KR20080007642A - 프로테아좀 억제제와 함께 17-ａａｇ 또는 17-ａｇ 또는 둘중 하나의 전구약물을 사용하여 다발성 골수종을 치료하는방법 - Google Patents

프로테아좀 억제제와 함께 17-ａａｇ 또는 17-ａｇ 또는 둘중 하나의 전구약물을 사용하여 다발성 골수종을 치료하는방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20080007642A
KR20080007642A KR1020077027765A KR20077027765A KR20080007642A KR 20080007642 A KR20080007642 A KR 20080007642A KR 1020077027765 A KR1020077027765 A KR 1020077027765A KR 20077027765 A KR20077027765 A KR 20077027765A KR 20080007642 A KR20080007642 A KR 20080007642A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
aag
dose
prodrug
administered
max
Prior art date
Application number
KR1020077027765A
Other languages
English (en)
Inventor
쥬니어 로버트 지 존슨
앨리슨 엘 한나
질리안 에프 크롭
이칭 쩌우
제이 마이클 쉐릴
Original Assignee
코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 filed Critical 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드
Publication of KR20080007642A publication Critical patent/KR20080007642A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D225/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

프로테아좀 억제제와 함께, 17-알릴아미노-17-데메톡시-겔다나마이신 또는 17-아미노 겔다나마이신 또는 17-AAG나 17-AG 중 하나의 전구약물을 피험자에게 투여함으로써 피험자에서 다발성 골수종을 치료하는 방법.
다발성 골수종, 겔다나마이신, 프로테아좀 억제제, 보르테조밉, 열충격 단백질

Description

프로테아좀 억제제와 함께 17-ＡＡＧ 또는 17-ＡＧ 또는 둘 중 하나의 전구약물을 사용하여 다발성 골수종을 치료하는 방법{Method of treating multiple myeloma using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a proteasome inhibitor}
본 발명은, 프로테아좀 억제제와 함께, 17-알릴아미노-17-데메톡시-겔다나마이신 또는 17-아미노 겔다나마이신, 또는 17-AAG나 17-AG 중 하나의 전구약물을 사용하여 다발성 골수종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다발성 골수종("MM", 골수종 또는 형질세포 골수종으로도 알려져 있음)은 불치병이지만 치료할 수 있는 형질세포 암이다. 형질세포는 면역계의 중요한 부분으로서, 감염 및 질병에 대한 저항을 돕는 면역글로불린(항체)을 생산한다. MM은 골수("BM")에서 비정상 형질세포 수의 과잉 및 손상되지 않은 모노클로날 면역글로불린(IgG, IgA, IgD 또는 IgE; "M-단백질") 또는 벤스-존스(Bence-Jones) 단백질(유리 모노클로날 경쇄)의 과잉생산을 특징으로 한다. MM의 흔한 임상 소견은 고칼슘혈증, 빈혈증, 신장 손상, 세균 감염에 대한 감수성 증가 및 정상적인 면역글로불 린 생산의 감소이다. MM은 또한, 일반적으로 골반, 척추, 늑골 및 두개골에서, 미만성 골다공증을 주로 특징으로 한다.
MM에 대한 치료법에는 화학치료법, 줄기세포 이식, 고용량 화학치료법과 줄기세포 이식의 병행 및 구제 치료법이 포함된다. 화학치료법에는 탈로미드(Thalomid)®(탈리도마이드), 보르테조밉, 아레디아(Aredia)®(파미드로네이트), 스테로이드 및 조메타(Zometa)®(졸레드론산)를 사용하는 치료가 포함된다. 하지만 많은 화학치료법 약물은, 예를 들면, BM, 위 및 장의 내층 및 모낭에 있는 활발하게 분열하는 비 암세포에 대해 독성이 있다. 그러므로, 화학치료법은 혈구 수의 감소, 오심, 구토, 설사 및 탈모를 일으킬 수 있다.
통상적인 화학치료법, 또는 표준용량 화학치료법은 통상적으로 MM이 있는 환자에 대한 1차 또는 초기 치료이다. 환자는 고용량 화학치료법 및 줄기세포 이식에 대한 준비로서 화학치료법을 받을 수도 있다. 유도 치료법(줄기세포 이식 전 통상적인 화학치료법)을 사용하여 이식하기 전에 종양 부담을 감소시킬 수 있다. 특정 화학치료법 약물은 BM 세포에 대해 독성이 더 낮고 BM으로부터 줄기세포 수율을 더 향상시키기 때문에, 다른 치료법보다도 유도 치료법에 더 적당하다. 유도 치료법에 적당한 화학치료법 약물의 예에는 덱사메타손, 탈리도마이드/덱사메타손, VAD(빈크리스틴, 아드리아마이신(Adriamycin)®(독소루비신) 및 덱사메타손의 배합) 및 DVd(페길화된 리포좀 독소루비신(독실(Doxil)®, 캘릭스(Caelyx)®), 빈크리스틴 및 저용량 덱사메타손의 배합)가 있다.
MM에 대한 표준 치료는 프레드니손(코르티코스테로이드 약물)과 함께 멜팔란을 사용하는 것이고, 이는 50%의 반응률을 달성한다. 불행하게도, 멜팔란은 알킬화제이고 유도 치료법에 대해 덜 적당하다. 코르티코스테로이드(특히 덱사메타손)는, 특히 노인 및 화학치료법을 견딜 수 없는 환자에게서, MM 치료법으로서 때때로 단독으로 사용된다. 덱사메타손은 또한, 단독으로 또는 다른 약제와 함께, 유도 치료법에서 사용된다. VAD는 가장 흔히 사용된 유도 치료법이지만, DVd가 최근에 유도 치료법에서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 보르테조밉은 최근에 MM 치료용으로 승인되었지만, 독성이 매우 강하다. 그러나, 현존 치료법 중 어느 것도 상당한 치료 가능성을 제시하지 못하고 있다.
17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신("17-AAG", 간혹 17-알릴아미노겔다나마이신이라고도 함)은 천연 화합물인 겔다나마이신의 반합성 유사체이다[참조: Sasaki et al., 1981]. 겔다나마이신은 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 변종 겔다누스(Streptomyces hygroscopicus var. geldanus) NRRL 3602와 같은 생산 유기체를 배양함으로써 수득할 수 있다. 생물학적 활성이 있는 또다른 겔다나마이신 유도체는 17-아미노겔다나마이신("17-AG")이고, 이는 인체에서 17-AAG의 대사에 의해 생성된다. 17-AG는 겔다나마이신으로부터 생성될 수도 있다[참조: Sasaki et al. 1979]. 겔다나마이신 및 이의 유사체는 1990년대에 항암제로서 집중적으로 연구되었지만[참조: Sasaki et al., 1981; Schnur, 1995; Schnur et al., 1999], 그 중 어느 것도 항암용으로 승인되지 못했다.
Figure 112007085865946-PCT00001
17-AAG 및 겔다나마이신은 열충격 단백질-90("Hsp90")에 결합하여 이의 활성을 억제함으로써 작용하는 것으로 생각된다[참조: Schulte and Neckers, 1998]. Hsp90은 많은 세포 단백질("클라이언트 단백질")의 정상적인 프로세싱에 대해 샤페론(chaperone)으로서 작용하고, 모든 포유류 세포에서 발견된다. 이의 발현에 있어서 스트레스(저산소증, 열 등)는 몇 배의 증가를 유도한다. 열충격 단백질-70("Hsp70")과 같은 다른 스트레스-유도된 단백질(공동 샤페론)이 존재하고, 이는 또한 스트레스에 대한 세포 반응 및 스트레스로부터의 회복에 있어서 일정한 역할을 한다.
암세포에서, Hsp90이 억제되면 Hsp90과 이의 클라이언트 단백질(예: erbB2, 스테로이드 수용체, raf-1, cdk4 및 Akt) 사이의 상호작용이 파괴된다. 예를 들어, 17-AAG에 노출되면, SKBr3 유방암 세포에서 erbB2가 고갈되고 Raf-1 및 돌연변이 p53이 불안정화되며[참조: Schulte and Neckers, 1998], 유방암 세포에서 스테로이드 수용체가 고갈되고[참조: Bagatell et al., 2001], MEXF 276L 흑색종 세포에서 Hsp90이 고갈되고 Raf-1 및 erbB2가 하향조절되며[참조: Burger et al., 2004], 결장 선종 세포에서 Raf-1, c-Akt 및 Erk1/2가 고갈되고[참조: Hostein et al., 2001], 백혈병 세포에서 세포내 Bcr-Abl 및 c-Raf 단백질이 하향조절되고 Akt 키나제 활성이 감소하며[참조: Nimmanapalli et al., 2001], 야생형 Rb가 있는 폐암 세포에서 cdk4, cdk6 및 사이클린 E가 분해되고[참조: Jiang and Shapiro, 2002], NSCLC 세포에서 erbB1(EGFR) 및 erbB2(p185) 수준이 고갈된다[참조: Nguyen et al., 2000].
17-AAG의 활성은 Hsp90 및 종양발생과 암세포의 전이에 관련된 다른 단백질과 관련이 있기 때문에, 많은 임상 연구자들이 사람 임상 시험에서 항암제로서 이의 유효성을 평가하였다. 이러한 다양한 시험으로부터, NCI(National Cancer Institute)의 CTEP(Cancer Therapy Evaluation Program)은 추가의 연구를 위한 다음의 제2기 용량/계획 처방을 권고하였다: 220mg/m2(환자 또는 피험자의 체표면적 제곱미터 당 mg)로 3주 중 2주 동안 매주 2회 투여, 연속적으로 또는 휴약기간을 두고 450mg/m2로 매주 1회 투여, 및 300mg/m2로 4주 중 3주 동안 매주 1회 투여. 17-AAG를 사용한 다양한 임상 시험(거의 예외없이 고형 종양이 있는 환자를 대상으로 함)의 결과에서 일반적으로 제한된 임상적 활성이 나타났고 이를 아래에 요약하였다:
(a) 고형 종양이 있는 성인 환자에서 제1기 시험을 수행하여, 매 3주 마다 5일 동안 매일 환자에게 17-AAG를 투여하였다. 시작 용량은 10mg/m2였고 최대 내성 용량("MTD")인 56mg/m2까지 상승시켰으며, 제2기 권고 용량은 40mg/m2로 정해졌다. 프로토콜을 수정하여 상당한 선재성 간 질환이 있는 환자를 배제하고, 그 후 환자를 동일한 스케줄에 따라 최대 110mg/m2의 용량으로 치료하였다. 어떤 객관적인 종양 반응도 관찰되지 않았다. 용량 제한 가역적 간독성으로 인해, 프로토콜을 추가로 수정하여 1일 40mg/m2의 용량에서 시작하여 환자에게 격주로 매주 2회 스케줄로 투여하였다. 5일 동안 1일 용량이 40 및 56mg/m2일 때, 피크 혈장 농도는 각각 1,860±660 및 3,170±1,310nM이었다. 56mg/m2로 치료받은 환자의 경우, 17-AAG 및 17-AG에 대한 평균 AUC 값은 각각 6,708 및 5,558nM*h였고, 평균 t½은 각각 3.8 및 8.6시간이었다. 17-AAG 및 17-AG의 제거율은 각각 19.9 및 30.8L/h/m2였고, Vz 값은 각각 93 및 203L/m2였다[참조: Grem et al., 2005].
(b) 제2차 1기 시험에서, 진행된 고형 종양이 있는 환자에게 5mg/m2의 시작 용량에서 17-AAG를 매일 5회 스케줄로 투여하였다. 80mg/m2에서, 용량 제한 독성(간염, 복통, 오심, 호흡곤란)이 관찰되었지만, 157mg/m2/일에 도달할 때까지 용량을 계속 상승시켰다. 추가적인 용량 스케줄 변경을 실시하여 매주 2회 투여되도록 하였다. 80mg/m2 용량 수준에서, t½은 1.5시간이었고 혈장 Cmax는 2,700nM이었다. 유사하게, 17-AG의 경우 t½은 1.75시간이었고 Cmax는 607nM이었다. 혈장 농도는 시 험관내 및 생체내 이종이식 모델에서 세포를 죽이는데 필요한 수준(10 내지 500nM)을 초과하였다[참조: Munster et al., 2001].
(c) 17-AAG의 제1기 시험을 실시하여, 진행된 고형 종양이 있는 환자를 10mg/m2의 시작 용량에서 매 4주 중 3주 동안 매주 치료하였으며, 제2기 권고 용량은 295mg/m2이다. 용량을 상승시켜 395mg/m2의 용량에 도달하였고, 이때 췌장염에 대한 부수적인 오심 및 구토, 및 제3급 피로가 관찰되었다. 투여 스케줄을 수정하여 매 4주 중 3주 동안 매주 2회 및 매 3주 중 2주 동안 매주 2회 투여되도록 하였다. 이 시험으로부터 얻은 데이터에 대해 집단 약동학적(PK) 분석을 수행하였다. 17-AAG에 대한 Vd(분포 용적)는 중심 구획의 경우 24.2L였고 주변 구획의 경우 89.6L였다. 제거율 값은 17-AAG 및 17-AG의 경우 각각 26.7L/h 및 21.3L/h였다. 대사 제거율에서 17-AAG의 46.4%가 17-AG로 대사된 것으로 나타났다. 이 시험에서 현재까지 어떤 객관적인 종양 반응도 관찰되지 않았다[참조: Chen et al., 2005].
(d) 고형 종양 및 림프종이 있는 환자에서 또다른 제1기 시험을 실시하여 4주 주기 중 3주 동안 매주 투여하였다. 시작 용량은 15mg/m2였다. 용량을 상승시켜 현저한 독성 없이 112mg/m2에 도달하였고, "생물학적" 활성의 용량 범위에 도달하는 것을 목표로 계속 상승시켰다. 매주 17-AAG 투여에 대한 MTD는 308mg/m2에 도달하였다. 이 시험에서 현재까지 어떤 객관적인 종양 반응도 관찰되지 않았고, 치료하는 동안 측정된 Hsp90 클라이언트 단백질의 농도는 변화하지 않았다. 샤페론 또는 클라이언트 단백질 농도와 17-AAG 또는 17-AG PK 간에 어떤 상관관계도 관찰되지 않았다. 또한 17-AAG PK와 이의 임상 독성 간에 어떤 상관관계도 없었다[참조: Goetz et al., 2005].
(e) 전이성 흑색종이 있는 11명의 환자를 포함하여, 매주 1회 투여 스케줄을 사용하여 또다른 제1기 시험을 실시하였다. 시작 용량은 10mg/m2였고, 450mg/m2/주에서 용량 제한 독성이 관찰되었다(3/4급 AST 상승). 더 높은 용량에서(16 내지 450mg/m2/주) 사용된 17-AAG 제형에는 1회 주입에 10 내지 40mL 디메틸설폭사이드(DMSO)가 함유되었고, 이것이 이 시험에서 관찰된 위장관 독성에 기여한 것으로 보인다. 320 내지 450mg/m2로 치료받은 환자 중에서, 2명은 방사선학적으로 증명된 장기 불변(long term stable disease)을 나타내었다. 어떤 완전반응 또는 부분반응도 기록되지 않았다. 가장 높은 용량 수준(450mg/m2)에서 혈장 17-AAG 농도가 10μM을 초과하였고, 24시간을 초과하는 기간 동안 120nM 이상으로 유지되었다. 450mg/m2의 가장 높은 용량 수준에서, 평균 분포 용적은 142.6L였고, 평균 제거율은 32.2L/h였으며, 평균 피크 혈장 농도는 8,998㎍/L였다. 연구한 용량 수준에 대한 용량과 곡선 하 면적(AUC) 간에 선형 상관관계가 있었다. 약력학적(PD) 변수를 또한 측정하였고, 320 내지 450mg/m2/주에서 치료된 9명의 환자 중 8명에서 공동 샤페론 단백질 Hsp70의 유도가 관찰되었다. 또한 종양 생검에서 클라이언트 단백질의 고갈이 관찰되었다: 24시간차에 9명의 환자 중 8명에서 CDK4가, 그리고 6명의 환자 중 4명에서 Raf-1이 고갈되었다. 이 데이터는 종양에서 Hsp90이 1 내지 5일 동안 억제된다는 것을 나타낸다[참조: Banerji et al., 2005].
