT (1) | ATE334119T1 (zh) |
AU (1) | AU2002307020B2 (zh) |
CA (1) | CA2430692C (zh) |
CY (1) | CY1107484T1 (zh) |
DE (1) | DE60213386T2 (zh) |
DK (1) | DK1373215T3 (zh) |
ES (1) | ES2268068T3 (zh) |
IL (2) | IL156122A0 (zh) |
MX (1) | MXPA03007856A (zh) |
NZ (1) | NZ526133A (zh) |
PT (1) | PT1373215E (zh) |
SI (1) | SI21369A (zh) |
WO (1) | WO2002079167A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200304178B (zh) |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6872715B2 (en) | 2001-08-06 | 2005-03-29 | Kosan Biosciences, Inc. | Benzoquinone ansamycins |
US20060148776A1 (en) * | 2003-03-13 | 2006-07-06 | Conforma Therapeutics Corporation | Drug formulations having long and medium chain triglycerides |
US20050020556A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes |
US20050020534A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites |
US20050020557A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with enzyme inhibitors |
US20050054589A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-03-10 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antibiotics |
US20050026893A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-02-03 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with immunosuppressants |
US7691838B2 (en) * | 2003-05-30 | 2010-04-06 | Kosan Biosciences Incorporated | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimitotics |
US20050054625A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-03-10 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with nuclear export inhibitors |
WO2005009345A2 (en) | 2003-06-13 | 2005-02-03 | Kosan Biosciences, Inc. | 2-desmethyl ansamycin compounds |
US6855705B1 (en) | 2003-11-12 | 2005-02-15 | Kosan Biosciences, Inc. | 11-O-methylgeldanamycin compounds |
CA2545457A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-06-23 | Kosan Biosciences, Inc. | 11-o-methylgeldanamycin compounds |
US6887993B1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-03 | Kosan Biosciences, Inc. | 11-O-methylgeldanamycin compounds |
US6875863B1 (en) | 2003-11-12 | 2005-04-05 | Kosan Biosciences, Inc. | 11-O-methylgeldanamycin compounds |
PT1716119E (pt) | 2003-12-23 | 2013-06-04 | Infinity Discovery Inc | Análogos de ansamicinas contendo benzoquinona para o tratamento do cancro |
US20060019941A1 (en) * | 2003-12-23 | 2006-01-26 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of benzoquinone-containing ansamycins and methods of use thereof |
US20050256097A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Pharmaceutical solution formulations containing 17-AAG |
US7259156B2 (en) | 2004-05-20 | 2007-08-21 | Kosan Biosciences Incorporated | Geldanamycin compounds and method of use |
US20060067953A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-03-30 | Conforma Therapeutics Corporation | Oral pharmaceutical formulations and methods for producing and using same |
US7608611B2 (en) * | 2005-03-11 | 2009-10-27 | The Regents Of The University Of Colorado | Hsp90 inhibitors, methods of making and uses therefor |
KR20080007642A (ko) * | 2005-04-29 | 2008-01-22 | 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 프로테아좀 억제제와 함께 17-aag 또는 17-ag 또는 둘중 하나의 전구약물을 사용하여 다발성 골수종을 치료하는방법 |
EP1906950A4 (en) * | 2005-06-21 | 2008-09-24 | Infinity Discovery Inc | ANSAMYCIN FORMULATIONS AND METHODS OF USE |
WO2007059116A2 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Abraxis Bioscience, Inc. | Geldanamycin derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
US20090042847A1 (en) * | 2005-11-23 | 2009-02-12 | Kosan Biosciences Incorporated | 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin polymorphs and formulations |
US7648976B2 (en) * | 2005-11-23 | 2010-01-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin polymorphs and formulations |
US20070167422A1 (en) * | 2006-01-18 | 2007-07-19 | Yu Kwok S | Pharmaceutical compositions comprising 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin |
WO2007098229A2 (en) * | 2006-02-21 | 2007-08-30 | Michigan State University | Geldanamycin derivatives and method of use thereof |
CN100519536C (zh) * | 2006-03-21 | 2009-07-29 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组连有核苷碱基的格尔德霉素衍生物 |