SCID/NOD 마우스에서 미만성 GFP 양성 MM 병변의 모델을 사용하여 17-AAG의 생체내 항-MM 활성을 연구하였다[참조: Mitsiades et al., 2006]. 생존 분석에서 밝혀진 바에 의하면, 치료를 통해 평균 전체 생존이 상당히 연장된 것으로 나타났지만, 비임상 데이터에서는 자주 임상적 활성이 예상되지 않는다. 앞서 논의한 바와 같이, 이는 특히 고형 종양에서 17-AAG에 대한 경우였으며, 이때 전임상 데이터의 유망성이 제1기 임상 시험에서 실증되지 않았다.
따라서, 항암제로서 17-AAG를 개발하려는 집중적인 노력에도 불구하고, 어떤 규제 기관도 이를 암치료용으로 승인하지 않았다. 17-AAG 및 17-AAG의 전구약물(및 이의 대사 대응물인 17-AG)을 조제 및 투여하여 이의 잠재적인 치료학적 이점이 실현될 수 있도록 하는 방법에 대한 필요성이 남아있다. 본 발명은 17-AAG를 사용하여 MM의 치료에 효능이 있는 방법을 제공한다.
최근에, 전임상 및 임상 연구에서, 보르테조밉(벨케이드(Velcade)®, BZ, PS-341)이 통상적인 또는 고용량 세포독성 화학치료법에 대한 MM 세포의 내성을 극복하여[참조: Hideshima et al., 2001; Mitsiades et al., 2001; Mitsiades et al., 2003], MM에서 환자 결과를 개선시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 최근에 보르테조밉은 재발된 MM 및 불응성 MM의 치료용으로 승인되었다[참조: Richardson et al., 2003a]. 또한 전임상 연구에서, 보르테조밉으로 MM 세포를 치료하면 MM 세포 에서 주요 스트레스 반응으로서 상당한 Hsp90 상향조절이 일어난다는 것이 밝혀졌다. 보르테조밉은 환자 결과를 개선시킬 수 있기는 하지만, 독성이 매우 강하다.
본 발명은 다발성 골수종의 치료에 효능이 있는 17-AAG 또는 17-AG 또는 둘 중 하나의 전구약물과 보르테조밉의 병용 치료법을 제공한다.
본원에서 인용된 참조문헌 목록은 본 명세서의 말미에 제시되어 있다. 본원에서 인용된 모든 문헌은 각각의 출판물 또는 문헌이 본원에 참조로서 구체적이고 개별적으로 인용된 것처럼 본원에 참조로서 인용된다.
발명의 요약
본 발명의 방법은 다발성 골수종(MM)의 치료를 필요로 하는 피험자에게 17-AAG 또는 17-AG 또는 17-AAG나 17-AG 중 하나의 전구약물의 치료학적 유효량 및 프로테아좀 억제제의 치료학적 유효량을 투여하는 단계, 및 임의로 더 이상의 치료학적 이점을 얻을 수 없을 때까지 상기 단계를 반복하는 단계를 포함하여, 상기 피험자에서 다발성 골수종(MM)을 치료하는 방법을 제공한다.
한가지 양태에서, 상기 방법은 MM이 있는 피험자에게 2주 이상의 기간에 걸쳐 17-AAG 또는 이의 전구약물의 다중 용량의 투여를 포함하고, 이때 각각의 용량이 약 100mg/m2 내지 약 340mg/m2 범위의 17-AAG이거나 등량의 17-AAG 또는 17-AG 전구약물이다. 한가지 양태에서, 용량이 약 340mg/m2의 17-AAG이거나 등량의 17-AAG 또는 17-AG 전구약물이다. 한가지 양태에서, 상기 용량을 2주 이상 동안 매주 2회 투여한다. 한가지 양태에서, 상기 용량을 3주 기간 중 2주 이상 동안 매주 2회 투여하고, 3주 마다 투여하는 이러한 정도의 기간을 주기라고 하며, 이러한 수회의 치료 주기로 MM 환자에게 투여한다.
한가지 양태에서, 17-AAG 또는 17-AAG의 전구약물의 치료학적 유효량은, 용량 당 17-AAG의 AUCtotal이 약 2,300 내지 19,000ng/mL*h의 범위가 되게 하는 용량이다. 한가지 양태에서, 상기 용량을 17-AAG(또는 전구약물)의 Cmax가 9,600ng/mL (또는 전구약물의 몰당량)를 초과하지 않도록 하는 속도 및 빈도로 투여한다. 한가지 양태에서, 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 1,300ng/mL를 초과하도록 하는 속도 및 빈도로 투여한다. 한가지 양태에서, 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 1,800ng/mL를 초과하도록 하는 속도 및 빈도로 투여한다. 한가지 양태에서, 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 1,300을 초과하지만 9,600ng/mL를 초과하지 않도록 하는 속도 및 빈도로 투여한다. 한가지 양태에서, 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 1,800을 초과하지만 9,600ng/mL를 초과하지 않도록 하는 속도 및 빈도로 투여한다.
한가지 양태에서, 17-AG 또는 17-AG의 전구약물(17-AG의 전구약물에는 17-AAG가 포함됨)의 치료학적 유효량은, 용량 당 17-AG의 AUCtotal이 약 800 내지 약 17,000ng/mL*h의 범위가 되게 하는 용량이다. 한가지 양태에서, 상기 용량을 17-AG의 Cmax가 1,400ng/mL를 초과하지 않도록 하는 속도 및 빈도로 투여한다. 한가지 양태에서, 상기 용량을 17-AG의 Cmax가 140ng/mL를 초과하도록 하는 속도 및 빈도로 투여한다. 한가지 양태에서, 상기 용량을 17-AG의 Cmax가 230ng/mL를 초과하도록 하는 속도 및 빈도로 투여한다. 한가지 양태에서, 상기 용량을 17-AG의 Cmax가 140을 초과하지만 1,400ng/mL를 초과하지 않도록 하는 속도 및 빈도로 투여한다. 한가지 양태에서, 상기 용량을 17-AG의 Cmax가 230을 초과하지만 1,400ng/mL를 초과하지 않도록 하는 속도 및 빈도로 투여한다.
한가지 양태에서, 17-AAG, 17-AAG의 전구약물, 17-AG 또는 17-AG의 전구약물의 치료학적 유효량은, 용량 당 17-AAG와 17-AG를 합한 AUCtotal이 약 3,500 내지 35,000ng/mL*h의 범위가 되게 하는 용량이다. 한가지 양태에서, 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 9,600ng/mL를 초과하지 않고/않거나 17-AG의 Cmax가 1,400ng/mL를 초과하지 않도록 하는 속도 및 빈도로 투여한다. 한가지 양태에서, 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 1,300ng/mL를 초과하고/하거나 17-AG의 Cmax가 140ng/mL를 초과하도록 하는 속도 및 빈도로 투여한다. 한가지 양태에서, 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 1,800ng/mL를 초과하고/하거나 17-AG의 Cmax가 230ng/mL를 초과하도록 하는 속도 및 빈도로 투여한다. 한가지 양태에서, 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 1,300을 초과하지만 9,600ng/mL를 초과하지 않고/않거나 17-AG의 Cmax가 140을 초과하지만 1,400ng/mL를 초과하지 않도록 하는 속도 및 빈도로 투여한다. 한가지 양태에서, 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 1,800을 초과하지만 9,600ng/mL를 초과하지 않고/않거 나 17-AG의 Cmax가 230을 초과하지만 1,400ng/mL를 초과하지 않도록 하는 속도 및 빈도로 투여한다.
한가지 양태에서, 17-AAG 또는 17-AAG의 전구약물의 치료학적 유효량은, 17-AAG의 최종 t½이 1.6 내지 5.6시간의 범위가 되게 하는 용량이다. 한가지 양태에서, 17-AAG 또는 17-AAG의 전구약물의 치료학적 유효량은, 17-AAG의 최종 t½이 전술한 범위가 되게 하고 용량 당 17-AAG의 AUCtotal이 약 2,300 내지 약 19,000ng/mL*h의 범위가 되게 하는 용량이다.
한가지 양태에서, 17-AG 또는 17-AG의 전구약물의 치료학적 유효량은, 17-AG의 최종 t½이 3.7 내지 9.1시간의 범위가 되게 하는 용량이다. 한가지 양태에서, 17-AG 또는 17-AG의 전구약물의 치료학적 유효량은, 17-AG의 최종 t½이 전술한 범위가 되게 하고 용량 당 17-AG의 AUCtotal이 약 800 내지 약 17,000ng/mL*h의 범위가 되게 하는 용량이다.
한가지 양태에서, 17-AAG 또는 17-AAG의 전구약물의 치료학적 유효량은, 17-AAG의 분포 용적 Vz가 56 내지 250L의 범위가 되게 하는 용량이다. 한가지 양태에서, 17-AAG 또는 17-AAG의 전구약물의 치료학적 유효량은, 17-AAG의 분포 용적 Vz가 전술한 범위가 되게 하고 용량 당 17-AAG의 AUCtotal이 약 2,300 내지 약 19,000ng/mL*h의 범위가 되게 하는 용량이다.
한가지 양태에서, 17-AAG 또는 17-AAG의 전구약물의 치료학적 유효량은, 제거율이 13 내지 85L/h의 범위가 되게 하는 용량이다. 한가지 양태에서, 17-AAG 또는 17-AAG의 전구약물의 치료학적 유효량은, 17-AAG의 제거율이 전술한 범위가 되게 하고 용량 당 17-AAG의 AUCtotal이 약 2,300 내지 약 19,000ng/mL*h의 범위가 되게 하는 용량이다.
한가지 양태에서, 17-AAG 또는 17-AAG의 전구약물의 치료학적 유효량은, Vss가 96 내지 250L의 범위가 되게 하는 용량이다. 한가지 양태에서, 17-AAG 또는 17-AAG의 전구약물의 치료학적 유효량은, 17-AAG의 Vss가 전술한 범위가 되게 하고 용량 당 17-AAG의 AUCtotal이 약 2,300 내지 약 19,000ng/mL*h의 범위가 되게 하는 용량이다.
한가지 양태에서, 17-AAG, 17-AG, 또는 17-AAG나 17-AG 중 하나의 전구약물, 및 프로테아좀 억제제를 분리된 약제학적 제형으로 각각 투여한다. 다른 양태에서, 17-AAG, 17-AG, 또는 17-AAG나 17-AG 중 하나의 전구약물, 및 프로테아좀 억제제를 동일한 약제학적 제형으로 투여한다. 약제학적 제형은 각각 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 추가로 포함한다.
한가지 양태에서, 프로테아좀 억제제는 보르테조밉이다. 한가지 양태에서, 17-AAG, 17-AG, 또는 17-AAG나 17-AG 중 하나의 전구약물의 각각의 용량을 90 또는 120분에 걸쳐 주입으로 투여하고, 보르테조밉의 각각의 용량을 3 내지 5초의 빠른 정맥내 일시 주사로 투여한다. 한가지 양태에서, 보르테조밉의 각각의 용량을 17- AAG, 17-AG, 또는 17-AAG나 17-AG 중 하나의 전구약물의 각각의 투여 전에 투여한다. 한가지 양태에서, 상기 방법은 MM이 있는 환자에 대한 2주 이상의 기간에 걸친 보르테조밉의 다중 용량의 투여를 포함하고, 이때 각각의 용량은 보르테조밉의 1mg/m2 이상 또는 약 1mg/m2 내지 약 1.3mg/m2의 범위이다.
한가지 양태에서, 상기 방법은 MM이 있는 피험자에 대한 2주 이상의 기간에 걸친 보르테조밉 및 17-AAG, 17-AG, 또는 17-AAG나 17-AG 중 하나의 전구약물의 다중 용량의 투여를 포함하고, 이때 보르테조밉의 각각의 용량은 보르테조밉의 1mg/m2 이상 또는 약 1 내지 약 1.3mg/m2의 범위이고, 17-AAG의 각각의 용량은 100mg/m2 이상의 17-AAG (또는 등량의 17-AG, 또는 17-AAG나 17-AG 중 하나의 전구약물) 또는 약 100 내지 약 340mg/m2의 범위의 17-AAG (또는 등량의 17-AG, 또는 17-AAG나 17-AG 중 하나의 전구약물)이다. 바람직한 양태에서, 상기 방법은 MM이 있는 피험자에게 2주 이상의 기간에 걸쳐 보르테조밉 및 17-AAG, 17-AG, 또는 17-AAG나 17-AG 중 하나의 전구약물의 다중 용량을 투여함을 포함하고, 이때 보르테조밉의 각각의 용량은 1mg/m2 이상 또는 약 1 내지 약 1.3mg/m2의 범위이고, 17-AAG, 17-AG, 또는 17-AAG나 17-AG 중 하나의 전구약물의 각각의 용량은 150mg/m2 이상의 17-AAG (또는 등량의 17-AG, 또는 17-AAG나 17-AG 중 하나의 전구약물) 또는 약 150 내지 약 340mg/m2의 범위의 17-AAG (또는 등량의 17-AG, 또는 17-AAG나 17-AG 중 하나의 전 구약물)이다.
도 1은 용량 수준 1 (0.7mg/m2 보르테조밉 및 100mg/m2 17-AAG)에 대한 17-AAG 및 17-AG의 혈장 농도 대 시간을 나타내며, 평균 및 표준 편차(SD)는 1일차와 11일차를 합한 것에 대한 것이다.
도 2는 용량 수준 2 (1.0mg/m2 보르테조밉 및 100mg/m2 17-AAG)에 대한 17-AAG 및 17-AG의 혈장 농도 대 시간을 나타내며, 평균 및 SD는 1일차와 11일차를 합한 것에 대한 것이다.
도 3은 용량 수준 3 (1.0mg/m2 보르테조밉 및 150mg/m2 17-AAG)에 대한 17-AAG 및 17-AG의 혈장 농도 대 시간을 나타내며, 평균 및 SD는 1일차와 11일차를 합한 것에 대한 것이다.
도 4는 용량 수준 4 (1.3mg/m2 보르테조밉 및 150mg/m2 17-AAG)에 대한 17-AAG 및 17-AG의 혈장 농도 대 시간을 나타내며, 평균 및 SD는 1일차와 11일차를 합한 것에 대한 것이다.
도 5는 개개의 환자에 대한 17-AAG 및 17-AG의 AUCtotal을 나타낸다.
도 6은 개개의 환자에 대한 총 노출(AUCtotal(17-AAG)와 AUCtotal(17-AG)의 합계)을 나타낸다.
도 7은 1명의 환자(201번 환자)에서의 혈청 M-스파이크, 총 IgA 및 소변 M-단백질의 감소 백분율을 나타낸다.
도 8은 1명의 환자(204번 환자)에서의 혈청 M-스파이크 및 총 IgG의 감소 백분율을 나타낸다.
도 9는 1명의 환자(307번 환자)에서의 혈청 M-스파이크의 감소 백분율을 나타낸다.
도 10은 1명의 환자(308번 환자)에서의 혈청 M-스파이크 및 소변 M-단백질의 감소 백분율을 나타낸다.
도 11은 0.7mg/m2 보르테조밉 및 100mg/m2 17-AAG; 1.0mg/m2 보르테조밉 및 100mg/m2 17-AAG; 1.0mg/m2 보르테조밉 및 150mg/m2 17-AAG; 및 1.3mg/m2 보르테조밉 및 150mg/m2 17-AAG의 투여 후 20S 프로테아좀 활성의 감소 백분율을 나타낸다 (제1 치료 주기, 11일차).
도 12A 및 12B는 17-AAG의 4회 주입 후 CD138+ 골수종 세포에서 아폽토시스의 유도 및 AKT 수준의 감소를 나타낸다.
정의
본 발명의 이해 및 실시를 돕기 위하여, 본원에서 사용된 특정 용어에 대한 정의를 아래에 제시한다.
본 발명을 기술함에 있어서, 17-AAG의 농도는 17-AAG의 전구약물의 몰당량 농도를 포함하는 것으로 정의한다.
본 발명을 기술함에 있어서, 17-AG의 농도는 17-AG의 전구약물의 몰당량 농도를 포함하는 것으로 정의한다.
"역효과"는 NCI(National Cancer Institute)(2003)에서 정의한 바와 같다.
"용량 제한 독성"(DLT)은 NCI(National Cancer Institute)(2003)을 참조하여, 임의의 하기 임상 독성으로 정의한다. 혈액학적 독성에는 다음이 포함된다: (1) 연속적으로 5일 이상 동안 4급 호중구 감소증(절대 호중구 수(ANC) < 0.5 x 109/L), 또는 발열성 호중구 감소증(ANC < 1.0 x 109/L, 발열 ≥ 38.5℃), (2) 4급 혈소판 감소증(혈소판 < 25.0 x 109/L 또는 혈소판 수혈이 필요한 출혈 에피소드), 및/또는 4급 빈혈증(헤모글로빈 < 6.5g/dl). 비혈액학적 독성에는 다음이 포함된다: (1) 임의의 3급 이상의 비혈액학적 독성(3급 주사 부위 반응, 탈모증, 식욕부진, 피로는 제외됨), (2) 최대한의 의료적 개입 및/또는 예방의 사용에도 불구하고 3급 이상의 오심, 설사 및/또는 구토, 및/또는 (3) 약물 관련 독성으로부터의 회복 지연으로 인한 4주 이상의 치료 지연.
"완전 반응(CR)"은 혈청 및 소변 둘다에서 6주 이상 동안 유지되는 음성 면역고정("IF")을 기준으로 정의된다. 5% 미만의 형질세포를 함유하는 골수 흡인액("BMA")을 사용하여 CR을 확인할 수 있다. 천자(trephine) 생검을 수행하고, 그 결과 5% 미만의 형질세포가 나타난다. 비분비성 골수종에서는, 6주 간격 후 골수 생검을 반복하여 CR을 확인한다. 연조직 형질세포종의 소멸과 함께, 용해성 병변의 크기 또는 수의 증가가 일어나지 않아야 한다(압박 골절의 발생은 반응을 배제하지 않는다).
"KPS 수행능력 상태"는 표 1에 정의된 바와 같고, 또한 ECOG 척도에 대한 비교도 제시한다.
KPS 수행능력 상태
카르노프스키 척도 ECOG 척도
정상, 증상호소 없음 100 모든 활동 가능, 제한없이 모든 질병전 행동을 수행할 수 있음 0
정상적인 활동을 수행할 수 있음, 질환의 경미한 징후 또는 증상 90
노력하면 정상적인 활동 가능 80 격렬한 신체 활동에 제한이 있지만 보행가능하며 가벼운 일 또는 앉아서 하는 일을 수행할 수 있음(예: 사무 또는 가벼운 집안일) 1
정상적인 활동을 수행하거나 활동적인 일을 수행할 수 없음; 자가간호 70
경우에 따라 보조가 필요하지만 자신이 필요한 것을 대부분 처리할 수 있음 60 보행가능하며 모든 자가간호를 할 수 있지만 어떤 작업활동도 수행할 수 없음; 깨어있는 시간의 50% 이상 2
상당한 보조 및 빈번한 의료적 도움이 필요함 50
장애; 특수한 의료적 도움 및 보조가 필요함 40 제한된 자가간호만 할 수 있음, 깨어있는 시간의 50% 이상 병상에 누워있거나 의자에 앉아있음 3
심각한 장애; 사망이 임박하지 않았더라도 입원이 지시됨 30
병이 매우 심함; 입원한 상태이며 병이 진행중임 20 완전한 장애; 어떤 자가간호도 수행할 수 없음; 전적으로 침상에 누워있거나 의자에 앉아있음 4
빈사 상태; 치명적인 과정이 빠르게 진행됨 10
사망 0
"최소 반응"은 다음 중 하나 이상으로 정의한다: 혈청 M-단백질이 25 내지 49% 감소함(6주 이상 동안 유지됨); 소변을 통한 경쇄 배출이 50 내지 89% 감소하지만 여전히 200mg/24시간을 초과함(6주 이상 동안 유지됨); 비분비성 골수종만 있는 환자의 경우, 생검을 수행하면, BMA 또는 골 천자 생검에서 형질세포가 25 내지 49% 감소함(6주 이상 동안 유지됨); 연조직 형질세포종의 크기가 25 내지 49% 감소함(방사선촬영 또는 임상 검사에 따름); 및 용해성 병변의 크기 또는 수가 증가하지 않음(압박 골절의 발생은 반응을 배제하지 않음) [참조: Blade et al., 1998].
"변화 없음"은 최소 반응 또는 진행성 질환의 기준을 충족시키지 못하는 것으로 정의한다[참조: Blade et al., 1998].
"부분 반응(PR)"은 통상의 전기영동은 음성이지만 IF를 수행하지 않은 환자를 포함하여, CR에 대한 기준의 전부는 아니지만 일부가 충족된 환자에서 나타나는 것으로 정의한다[참조: Blade et al. 1998].
"정체기"는 최소 3개월 동안 안정한 파라단백질 수준에 따라 정의한다. 정체는 반응을 평가하는 경우 25% 이내의 값이 관찰되는 것을 필요로 할 것이고, 25%를 넘는 상승은 질병 진행에 대한 기준 중 하나이다[참조: Blade et al., 1998].
CR을 나타내지 않는 환자의 경우, "질병의 진행"은 부분 완화 또는 정체기에 있는 환자에서 질병 활성의 한정적인 증가로 정의되고, 반면에 재발(relapse)이라는 용어는 이전에 CR을 나타냈던 환자에서 분명한 질병이 다시 발생하는 것에 대해 적용된다[참조: Blade et al. 1998].
"불응성 암"은 이전에 하나 이상의 치료에 반응하지 않았던 암을 의미한다.
"재발"은 이전에 하나 이상의 치료를 받고 개선 기간이 지난 후 암의 징후 및 증상이 다시 나타나는 것을 의미한다. "CR로부터의 재발"은 다음 중 하나 이상으로 정의한다: IF 또는 통상의 전기영동 상에서 혈청 또는 소변 파라단백질이 다시 나타남(하나 이상의 추가적인 검사에 의해 확인하고 올리고클로날 재구성을 배제함); BMA 또는 천자 골 생검에서 5% 이상의 형질세포; 새로운 용해성 골 병변 또는 연조직 형질세포종이 발생하거나 잔여 골 병변의 크기가 한정적으로 증가함(압박 골절의 발생은 연속 반응을 배제하지 않으며 진행을 나타내지 않을 수 있음); 및 다른 원인에 기인하지 않는 고칼슘혈증(11.5mg/dL 이상의 교정 혈청 칼슘)의 발생.
"치료학적 유효량"은, 달리 나타내지 않으면, 원하는 치료 결과를 달성하기 위하여 투여하는데 필요한 약물의 양을 의미한다.
양태
본 발명은 17-AAG 또는 17-AG, 및 17-AAG 또는 17-AG의 생체내 형성을 통하여 항암효과를 내는 전구약물을 사용하여 MM을 치료하는 중요한 새로운 방법을 제공한다. 본 발명은 17-AAG를 조제 및 투여하여, 감당하기 힘든 독성을 일으킬 수 있는 혈중 농도에 도달하지 않으면서, AUCtotal, Cmax, 최종 t½, 제거율, 분포 용적 및/또는 Vss로서 표현되는, 17-AAG 또는 이의 주요 대사산물인 17-AG의 치료학적 유효 혈중 농도 (또는 세포 분석에서 이들 잔기가 대등하므로, 17-AAG와 17-AG를 합한 혈중 농도)를 달성 및 유지하는 새로운 방법의 발견으로부터 일부 기인하였다.
한가지 양태에서, 본 발명의 방법은 3주의 기간의 기간에 걸쳐, 17-AAG 또는 17-AAG의 전구약물의 다중 용량 및 프로테아좀 억제제의 다중 용량을 투여함을 포함한다. 총칭하여, 이러한 3주 기간에 걸친 투여를 주기라고 한다. 수회의 치료 주기로 환자를 치료할 수도 있다. 본원에서 기술된 치료학적 유효량이 달성되는 한, 상이한 주기(예: 본원에서 구체적으로 기술된 것보다 지속기간이 더 길거나 짧은 주기 또는 더 많거나 적은 용량을 포함하는 주기)를 사용하여 본 발명을 실시할 수 있다. 한가지 양태에서, 각각의 투여 사이에 3 내지 4일의 기간을 두고, 주기 당 4회 투여한다. 다른 양태에서, 3주 주기 중 처음 2주 동안에 주 당 2회 투여하여, 주기 당 4회 투여한다.
한가지 양태에서, MM이 있는 환자에게 3주 이상의 기간에 걸쳐, 프로테아좀 억제제와 함께 (적어도 1주 내에 서로 분리 투여하는 것을 포함함) 17-AAG, 또는 17-AAG나 17-AG의 전구약물의 다중 용량의 투여로써 치료학적 유효량을 달성하고, 이때 이러한 다중 용량으로 용량 당 17-AAG에 대한 AUCtotal이 2,300 이상이 되지만 19,000ng/mL*h를 초과하지 않는다. 한가지 양태에서, 각각의 투여 간에 3 내지 4일의 기간을 두고, 각각의 용량을 100 또는 150mg/m2 이상으로 하여, 주기 당 4회 투여한다. 다른 양태에서, 3주 주기 중 처음 2주 동안 주 당 2회 투여하여, 주기 당 4회 투여한다.
생체내에서 17-AAG 또는 17-AG로 전환되는 17-AAG 또는 17-AG 이외의 화합물(전구약물)을 투여할 수 있다. 전구약물의 한가지 유형은 벤조퀴논 환이 하이드로퀴논 환으로 환원되지만, 피험자에서 다시 벤조퀴논 환으로 대사되는 것이다. 17-AAG 전구약물의 특정한 예로 17-알릴아미노-18,21-디하이드로-17-데메톡시겔다나마이신이 있다[참조: Adams et al., 2005]. 그러므로 본 발명의 방법에는, 한가지 양태에서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에서 MM을 치료하는 방법이 포함되고, 이때 상기 방법은 MM이 있는 피험자에게 3주 이상의 기간에 걸친, 17-AAG 또는 17-AG, 또는 17-AAG나 17-AG의 전구약물의 다중 용량의 투여를 포함하며, 이때 이러한 다중 용량으로 용량 당 17-AG에 대한 AUCtotal이 5,000 이상이 되지만 18,000ng/mL*h를 초과하지 않는다. 한가지 양태에서, 각각의 투여 간에 3 내지 4일의 기간을 두고, 각각의 용량을 150mg/m2 이상으로 하여, 주기 당 4회 투여한다. 다른 양태에서, 3주 주기 중 처음 2주 동안 주 당 2회 투여하여, 주기 당 4회 투여한다.
따라서, 본 발명은 17-AAG의 전구약물의 용도를 본 발명의 범위 내에 포함하고, "투여"라는 용어는 이를 필요로 하는 피험자에게 투여한 후 생체내에서 17-AAG 또는 17-AG로 전환되는 화합물의 약제학적 등량을 사용하는 MM의 치료를 포함한다. 적당한 전구약물 유도체를 선택 및 제조하는 통상적인 방법은 문헌[참조: Wermuth, 2003]에 기술되어 있다.
프로테아좀 억제제는 프로테아좀에 의한 단백질 분해를 억제하는 임의의 화합물이고, 이는 17-AAG, 17-AG, 또는 17-AAG나 17-AG 중 하나의 임의의 전구약물과 함께, MM을 겪고 있는 피험자를 치료하는데 있어서 효능이 있거나 보르테조밉과 실질적으로 유사한 메커니즘에 의해서 치료 작용을 나타낸다. 한가지 양태에서, 프로테아좀 억제제는 항신생물제이고 포유류 세포에 있는 26S 프로테아좀의 키모트립신-유사 활성의 가역적 억제제이다. 프로테아좀 억제제는 천연물 또는 합성물일 수 있다. 적당한 천연 프로테아좀 억제제에는 락타시스틴, 에폭시케톤 및 TMC-95 사이클릭 펩티드가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 에폭시케톤의 예에는 에폭소마이신 및 에폰마이신이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 적당한 합성 프로테아좀 억제제에는 펩티드 알데히드 및 펩티드 비닐 설폰이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 펩티드 알데히드의 예에는 Z-Leu-Leu-Leu-al(MG132), Z-Ile-Glu(Obut)-Ala-Leu-al(PSI) 및 Ac-Leu-Leu-Nle-al(ALLN)이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다[참조: Kisselev and Goldberg (2001) 및 Richardson et al. (2003b)]. 프로테아좀 억제제의 예에는 PS-519[참조: Shah et al. (2002)], NPI-0052[참조: Cusack et al. (2005)], ZL3VS[참조: Kadlcikova et al. (2004)], AdaAhx3L3VS[참조: Kadlcikova et al. (2004)], 에프라펩틴[참조: Abrahams, et al. (1996)]이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 한가지 양태에서, 펩티드 알데히드에 있는 알데히드 그룹이 보론산으로 치환되어 펩티드 보로네이트를 형성한다. 한가지 양태에서, 펩티드 보로네이트는 디펩티드 보론산이고, 바람직하게는 보르테조밉이다.