WO2007130403A2 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-15 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | REGULATION OF ApoB BY Hspl 10 PROTEINS AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS |
KR100796637B1 (ko) * | 2006-09-29 | 2008-01-22 | 한국생명공학연구원 | 젤다나마이신 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 및치료제 |
CN100500668C (zh) * | 2006-12-19 | 2009-06-17 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 格尔德霉素衍生物及其制备方法和制备药物的用途 |
WO2008094438A1 (en) | 2007-01-26 | 2008-08-07 | Kosan Biosciences Incorporated | Macrolactams by engineered biosynthesis |
WO2008118601A2 (en) * | 2007-02-27 | 2008-10-02 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Radiolabeled affibody molecules |
US20100111943A1 (en) * | 2007-03-22 | 2010-05-06 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc | Compositions and methods for inhibiting cancer metastasis |
CA2684211A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Infinity Discovery, Inc. | Hydroquinone ansamycin formulations |
EP2190291B1 (en) | 2007-08-23 | 2015-10-14 | The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate | Hsp90 inhibitors with modified toxicity |
EP2200653A2 (en) | 2007-09-10 | 2010-06-30 | University of Massachusetts | Mitochondria-targeted anti-tumour agents |
US20090186039A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Jang Sung-Key | Novel use of grp 94 in virus infection |
US20090258869A1 (en) * | 2008-02-08 | 2009-10-15 | The Regents Of The University Of California | Methods and compounds for treatment or prevention of substance-related disorders |
US8778921B2 (en) | 2008-10-15 | 2014-07-15 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Ansamycin hydroquinone compositions |
DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
JPWO2011040421A1 (ja) | 2009-09-29 | 2013-02-28 | 武田薬品工業株式会社 | スクリーニング方法 |
CN102030764B (zh) * | 2010-11-12 | 2012-07-04 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 4,5双氢噻嗪酮格尔德霉素及其制备方法 |
WO2012082765A2 (en) | 2010-12-16 | 2012-06-21 | The United State Of America. As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services | Methods for decreasing body weight and treating diabetes |
CN102603635B (zh) * | 2011-01-21 | 2016-08-03 | 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 | 格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途 |
US8921533B2 (en) | 2011-07-25 | 2014-12-30 | Chromatin Technologies | Glycosylated valproic acid analogs and uses thereof |
WO2013074695A1 (en) | 2011-11-14 | 2013-05-23 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Hsp90 inhibitors with modified toxicity |
CN102552150B (zh) * | 2012-03-02 | 2013-10-30 | 首都医科大学 | 一种格尔德霉素脂质体的制备及应用 |
WO2018160772A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | The United State Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Method of treating obesity, insulin resistance, non-alcoholic fatty liver disease including non-alcoholic steatohepatitis |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4261989A (en) * | 1979-02-19 | 1981-04-14 | Kaken Chemical Co. Ltd. | Geldanamycin derivatives and antitumor drug |
JPS55111470A (en) | 1979-02-19 | 1980-08-28 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Geldanamycin derivative, its preparation, antitumor drug comprising it as active ingredient |
JPS55111469A (en) | 1979-02-19 | 1980-08-28 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Novel geldanamycin derivative, its preparation, and antitumor drug comprising it as active ingredient |
JPS55111419A (en) | 1979-02-20 | 1980-08-28 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Antitumorigenic agent |
CA2166320A1 (en) * | 1993-06-29 | 1995-01-12 | Randall James Gallaschun | Ansamycin derivatives as antioncogene and anticancer agents |
ES2157991T3 (es) * | 1993-09-14 | 2001-09-01 | Merck & Co Inc | Cadn que codifica una nueva proteina humana, la tirosin-fosfatasa. |
US5932566A (en) * | 1994-06-16 | 1999-08-03 | Pfizer Inc. | Ansamycin derivatives as antioncogene and anticancer agents |
CA2218523A1 (en) * | 1995-05-02 | 1996-11-07 | William J. Welch | Inducement of thermotolerance with benzoquinonoid ansamycins |
US5958892A (en) * | 1996-07-30 | 1999-09-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | 2-methoxyestradiol-induced apoptosis in cancer cells |