보르테조밉은 포유류 세포에 있는 26S 프로테아좀의 키모트립신-유사 활성의 가역적 억제제인 항신생물성 변형된 디펩티딜 보론산이다. 보르테조밉의 제조, 사용 및 이의 적당한 약제학적 제형 및 투여 수단은 문헌[참조: Adams et al. (1998, 2000, 2001, 2003 및 2004) 및 Gupta (2004)]에 제시되어 있다. 보르테조밉은 상표명 벨케이드(Velcade)®[판매원: Millennium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA]로 시판되고 있으며, 이전에 한번 이상 치료를 받고 그 후 질병 진행이 나타난 MM 환자의 치료용으로 승인되었다. 보르테조밉을 포함하는 약제학적 제형은 약 0.9% 식염수 및 1.0mg/mL 만니톨을 포함할 수 있다. 보르테조밉의 1회 투여량은 약 0.7 이상 내지 약 1.3 mg/m2일 수 있다. 보르테조밉은 주사에 의해 투여할 수 있고, 직접 주사 또는 정맥내 주입에 의해 피험자에게 3 내지 5초 이내에 전체 용량을 주사한다.
치료를 필요로 하는 피험자는, 본 발명의 목적상, 통상적으로 MM을 겪고 있는 사람 환자이지만, 관심대상인 특정 포유류(예: 고양이, 소, 개, 말 등)의 경우, 단위 용량을 적당하게 조절하여 동등한 AUCtotal 또는 본원에서 기술된 다른 PK 및 PD 변수를 달성하여, 수의학적인 목적으로 본 발명의 방법을 실시할 수도 있다. 약학 분야의 숙련자는 본원에서 공개된 사람 치료법에 대한 용량 및 PK 변수로부터 관심대상인 종에 대한 적용가능한 전환 요인을 알거나 쉽게 결정할 수 있다. 그러나, 통상적으로, 상기 방법은 사람 피험자에게 이롭도록 실시될 것이고, 이러한 피험자는 통상적으로 다음 중 하나 이상을 포함하여, MM의 조직학적 증거를 일부 나타낼 것이다: 혈청 또는 소변 중의 M 스파이크, 30%를 초과하는 BM 형질세포종, 빈혈증, 신부전, 고칼슘혈증 및/또는 용해성 골 병변.
한가지 양태에서, 피험자는 듀리-샐먼(Durie-Salmon) 시스템 하에 제3기 MM으로 진단되고 다음 증상 중 하나 이상을 나타낸다: 헤모글로빈 수치 < 8.5g/dL, 혈청 칼슘 수치 > 12mg/dL, 진행된 용해성 골 병변(3 단계), 높은 M-성분 생성률(IgG 수치 > 7g/dL; IgA 수치 > 5g/dl; 벤스 존스 단백질 > 12g/24시간). 대안으로, 피험자는 국제 병기분류 체계(ISS; International Staging System) 시스템에 따라 제3기 MM으로 진단되고, β-2 마이크로글로불린의 혈장 농도가 5.5g/dL를 초과한다.
다른 양태에서, 피험자는 듀리-샐먼 시스템 하에 제2기 MM으로 진단되지만 제3기 MM이 없고 이들 증상 중 전부가 아닌 일부를 나타낸다: 헤모글로빈 수치 > 10g/dL, 혈청 칼슘 수치 ≤ 12mg/dL, 골 x-레이, 정상적인 골 구조(0 단계) 또는 오직 고립성 골 형질세포종, 낮은 M-성분 생성률(IgG 수치 < 5g/dL; IgA 수치 < 5g/dL). 대안으로, 피험자는 ISS 시스템 하에 제3기 MM이 아닌 제2기 MM으로 진단되고 β-2 마이크로글로불린의 혈장 농도가 3.3g/dL 미만이 아니고 알부민의 혈장 농도가 3.5g/dL 이상이 아니다.
다른 양태에서, 환자는 다음의 MM의 징후 또는 증상 중 하나 이상을 나타낼 것이다: 혈청 M 단백질 농도 상승(예: 3g/dL 초과) 및/또는 피험자로부터의 BM 샘플에서 10% 이상의 세포가 형질세포임. 다른 양태에서, 치료 전 환자의 카르노프스키 수행능력 상태(KPS)가 70% 이상이다. 다른 양상에서, 환자의 KPS가 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10% 이상이다. 한가지 양상에서, 환자의 ECOG가 0, 1, 2 또는 3 이상이다.
17-AAG, 17-AG, 또는 17-AAG나 17-AG 중 하나의 전구약물의 치료학적 유효량 및 프로테아좀 억제제의 치료학적 유효량은, 각각, 피험자에게 1회 치료 주기에 걸쳐 각각의 투여시 함께 투여되어 치료 결과를 초래하는 17-AAG, 17-AG, 또는 17-AAG나 17-AG 중 하나의 전구약물 및 프로테아좀 억제제의 양이다. 치료 결과는 암의 진행 또는 확산 속도가 얼마의 기간 동안 느려지거나 중단되는 것일 수 있다. 몇몇 환자에서, 치료 결과는 MM의 부분적 또는 완전한 제거일 수 있다. 몇몇 환자에서, 치료 결과는 1회의 치료 주기로 달성될 것이다. 다른 환자에서는, 치료 결과가 수회의 치료 주기 후에만 달성될 것이다. 하지만, 당업자가 인식하는 바와 같이, 임의의 항암 치료법으로 모든 MM 환자에서 치료 결과가 달성될 것이라는 보장이 있을 수 없다.
위에 언급한 바와 같이, 한가지 양태에서, 각각의 치료 주기는 3주이다. 다른 양태에서, 동등한 AUCtotal 또는 본원에서 기술된 다른 PK 및 PD 변수가 달성되는 한, 2 또는 4주(또는 1개월)와 같은, 다른 치료 주기를 사용할 수 있다. 각각의 주기에서 사용되는 단위 용량을 치료 주기 당 1회 이상 8회 이내로 투여한다. 통상적으로, 상기 용량을 치료 주기 당 2 내지 4회 투여한다. 한가지 양태에서, 상기 용량을 3주의 각각의 치료 주기 중 2주 동안 매주 2회 투여한다. 예를 들면, 최초 용량의 투여시 주기를 개시한 경우, 한가지 양태에서, 단위 용량을 치료 주기 중 처음 2주에 1회 또는 2회 투여하고 세번째 주 동안에는 투여하지 않는다. 한가지 양태에서, 상기 용량을 각각의 치료 주기 중 1, 4, 8 및 11일차에 투여한다(최초 용량을 투여한 날이 1일차 임).
17-AAG의 각각의 단위 용량은 최대 내성 용량("MTD") 이하의 용량이고, 이는 치료법을 받고 있는 6명의 피험자 중 1명 이하가 지지 간호를 따르지 않는 혈액학적 또는 비혈액학적 독성을 경험하는 최대 용량으로 정의할 수 있다. 바람직하게는, 투여되는 17-AAG의 양은 MTD 이하이다. 바람직하게는, 투여되는 17-AAG의 양은 수용불가능하고/하거나 감당하기 힘든 혈액학적 또는 비혈액학적 독성을 일으키지 않는 양이다.
17-AAG 또는 17-AG 또는 둘 중 하나의 전구약물 단위 용량의 치료학적 유효량은, 본 발명에 따른 1회 이상의 투여 주기 후, 3주, 6주, 2개월, 6개월, 1년 또는 수년과 같은 최소한의 기간 동안, 완전 반응(CR), 부분 반응(PR), 최소 반응(MR), 불변(StD) 상태, 혈청 모노클로날 단백질(혈청 M 단백질)의 감소 또는 피험자의 BM에 있는 형질세포의 감소를 일으키는 양이다[참조: Blade et al., 1998]. 한가지 양태에서, 17-AAG를 투여하면 MM 환자에서 혈청 및/또는 소변 M 단백질의 감소, BM 형질세포종, 빈혈증의 완화, 신부전의 완화, 고칼슘혈증의 완화 및/또는 용해성 골 병변의 감소/완화가 일어난다. 한가지 양태에서, 몇몇 환자는 CR로부터 재발하지 않을 것이고 질병의 진행에 있어서 상당한 지연을 경험할 것이다.
단일 단위 용량 중 투여되는 17-AAG의 양은 용량 당 100 내지 340mg/m2의 범위일 수 있다. 17-AAG를 매 3주 중 2주 동안 매주 2회 투여하는 경우, 투여되는 17-AAG의 양은 용량 당 100 내지 340mg/m2의 범위이다. 바람직하게는, 투여되는 17-AAG의 양은 용량 당 150 내지 340mg/m2의 범위이다. 투여되는 17-AAG의 양은 또한 용량 당 220 내지 340mg/m2의 범위일 수 있다. 당업자는, 17-AAG 또는 17-AG 전구약물 또는 17-AG 그 자체의 단위 투여량이, 17-AAG에 대해 본원에서 제공된 용량 및 17-AAG 및 17-AG에 대해 제공된 PK 변수 및 전구약물 또는 17-AG의 분자량 및 상대적인 생체이용률로부터 계산될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 방법은 치료 주기 당 투여되는 17-AAG의 양으로 기술될 수도 있다. 주기 당 양은 통상적으로 400mg/m2 이상일 것이고, 보다 일반적으로는 600mg/m2 이상일 것이다. 통상적으로 주기 당 양은 880mg/m2 이상일 것이다. 다양한 양태에서, 투여되는 17-AAG의 양은 치료 주기 당 600 내지 1,360mg/m2; 치료 주기 당 880 내지 1,360mg/m2; 및 치료 주기 당 1,100 내지 1,360mg/m2 이상이다.
프로테아좀 억제제가 보르테조밉인 경우, 단일 용량 중 투여되는 양은 용량 당 0.7 내지 1.3mg/m2 범위일 수 있다. 단일 단위 용량 중 투여되는 양은 용량 당 0.7, 1.0 또는 1.7mg/m2일 수 있다. 보르테조밉이 매 3주 중 2주 동안 매주 2회 투여되는 경우, 투여되는 양은 용량 당 0.7 내지 1.3mg/m2 범위일 수 있다. 본 발명의 방법은 치료 주기 당 투여되는 보르테조밉의 양으로 기술될 수도 있다. 주기 당 양은 통상적으로 2.8 이상, 그리고 보다 일반적으로는 4.0mg/m2 이상일 것이다. 통상적으로 주기 당 양은 5.2mg/m2 이상일 것이다. 대안으로, 투여되는 보르테조밉의 양은 치료 주기 당 2.8 내지 5.2mg/m2 또는 치료 주기 당 4.0 내지 5.2mg/m2 이상이다.
위에 언급한 바와 같이, 단위 용량의 투여 빈도는 매주 1회 또는 매주 2회이다. 본 발명의 방법의 한가지 양태에서, 약제학적 제형을 매 3 또는 4주 마다 2주 동안 매주 2회 정맥내로 투여한다. 한가지 양태에서, 환자에게 예비치료 약제를 투여하여 치료 관련 독성을 예방하거나 개선시킨다. 예비치료 약제의 예는 하기 실시예에 기술되어 있다. 본 발명의 방법의 한가지 양태에서, 17-AAG 또는 17-AG 또는 둘 중 하나의 전구약물을 각각의 주기의 1, 4, 8 및 11일차에 투여하고, 주기는 3주이다. 17-AAG를 통상적으로 적어도 30, 60, 90 또는 120분 동안 주입하여, 정맥내 주입에 의해서 투여할 것이다. 체표면적(BSA)이 2.4m2 이상인 환자의 경우, 2.4m2의 최대 BSA를 사용하여 본원에서 제공된 방법에 따라 투여량을 계산할 수 있다.
본 발명의 방법의 사람 임상 시험에서, 치료받은 어떤 환자에서도 용량 제한 독성(DLT)에 도달하지 않으면서 다음의 투여 방법이 사용되었다: 3주 중 2주 동안 매주 2회(21일 주기로, 1, 4, 8 및 11일차에) 17-AAG의 단일 투여 당 275mg/m2.
위에 언급한 바와 같이, 17-AAG를 투여한 후, 그 자체가 본래 항암 활성을 갖는 주요 대사산물인 17-AG가 피험자에서 나타난다. 따라서 17-AAG 및 17-AG는, 각각 그리고 함께, 본 발명의 방법의 치료학적 이점의 원인이다. 17-AAG의 치료학적 유효량 및 투여 방법은 피험자에서 본원에서 기술된 바와 같은 17-AAG 및/또는 17-AG의 곡선 하 면적(AUCtotal)을 달성하는 양이다. 다양한 치료학적 유효량 및 투여 방법은 하기 실시예에 설명되어 있다. 본 발명에 의해 제공된 17-AAG 및/또는 17-AG의 치료학적 유효량 및 투여 방법은 최종 반감기(t½); 제거율(CL); 및/또는 제거기(elimination phase) 또는 정체 상태(steady state)에서의 분포 용적(Vz 및/또는 Vss)으로 기술될 수도 있다.
본 발명의 치료 방법으로부터의 치료학적 이점은 치료 개시로부터 3, 6, 12, 18 또는 24주 이후 반응하는 피험자에서 관찰될 수 있다. 한가지 양태에서, 치료로부터의 치료학적 이점은 환자의 혈청 단백질 및/또는 BUN 또는 혈청 칼슘의 감소이다. 다양한 양태에서, 감소는 25% 이상; 50% 내지 80% 이상; 90% 이상; 및 100%이다. 혈청 M 단백질의 감소는, 예를 들면, 혈청 단백질 전기영동 또는 면역고정 기술에 의해 측정될 수 있다. 감소 백분율은 치료 기간 후 측정하고 나서 치료 직전에 측정된 환자에서의 혈청 M 단백질, BUN 또는 칼슘의 농도와 비교한, 환자에서의 혈청 M 단백질, BUN 또는 칼슘의 농도이다. 혈청 단백질은 혈청 중 높은 농도로 존재하는 경우 피험자가 MM을 겪고 있다는 것을 나타내는 단백질이다. 이러한 혈청 단백질에는 혈청 M 단백질 (혈청 M 파라단백질로도 공지됨), β-2 마이크로글로불린, 경쇄 및 총 단백질이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명을 통해서 달성될 수 있는 다른 치료학적 이점에는 다음 중 하나 이상이 포함된다: BM 형질세포종의 감소, 빈혈증의 완화, 신부전의 완화, 고칼슘혈증의 완화 및/또는 용해성 골 병변의 감소/완화. 또다른 치료학적 이점은 환자의 KPS가 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상 또는 50% 이상 개선되는 것이다. 또다른 치료학적 이점은 환자의 ECOG가 1 이상, 2 이상 또는 3 이상 개선되는 것이다.
이상적으로는, 본 발명의 실시로, 감당하기 힘든 혈액학적 또는 비혈액학적 독성이 나타나지 않는다. 피해야 할 혈액학적 독성에는 4급 호중구 감소증, 4급 혈소판 감소증 및/또는 4급 빈혈증이 포함된다. 비혈액학적 독성에는 임의의 3급 이상의 비혈액학적 독성(3급 주사 부위 반응, 탈모증, 식욕부진 및/또는 피로는 제외됨), 3급 이상의 오심, 설사 및/또는 구토 (최대한의 의료적 개입 및/또는 예방에도 불구하고 일어남), 및/또는 약물 관련 독성으로부터의 회복 지연으로 인한 4주 이상의 치료 지연이 포함된다. 당업자는 암 환자에서 다양한 독성이 발생할 수 있다는 것을 인식할 것이다; 본 발명의 방법은 이러한 독성의 발생이 감소 또는 제거되는 이점을 제공한다.
약제학적 제형에 아나필락시스 반응을 일으킬 수 있는 추가적인 화합물(예: 크레모포(Cremophor)®)이 포함되는 경우, (a) 로라티딘 또는 디펜히드라민, (b) 파모티딘 및 (c) 메틸프레드니손 또는 덱사메타손과 같은 추가적인 약제를 투여하여 아나필락시스 반응을 예방하거나 감소시킬 수 있다.
본 발명은 또한, 다양한 양태에서, 프로테아좀 억제제 및 제3의 항암 화합물(예: 탈로미드(Thalomid)®, 아레디아(Aredia)®, 및 조메타(Zometa)® 또는 Revlimid®(레날리도마이드))과 함께, 17-AAG 또는 17-AG 또는 둘 중 하나의 전구약물을 투여함으로써 MM을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 항암 약물 또는 약제가, 당업계에서 현재 사용되는 단위 용량 및 투여 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명을 사용하여 이전에 1회 이상의 항암 치료 방법이 실패한 MM 환자, 즉, 불응성 또는 재발된 불응성 MM이 있는 환자를 치료할 수 있다. 이러한 종래의 항암 치료법에는 단일치료법(단일 약제 치료법) 또는 치료 및 항암제(화학치료법, 줄기 세포 이식, 탈로미드(Thalomid)®, 벨케이드(Velcade)® 및 레브리미드(Revlimid)®)의 병용 치료법이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 화학치료법에는 단독으로 또는 다른 약제(예: 사이클로포스파마이드 + 에토포사이드 또는 에토포사이드, 덱사메타손, 독소루비신의 배합물)와 함께 배합 멜팔란 및 프레드니손(MP), VAD 또는 알킬화제를 사용하는 치료가 포함된다.
본 발명의 실시에 있어서 이로울 수 있는 진단 및 실험 방법 및 검사는 당업자에게 익히 공지되어 있다[참조: Pagana and Pagana, Mosby's Manual of Diagnostic and Laboratory Tests, 2d Ed., Mosby-Year Book, 2002 및 Jacobs & DeMott Laboratory Test Handbook, 5th Ed., Jacobs et al. (eds), Lexi-Comp, Inc., 2001 (각각 본원에 참조로서 인용됨)]. 혈청 중 유리 카파 및 유리 람다 경쇄 농도는 Freelite™[판매원: The Binding Site Inc., Birmingham, United Kingdom]를 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서 유용한 약제학적 활성 성분("API", 17-AAG, 17-AG, 전구약물, 프로테아좀 억제제, 다른 항암 화합물 등)은, 적당한 고체 또는 액체 형태로, 경구 또는 정맥내 투여용으로 제형화될 수 있다[참조: Gennaro, ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 2003)(본원에 참조로서 인용됨)]. API는, 예를 들면, 장내 투여 또는 비경구 투여에 적당한 용액제, 에멀젼, 현탁액제, 또는 임의의 다른 형태용으로 무독성, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 혼합될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체에는 액화형으로 제제를 제조하는데 적당한 물 및 다른 담체가 포함된다. 그 외에, 보조적 안정화제, 증점제 및 착색제가 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 API는 마이크로캡슐제, 나노입자 또는 나노현탁액제로 제형화될 수 있다. 이러한 제형을 위한 일반적인 프로토콜은, 예를 들면, 문헌[참조: Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy by Max Donbrow, ed., CRC Press (1992)] 및 문헌[참조: Bosch et al. (1996), De Castro (1996) 및 Bagchi et al. (1997)]에 기술되어 있다. 용적에 대한 표면적의 비를 증가시킴으로써, 이러한 제형은 17-AAG 또는 다른 상대적으로 불용성인 API의 전달에 특히 적당하다.
17-AAG는 비타민 E 또는 이의 페길화된 유도체와 함께 에멀젼 중에 제형화될 수 있다. 이러한 부형제가 있는 제형에 대한 일반적인 접근법은 문헌[참조: Quay et al. (1998) 및 Lambert et al. (2000)]에 기술되어 있다. 17-AAG를 에탄올을 함유하는 수용액(바람직하게는 1% w/v 미만) 중에 용해시킬 수 있다. 비타민 E 또는 페길화된 비타민 E를 첨가한다. 이어서, 에탄올을 제거하여 프리에멀젼(pre-emulsion)을 형성하여 정맥내 또는 경구 투여용으로 제형화할 수 있다.
본 방법에 유용한 약제학적 제형을 제조하는 또다른 방법에는 리포좀 내에 17-AAG 또는 다른 API를 캡슐화하는 것이 포함된다. 약물 전달 비히클로서 리포좀을 형성하는 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다. 본 발명에 적용할 수 있는 적당한 프로토콜에는, 팩리탁셀에 관한 문헌[참조: Boni et al. (1997), Straubinder et al. (1995) 및 Rahman et al. (1995)] 및 에포틸론에 관한 문헌[참조: Sonntag et al. (2001)]에 기술된 프로토콜이 포함되며, 이에는 필요한 변경이 가해질 수 있다. 이러한 제형에 사용될 수 있는 다양한 지질 중, 포스파티딜콜린 및 폴리에틸렌글리콜-유도체화된 디스테아릴 포스파티딜-에탄올아민이 주목할 만하다.
담체 물질과 배합되어 단일 또는 단위 투여형을 생성할 수 있는 17-AAG 또는 다른 API의 양은 치료받는 피험자 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 정맥내 투여용 제형은 약 1mg/mL 내지 약 25mg/mL 범위의, 바람직하게는 약 5mg/mL의, 그리고 보다 바람직하게는 약 10mg/mL의 17-AAG의 양을 포함한다. 정맥내 제형은 통상적으로, 사용 전에 주사용수(WFI), 일반 식염수 또는 5% 덱스트로스 용액을 사용하여 약 2배 내지 약 30배 희석한다. 많은 경우에, 약 5 내지 약 10배 희석한다.
본 발명의 방법의 한가지 양태에서, 17-AAG를, (i) 에탄올인 제1의 성분; (ii) 폴리에톡실화된 피마자유인 제2의 성분; 및 (iii) 프로필렌 글리콜, PEG 300, PEG 400, 글리세롤 및 이의 배합물로부터 선택되는 제3의 성분을 포함하는 비히클 중에 용해된 17-AAG를 포함하는 약제학적 액체 제형으로 제형화한다[참조: Zhong et al. (2005)].
사용될 수 있는 17-AAG의 또다른 제형은 디메틸설폭사이드("DMSO") 및 계란 레시틴(계란 인지질)을 기제로 한 제형이다[참조: Tabibi et al. (2004)]. 하지만, DMSO의 특정 성질(냄새, 환자 부작용) 때문에, 이러한 제형은 본원에서 제시한 DMSO가 없는 제형보다 덜 바람직하다.
본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 17-AAG의 다른 제형은 문헌[참조: Ulm et al. (2003), Ulm et al. (2004), Mansfield et al. (2006), Desai et al. (2006) 및 Isaacs et al. (2006)]에 기술되어 있다.
또다른 양태에서, 투여 전에 멸균 WFI(USP)를 사용하여 약제학적 제형을 1:7로 희석할 수 있다(희석되지 않은 약물 제품 1부 대 멸균 WFI 6부). 통제된, 무균 상태 하에서 희석을 수행한다. 예로서 17-AAG를 사용하여, 희석된 최종 약물 제품 농도는 1.00mL 이상(예: 대략 1.43, 대략 2.00 또는 대략 10.00mg/mL)이다.
BSA 및 지정 용량에 따라, 17-AAG 또는 다른 API의 용량은, 상이한 용적의 약물 제품이 혼합 백에 첨가되는 것을 필요로 할 것이다. 오버필(overfill)을 계산하여 투여 세트에서의 손실을 계산하는데 사용할 수 있다. 바람직하게는, 희석된 약물 제품을 함유하는 약제학적 제형은 중성 pH이고, 용액은 대략 600mOsm로 고장액이다. 약제학적 제형은 빛을 차단하여 -20℃에서 보관할 수 있다. 혼합하기 전에 약물 제품을 실온이 되게 하고 나서, 서서히 뒤집음으로써 혼합한다. 희석 후, 약물 제품은 실온에서 최대 약 10시간 동안 안정해야 한다(1:7 희석시).
위에서 요약하고 상세히 기술한 본 발명을 다음의 실시예에서 설명한다.
실시예 1 - 보르테조밉과 함께 17- AAG 를 사용한 다발성 골수종 환자의 치료
본 발명의 방법을 개방-표지(open-label)된, 용량 상승 임상 시험에서 검사하였다. 3주간 계속되는 투여 주기의 1, 4, 8 및 11일차에, 보르테조밉과 함께 공동투여하면서, 60분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여하여 17-AAG의 MTD에 도달하도록 시험을 설계하였다. 본 시험의 용량-상승 요소는, 권장 용량의 대략 50%로 투여된 보르테조밉으로 시작하였으며, 17-AAG의 시작 용량은 이전의 제형(100mg/m2)을 사용하여 단일 약제 용량의 50%보다 약간 낮게 설정하였다. 이어서, 배합물에 대한 MTD를 확인할 수 있을 때까지 각 약제의 용량을 상승시켰다.
매 2회의 치료 주기 후(대략 6주 마다) 질병 반응 평가를 수행하였다. 표준 골수종 반응 평가 시스템에 따라서 만들어진 객관적인 종양 평가에 의해, 안정적이거나 반응하는 환자에서 항종양 효능을 측정하였다.
치료 시작 전 28일 내에 모든 기준선 영상화-기반 종양 평가를 실시하고 그 후에 6주 마다(대략 2회 주기 마다) 재평가하였다. 반응성 종양(CR 또는 PR)이 있는 모든 환자를 검사하여 반응이 처음 기록된 후 6주 후에 반응을 확인하였다. 사용된 반응 기준은 문헌[참조: Blade et al. (1998)]의 지침을 따랐다.
제1차 치료 주기 동안에만 약동학적(PK) 및 약력학적(PD) 샘플을 채취하였다. 약물과 관련된 심각한 이상 반응(SAE; Serious Adverse Event) 및/또는 4급 독성의 경우에는, 추가적인 PK 샘플을 채취하기로 하였다.
본 연구에 등록된 MM 환자는 이전에 항암 치료 방법이 2회 이상 실패한 환자였다. 등록 기준은 다음과 같았다: (1) 환자가 18세 이상임; (2) KPS 수행능력 상태가 70% 이상임; (3) MM의 조직학적 증거가 있고, 치료 개시 전 28일 내에 질병을 평가해야 했지만, 반드시 측정가능한 질병이 있는 것은 아님; (4) 임의의 이전의 화학치료법, 수술 또는 방사선치료법의 모든 이상 반응에 대하여, NCI CTCAE(v. 3.0) 2급 이하로 결정됨; 및 (5) 17-AAG 투여 10일 이내에 다음의 실험 결과를 나타냄: 헤모글로빈 ≥ 8g/dL, 절대 호중구 수 ≥ 1.5 x 109/L, 혈소판 수 ≥ 75 x 109/L, 혈청 빌리루빈 ≤ 2 x 정상 상한치(ULN), AST ≤ 2.5 ULN 및 혈청 크레아티닌 ≤ 2 x ULN.
표 1에 기술된 KPS 수행능력 상태 척도 및 기준에 따라 환자의 등급을 나누었다. 환자가 선재성 신경병증, 임신, 수유, 최근의 화학치료 등과 같은 사정이 있는 경우 연구에서 배제하였다. 등록 자격이 되려면, 환자는 또한 특정 혈액학적 상태를 충족시켜야 했다.
17-AAG는 혈장에서 단백질 결합성이 높다(사람 혈액을 사용한 시험관내 분석에서 대략 95%); 하지만, 약물과 결합하는 혈장 단백질 및 결합의 친화성은 알려져 있지 않다. 단백질 결합성이 높은 것으로 알려진 약제를 투여받고 있는 환자는 시 험에 등록된 동안에 정밀 임상 모니터를 받게 하였다. 시험관내 연구는 17-AAG의 대사에 사이토크롬 P450 효소가 관련되어 있음을 암시한다. 17-AAG, 및 사이토크롬 P450-3A4의 기질, 억제제 또는 유도인자인 약물을 사용한 공식적인 약물-약물 상호작용 연구는 수행된 적이 없었다. 17-AAG와 함께 임의의 약제를 동시에 사용하는 것에 대한 금기는 없지만, 17-AAG는 마찬가지로 단백질 결합성이 높은 약물(예: 와파린) 및 사이토크롬 P450-3A4의 기질, 억제제 또는 유도인자인 약물과 함께 조심하여 사용하였다. 본 시험에 등록된 가임 여성에서 호르몬 피임약을 사용하지 않았다. 연구의 전체 지속기간 동안에(제1차 투여 3주 전부터 치료 평가 종결시까지) 다른 어떤 연구용 약제도 허용되지 않았다.
PK 평가에는 다음의 검사가 포함되었다. 제1차 및 제4차 17-AAG 투여 후에만(1 및 11일차) 모체 화합물 및 이의 1차 대사산물의 혈장 농도를 측정하기 위한 혈액 샘플을 채취하였다. 채취한 PK 샘플의 총 수는 대략 전혈 115mL (7 내지 8 테이블스푼)이었다. 환자가 잠재적으로 약물과 관련된 SAE를 겪은 경우, 추가적인 PK 샘플을 채취하였다. 바늘을 여러번 찌르지 않도록 유치 도관(indwelling catheter)을 사용하여 주입 부위에 대해 반대쪽 팔에서 채혈을 하였다. 17-AAG 샘플의 경우, 항응고제로서 헤파린을 함유하는 진공 튜브 속에 5mL의 혈액을 넣었다. 혈액 튜브를 여러번 뒤집고 혈장이 분리되기 직전까지 튜브를 젖은 얼음(wet ice)에 두었다. 도관을 사용하여 채혈을 한 경우, 각각의 샘플을 채취하기 전에 도관에 있는 유체를 완전히 빼내고 폐기하였다. 채취하고 원심분리하는 동안 혈장 샘플을 젖은 얼음에 두었다. 혈장 샘플을 -70℃에서 냉동시키기 전에 2개의 냉동바 이알 속에 나누었다. 17-AAG 및 이의 1차 대사산물인 17-AG의 혈장 농도를 검증된 LC/MS 방법에 의해서 측정하였다[참조: Egorin et al., 1998].