US5948814A (en) * | 1997-02-20 | 1999-09-07 | The Curators Of The University Of Missouri | Genistein for the treatment of cystic fibrosis |
US5952175A (en) * | 1997-10-09 | 1999-09-14 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | DNA encoding a human progesterone receptor complex p23-like protein |
US5968921A (en) * | 1997-10-24 | 1999-10-19 | Orgegon Health Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
-
2002
- 2002-03-28 CN CNB028034651A patent/CN1262542C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 DK DK02757908T patent/DK1373215T3/da active
- 2002-03-28 DE DE60213386T patent/DE60213386T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 KR KR1020037008551A patent/KR100831133B1/ko active IP Right Grant
- 2002-03-28 CA CA2430692A patent/CA2430692C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 US US10/432,581 patent/US6890917B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 EP EP02757908A patent/EP1373215B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 SI SI200220013A patent/SI21369A/sl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 PT PT02757908T patent/PT1373215E/pt unknown
- 2002-03-28 AT AT02757908T patent/ATE334119T1/de active
- 2002-03-28 AU AU2002307020A patent/AU2002307020B2/en not_active Expired
- 2002-03-28 JP JP2002577794A patent/JP4213472B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 IL IL15612202A patent/IL156122A0/xx unknown
- 2002-03-28 MX MXPA03007856A patent/MXPA03007856A/es active IP Right Grant
- 2002-03-28 WO PCT/US2002/010097 patent/WO2002079167A1/en active IP Right Grant
- 2002-03-28 ES ES02757908T patent/ES2268068T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 NZ NZ526133A patent/NZ526133A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-26 IL IL156122A patent/IL156122A/en unknown
- 2003-05-29 ZA ZA200304178A patent/ZA200304178B/en unknown
-
2006
- 2006-09-12 CY CY20061101299T patent/CY1107484T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1484639A (zh) | 2004-03-24 |
US20040053909A1 (en) | 2004-03-18 |
KR20040023581A (ko) | 2004-03-18 |
CA2430692A1 (en) | 2002-10-10 |
ATE334119T1 (de) | 2006-08-15 |
PT1373215E (pt) | 2006-12-29 |
EP1373215B1 (en) | 2006-07-26 |
IL156122A (en) | 2010-11-30 |
JP4213472B2 (ja) | 2009-01-21 |
CY1107484T1 (el) | 2013-03-13 |
DK1373215T3 (da) | 2006-11-13 |
MXPA03007856A (es) | 2003-12-04 |
IL156122A0 (en) | 2003-12-23 |
WO2002079167A1 (en) | 2002-10-10 |
ES2268068T3 (es) | 2007-03-16 |
SI21369A (sl) | 2004-06-30 |
US6890917B2 (en) | 2005-05-10 |
DE60213386D1 (de) | 2006-09-07 |
CA2430692C (en) | 2011-05-31 |
AU2002307020B2 (en) | 2007-06-28 |
NZ526133A (en) | 2005-08-26 |
KR100831133B1 (ko) | 2008-05-20 |
EP1373215A1 (en) | 2004-01-02 |
JP2004519514A (ja) | 2004-07-02 |
ZA200304178B (en) | 2004-02-17 |
DE60213386T2 (de) | 2006-11-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1262542C (zh) | 格尔德霉素衍生物以及其在制备治疗癌症的药物中的应用 | |
CN104411701B (zh) | 作为Bub1抑制剂的用于治疗癌症的取代的环烯并吡唑 | |
CN103687853B (zh) | 新型双氨基喹啉化合物及其制备的药物组合物和它们的用途 | |
AU2002307020A1 (en) | Geldanamycin derivative and method of treating cancer using same | |
CN101589026A (zh) | 治疗脑神经胶质瘤的方法 | |
US20190046501A1 (en) | Taxane Analogs for the Treatment of Brain Cancer | |
EP1956908A2 (en) | Certain compositions and methods of treatment | |
CN107530353A (zh) | Melk的三环激酶抑制剂和使用方法 | |
CN101863901B (zh) | 2-(取代苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-取代-乙酰胺、其制备方法和用途 | |
JP2002534390A (ja) | 癌治療におけるアデノシンアゴニスト類の使用 | |
EP1343789B1 (en) | Tricyclic derivatives of indole with antiangiogenic activity | |
CN105377838A (zh) | 新抗疟剂 | |
EP3849976B1 (en) | A gaba a receptor ligand | |
CN101845052B (zh) | 一类含氮杂环的噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途 | |
KR100983318B1 (ko) | 메조-비스(오쏘-하이드록시페닐)비스(오쏘-하이드록시)살렌의 항암제로서의 용도 | |
CN101805355B (zh) | 一类噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途 | |
EA042675B1 (ru) | Лиганд рецептора гамк-а | |
CN102503954B (zh) | 咪唑衍生物、其制备方法和用途 | |
CN108299390A (zh) | 抗肿瘤化合物dcz0415及其制备方法和应用 | |
CN107674051A (zh) | 4‑羟基他莫昔酚环状衍生物乏氧活化前药及其药物用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CX01 | Expiry of patent term | ||
CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20060705 |