PD 평가에는 다음의 검사가 포함되었다. (1) 임상적 상관관계: 관심대상인 특정 독성 (예: 중증도, 지속기간 및 가역성)의 발생률을 PK 변수 (예: 제거율, 노출, 제거 반감기, 최대 혈장 농도 및 목표 혈장 농도 초과 시간)와 비교하였다. 이들에는 간 독성 및 위장관 독성이 포함되었다. (2) 다발성 골수종 세포: (i) MM 세포에서의 IL-6R, 인슐린-유사 성장 인자 수용체-1(IGF-1R)의 표면 발현; (ii) MM 세포에서의 포스포-AKT, Akt, Hsp90 및 Hsp70의 총 발현; 및 (iii) 약물 민감성 대 내성에 대한 다른 잠재적 생체 마커를 동정하기 위한 유전자 발현 프로파일링. 기준선(제1차 연구 약물 투여 전 최대 3주 전까지), 17-AAG 및 보르테조밉의 제4차 주입(11일차) 후 3 내지 4시간 후, 그리고 치료 종결 후 (또는 진행성 질환일 때)에 수행된 골수(BM) 흡인액으로부터 MM 세포를 정제하였다. 자기 구슬(magnetic bead) 기술을 사용하여 CD138 발현에 의해 BM 흡인액으로부터 MM 세포를 정제하고, 유세포 측정 분석(flow cytometric analysis)에 의해 CD138+ MM 세포가 95% 초과임을 확인하였다. 유세포 측정 분석은 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC)-접합된 항-사람 IGF-1R 모노클로날 항체[판매원: R&D Systems, Minneapolis, MN]를 사용하여 IGF-1R 표면 발현을 평가한다. 면역블롯 분석으로 포스포-AKT, AKT, Hsp90 및 Hsp70의 총 농도를 평가하였다. (3) 말초 혈액 단핵 세포(PBMC): PBMC를 채취하고(치료 전 및 1 및 11일차에 보르테조밉 정맥내 일시 투여 후 4시간 후) 웨스턴 블롯을 통해서 나타난 Hsp70, Hsp90 등에서의 변화에 대해 검사하였다. PBMC 분리 를 위하여, 보존제 없는 헤파린 속에 혈액을 넣고 피콜-팩(Ficoll-Paque) 밀도 구배 원심분리에 의해 PBMC를 분리하였다. (4) 문헌[참조: Lightcap et al (2000)]의 방법에 따라, 프로테아좀 기능의 억제 백분율(20S 프로테아좀 활성의 측정에 의해 평가함)을 실시하였다. 주입 전, 1 및 11일차에 보르테조밉의 정맥내 일시 투여 후 1, 4 및 24시간 후에 전혈 용해물을 얻었다. (5) 혈장: 전혈(시점 당 8cc)을 EDTA-함유 튜브 속에 넣었다.
치료 종결 평가를 다음과 같이 실시하였다. 계획된 치료 기간은 24주 (8 주기)였다. 진행성 질환 또는 수용불가능한 치료-관련 독성의 부재 하에서 환자를 치료하였다. 연구 약물을 1회 이상 투여받고 임의의 이유로 인해(사망 제외) 치료를 중단한 모든 환자는 치료 종결 평가를 받게 하였다. 평가는 17-AAG를 마지막으로 투여받은 후 28일까지 실시하였고, 체중 및 바이탈 사인 측정, KPS 수행능력 상태의 기록, 혈액학, 응고 및 화학/전해질 측정, 소변검사, 환자의 현재 약물치료 및 진행중인 임상적 이상 반응(있는 경우)을 평가하는 신체 검사가 포함되었다. 이전의 평가를 투여중지 전 4주 이상 전에 한 경우에만 이때에 종양 평가(골수종 실험실 검사, 골수외 질환, BM 흡인액의 평가 및, 적당한 경우, 다른 방사선적 병기분류(radiographic staging))를 하였다.
보르테조밉(시중에서 구입)을 상승하는 용량(계산된 mg/m2)으로 3주 마다 2주 동안 매주 2회(1, 4, 8 및 11일차에) 신속한(3 내지 5초) 주사로 정맥내 투여하였다. 보르테조밉을 약품사용설명서(본원에 참조로서 인용됨)에 따라 투여하였다. 보르테조밉의 시작 용량은 0.7mg/m2였다; 관찰된 독성에 따라 용량을 상승시켰다. 이 집단에서 단일 약제 치료법에 대한 권장 용량(1.3mg/m2) 이상으로 용량을 상승시키지 않았다.
예비투약 후 상승하는 용량(계산된 mg/m2)으로 3주 마다 2주 동안 매주 2회(1, 4, 8 및 11일차에) 60분에 걸쳐 주입하여 17-AAG를 정맥내 투여하였다. 체표면적(BSA)이 2.4m2 이상인 환자의 경우, 2.4m2의 최대 BSA를 사용하여 투여량을 계산하였다.
17-AAG의 제조 및 투여는 다음과 같다. 17-AAG를 바이알에 10mg/mL의 농도로 30% 프로필렌 글리콜, 20% 크레모포(Cremophor)® EL 및 50% 에탄올 중에 용해시켰다. 약물제품은 20mm 피니시(finish)를 가진 20mL 1형 투명 유리 바이알로 구입할 수 있었다(바이알 당 200mg을 함유함). 바이알은 테플론으로 코팅된 회색의 20mm 혈청 마개 및 흰색의 20mm 플립-회백색 래커칠된 플립 뚜껑으로 봉해져 있었다. 투여 전에 멸균 WFI(USP)를 사용하여 희석하였다(희석되지 않은 약물 제품 1부 대 멸균 WFI 6부). 통제된, 무균 상태 하에서 희석을 수행하였다. 희석된 최종 약물 제품의 농도는 대략 1.43mg/mL였다. 진공 유리 용기 또는 적합한 비-PVC, 비-DEHP (디(2-에틸-헥실)프탈레이트) IV 혼합 백을 사용하여 17-AAG를 제조하였다. 두 시스템은 투여 세트를 함유하는 비-PVC, 비-DEHP 및 인라인 0.22㎛ 필터 또는 이러한 필터를 함유하는 연장 세트의 사용을 필요로 한다. 17-AAG의 빛 민감 성으로 인해, 빛을 차단하는 것이 권장된다.
유리로 된 수집 장치의 경우, 적합한 공급원의 예에는 박스터(Baxter) 2C1106 또는 0.22㎛ 공기 제거 필터가 있는 연장 세트를 구비한 동등한 IV 투여 세트(박스터 IC8363 또는 동등물)를 사용하는 박스터 1A8502 (또는 동등물)가 포함된다. 비-PVC, 비-DEHP 혼합 백의 경우, 적합한 혼합 백은 비어있거나 250cc WFI로 미리 채워져 있을 수 있다. 적합한 혼합 백의 예에는 엑셀(Excel)(250cc WFI; 폴리올레핀으로부터 제조됨)이 포함된다.
개개의 환자의 체표면적 및 지정 용량에 따라, 17-AAG의 용량은, 상이한 용적의 약물 제품이 혼합 백에 첨가되는 것을 필요로 하였다. 오버필을 계산하여 투여 세트에서의 임의의 손실을 계산하였다.
위에 언급한 바와 같이, 17-AAG를 매 3주 중 2주 동안 매주 2회 정맥내 투여하였다. 전달된 총 용량은 가장 가까운 밀리그램으로 반올림하였다.
예비투약 치료를 다음과 같이 실시하였다. 각각의 17-AAG의 주입 전에 모든 환자에게 예비투약하였다. 17-AAG를 사용한 치료 후 관찰된 잠재적인 크레모포(Cremophor)®-유도된 과민 반응의 과거 병력 및 과민 반응의 유형 및 중증도에 따라 각 환자에 대해 적당한 예비투약 처방을 사용하였다. 표준 예비투약 방법은 17-AAG의 주입 30분 전에 로라티딘 10mg 경구투여, 파모티딘 20mg 경구투여, 및 메틸프레드니솔론 40 내지 80mg 정맥내 투여 또는 덱사메타손 10 내지 20mg 정맥내 투여로 예비투약하는 것이었다. 항히스타민 및 코르티코스테로이드의 선택, 투여 경로, 17-AAG 주입 전 용량은 연구자의 재량사항이지만, 다른 크레모포(Cremophor) ®-함유 제품(예: 탁솔(Taxol)®, 팩리탁셀)에 대한 예방법과 유사하였다. 환자가 프레드니손을 동시에 투여받는 경우, 코르티코스테로이드의 용량을 낮추었다. 고용량 예비투약 방법은, 17-AAG의 주입 전 적어도 30분 전에, 디펜히드라민 50mg 정맥내 투여, 파모티딘 20mg 정맥내 투여, 및 메틸프레드니솔론 80mg 정맥내 투여 또는 덱사메타손 20mg 정맥내 투여(또는 주입 전 6 및 12 시간 전에 각각 10mg의 경구 용량으로 나누어)로 예비투약하는 것이었다. 항히스타민 및 코르티코스테로이드의 선택은 연구자의 재량사항이었다.
연구 약물의 용량 및 스케줄은 다음과 같았다. 3주 주기 중 1, 4, 8 및 11일차에 환자가 치료를 받았다. 치료는, 보르테조밉을 신속한(3 내지 5초) 정맥내 일시 투여로 투여한 후에 60분에 걸쳐 정맥내 주입(IV)을 통해서 17-AAG를 투여하는 것으로 이루어졌다. 고용량에서 투여 용적으로 인해 필요한 경우, 17-AAG의 주입을 90 또는 120분으로 연장하였다. 초기 투여의 경우, 연구에 참여하기 직전에 보르테조밉 치료법이 실패한 환자를 제외하고, 모든 환자에게 보르테조밉과 함께 17-AAG를 투여하였다.
초기 환자 코호트에게 0.7mg/m2의 용량으로 보르테조밉을 투여한 후, 100mg/m2의 용량으로 17-AAG를 정맥내 주입하였다(코호트 1). 다음과 같이 상승 스케줄에 따라 그 다음 환자 코호트를 등록하였다: 1.0mg/m2 용량의 보르테조밉 및 100mg/m2 용량의 17-AAG (코호트 2), 1.0mg/m2 용량의 보르테조밉 및 150mg/m2 용량 의 17-AAG (코호트 3), 1.3mg/m2 용량의 보르테조밉 및 150mg/m2 용량의 17-AAG (코호트 4), 1.3mg/m2 용량의 보르테조밉 및 220mg/m2 용량의 17-AAG (코호트 5), 1.3mg/m2 용량의 보르테조밉 및 275mg/m2 용량의 17-AAG (코호트 6), 및 1.3mg/m2 용량의 보르테조밉 및 340mg/m2 용량의 17-AAG (코호트 7).
각 코호트에 3명의 환자를 배정하였다. 용량 상승 결정에 대해 평가가능한 코호트에서 DLT가 관찰되지 않는 경우(본원에서 "평가가능"은 3주 기간 중 4회의 치료를 받았거나 약물 관련 독성으로 인해 투여를 중지한 것으로 정의함), 다음 용량 수준을 평가하였다. 1명 이상의 환자가 DLT를 겪는 경우, 코호트를 평가가능한 6명의 환자로 증가시켰다. 코호트에 속한 6명의 평가가능한 환자 중 2명 이상이 DLT를 겪는다면, MTD가 초과된 것이다; 모든 추가의 증가량은 이전의 용량 수준에서 였을 것이다. 6명의 환자 중 1명 이하가 DLT를 겪은 경우, 다음 용량 수준을 평가하였다. 일단 MTD가 정해진 후 환자를 추가로 등록하여 MTD 용량 수준에서 총 누적 환자가 12명에 도달하였다. 18명의 환자를 본 프로토콜에 따라 치료하였다.
18명의 환자 중, 9명은 남성이고 9명은 여성이었다. 이들의 중간 연령은 63세(44 내지 81세의 범위)였다. 이들의 아형은 72%가 IgG이고 28%가 IgA였다. KPS 중앙값은 90(70 내지 100의 범위)이었다. 이전의 화학치료법의 횟수는 4회(2 내지 16회의 범위)였다. 이전의 화학치료제에는 특히 보르테조밉, 탈리도마이드, VAD/VdD, 멜팔란 및 레날리도마이드가 포함되었다. 이전에 이식을 받은 환자의 수 는 12명(67%)이었다. 골수외 질환이 있는 환자의 수는 4명(22%)이었다. 기준선 β-2 마이크로글로불린의 중앙값은 3.7(1.4 내지 9.7의 범위)이었다. MM으로 진단된 후 시간의 중앙값은 61개월(14 내지 238개월의 범위)이었다.
매 3주 중 2주 동안 매주 2회(제1차 치료 주기의 1 및 11일차), 3명의 환자(코호트 1; 101번 내지 103번 환자)에게 먼저 0.7mg/m2의 보르테조밉을 투여(3 내지 5초의 신속한 정맥내 단시간 주사로 주입함)한 다음, 100mg/m2 용량의 17-AAG를 투여(1시간 정맥내 주입)하였다. 환자는 평균적으로 3.3회의 치료 주기를 마쳤다. 3명의 환자에서 모두 DLT가 관찰되지 않았다. 3명의 환자 중, 치료 후, 5회의 치료 주기를 마친 1명의 환자(이 용량 수준으로 치료받은 모든 환자 중 33%)에서 불변이 관찰되었고, 2명의 환자(이 용량 수준으로 치료받은 모든 환자 중 67%)에서 진행성 질환이 관찰되었다.
매 3주 중 2주 동안 매주 2회(제1차 치료 주기의 1 및 11일차), 3명의 환자(코호트 2; 201, 203 및 204번 환자)에게 먼저 1.0mg/m2의 보르테조밉을 투여(3 내지 5초의 신속한 정맥내 단시간 주사로 주입함)한 다음, 100mg/m2 용량의 17-AAG를 투여(1시간 정맥내 주입)하였다. 환자는 평균적으로 11.3회의 치료 주기를 마쳤다. 3명의 환자에서 모두 DLT가 관찰되지 않았다. 3명의 환자 중, 치료 후, 모든 3명의 환자(이 용량 수준으로 치료받은 모든 환자 중 100%)의 경우 MR이 나타났다. 3명 중 1명의 환자는 보르테조밉 무투약(naive) 환자였다. 2명의 환자는 9회 이상 의 치료 주기를 마쳤다. 1명의 환자는 이 용량 수준으로 9회의 치료 주기를 마치고 나서, 제10회 주기 동안 용량 수준 3으로 상승시켰으며 이때 MR이 관찰되었다. 이 환자는 13회 이상의 치료 주기를 마쳤다.
매 3주 중 2주 동안 매주 2회(제1차 치료 주기의 1 및 11일차), 8명의 환자(코호트 3; 301 내지 308번 환자)에게 먼저 1.0mg/m2의 보르테조밉을 투여(3 내지 5초의 신속한 정맥내 단시간 주사로 주입함)한 다음, 150mg/m2 용량의 17-AAG를 투여(1시간 정맥내 주입)하였다 (예외: 3명(303, 305 및 306번 환자)에게는 1.6 내지 2시간 동안 주입하였다). 환자는 평균적으로 4.3회의 치료 주기를 마쳤다(그리고 치료가 아직 진행중이다). 6.0회 이상의 치료 주기까지, 1명의 환자가 간에 1.4cm의 형질세포종, 간 및 심장에 아밀로이드증, 그리고 ALT/AST의 상승으로 4급 간 독성으로 확인되었다. 관계없는 원인(심장 아밀로이드증)으로 인해 1명이 사망하였다. 2명의 환자에서 nCR이 관찰되었다. 2명의 환자 중 1명은 보르테조밉 무투약 환자였다. 1명의 환자에서 MR이 관찰되었다. 2명의 환자에서 SD가 관찰되었다. 2명의 환자 중, 1명은 보르테조밉 무투약 환자였다. 1명의 환자에 PD가 있는 것으로 관찰되었다. 2명의 환자는 평가가능하지 않았다.
매 3주 중 2주 동안 매주 2회(제1차 치료 주기의 1 및 11일차), 4명의 환자(코호트 4; 401 내지 404번 환자)에게 먼저 1.3mg/m2의 보르테조밉을 투여(3 내지 5초의 신속한 정맥내 단시간 주사로 주입함)한 다음, 150mg/m2 용량의 17-AAG를 투 여(1시간 정맥내 주입)하였다. 환자는 평균적으로 4.5회의 치료 주기를 마쳤다(그리고 치료가 아직 진행중이다). 1명의 환자가 3급 췌장염으로 확인되었다(평가가 아직 진행중임). 3명의 환자에 MR이 있는 것으로 관찰되었다. 3명의 환자 중, 1명은 보르테조밉 무투약 환자였다.
이들 환자에서 관찰된 다른 약물 관련 독성에는 1 내지 2급 트랜스아미나제 상승, 오심, 피로, 설사, 빈혈증, 근육통, 발진 및 주입 반응 및 혈소판 감소증이 포함되었다.
PK 분석을 위하여 다음과 같이 채혈을 하여 혈장 약물 농도를 분석하였다: 투여 전, 내부 주입 30분간, 주입 종료(EOI) 직전, 주입 후 5, 15, 30분 및 1, 2, 4, 8 및 24시간 후. 모든 환자의 경우(301번 환자 제외) 4일차까지 모체 화합물 또는 대사산물 중 어느 것도 검출할 수 없었고 각 3주 주기의 11일차에 PK를 반복하였다.
혈장 프로파일에서 모체 약물(17-AAG)은 빠르게 제거되고 대사산물(17-AG)은 훨씬 더 느리게 제거되는 것이 밝혀졌다.
모든 6명의 코호트 1 및 2 환자에게 100mg/m2 17-AAG를 투여하였다. 6명의 환자 중 1명(103번 환자)의 72시간 샘플에서 10.2ng/mL로 대사산물이 검출되었다. 도 1 및 2는 이들 두가지 용량 수준에 대한 17-AAG 및 17-AG의 혈장 농도 프로파일을 보여준다.
주입 종료 후, 1일차 및 11일차 투여의 경우 17-AAG 및 17-AG의 혈장 프로파일이 유사하였다. 11일차에 주입 종료 샘플을 채취하지 않았다는 것을 사실이라고 하면, 곡선을 아마 구별할 수 없었을 것이다. 또한 11일차에 투여 전 혈장 중에 대사산물 농도가 있었다.
비구획 방법을 사용하여 혈장 농도 대 시간 결과를 분석하여, 키네티카(Kinetica) 버전 4.3 소프트웨어[판매원: Innaphase, Champs sur Marne, France]를 사용하여 17-AAG 및 17-AG의 약동학을 결정하였다. 표 2 (17-AAG) 및 3 (17-AG)에 평균 환자 결과 및 통계적 요약이 제시되어 있다.
Figure 112007085865946-PCT00002
Figure 112007085865946-PCT00003
Figure 112007085865946-PCT00004
Figure 112007085865946-PCT00005
Figure 112007085865946-PCT00006
Figure 112007085865946-PCT00007
표 2 및 3에 있는 데이터의 통계적 분석에서, 모체 약물인 17-AAG의 AUCtotal에 대한 17-AG의 AUCtotal의 평균 비가 82.5±90.5%인 것으로 나타났다. 평균 배합 노출(17-AAG + 17-AG)은 100mg/m2의 용량의 경우 7,513±3,891ng/mL*h였고, 150mg/m2의 용량의 경우 10,313±6,076ng/mL*h였다. 도 5에 대사산물 및 모체 약물에 대한 AUCtotal의 상대적인 값이 제시되어 있다. 도 6에 대사산물 및 모체 약물을 합한 총 노출이 제시되어 있다. 용량과 총 노출 간의 상관관계가 매우 강한 것은 아니었다(R2=0.682). 17-AAG의 경우 최종 제거 반감기는 2.43±0.9시간이었고 17-AG의 경우 6.52±1.74시간이었다. 17-AAG의 총 전신 제거율은 51.58±16.16L/h 또는 28.83±8.51L/h/m2이었다. 17-AAG에 대한 분포 용적은 Vz=174.88±68.2L 또는 98.05±36.41L/m2이고 Vss=153.44±62.3L 또는 85.25±31.60L/m2이었다.
처음의 4개의 용량 코호트에 대한 결과에 따라, 보르테조밉은 17-AAG의 대사에 대해 아무 영향이 없다.
약력학적 분석
프로테아좀 기능의 평가에서 주입 종료시에 검사한 4개의 용량 수준의 경우 37% 내지 50%의 감소가 나타났다 (도 11). 또한 형질세포(CD138+)에서 아폽토시스의 유도 및 AKT 수준의 감소가 관찰되었다 (도 12). AKT는 골수종 세포 성장 및 진행에 결정적인 Ras/Raf/MAPK 세포내 경로 상에서 골수종 세포에서 상향조절되는 시그날 전달 단백질이다. 상기 세포의 아폽토시스(프로그램화된 세포 사멸) 전에 비정상적인 미토콘드리아 전위가 관찰된다.
보르테조밉-무투약 및 보르테조밉-불응성 환자에서 항-골수종 활성이 관찰되었다. 201, 204, 307 및 308번 환자에서 혈청 및 소변 중 여러 단백질의 감소가 관찰되었다.
201번 환자는 이전에 VAD, 매주 멜팔란-코르티코스테로이드, 및 탈리도마이드(Thalidomide)®와 병용된 VAD 치료를 받았다. 모든 이러한 이전의 치료에 대해 질병 진행이 관찰되었다. 201번 환자는 9회의 치료 주기를 마친 결과, MR이 나타났다. 도 7 및 표 4에 혈청 M-스파이크, 총 IgA 및 소변 M-단백질의 감소가 제시되어 있다.
Figure 112007085865946-PCT00008
204번 환자는 이전에 MP 및 벨케이드/독실/탈리도마이드® 치료를 받았다. 204번 환자는 6회 이상의 치료 주기를 마친 결과, MR이 나타났다. 도 8 및 표 5에 204번 환자의 혈청 M-스파이크 및 총 IgG의 감소가 제시되어 있다.
Figure 112007085865946-PCT00009
307번 환자는 이전에 VAD, 에토포사이드/사이톡산, 인터페론, 탈리도마이드® 및 보르테조밉/독실/탈리도마이드® 치료를 받았다. 307번 환자는 8회 이상의 치료 주기를 마쳤다. 도 9에 307번 환자의 혈청 M-스파이크의 감소가 제시되어 있다. 307번 환자의 경우 치료 결과, nCR이 나타났다.
308번 환자는 이전에 덱사메타손 및 탈리도마이드®/덱사메타손 치료를 받았다. 308번 환자는 8회 이상의 치료 주기를 마쳤다. 도 10에 308번 환자의 혈청 M-스파이크 및 소변 M-단백질의 감소가 제시되어 있다. 308번 환자의 경우 치료 결과, nCR이 나타났다.
특정 양태를 참조하여 본 발명을 상세히 기술하였지만, 당업자는 변형물 및 개량물이 본 발명의 범위 및 취지 내에 있다는 것을 인식할 것이다. 지금까지 본 발명을 서면 기술 방식으로 기술하였지만, 당업자는 본 발명이 다양한 양태로 실시될 수 있고 전술한 기술이 설명 목적이며 다음의 청구항을 한정하는 것이 아니라는 것을 인식할 것이다.
참조문헌
Abrahams et al. (1996) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 93(18):9420-9424, "The structure of bovine F1-ATPase complexed with the peptide antibiotic efrepeption."
Adams et al . (1998) 미국특허 제5,780,454호
Adams et al . (2000) 미국특허 제6,083,903호
Adams et al . (2001) 미국특허 제6,297,217 B1호
Adams et al . (2003) 미국특허 제6,617,317 B1호
Adams et al . (2004) 미국특허 제6,747,150 B2호
Adams et al . (2005), 국제공개공보 제WO 2005/063714호
Bagatell et al . (2001) Clin . Cancer Res . 7:2076-2084, "Destabilization of Steroid Receptors by Heat Shock Protein 90-binding Drugs: A Ligand-Independent Approach to Hormonal Therapy of Breast Cancer."
Bagchi et al . (1997) 미국특허 제5,662,883호
Banerji et al . (2005) J. Clin . Oncol . 23(1):4152-4161, "Phase I Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Study of 17-Allylamino,17-Demethoxygeldanamycin in Patients with Advanced Malignancies."
Blade et al . (1998) Br . J. Haematol . 102(5):1115-23, "Criteria for Evaluating Disease Response and Progression in Patients with Multiple Myeloma Treated by High-dose Therapy and Haemopoietic Stem Cell Transplantation."
Boni et al . (1997) 미국특허 제5,683,715호
Bosch et al . (1996) 미국특허 제5,510,118호
Burger et al . (2004) Anti - Cancer Drugs 15 (4):377-387, "17-(Allylamino)-17-demethoxygeldanamycin activity in human melanoma models."
Chen et al . (2005) Cancer Chemother . Pharmacol . 55:237-243, "Population pharmacokinetic analysis of 17-(allylamino)-17-demethoxygeldanamycin (17AAG) in adult patients with advanced malignancies."
Cusack, et al. (2005) ASCO 2005 Gastrointestinal Cancer Symp ., Abstract No. 276, "NPI-0052, a novel orally administered marine product that promotes chemosensitivity in a colon cancer xenograft model via proteasome inhibition."
De Castro (1996) 미국특허 제5,534,270호
Desai et al . (2006) 국제공개공보 제WO 2006/034147 A2호
Egorin et al . (1998) Cancer Res . 58:2385-2396, "Metabolism of 17-(allylamino)-17-demethoxygeldanamycin (NSC 330507) by murine and human hepatic preparations."
Goetz et al . (2005) J. Clin . Oncol . 23(6):1078-1087, "Phase I trial of 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin in patients with advanced cancer."
Grem et al . (2005), J. Clin . Oncol . 23(9):1885-93, "Phase I and pharmacologic study of 17-(allylamino)-17-demethoxygeldanamycin in adult patients with solid tumors."
Gupta (2004) 미국특허 제6,713,446 B2호
Hideshima et al . (2001) Cancer Res . 61, 3071-6, "The Proteasome Inhibitor PS-341 Inhibits Growth, Induces Apoptosis, and Overcomes Drug Resistance in Human Multiple Myelome Cells."
Hostein et al . (2001) Cancer Res . 61:4003-4009, "Inhibition of Signal Transduction by the Hsp90 Inhibitor 17-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin Results in Cytostasis and Apoptosis"
Isaacs et al . (2006) PCT 출원 제PCT/US2006/007210호
Jiang and Shapiro. (2002) Proc . 93 rd Ann Meet Am Assoc Cancer Res . Abstract 1645, "17-AAG induces Rb-dependent G1 arrest in lung cancer cell lines."
Kadlcikova, et al . (2004) Intl . J. Exp . Pathol. 85(6):365-371, "Effects of proteasome inhibitors MG132, ZL3VS, and AdaAhx3L3VS on protein metabolism in septic rats."
Kisselev and Goldberg (2001) Chem . Biol. 8:739-758, "Proteasome inhibitors: from research tools to drug candidates."
Lambert et al . (2000) 국제공개공보 제WO 00/71163호
Lightcap et al . (2000) Clin . Chem . 46 (5), 673-683, "Proteasome Inhibition Measurements: Clinical Application."
Mansfield et al . (2006) 미국특허원 제2006/0067953 A1호
Mitsiades et al . (2001) Blood 98:795-804, "TRAIL/Apo2l ligand selectively induces apoptosis and overcomes drug resistance in multiple myeloma: therapeutic applications."
Mitsiades et al . (2003) Cancer Res . 63(20):6689-96, "Fluorescence Imaging of Multiple Myeloma Cells in a Clinically Relevant SCID/NOD in Vivo Model: Biologic and Clinical Implications."
Mitsiades et al . (2006) Blood 107 (3), 1092-1100, "Antimyeloma activity of heat shock protein-90 inhibition."
Munster et al . (2001) Proc . Am . Soc . Clin . Oncol . 20:Abstract 327, "Phase I Trial of 17-(allylamino)-17-Demethoxygeldanamycin (17-AAG) in Patients (Pts) with Advanced Solid Malignancies."
National Cancer Institute (2003) Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE).
Nguyen et al . (2000) Ann . Thorac . Surg . 70:1853-1860, "Modulation of metastasis phenotypes of non-small cell lung cancer cells by 17-allylamino 17-demethoxy geldanamycin."
Nimmanapalli et al . (2001) Cancer Res . 61:1799-1804, "Geldanamycin and Its Analogue 17-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin Lowers Bcr-Abl Levels and Induces Apoptosis and Differentiation of Bcr-Abl-positive Human Leukemic Blasts."
Quay et al . (1998), 국제공개공보 제WO 98/30205호
Rahman et al . (1995) 미국특허 제5,424,073호
Richardson et al . (2003a) N. Eng . J. Med . 348, 2609-17, "A Phase 2 Study of Bortezomib in Relapsed, Refractory Myeloma."
Richardson et al. (2003b) Cancer Control 10(5):361-369, "Bortezomib (PS-341): a novel, first-in-class proteasome inhibitor for the treatment of multiple myeloma and other cancers."
Sasaki et al . (1979), J. Antibiotics 32 (8), 849-851, "Growth inhibition of virus transformed cells in vitro and antitumor activity in vivo of geldanamycin and its derivatives."
Sasaki et al . (1981), 미국특허 제4,261,989호
Schnur (1995), 미국특허 제5,387,584호
Schnur et al . (1999), 미국특허 제5,932,566호
Schulte and Neckers. (1998) Cancer Chemother . Pharmacol . 42:273-279, "The benzoquinone ansamycin 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin binds to HSP90 and shares important biologic activities with geldanamycin."
Shah et al . (2002) Br . J. Clin . Pharmacol . 54(3):269-276, "Early clinical experience with the novel proteasome inhibitor PS-519."
Sonntag et al . (2001) 국제공개공보 제WO 01/10412 A1호
Straubinger et al . (1995) 미국특허 제5,415,869호
Tabibi et al . (2004) 미국특허 제6,682,758 B1호
Ulm et al . (2003) 국제공개공보 제WO 03/086381 A1호
Ulm et al . (2004) 국제공개공보 제WO 2004/082676 A1호
Wermuth (2003), "Designing Prodrugs and Bioprecursors," in Wermuth, ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed., pp. 561-586 (Academic Press 2003).
Zhong et al . (2005) 미국특허원 제2005/0256097 A1호

Claims (45)

  1. 다발성 골수종(MM)의 치료를 필요로 하는 피험자에게 17-알릴아미노-17-데메톡시-겔다나마이신(17-AAG) 또는 17-아미노겔다나마이신(17-AG) 또는 17-AAG나 17-AG 중 하나의 전구약물의 치료학적 유효량 및 프로테아좀 억제제의 치료학적 유효량을 투여하는 단계, 및 임의로 더 이상의 치료학적 이점을 얻을 수 없을 때까지 상기 단계를 반복하는 단계를 포함하여, 상기 피험자에서 다발성 골수종을 치료하는 방법.
  2. 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 피험자에게 2주 이상의 기간에 걸쳐 17-AAG 또는 17-AG 또는 둘 중 하나의 전구약물의 다중 용량을 투여하고, 프로테아좀 억제제의 다중 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 이때 상기 17-AAG, 17-AG 또는 전구약물 각각의 용량이 약 100 내지 약 340mg/m2의 범위의 17-AAG이거나 등량의 17-AG 또는 17-AAG 전구약물 또는 17-AG 전구약물이며, 상기 프로테아좀 억제제가 보르테조밉(bortezomib)이고 이의 각각의 용량이 약 1mg/m2 이상임을 특징으로 하는, 상기 피험자에서 MM을 치료하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 17-AAG의 각각의 용량이 약 150 내지 약 340mg/m2의 범위에 있거나 17-AG 또는 17-AAG나 17-AG의 전구약물의 등량인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 용량을 2주 이상 동안 매주 2회 투여하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 용량을 3주 기간 중 2주 이상 동안 매주 2회 투여하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 수회의 치료 주기로 피험자에게 투여하고, 이때 각각의 치료 주기가 상기 용량을 3주 기간 중 2주 이상 동안 매주 2회 투여하는 것을 포함하는 방법.
  7. 프로테아좀 억제제의 치료학적 유효량, 및 용량 당 17-AAG의 AUCtotal이 약 2,300 내지 약 19,000ng/mL*h의 범위가 되게 하는 17-AAG 또는 17-AAG의 전구약물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하여, MM의 치료를 필요로 하는 피험자에서 MM을 치료하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 17-AAG의 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 9,600ng/mL를 초과하지 않도록 하는 속도 및 빈도로 투여하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 17-AAG의 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 1,300ng/mL를 초과하 도록 하는 속도 및 빈도로 투여하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 17-AAG의 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 1,800ng/mL를 초과하도록 하는 속도 및 빈도로 투여하는 방법.
  11. 제7항에 있어서, 17-AAG의 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 1,300ng/mL를 초과하지만 9,600ng/mL를 초과하지 않도록 하는 속도 및 빈도로 투여하는 방법.
  12. 제7항에 있어서, 17-AAG의 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 1,800ng/mL를 초과하지만 9,600ng/mL를 초과하지 않도록 하는 속도 및 빈도로 투여하는 방법.
  13. 프로테아좀 억제제의 치료학적 유효량, 및 용량 당 17-AG의 AUCtotal이 약 800 내지 약 17,000ng/mL*h의 범위가 되게 하는 17-AG 또는 17-AG의 전구약물의 치료학적 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하여, MM의 치료를 필요로 하는 피험자에서 MM을 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 17-AG의 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 1,400ng/mL를 초과하지 않도록 하는 속도 및 빈도로 투여하는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 17-AG의 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 140ng/mL를 초과하도록 하는 속도 및 빈도로 투여하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 17-AG의 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 230ng/mL를 초과하도록 하는 속도 및 빈도로 투여하는 방법.
  17. 제13항에 있어서, 17-AG의 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 140ng/mL를 초과하지만 1,400ng/mL를 초과하지 않도록 하는 속도 및 빈도로 투여하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 17-AG의 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 230ng/mL를 초과하지만 1,400ng/mL를 초과하지 않도록 하는 속도 및 빈도로 투여하는 방법.
  19. 프로테아좀 억제제의 치료학적 유효량, 및 용량 당 17-AAG와 17-AG를 합한 AUCtotal이 약 3,500 내지 약 35,000ng/mL*h의 범위가 되게 하는 17-AAG, 17-AAG의 전구약물, 17-AG 또는 17-AG의 전구약물의 치료학적 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하여, MM의 치료를 필요로 하는 피험자에서 MM을 치료하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 17-AAG, 17-AAG의 전구약물, 17-AG 또는 17-AG의 전구약물 의 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 9,600ng/mL를 초과하지 않거나 17-AG의 Cmax가 1,400ng/mL를 초과하지 않도록 하는 속도 및 빈도로 투여하는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 17-AAG, 17-AAG의 전구약물, 17-AG 또는 17-AG의 전구약물의 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 1,300ng/mL를 초과하거나 17-AG의 Cmax가 140ng/mL를 초과하도록 하는 속도 및 빈도로 투여하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 1,800ng/mL를 초과하거나 17-AG의 Cmax가 230ng/mL를 초과하도록 하는 속도 및 빈도로 투여하는 방법.
  23. 제19항에 있어서, 17-AAG, 17-AAG의 전구약물, 17-AG 또는 17-AG의 전구약물의 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 1,300ng/mL를 초과하지만 9,600ng/mL를 초과하지 않거나 17-AG의 Cmax가 140ng/mL를 초과하지만 1,400ng/mL를 초과하지 않도록 하는 속도 및 빈도로 투여하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 용량을 17-AAG의 Cmax가 1,800ng/mL를 초과하지만 9,600ng/mL를 초과하지 않거나 17-AG의 Cmax가 230ng/mL를 초과하지만 1,400ng/mL를 초과하지 않도록 하는 속도 및 빈도로 투여하는 방법.
  25. 프로테아좀 억제제의 치료학적 유효량, 및 17-AAG의 최종 T½이 1.6 내지 5.6시간의 범위가 되게 하는 17-AAG 또는 17-AAG의 전구약물의 치료학적 유효량을 MM의 치료를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 피험자에서 MM을 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 17-AAG 또는 17-AAG의 전구약물의 상기 용량이 용량 당 17-AAG의 AUCtotal이 약 2,300 내지 약 19,000ng/mL*h의 범위가 되게 하는 방법.
  27. 프로테아좀 억제제의 치료학적 유효량, 및 17-AG의 최종 T½이 3.7 내지 9.1시간의 범위가 되게 하는 17-AG 또는 17-AG의 전구약물의 치료학적 유효량을 MM의 치료를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 피험자에서 MM을 치료하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 17-AG 또는 17-AG의 전구약물의 상기 용량이 용량 당 17-AG의 AUCtotal이 약 800 내지 약 17,000ng/mL*h의 범위가 되게 하는 방법.
  29. 프로테아좀 억제제의 치료학적 유효량, 및 17-AAG의 분포 용적 Vz가 56L 내지 250L의 범위가 되게 하는 17-AAG 또는 17-AAG의 전구약물의 치료학적 유효량을 MM의 치료를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 피험자에서 MM을 치료하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 17-AAG 또는 17-AAG의 전구약물의 상기 용량이 용량 당 17-AG의 AUCtotal이 약 2,300 내지 약 19,000ng/mL*h의 범위가 되게 하는 방법.
  31. 프로테아좀 억제제의 치료학적 유효량, 및 17-AAG의 제거율이 13 내지 85L/h의 범위가 되게 하는 17-AAG 또는 17-AAG의 전구약물의 치료학적 유효량을 MM의 치료를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 피험자에서 MM을 치료하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 17-AAG 또는 17-AAG의 전구약물의 상기 용량이 용량 당 17-AG의 AUCtotal이 약 2,300 내지 약 19,000ng/mL*h의 범위가 되게 하는 방법.
  33. 프로테아좀 억제제의 치료학적 유효량, 및 17-AAG의 분포 용적 Vss가 96 내지 250L의 범위가 되게 하는 17-AAG 또는 17-AAG의 전구약물의 치료학적 유효량을 MM의 치료를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 피험자에서 MM을 치료하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 17-AAG 또는 17-AAG의 전구약물의 상기 용량이 용량 당 17-AG의 AUCtotal이 약 2,300 내지 약 19,000ng/mL*h의 범위가 되게 하는 방법.
  35. 제2항에 있어서, 보르테조밉의 상기 각각의 용량이 약 1.0 내지 약 1.3mg/m2의 범위에 있는 방법.
  36. 제1항에 있어서, 프로테아좀 억제제가 펩티드 알데히드인 방법.
  37. 제1항에 있어서, 펩티드 알데히드가 펩티드 보로네이트인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 펩티드 보로네이트가 디펩티드 보론산인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 디펩티드 보론산이 보르테조밉인 방법.
  40. 제1항에 있어서, 투여 단계로 피험자의 말초 혈액 단핵 세포에서 HSP70이 유도되는 방법.
  41. 제40항에 있어서, HSP70의 유도가 투여 단계 후 1일 후에 관찰가능한 방법.
  42. 제1항에 있어서, 투여 단계로 피험자의 골수 흡인 세포(aspirate cell) 중에서 CD138+ 세포의 아폽토시스가 증가되는 방법.
  43. 제42항에 있어서, CD138+ 세포의 아폽토시스의 증가가 투여 단계 후 4시간 후에 관찰가능한 방법.
  44. 제1항에 있어서, 투여 단계로 피험자의 골수 흡인 세포 중 총 AKT가 감소되는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 총 AKT의 감소가 투여 단계 후 4시간 후에 관찰가능한 방법.
KR1020077027765A 2005-04-29 2006-04-26 프로테아좀 억제제와 함께 17-ａａｇ 또는 17-ａｇ 또는 둘중 하나의 전구약물을 사용하여 다발성 골수종을 치료하는방법 KR20080007642A (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67655605P 2005-04-29 2005-04-29
US60/676,556 2005-04-29
US68623205P 2005-05-31 2005-05-31
US60/686,232 2005-05-31
US74919005P 2005-12-09 2005-12-09
US60/749,190 2005-12-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080007642A true KR20080007642A (ko) 2008-01-22

Family

ID=37308288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077027765A KR20080007642A (ko) 2005-04-29 2006-04-26 프로테아좀 억제제와 함께 17-ａａｇ 또는 17-ａｇ 또는 둘중 하나의 전구약물을 사용하여 다발성 골수종을 치료하는방법

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20060252740A1 (ko)
EP (1) EP1874297A4 (ko)
JP (1) JP2008539273A (ko)
KR (1) KR20080007642A (ko)
AU (1) AU2006242446A1 (ko)
BR (1) BRPI0609861A2 (ko)
CA (1) CA2604424A1 (ko)
IL (1) IL186293A0 (ko)
MX (1) MX2007013499A (ko)
WO (1) WO2006119032A1 (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090197852A9 (en) * 2001-08-06 2009-08-06 Johnson Robert G Jr Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor
US6872715B2 (en) * 2001-08-06 2005-03-29 Kosan Biosciences, Inc. Benzoquinone ansamycins
US20050026893A1 (en) * 2003-05-30 2005-02-03 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with immunosuppressants
US20050020534A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites
US20050020556A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes
CN101175489A (zh) * 2005-04-29 2008-05-07 高山生物科学股份有限公司 用17-aag或17-ag或其前药治疗多发性骨髓瘤的方法
DE102006026464A1 (de) * 2006-06-01 2007-12-06 Virologik Gmbh Innovationszentrum Medizintechnik Und Pharma Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Virusinfektionen und / oder Tumorerkrankungen durch Inhibition der Proteinfaltung und des Proteinabbaus
PE20081506A1 (es) * 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina
EP2133094A4 (en) * 2007-03-05 2010-10-13 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
US8754094B2 (en) * 2007-08-15 2014-06-17 The Research Foundation Of State University Of New York Methods for heat shock protein dependent cancer treatment
WO2009026579A1 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Cornell Research Foundation, Inc. Proteasome inhibitors and their use in treating pathogen infection and cancer
US8672869B2 (en) * 2007-10-30 2014-03-18 Bellco S.R.L. Kit, system and method of treating myeloma patients
EA021331B1 (ru) * 2008-05-20 2015-05-29 Общество С Ограниченной Ответственностью "Инкурон" Индуцирование клеточной гибели путем ингибирования адаптивной реакции теплового шока
GEP201706703B (en) 2008-06-17 2017-07-25 Millennium Pharmaceuticals Inc (A Delaware Corporation) Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof
US20120142634A1 (en) * 2008-11-10 2012-06-07 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Method of Treating Cancer with a Combination of a Proteasome Inhibitor and Salubrinal
CN102458127B (zh) 2009-05-27 2014-08-27 赛福伦公司 用于治疗多发性骨髓瘤的联合治疗
MA39964A (fr) 2014-05-20 2015-11-26 Millennium Pharm Inc Inhibiteurs du protéasome contenant du bore destinés à être utilisés après une thérapie contre le cancer primaire
US20180172712A1 (en) * 2015-06-16 2018-06-21 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for assessing hydrogen peroxide accumulation in cells

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4261989A (en) * 1979-02-19 1981-04-14 Kaken Chemical Co. Ltd. Geldanamycin derivatives and antitumor drug
ES2148223T3 (es) * 1992-03-23 2000-10-16 Univ Georgetown Taxol encapsulado en liposomas y metodo para su uso.
US5387584A (en) * 1993-04-07 1995-02-07 Pfizer Inc. Bicyclic ansamycins
WO1994026254A1 (en) * 1993-05-17 1994-11-24 The Liposome Company, Inc. Incorporation of taxol into liposomes and gels
US5415869A (en) * 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
US5932566A (en) * 1994-06-16 1999-08-03 Pfizer Inc. Ansamycin derivatives as antioncogene and anticancer agents
US6083903A (en) * 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
US5662883A (en) * 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5534270A (en) * 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US6682758B1 (en) * 1998-12-22 2004-01-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water-insoluble drug delivery system
EP1355910B1 (en) * 2001-01-25 2011-03-09 The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Formulation of boronic acid compounds
MXPA03007856A (es) * 2001-03-30 2003-12-04 Us Health Derivado de geldanamicina y metodo de usarlo para tratar cancer.
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US6887993B1 (en) * 2003-11-12 2005-05-03 Kosan Biosciences, Inc. 11-O-methylgeldanamycin compounds
US20050256097A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Kosan Biosciences, Inc. Pharmaceutical solution formulations containing 17-AAG
US20060067953A1 (en) * 2004-09-29 2006-03-30 Conforma Therapeutics Corporation Oral pharmaceutical formulations and methods for producing and using same
CA2937005A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 President And Fellows Of Harvard College Treatment of protein degradation disorders

Also Published As

Publication number Publication date
MX2007013499A (es) 2008-01-24
EP1874297A1 (en) 2008-01-09
BRPI0609861A2 (pt) 2010-05-11
IL186293A0 (en) 2008-01-20
EP1874297A4 (en) 2009-04-22
JP2008539273A (ja) 2008-11-13
WO2006119032A1 (en) 2006-11-09
CA2604424A1 (en) 2006-11-09
AU2006242446A1 (en) 2006-11-09
US20060252740A1 (en) 2006-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080007642A (ko) 프로테아좀 억제제와 함께 17-ａａｇ 또는 17-ａｇ 또는 둘중 하나의 전구약물을 사용하여 다발성 골수종을 치료하는방법
US20220265824A1 (en) Hematologic cancer treatments
EP3154586B1 (en) Treating lymphomas
US8003105B2 (en) Method of treating cancer by co-administration of anticancer agents
US20090197852A9 (en) Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor
JP2023065427A (ja) 白金耐性癌の治療
US7691392B2 (en) Method of treating multiple myeloma using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either
EP0996461A1 (en) Method of inhibiting side effects of pharmaceutical compositions containing amphiphilic vehicles or drug carrier molecules
CN113939297A (zh) 用于治疗Notch活化的乳腺癌的双氟烷基-1,4-苯并二氮杂卓酮化合物
EP4353265A1 (en) Method for treating cancer through combination of cd47 inhibitor, immune checkpoint inhibitor, and standard therapy
JP2016515625A (ja) 増殖性疾患を治療するための併用療法
WO2022242763A1 (zh) 一种偶联抗体脂质体
KR20180006417A (ko) 카바지탁셀 및 암 치료에 대한 그의 용도
WO2023230554A1 (en) Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer
MX2008005467A (en) Method of treating breast cancer using 17-aag or 17-ag or a prodrug of either in combination with a her2 inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid