KR20180006417A - 카바지탁셀 및 암 치료에 대한 그의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 간 손상이 있는 환자에서 암의 치료시 의약으로서의 그의 용도를 위한, 염기 형태 또는 수화물 또는 용매화물 형태일 수 있는, 하기 화학식 I을 갖는 화합물에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

카바지탁셀 및 암 치료에 대한 그의 용도

본 발명은 간 손상(impairment)을 갖는 환자에서 암 치료를 위한 카바지탁셀(cabazitaxel)의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암의 치료에서 카바지탁셀의 효과적이고 안전한 이용을 가능하게 하기 위해 간 손상의 위험을 관리하는 방법에 관한 것이다.

카바지탁셀은 잠재적인 항신생물제(antineoplastic) 활성을 갖는 천연 택소이드(taxoid)인 10-데아세틸바카틴(deacetylbaccatin) III의 준-합성 유도체이다. 카바지탁셀은 튜불린(tubulin)에 결합하고 안정화하여, 미세소관 해중합(depolymerization) 및 종양 세포 증식의 억제를 결과로서 초래한다. 기타 다른 탁산(taxane) 화합물들과 달리, 이 제제는 종양 모델에서 저조하게 작용하거나, 탁산을 비롯한, 화학요법에 민감하지 않다. 추가적으로, 카바지탁셀은 혈액-뇌장벽을 관통한다.

카바지탁셀은, 프레드니손(prednisone) 또는 프레드니솔론(prednisolone)과 조합하여, 도세탁셀(docetaxel) 함유 섭생(regimen)으로 이전에 처리된 호르몬 불응성 전이성 전립선 암(HRPC)을 갖는 환자의 치료를 위해 개발되었고, 상표명 제브타나(Jevtana)^®로 등록되어 있다. 권장 용량은, 카바지탁셀 치료 동안 내내 매일 경구 투여되는 프레드니손 또는 프레드니솔론 10 mg과 조합하여, 매 3 주마다 1 시간 정맥 내 주입으로서 25 mg/㎡ 투여된다. 이는 주입(60 mg)용 용액을 위한 농축물 (멸균 농축물) 및 용매의 바이알로 이용가능하다.

암 치료, 예를 들어 전립선 암의 치료를 위한 카바지탁셀의 이용은 환자에게, 특히 간 손상을 나타내는 환자에게 치명적일 수 있는 일부 부작용을 일으킬 수 있음이 관찰되었다.

미국에서 제브타나의 판매 개시일인 2010년 6월에 제브타나에 대해 간행된 바와 같은 처방 정보에서, 이용에 대한 하기 경고 및 주의가 제공되었다: "제브타나에 대해 집중된(dedicated) 간 손상 시험은 수행되지 않았다. 손상된 간 기능을 갖는 환자들(총 빌리루빈(total bilirubin) ≥ 1 × ULN, 또는 AST 및/또는 ALT ≥ 1.5×ULN)은 랜덤화된 임상 시험으로부터 배제되었다. 카바지탁셀은 간에서 광범위하게 대사되며, 간 손상은 카바지탁셀 농도를 증가시키기 쉽다. 간 손상은 제브타나와 동일한 부류에 속하는 기타 다른 약물을 수령하는 환자에서 심각하고 생명을 위협하는 합병증의 위험을 증가시킨다. 제브타나는 간 손상을 갖는 환자들(총 빌리루빈 ≥ 1×ULN, 또는 AST 및/또는 ALT ≥ 1.5×ULN)에게는 제공되어서는 안 된다". 상품이 판매되는 모든 국가에서 제브타나에 대한 처방 정보에 유사한 표현이 포함되어 있다.

이에 따라, 간 손상을 나타내는 암 환자를 위한 안전한 치료를 찾을 필요가 존재한다.

본 발명은 간 손상의 정도가 다양한 환자들에서 암을 치료시 간 손상의 정도에 따라, 카바지탁셀의 안전 복용량(dosage) 섭생 또는 카바지탁셀의 이용하지 않을 것에 대한 권장을 제공함으로써 그러한 요구에 부응한다.

본 발명은, 간 손상이 있는 환자에서 암의 치료시 의약으로서의 그의 용도를 위한, 염기 형태 또는 수화물 또는 용매화물 형태일 수 있는, 하기 화학식 I을 갖는 화합물에 관한 것으로서,

[화학식 I]

여기서 카바지탁셀의 투여되는 표준 용량 25 mg/m²은 감소되거나 또는 카바지탁셀의 투여가 중단되거나 회피되어야 한다.

본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 간 손상을 갖는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은, 염기 형태 또는 수화물 또는 용매화물 형태일 수 있는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 감소된 용량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 감소된 용량은 카바지탁셀의 표준 용량 25 mg/m² 미만이다.

본 발명은 또한, 암 치료를 받는 환자의 치료에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 효과적이고 안전한 이용을 가능하게 하기 위해, 간 손상의 위험을 관리하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:

a) 먼저, 암을 앓고 있는 환자를 임의의 간 손상에 대해 확인하는 단계;

b) 임의의 간 손상이 탐지되는 경우, 카바지탁셀의 투여되는 표준 용량인 25 mg/m²는 감소되어야만 하거나, 카바지탁셀의 투여가 중단되거나 회피되어야 하는 단계;

c) 선택적으로, 간 손상의 진단이 배제된 후, 화학식 I의 화합물을 이용한 치료가 재개되어야만 하는 경우, 환자는 면밀히 관찰되어야 하는 단계.

본 발명은, 가볍거나, 중간, 또는 심할 수 있는, 간 손상을 갖는 환자에 관한 것이다.

본 발명의 일 양태에서, 치료되는 암은 고형 종양일 수 있다. 또 다른 양태에서, 암은 진행된(advanced), 측정가능하거나 또는 측정가능하지 않은, 비혈액 암일 수 있다. 또 다른 양태에서, 암은 표준 치료법에 불응성이거나, 그에 대한 표준 치료법이 존재하지 않는 어느 하나일 수 있다. 암은 예를 들어, 난치성(castration resistant) 또는 호르몬-불응성(hormone-refractory) 전이성 전립선 암일 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 아세톤 용매화물의 형태이다. 이 아세톤 용매화물은 5 중량% 내지 8 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 7 중량%의 아세톤을 함유할 수 있다.

본 발명의 일부 양태에서, 카바지탁셀은 15 mg/m² 내지 25 mg/m²의 용량으로 정맥 내 주입에 의해 투여될 수 있으며, 항종양제의 이러한 투여 사이클은 각 카바지탁셀 투여 사이에 3 주의 간격으로 반복되고, 이 간격은 선행하는 카바지탁셀 투여에 대한 내성에 따라 1 주 내지 2 주 연장될 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 화학식 I의 화합물의 투여는 매 3 주마다 새로운 사이클로서 반복된다.

본 발명의 일 양태에서, 가벼운 간 손상을 갖는 환자에 대해 감소된 권장 용량은 20 mg/m²이다.

본 발명의 일 양태에서, 중간 간 손상을 갖는 환자에 대해 감소된 최대 허용 용량은 15 mg/m²이다.

본 발명의 일 양태에서, 가벼운 간 손상을 갖는 환자에서 카바지탁셀의 투여는 중단되어야 할 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 심한 간 손상을 갖는 환자에서 카바지탁셀의 투여는 사용금지되거나 이에 따라 회피되어야 한다.

정의

본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "환자"는, 인간 및 동물 모두를 포함한다. 일 구현예에서, 환자는 인간이다.

본 발명에서 사용된 것과 같은 용어 "간 손상"은 비정상의 간 기능, 즉 감소된 간 기능이다.

정상의 간 기능은 총 빌리루빈 수준 ≤ 정상 상한치[ULN]로서, 그리고 아스파르테이트 아미노기 전이효소 수준[AST] ≤ ULN에 의해 정의된다.

비정상 간 기능은 하기와 같다:

- 가벼운 간 손상(총 빌리루빈 > 1 내지 ≤1.5×ULN, 또는 AST > 1.5×ULN),

- 중간 간 손상(총 빌리루빈 > 1.5× 내지 ≤3.0×ULN; AST= 임의),

- 심한 간 손상(총 빌리루빈 > 3.0× - 10×ULN; AST=임의).

용어 "카바지탁셀"은 화학식 I의 택소이드 과에 속하는 화합물에 상응한다:

[화학식 I]

카바지탁셀의 화학명은 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐-아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트이다. 카바지탁셀은 동의어로, (2α,5β,7β,10β,13α)-4-아세톡시-13-({(2R,3S)-3-[(tert부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-3-페닐프로파노일}옥시)-1-히드록시-7,10-디메톡시-9-옥소-5,20-에폭시탁스-11-엔-2-일 벤조에이트로서도 알려져 있다.

이 화합물 및 그의 제조 방법은, 본 명세서에 참고문헌으로 여기 포함된, WO 96/30355, EP 0　817　779 B1 및 US 5 847 170에 기재되어 있다. 카바지탁셀은 염기 형태(상기 화학식 참조)로, 또는 수화물 형태로 투여될 수 있다. 이는 또한 용매화물, 즉 유효 성분(active principle)의 분자의 결정 내로의 결정화 용매의 혼입에 의해 특징지어지는 분자 복합체일 수 있다(이에 관련하여, 문헌 [J. Pharm . Sci . 1975, 64(8), 1269-1288]의 1276 페이지 참조). 특히, 이는 아세톤 용매화물일 수 있고, 더욱 특히, WO 2005/028462에 기재된 용매화물일 수 있다. 이는 5 중량% 내지 8 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 7 중량%의 아세톤(%는 아세톤 함량/아세톤+카바지탁셀의 함량×100을 의미)을 함유하는 카바지탁셀의 아세톤 용매화물일 수 있다. 아세톤 함량의 평균 값은 7%이고, 이는 아세톤 한 분자를 함유하는 용매화물의 경우 6.5%인 아세톤의 화학양론을 대략적으로 나타낸다. 하기 기재된 절차는 카바지탁셀의 아세톤 용매화물의 제조를 가능하게 한다:

20±5℃(실온)에서, 940 ml의 정제수를 아세톤 약 2 리터 내 약 92 중량%인 207 g의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐-프로피오네이트의 용액에 첨가하고, 이어서 20 ml 물 및 20 ml 아세톤의 혼합물 내 아세톤/물로부터 단리된 2 g의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 현탁액과 함께 접종한다. 결과로서 생성된 혼합물을 약 10 시간 내지 22 시간 동안 교반하고, 1.5 리터의 정제수를 4 시간 내지 5 시간에 걸쳐 첨가한다. 이 혼합물을 60 분 내지 90 분 동안 교반하고, 현탁액을 감압 하에 여과한다. 케이크(cake)를 450 ml의 아세톤 및 550　ml의 정제수로부터 제조된 용액을 이용하여 필터 상에서 세척하고, 그 후 55℃에서 감압(0.7 kPa) 하에 4 시간 동안 오븐 건조시킨다. 0.1% 의 물 및 7.2%의 아세톤 (이론 양: 화학량론적 용매화물의 경우 6.5%)을 함유하는 197 g의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 아세톤이 수득된다.

본 발명의 일 양태는, 간 손상이 있는 환자에서 암의 치료시 의약으로서의 그의 용도를 위한, 염기 형태 또는 수화물 또는 용매화물 형태일 수 있는, 하기 화학식 I을 갖는 화합물에 관한 것으로서,

[화학식 I]

여기서 카바지탁셀의 투여되는 표준 용량 25 mg/m²은 감소되거나 또는 카바지탁셀의 투여가 중단되거나 회피되어야 한다.

본 발명은 또한, 간 손상을 갖는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 염기 형태 또는 수화물 또는 용매화물 형태일 수 있는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 투여를 포함하고, 여기서 카바지탁셀의 투여되는 표준 용량 25mg/m²은 감소되거나 또는 카바지탁셀의 투여가 중단되거나 회피되어야 한다.

본 발명은 또한, 암 치료를 받는 환자의 치료에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 효과적이고 안전한 이용을 가능하게 하기 위해, 간 손상의 위험을 관리하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:

d) 먼저, 암을 앓고 있는 환자를 임의의 간 손상에 대해 확인하는 단계;

e) 임의의 간 손상이 탐지되는 경우, 카바지탁셀의 투여되는 표준 용량인 25 mg/㎡는 감소되어야만 하거나, 카바지탁셀의 투여가 중단되거나 회피되어야 하는 단계;

f) 선택적으로, 간 손상의 진단이 배제된 후, 화학식 I의 화합물을 이용한 치료가 재개되어야만 하는 경우, 환자는 면밀히 관찰되어야 하는 단계.

본 발명은, 가볍거나, 중간, 또는 심할 수 있는, 간 손상을 갖는 환자에 관한 것이다.

본 발명의 일 양태에서, 치료될 암은 고형 종양일 수 있다. 또 다른 양태에서, 암은 진행된, 측정가능하거나 또는 측정가능하지 않은, 비혈액 암일 수 있다. 또 다른 양태에서, 암은 표준 치료법에 불응성이거나, 그에 대한 표준 치료법이 존재하지 않는 어느 하나일 수 있다. 암은, 예를 들어 난치성 또는 호르몬-불응성 전이성 전립선 암일 수 있다.

본 발명의 일 양태는, 염기 형태 또는 수화물 또는 용매화물 형태일 수 있는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 감소된 용량을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 난치성 또는 호르몬-불응성 전이성 전립선 암을 치료하는 방법으로, 상기 환자는 간 손상을 갖고, 상기 감소된 용량은 카바지탁셀의 표준 용량 25 mg/㎡ 미만인 방법이다.

본 발명의 일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 아세톤 용매화물 형태이다. 이러한 아세톤 용매화물은 5 중량% 내지 8 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 7 중량%의 아세톤을 함유할 수 있다.

본 발명의 일부 양태에서, 카바지탁셀은 15 mg/m² 내지 25 mg/m²의 용량으로 정맥 내 주입에 의해 투여될 수 있으며, 항종양제의 이러한 투여 사이클은 각 카바지탁셀 투여 사이에 3 주의 간격으로 반복되고, 이 간격은 선행하는 카바지탁셀 투여에 대한 내성에 따라 1 주 내지 2 주 연장될 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 화학식 I의 화합물의 투여는 매 3 주마다 새로운 사이클로서 반복된다.

본 발명의 일 양태에서, 가벼운 간 손상을 갖는 환자에 대해 감소된 권장 용량은 20 mg/m²이다.

본 발명의 일 양태에서, 중간 간 손상을 갖는 환자에 대해 감소된 최대 허용 용량은 15 mg/m²이다.

본 발명의 일 양태에서, 가벼운 간 손상을 갖는 환자에서 카바지탁셀의 투여는 중단되어야 할 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 심한 간 손상을 갖는 환자에서 카바지탁셀의 투여는 사용금지되거나 이에 따라 회피되어야 한다.

카바지탁셀은 예컨대 정맥 내 투여를 통하여 비경구적으로 투여될 수 있다. 정맥 내 주입에 의한 투여에 적합한 카바지탁셀의 생약 형태는, 계면활성제, 공용매, 글루코스 또는 염화나트륨 등으로부터 선택되는 부형제 존재 하에 카바지탁셀을 물 내에 용해시킨 것이다. 예를 들어, 카바지탁셀의 생약 형태는, 관류 백(perfusion bag) 내에서 재희석될 준비가 된 용액 8 ml를 수득하기 위하여, 6 ml의 물 및 에탄올(13 중량%의 95% 에탄올)의 용액을 담은 멸균 바이알을 이용하여, 멸균 바이알 내에 담긴 카바지탁셀의 프리믹스 용액(80 mg의 카바지탁셀 + 2 ml의 용매 + 폴리소르베이트 80)을 희석하여 제조될 수 있다. 이러한 바로 재희석될 수 있는 용액 내의 카바지탁셀의 농도는 약 10 mg/ml이다. 그 후 이러한 바로 재희석될 수 있는 용액의 적절한 양을 물 및 글루코스(약 5%) 또는 염화나트륨(약 0.9%)을 함유하는 관류 백 내로 주입시킴으로써 관류액이 제조된다.

본 발명은 상기 언급된 바와 같이 간 손상이 염려되는 환자의 감독을 기초로 한다. 실제로, 치료될 환자가 투여 사이클 전 또는 사이클 동안 이러한 임의의 간 손상을 겪는다면, 그 후 암 치료는 조정되거나 중단되어야만 한다. 간 손상이 해결되면, 암 치료는 계속될 수 있다. 환자의 조건에 따라, 암 치료는 또한 중단될 수 있다.

카바지탁셀은 치료될 환자 (연령, 체중, 치료 이력, 등)에 따라 다른 프로토콜에 따라 반복적으로 투여되며, 이는 숙련된 의사에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 카바지탁셀은 선행하는 카바지탁셀 투여에 대한 내성에 따라 1 주 내지 2 주 연장될 수 있는, 각 3 주의 투여 간격을 갖는 간헐적 프로그램에 따라, 관류에 의해 환자에게 투여된다.

본 발명의 일부 양태에서, 치료될 환자는 호르몬 요법에 대해 저항성이 있는 (즉, 호르몬 불응성) 전립선 암을 갖고, 도세탁셀로 이전에 치료받아왔다. 일부 양태에서, 환자는 도세탁셀을 이용한 치료 동안 또는 치료 후 진전된 전립선 암을 갖는다. 일부 양태에서, 환자는 누적 용량이 225 mg/m² 이상의 도세탁셀로 이전에 치료받았다. 특정 양태에서, 환자는 호르몬 요법 후 또는 도세탁셀 치료 동안 또는 도세탁셀 치료 후 6 개월 내에 그의 질병의 진전을 나타내었다. 또 다른 특정 양태에서, 환자는 호르몬 요법 후 또는 도세탁셀 치료 후 3 개월 내에 그의 질병의 진전을 나타내었다.

본 발명의 일부 양태에서, 카바지탁셀은 코르티코이드, 예컨대 프레드니손 또는 프레드니솔론과 조합하여, 난치성 또는 호르몬-불응성 전이성 전립선 암을 갖는 환자에게 투여된다. 코르티코이드는 바람직하게 일일 용량 10 mg으로 경구적으로 투여된다.

일부 양태에서, 치료는 하기의 환자들은 포함시키지 않는다:

· 미 동부 종양학 협력그룹(ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group) 활동 상태(PS: Performance status) > 2

· 기대 수명 < 3 개월

· 연구 동안 중요한 수술 절차 또는 방사선 요법이 요구됨

· 또 다른 활성 악성도의 증거

· 등록 전 3 주 내의 선행 화학 요법, 기타 다른 시험적 약물, 생물학적 요법, 표적화된 비-세포독성 요법 및 방사선 요법

· 길버트 증후군의 알려진 이력이 있는 환자

· 카바지탁셀을 이용한 선행 치료 및 탁산, 폴리소르베이트-80, 또는 유사한 화학 구조를 갖는 화합물에 대한 심한(등급 ≥3) 과민증의 이력.

본 발명은 또한 염기 형태 또는 수화물 또는 용매화물의 형태일 수 있는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공하는 방법에 관한 것으로, 상기 화합물은 암, 예를 들어 난치성 또는 호르몬-불응성 전이성 전립선 암을 갖고, 간 손상의 발전 위험이 있는 환자를 치료하는 데 유용하다는 것을 나타내는 정보와 함께 제공된다.

구현예에 따라, 정보는, 화학식 I의 화합물이 암, 예를 들어 난치성 또는 호르몬-불응성 전이성 전립선 암을 앓고 있고, 간 손상의 발전 위험이 있는 환자를 치료하는 데 유용하다는 것을 권고하는 인쇄물, 바람직하게는 라벨을 포함한다.

본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 이용을 촉진하는 방법에 관한 것으로, 그 방법은

a) 가벼운 간 손상을 갖는 환자에 대해 감소된 권장 용량은 20 mg/m²이다

b) 중간 간 손상을 갖는 환자에 대해 감소된 최대 허용 용량은 15 mg/m²이다

c) 가벼운 간 손상을 갖는 환자에서 카바지탁셀의 투여는 중단되어야 할 수 있다

d) 심한 간 손상을 갖는 환자에서 카바지탁셀의 투여는 회피되어야 한다

로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 메시지를 수령자에게 전달하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 이용을 촉진하는 방법에 관한 것으로, 그 방법은

(a) 가벼운 간 손상(총 빌리루빈 > 1 내지 1.5×정상 상한치(ULN) 또는 AST > 1.5×ULN)을 갖는 환자는, 20 mg/m²으로 감소된 카바지탁셀 용량을 가져야만 한다. 가벼운 간 손상을 갖는 환자에 대한 카바지탁셀의 투여는 안전성의 철저한 감독과 주의 하에 수행되어야만 한다;

(b) 중간 간 손상(총 빌리루빈 > 1.5 내지 < 3×ULN)을 갖는 환자에서 최대 허용 용량인 15 mg/m²에서 카바지탁셀에 대한 제한된 효능 데이터가, 이러한 개체군에서 이 용량을 권고하는데 이용가능하다;

(c) 카바지탁셀은, 심한 간 손상(총 빌리루빈 > 3×ULN)을 갖는 환자에게는 제공되어서는 안 된다

로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 메시지를 수령자에게 전달하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 이용을 촉진하는 방법에 관한 것으로, 그 방법은

(a) 가벼운 간 손상(총 빌리루빈 > 1 내지 ≤ 1.5×정상 상한치(ULN) 또는 AST > 1.5×ULN)을 갖는 환자는, 20 mg/m²으로 감소된 카바지탁셀 용량을 가져야만 한다. 가벼운 간 손상을 갖는 환자에 대한 카바지탁셀의 투여는 안전성의 철저한 감독과 주의 하에 수행되어야만 한다;

(b) 중간 간 손상(총 빌리루빈 > 1.5 내지 ≤ 3×ULN)을 갖는 환자에서, 최대 허용 용량(MTD)은 15 mg/m²이다. 치료가 중간 간 손상을 갖는 환자에서 구상되는 경우, 카바지탁셀의 용량은 15 mg/m²를 초과해서는 안 된다. 그러나, 제한된 효능 데이터가 이 용량에서 이용가능하다;

(c) 카바지탁셀은, 심한 간 손상(총 빌리루빈 > 3×ULN)을 갖는 환자에게는 제공되어서는 안 된다

로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 메시지를 수령자에게 전달하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한,

a) 포장재;

b) 아세톤 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물; 및

c) 간 손상이 일어날 수 있음을 나타내는 포장재 내에 담긴 라벨 또는 포장 삽입물

을 포함하는 제조 물품에 관한 것이다.

상기 정의된 바와 같은 제조 물품은

(a) 가벼운 간 손상을 갖는 환자에 대해 감소된 권장 용량은 20 mg/m²이다

(b) 중간 간 손상을 갖는 환자에 대해 감소된 최대 허용 용량은 15 mg/m²이다

(c) 가벼운 간 손상을 갖는 환자에서 카바지탁셀의 투여는 중단되어야 할 수 있다

(d) 심한 간 손상을 갖는 환자에서 카바지탁셀의 투여는 사용금지된다

로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 메시지를 나타내는, 포장재 내에 담긴 라벨 또는 포장 삽입물을 포함할 수 있다.

상기 정의된 바와 같은 제조 물품은

(a) 가벼운 간 손상(총 빌리루빈 > 1 내지 1.5×정상 상한치(ULN) 또는 AST > 1.5×ULN)을 갖는 환자는, 20 mg/m²으로 감소된 카바지탁셀 용량을 가져야만 한다. 가벼운 간 손상을 갖는 환자에 대한 카바지탁셀의 투여는 안전성의 철저한 감독 및 주의 하에 수행되어야만 한다;

(b) 중간 간 손상(총 빌리루빈 > 1.5 내지 < 3×ULN)을 갖는 환자에서 최대 허용 용량인 15 mg/m²에서 카바지탁셀에 대한 제한된 효능 데이터가, 이러한 개체군에서 이 용량을 권고하는데 이용가능하다;

(c) 카바지탁셀은, 심한 간 손상(총 빌리루빈 > 3×ULN)을 갖는 환자에게는 제공되어서는 안 된다

로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 메시지를 나타내는 포장재 내에 담긴 라벨 또는 포장 삽입물을 포함할 수 있다.

상기 정의된 바와 같은 제조 물품은

(a) 가벼운 간 손상(총 빌리루빈 > 1 내지 ≤ 1.5×정상 상한치(ULN) 또는 AST > 1.5×ULN)을 갖는 환자는, 20 mg/m²으로 감소된 카바지탁셀 용량을 가져야만 한다. 가벼운 간 손상을 갖는 환자에 대한 카바지탁셀의 투여는 안전성의 철저한 감독 및 주의 하에 수행되어야만 한다;

(b) 중간 간 손상(총 빌리루빈 > 1.5 내지 ≤ 3×ULN)을 갖는 환자에서 최대 허용된 용량(MTD)은 15 mg/m²이다. 치료가 중간 간 손상을 갖는 환자에서 구상되는 경우, 카바지탁셀의 용량은 15 mg/m²를 초과해서는 안 된다. 그러나, 제한된 효능 데이터가 이 용량에서 이용가능하다;

(c) 카바지탁셀은, 심한 간 손상(총 빌리루빈 > 3×ULN)을 갖는 환자에게는 제공되어서는 안 된다

로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 메시지를 나타내는 포장재 내에 담긴 라벨 또는 포장 삽입물을 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 라벨을 포함하는 포장에 관한 것으로, 상기 라벨은

a) 가벼운 간 손상을 갖는 환자에 대해 감소된 권장 용량은 20 mg/m²이다

b) 중간 간 손상을 갖는 환자에 대해 감소된 최대 허용 용량은 15 mg/m²이다

c) 가벼운 간 손상을 갖는 환자에서 카바지탁셀의 투여는 중단되어야 할 수 있다

d) 심한 간 손상을 갖는 환자에서 카바지탁셀의 투여는 사용금지된다

중 하나 이상의 메시지를 포함한다.

본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 라벨을 포함하는 포장에 관한 것으로, 상기 라벨은

(a) 가벼운 간 손상(총 빌리루빈 > 1 내지 1.5×정상 상한치(ULN) 또는 AST > 1.5×ULN)을 갖는 환자는, 20 mg/m²으로 감소된 카바지탁셀 용량을 가져야만 한다. 가벼운 간 손상을 갖는 환자에 대한 카바지탁셀의 투여는 안전성의 철저한 감독 및 주의 하에 수행되어야만 한다;

(b) 중간 간 손상(총 빌리루빈 > 1.5 내지 < 3×ULN)을 갖는 환자에서 최대 허용 용량인 15 mg/m²에서 카바지탁셀에 대한 제한된 효능 데이터가, 이러한 개체군에서 이 용량을 권고하는데 이용가능하다;

(c) 카바지탁셀은, 심한 간 손상(총 빌리루빈 > 3×ULN)을 갖는 환자에게는 제공되어서는 안 된다

중 하나 이상의 메시지들을 포함한다.

본 발명은 또한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 라벨을 포함하는 포장에 관한 것으로, 상기 라벨은

(a) 가벼운 간 손상(총 빌리루빈 > 1 내지 ≤ 1.5×정상 상한치(ULN) 또는 AST > 1.5×ULN)을 갖는 환자는, 20 mg/m²으로 감소된 카바지탁셀 용량을 가져야만 한다. 가벼운 간 손상을 갖는 환자에 대한 카바지탁셀의 투여는 안전성의 철저한 감독 및 주의 하에 수행되어야만 한다;

(b) 중간 간 손상(총 빌리루빈 > 1.5 내지 ≤ 3×ULN)을 갖는 환자에서 최대 허용된 용량(MTD)은 15 mg/m²이다. 치료가 중간 간 손상을 갖는 환자에서 구상되는 경우, 카바지탁셀의 용량은 15 mg/m²를 초과해서는 안 된다. 그러나, 제한된 효능 데이터가 이 용량에서 이용가능하다;

(c) 카바지탁셀은, 심한 간 손상(총 빌리루빈 > 3×ULN)을 갖는 환자에게는 제공되어서는 안 된다

중 하나 이상의 메시지들을 포함한다.

본 발명의 포장에서, 화학식 I의 화합물은 아세톤 용매화물의 형태일 수 있다.

실시예

연구 제목: 간 손상의 정도가 다양한, 진행된 고형 종양 환자들에서 XRP6258(카바지탁셀)의 I 상(phase) 안전성 및 약물동력학 연구(POP6792)

목적

· 간 손상의 정도가 다양한, 진행된 고형 종양 환자에게 투여되는 카바지탁셀의 최대 허용 용량(MTD) 및 안전성을 결정하는 것.

· 간 손상의 정도가 다양한 환자에서 카바지탁셀의 약물동력학(PK)을 결정하는 것.

· 이러한 환자의 개체군에서의 약물주입(dosing)에 대하여 처방자를 안내하기 위하여, 약물역학(PD: pharmacodynamic) 안전성 파라미터로 PK 변수를 상관분석하는 것.

종점 및 통계적 방법

· 일차 종점은 사이클 1 동안 DLT의 발생이었다.

· 이차 종점은 하기와 같았다:

- 치료 후 발생한 유해 사례(TEAE);

- 실험실 시험 이상; 및,

- 약물동력학적 파라미터(Cmax, Ceoi, tmax, tlast, AUClast, AUC0-24, AUC0-72, t1/2z, AUC, CL 및 Vss).

· 간 손상 정도의 카바지탁셀 PK 파라미터에 대한 효과는, 선형 혼합 효과 모델에 따라, SAS PROC MIXED를 이용하여 추정된 일반 최소 자승법(GLS)에 의해 맞추어진, 코호트(Cohort)에 대해 고정 항(fixed term)을 이용하여, 평가하였다(Log [파라미터] = 코호트 + 오차). 각 코호트 대 코호트 1의 기하 평균 비율 및 코호트 3과 코호트 4 대 코호트 2의 기하 평균 비율에 대한 추정 및 90% 신뢰 구간(CI)을, mg/m² 단위로 실질적인 카바지탁셀 용량에 대해 정규화된 CL, CL/BSA, 및 노출 파라미터(Cmax, AUC, AUClast, AUC0-24 및 AUC0-72)에 대해 제공하였다.

연구 개체군

포함 기준:

· 간 손상의 정도가 다양한, 진행된, 측정가능하거나 또는 측정가능하지 않은, 비혈액암을 진단받은 환자. 암은 표준 치료법에 대해 불응성이거나, 그에 대한 표준 치료법이 존재하지 않는 어느 하나여야만 한다.

배제 기준:

· 미 동부 종양학 협력그룹(ECOG) 활동 상태(PS) > 2

· 기대 수명 < 3 개월

· 연구 동안 중요한 수술 절차 또는 방사선 요법이 요구됨

· 또 다른 활성 악성도의 증거

· 등록 전 3 주 내의 선행 화학 요법, 기타 다른 시험적 약물, 생물학적 요법, 표적화된 비-세포독성 요법 및 방사선 요법

· 길버트 증후군의 알려진 이력이 있는 환자

· 카바지탁셀을 이용한 선행 치료 및 탁산, 폴리소르베이트-80, 또는 유사한 화학 구조를 갖는 화합물에 대한 심한(등급 ≥3) 과민증의 이력.

시험 설계

· 연구는 간 손상의 정도가 다양한 암환자에서 매 3 주 1 시간 정맥 내(IV) 주입으로서 투여된 카바지탁셀의 공개 시험(open-label), 단계적 용량 증가, 다기관 공동 연구로서 설계되었다. 총 빌리루빈 및 아스파르테이트 아미노기 전이효소(AST)에 의해 등급화된, 기저선에서의 간 기능을 기준으로 하여 4 개의 코호트에 환자들을 등록시켰다:

- 코호트 1: 정상적 간 기능(총 빌리루빈 ≤ 정상 상한치[ULN]; 아스파르테이트 아미노기 전이효소[AST] ≤ULN),

- 코호트 2: 가벼운 간 손상(총 빌리루빈 > 1 내지 ≤ 1.5×ULN 또는 AST > 1.5 × ULN),

- 코호트 3: 중간 간 손상(총 빌리루빈 > 1.5× 내지 ≤ 3.0×ULN; AST=임의)

- 코호트 4: 심한 간 손상(총 빌리루빈 > 3.0x - 10×ULN; AST=임의)

모든 간 기능 시험은 치료 시작 전 48 시간 이내에 완료되어야만 하고, 치료 투여 전에 연구자 또는 그의 피지명자에 의해 검토되어야만 한다.

· 용량 섭생:

카바지탁셀은 각 3 주 사이클의 1 일에 투여된다. 환자들은 1 시간에 걸쳐서 IV 주입에 의해 각 코호트에 특정된 용량으로 투여되는 카바지탁셀을 수령받는다. 투여된 카바지탁셀의 실제 양은, 체표면적(BSA)을 기준으로 최대 BSA 2.1 m²까지 각 사이클에서 조정되었다(즉, 2.1 m²가 넘는 BSA를 갖는 환자는 2.1 m²의 BSA를 갖는 환자들과 동일한 양의 카바지탁셀을 수령받을 것이다).

요구되는 IV 예비투약(premedication)은 다음을 포함하였다: 항히스타민제(덱스클로르페니라민 5 mg, 디펜하이드라민 25 mg 또는 기타 다른 항히스타민제); 스테로이드제(덱사메타손 8 mg 또는 균등한 스테로이드제). H2 길항제(란티딘 또는 시메티딘은 제외한 기타 다른 H2 길항제).

이들 예비투약은 카바지탁셀의 각 용량 전 적어도 30 분 전에 IV 주입에 의해 투여되었다.

절대 호중구 수(ANC) ≥ 1,500/㎣, 혈소판 수 ≥ 75,000/㎣, 헤모글로빈 ≥ 9.0 g/dL, INR ≤ 1.3, 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5　mg/dL 또는 ≤ 1.5　ULN, 및 비-혈액학적 독성(탈모증, 무력증, 국소 반응 및 불편하지만 환자에게 심각한 병적 상태를 일으키지는 않는 기타 다른 독성 제외)이 등급 ≤ 1 또는 기저선 등급 중 어느 하나로 회복될 때까지, 치료의 새로운 사이클을 시작하지 않았다.

최대 2 주의 치료 지연이 치료 사이클 간에 허용되었다. 치료 지연이 2 주를 초과하는 경우, 환자들은 연구 치료를 중단하였다.

어느 것이 먼저 일어나든지 간에, 환자들이 부적합한 독성/AE, 질병 진전, 그들의 동의 철회, 조사자가 환자의 철회를 결정, 또는 연구 중단(cutoff) 일자를 경험시까지, 환자들은 치료를 계속하였다.

완전한 데이터 수집을 위한 중단 일자는 마지막 환자가 사이클 1 치료 및 이후의 30 일의 후속과정(follow up)을 완료한 때였다. 그러나, 환자가 중단 일자 후에 여전히 치료를 받고 있다면, SAE 및 연구 의약품(IMP) 투여는 계속하여 포착되었고, 후원자(sponsor)에게 알렸다.

· 카바지탁셀의 출발 용량은 하기와 같았다:

- 코호트 1: 25 mg/m²,

- 코호트 2: 20 mg/m²,

- 코호트 3: 10 mg/m²,

- 코호트 4: 10 mg/m².

· 프로토콜에서 계획된 바와 같이, 코호트 1에 대한 용량의 단계적 증가는 없었다. 코호트 2, 3 및 4의 경우, 단계적 용량 증가는 사이클 1 동안 용량 제한 독성(DLT: dose-limiting toxicity)을 기준으로 하였다; 실시간 PK 정보를 안전 정보와 함께 이용하였다. 최대 투여 용량(MAD)은 2 명 이상의 환자가 사이클 1 동안 DLT를 나타낸 때의 용량 수준으로 도달되어야 하였다. MTD는 최대 용량 25 mg/m²까지 최초 3 명의 환자 중 0 명, 또는 6 명 중 1명의 환자만이 사이클 1 동안 DLT를 경험한 최고 용량으로서 정의된다. MTD는 MAD 미만의 하나의 용량 수준이었다.

코호트 3은, 코호트 2의 3 명 이상의 환자가 용량 제한 독성(DLT)이 관찰되지 않으면서 치료의 첫 번째 사이클을 완료한 후에 개시되었다. 유사하게, 코호트 4는, 3 명의 환자가 DLT를 일으키지 않으면서 코호트 3의 첫번째 사이클을 완료한 후에 시작되었다.

코호트 2에 대한 용량의 단계적 증가 일정:

코호트 3에 대한 용량의 단계적 증가 일정:

코호트 4에 대한 용량의 단계적 증가 일정:

코호트 4에서 출발 용량은 5 mg/m² 또는 10 mg/m²일 수 있으며, 코호트 3에서 최초 3 명의 환자들로부터의 안전성 및 PK 정보를 기준으로 하여 연구 위원회에 의해 결정되었다.

용량의 단계적 증가 기준:

각 코호트의 경우, 아래 표에 기재된 바와 같은 용량의 단계적 증가 기준은, 다음 용량 수준에서 추가의 환자들을 등록하고 치료하기 위하여 사이클 1을 따라 각 용량 수준에 맞추어야만 했다. 코호트 2, 코호트 3 및 코호트 4의 경우, 안전성 평가를 가능하게 하기 위하여 각 용량 수준에서 최초 3 명의 환자에 대해서, 각 환자의 치료 사이에 1 주의 간격이 요구되었다.

코호트 2, 코호트 3 및 코호트 4에 대한 카바지탁셀의 단계적 용량 증가 결정 규칙:

용량 제한 독성(DLT) 및 최대 허용 용량(MTD):

DLT를 고려하여, 임상적 유해 사례(AE) 또는 실험실 시험 이상은 조사자에 의해 평가된 바에 따라 약물 관련된 것이어야 한다.

간 기능장애를 갖는 환자들(코호트 2, 코호트 3 및 코호트 4)에서 간 DLT는 총 그리고 직접 빌리루빈 및/또는 아미노기전이효소 수준이 기저선 값의 3 배로 증가하는 것으로서 정의되었다. 추가적으로, 카바지탁셀 관련된 독성으로 인한, 사이클 사이에서 2 주의 치료 지연은 DLT를 고려하였다.

모든 기타 다른 DLT는 첫번째 처리 사이클 동안 하기와 같이 정의된다[미국 국립 암 연구소의 일반적인 이상반응 범주(NCI CTCAE) 4.0 판 채점 등급에 따름]:

하기를 제외한 비-혈액학적 독성 등급 3 또는 4:

· 기록된 감염 없는 등급 3의 발열

· 유효한 최대 구토방지 요법 부재 하에서 등급 3의 오심 및 구토

· 유효한 대증 치료의 부재 하에서 등급 3의 점막염/구내염

· 등급 3의 피곤

· 등급 3의 거식증

· 다음 처리 사이클 전에 기저선으로 회복되는 등급 3의 AST/ALT 또는 빌리루빈 상승(코호트 1만)

· 필요한 예비투약 부재 하에서 등급 3의 과민증 반응

· 다음 치료 사이클의 개시시 등급 2 이하로 회복되는 등급 3의 말초 신경증

혈액학적 독성은 다음과 같이 정의된다:

· 발열성 호중구감소증(febrile neutropenia): 호중구감소증 등급 3 또는 4를 수반한, 열(임상적으로 또는 생물학적으로 기록된 감염 없이 미지의 기원) ≥ 38.5℃

· 등급 4의 호중구감소증 지속 > 7 일

· 등급 4의 혈소판감소증(thrombocytopenia)

1 DLT가 제1 사이클에 발생한다면, 3 명의 추가 환자들을 동일 용량 수준에 포함시켰다. 코호트 2, 코호트 3 및 코호트 4의 MAD는, 2 명 이상의 환자가 제1 사이클 동안 DLT를 일으킨 때의 용량 수준으로 도달되었다.

DLT 외의 이유로 그리고 MAD가 결정되기 전에, 치료 첫 3 주 동안 치료되지 않거나 철회된 환자들은 대체되었다.

최대 허용 용량(MTD): MTD는 최초 3 명의 환자들 중 0 명, 또는 6 명의 환자들 중 1 명이, 최대 용량 25　mg/m²까지의 카바지탁셀의 첫번째 사이클 동안 DLT를 경험한 최고 용량으로서 정의되었다. MTD는 MAD 미만의 하나의 용량이었다. MAD가 5 mg/m² 또는 10 mg/m²(코호트 3 및 코호트 4)에 도달되면, MTD는 수립될 수 없음에 따라, 그 후에는 환자를 추가로 등록하지 않았다. 그러한 환자 개체군에 대한 용량 권장은 존재하지 않았다.

조혈 성장인자의 예방 및 치료적 이용은, 혈액학적 DLT에 맞닥뜨리지 않는 경우, 연구 치료의 제1 사이클 동안 허용되지 않았다.

· 안전 데이터

활력 징후, 병력, 신체검사, 미 동부 종양학 협력그룹(ECOG) 활동 상태(PS), 심전도(ECG), 및 실험실 안전성 시험(혈액학, 혈청 화학, 및 소변 검사 포함)을, 연구 약물 투여 전에, 연구에 걸쳐 지정된 간격에서 수득하였다. 치료 후 발생한 유해 사례(TEAE)를 연구 동안 그리고 연구 치료 종료 후 30일 까지 수집하였다. 연구 투약과 관련되어 고려된 임의의 심각한 유해 사례(SAE)는 그들이 발생하는 때의 여부에 관계없이 수집되었다. 유해 사례는 NCI CTCAE v.　4.0에 따라 등급화되었다.

그러나, 환자들이 중단 일자 후에도 여전히 치료를 받는 경우, SAE 및 IMP 투여는 계속하여 포착되었다.

· 카바지탁셀 (총) 혈장 농도의 결정을 위한 혈액 샘플을 사이클 1에서의 하기 시점들에서 모든 환자들로부터 수집하였다: 주입 시작 직전, 주입 종료 전 5 분(min), 그 후 주입 종료 후 5 분, 15 분, 30 분, 1 시간(h), 2 시간, 3 시간, 5 시간, 7 시간 및 10 시간, 및 그 후 주입 시작 후 24 시간(2 일), 48 시간(3 일), 72 시간(4 일), 96 시간(5 일), 168 시간(8 일) 및 216 시간(10 일). 1 ng/mL의 정량 하한치(LLOQ)를 갖는 탠덤(tandem) 질량 분석 방법을 이용하는 인증된 액체 크로마토그래피(LC-MS/MS)를 이용하여, 혈장 중 총 카바지탁셀 농도를 결정하였다.

코호트 3 및 코호트 4에 대한 다음 용량 수준에서 그리고 안전성 정보와 함께 코호트 4의 출발 용량에서 용량 선택을 알기 위하여 실시간 PK 정보를 이용하였다.

결과

· 총 43 명의 환자를 등록하고 카바지탁셀로 치료하였다. 여섯(6) 명의 환자들을 코호트 1에서 치료하였다(25 mg/m²). 코호트 2에서 MTD는 20 mg/m²이었으며, 총 12 명의 환자들이 이 용량 수준으로 치료되었다. 코호트 3에서 MTD는 15 mg/m²였으며, 총 7 명의 환자들이 이 용량 수준으로 치료되었다. 코호트 4는, 총 7 명의 환자를 치료한 후, FDA에 따라서 일찍 종료되었다; MAD와 MTD는 결정되지 않았다. 안전성 개체군은 모두 43 명의 등록된 환자로 구성되었으며, 38 명의 환자가 DLT 평가에 대해 평가될 수 있었고, PK 개체군은 38 명의 환자로 구성되었다.

· 20 mg/m²로 코호트 2에서의 1 명의 환자를 제외하고, 모든 환자들은 중단 일자까지 연구 치료를 중단하였다. 연구 치료 중단에 대한 가장 빈번한 이유는 전체적인 질병 진전(28/43 환자[65.1%])이었고, 코호트 2 및 코호트 3에서는 MTD에서였다(각각, 8/12 환자[66.7%] 및 4/7 환자[57.1%]).

· 안전성 개체군에서 대부분의 환자들은 코카서스인/백인(34/43 환자[79.1%])이었다. 남성 및 여성 환자들은 대략적으로 균등하게 존재하였다. 연령 중간 값은 60.0 년(범위: 18:79)이었다. ECOG 활동 상태는 대부분의 환자에서 1이었다(35/43 환자[81.4%]). 가장 빈번한 일차 종양 위치는 결장과 간이었다(각각 8/43 환자[18.6%]). 연구에 들어갈 때 질병 단계는 대부분의 환자에서 전이성이었다(39/43 환자[90.7%]). 선행 항암 요법들은 다음과 같이 제공되었다: 모든 환자에서 약물 요법, 20/43 환자(46.5%)에서 방사선 요법 및 15/43 환자(34.9%)에서 수술.

· 코호트 1, MTD에서의 코호트 2 및 MTD에서의 코호트 3에서 환자 당 투여된 연구 치료 사이클의 중간 값[범위] 수는 각각, 3.0[1:4], 2.0[1:31] 및 2.0[1:3]이었다. 중간 값[범위] 상대 용량 강도(RDI)는 각각 0.991[0.63:1.01], 0.971[0.84:1.02] 및 0.895[0.72:1.01]였다. 코호트 1, 코호트 2(MTD에서) 및 코호트 3(MTD에서)에서 카바지탁셀의 감소된 용량으로 투여된 1 이상의 사이클을 갖는 환자의 수[%]는 각각 2/6[33.3%], 3/12[25.0%] 및 3/7[42.9%]이었다.

· 코호트 1에서, 3/4 DLT-평가가능한 환자(75.0%)에서의 사이클 1에서 DLT가 보고되었다; 이들은 등급 4의 발열성 호중구감소증(1 Pt), 등급 4의 호중구감소증(1 Pt), 등급 4의 심방 세동 및 등급 4의 저혈압(1 Pt)이었다. 코호트 2에서 MTD는 20 mg/m²; MAD는 25 mg/m²이었다. MTD에서, 3/11 DLT-평가가능한 환자(27.3%)는 사이클 1 동안 DLT를 경험하였다(1 Pt에서 등급 4 칸디다 패혈증, 등급 4의 발열성 호중구감소증 및 등급 4의 감소된 혈소판 수치; 1 Pt에서 등급 4의 발열성 호중구감소증 및 등급 3의 설사; 및 1 Pt에서 등급 4의 호중구감소증). 코호트 3에서 MTD는 15 mg/m²이었으며; MAD는 20 mg/m²이었다. MTD에서, 1/6 DLT-평가가능한 환자(16.7%)가 사이클 1에서 DLT를 경험하였다(등급 3의 간성 뇌증).

· 코호트 4에서 MTD 및 MAD는, AE(등급 3의 탈수, 등급 4의 패혈 쇼크, 등급 4의 종양 용해 증후군 및 등급 3의 요로 감염의 DLT를 포함) 및 질병 진전으로 인해 20 mg/m² 용량 수준에서 치료된 첫번째 환자의 사망 후에 이 코호트에서의 이른 중단으로 인해, 결정되지 않았다. 평가된 더욱 낮은 용량 수준에서(10 mg/m² 및 15 mg/m²), 6 명의 평가가능한 환자들 중 누구도 사이클 1 동안 DLT를 경험하지 않았다.

· 가장 빈번한 비-혈액성 연구 약물-관련 TEAE는 코호트 1에서 피곤함(5/6 환자[83.3%]), MTD에서의 코호트 2에서 및 MTD에서의 코호트 3에서 설사(각각 5/12 환자[41.7%] 및 3/7 환자[42.9%])였다. 연구 약물-관련 발열성 호중구감소증은 코호트 1에서 1/6 환자(16.7%), MTD에서의 코호트 2에서 3/12 환자(25.0%) 및 MTD에서의 코호트 3에서 1/7 환자(14.3%)로 보고되었다. 코호트 4에서 어떤 환자도 발열성 호중구감소증을 경험하지 않았다.

· 코호트 1, MTD에서의 코호트 2, 및 MTD에서의 코호트 3(각각, 2/6 환자[33.3%], 2/12 환자[11.1%] 및 2/7 환자[16.7%])에서 카바지탁셀 용량 감소를 이끄는 TEAE는 호중구감소증(등급 ≥3) 및/또는 발열성 호중구감소증(등급 ≥3)이었다. 영구적인 연구 치료 중단을 이끄는 TEAE는 어떤 코호트/용량 수준에서 1 명 초과의 환자에서도 보고되지 않았다.

· 코호트 1에서, MTD에서의 코호트 2에서, 및 MTD에서의 코호트 3에서, 가장 빈번한 등급 ≥ 3의 치료 중 혈액학 실험실 시험 이상은 감소된 호중구 수 및 감소된 백혈구 수이다(각각, 각 5/6 환자[83.3%], 각 9/12 환자[75.0%] 및 각 4/7 환자[57.1%]).

· 임의의 코호트/용량 수준에서 1 명 초과의 환자에서 보고된 연구 약물-관련된 심각한 TEAE는 호중구감소증(등급 ≥ 3)(코호트 1에서 2/6 환자[33.3%] 및 코호트 2(25 mg/m²)에서 2/6 환자[33.3%]) 및 발열성 호중구감소증(MTD에서의 코호트 2에서 3/12 환자[25.0%])이었다. 이십삼(23)명의 환자(53.5%)가 중단 일자까지 사망하였으며; 사망의 가장 빈번한 이유는 질병 진전이었다(21/43 환자[48.8%]). 코호트 2(20 mg/m²)에서 한 명의 환자가 연구 약물과 관련되어 등급 4의 칸디다 패혈증으로 인해 사망하였다. 코호트 4(20 mg/m²)에서 한 명의 환자가 쇼크, 급성 신부전증, 종양 용해 증후군(연구 약물에 관련됨), 급성 호흡기 부전(연구 약물에 관련되지 않음) 및 질병 진전의 조합으로 인해 사망하였다.

· 코호트 3(10 mg/m²)에서의 환자는 다른 코호트 3 환자의 경우(15 mg/m² 및 20 mg/m²: 30.5 L/h/m²)에 비해 대략 20 배 더 높은 평균 CL/BSA(517 L/h/m²)를 갖는 이상(aberrant) PK 거동을 가졌다. 이들 환자는 카바지탁셀 PK에 대한 간 손상의 효과의 통계 분석으로부터 배제되었다.

· 코호트 1에서의 CL/BSA 추정치(13.4 L/h/m²; 90% CI: 8.6-20.8)는 개체군 PK 분석(POH0124)에 의해 결정된 통상적인 카바지탁셀 클리어런스(clearance)의 매우 낮은 범위 내에 있다(26.4 L/h/m², CV=38.8%, n=170). 코호트 1에서 CL/BSA의 이들 낮은 값들로 인하여, 이는 코호트 1과 비교시 카바지탁셀 PK에 대한 간 손상의 효과의 평가를 실용적이지 않게 만들었다.

· 코호트 2에서의 CL/BSA 추정치(23.5 L/h/m²; 90% CI: 17.6-31.4)는 가벼운 간 손상이 카바지탁셀 PK 파라미터에 대해 효과를 갖지 않음을 제안하는 이전의 연구(POH0124)에서 통상적으로 관찰된 범위 내에 있다. 코호트 2 대 코호트 1의 비교는 코호트 2에서 CL/BSA의 75% 증가(비율=1.75; 90% CI: 1.04-2.96)를 나타낸 한편, 이는 코호트 1에 대한 정상이 CL/BSA 값보다 더욱 낮은 값으로 인한 것일 수 있다.

· 코호트 2에 대한 코호트 3 및 코호트 4의 비교는 코호트 3에서의 CL/BSA의 19% 증가를 나타낸 한편(비율=1.19; 90% CI: 0.74-1.91), CL/BSA의 23% 감소(비율=0.77; 90% CI: 0.39-1.53)가 코호트 4에서 관찰되었다. 반대의 동향이 AUC 파라미터에 대해 관찰되었다; 최고 등급(highest magnitude)의 효과가 AUClast/용량 상에서 관찰되었으며, 이는 코호트 3 에서의 14% 감소(비율=0.86; 90% CI: 0.50-1.46) 및 코호트 4에서 17% 증가(비율=1.17; 90% CI: 0.63-2.14)를 나타내었다.

· 불규칙한 PK 프로파일을 갖는 환자의 배제 후 수행된 민감도 분석은 코호트 3에서 CL/BSA의 6% 감소(비율=0.94; 90% CI: 0.64-1.38) 및 코호트 4에서 CL/BSA의 39% 감소(비율=0.61; 90% CI: 0.36-1.05)로, 일관된 조사 결과를 제공하였다.

결론

· 가벼운 간 손상(총 빌리루빈 > 1 내지 ≤ 1.5×ULN 또는 AST > 1.5×ULN)을 갖는 진행된 고형 종양 환자에서 매 3 주 마다 1 시간 IV 주입으로서 투여된 카바지탁셀의 MTD는 20 mg/m²이었다. 중간 간 손상(총 빌리루빈 > 1.5x 내지 ≤ 3.0×ULN; AST=임의)을 갖는 환자의 MTD는 15 mg/m²였다.

· 심한 간 손상(총 빌리루빈 > 3.0× - 10×ULN; AST=임의)을 갖는 환자에서 MTD는, AE(DLT 포함) 및 질병 진전으로 인해 20 mg/m² 용량 수준에서 치료된 첫번째 환자의 사망 후에 이 코호트에서의 이른 중단으로 인해, 결정되지 않았다. 평가된 더욱 낮은 용량 수준에서(10 mg/m² 및 15 mg/m²), 6 명의 평가가능한 환자들 중 누구도 사이클 1 동안 DLT를 경험하지 않았다.

· 가벼운 또는 중간 간 손상을 갖는 환자에서 MTD에서의 카바지탁셀의 안전성 프로파일은 일반적으로 정상 간 기능을 갖는 환자에서 25 mg/m²에서 관찰된 것과 일반적으로 유사하였다. 전체적으로, POP6792에서 카바지탁셀의 안전성 프로파일은 카바지탁셀의 알려진 안전성 프로파일과 일관되었다; 새로운 안전성 문제는 확인되지 않았다.

· 카바지탁셀 CL/BSA 추정치는 정상 간 기능을 갖는 환자에서 13.4 L/h/m²였으며, 가벼운, 중간 또는 심한 간 손상을 갖는 환자에서 각각 23.5 L/h/m², 27.9 L/h/m² 및 18.1 L/h/m²이었다. 정상의 간 기능을 갖는 환자에서 CL/BSA는 POH0124에서 환자 이력 데이터베이스 분석으로부터 결정된 통상적인 CL/BSA의 매우 낮은 범위였다(26.4 L/h/m², CV=38.8%, n=170). 따라서, 가벼운 또는 중간 간 손상이 카바지탁셀 클리어런스에서 실질적인 감소를 결과로서 초래한다는 증거는 없다.

Claims (20)

1. 간 손상이 있는 환자에서 암의 치료시 의약으로서의 그의 용도를 위한, 염기 형태 또는 수화물 또는 용매화물 형태일 수 있는, 하기 화학식 I을 갖는 화합물로서,
   [화학식 I]
   

   

   
   여기서 화합물의 투여되는 표준 용량(dose) 25 mg/m²은 감소되거나 또는 화합물의 투여가 중단되거나 회피되어야 하는 화합물.
2. 제1항에 있어서, 상기 간 손상은 가볍거나, 중간, 또는 심한 것인, 상기 용도를 위한 화합물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료될 상기 암은 고형 종양인, 상기 용도를 위한 화합물.
4. 제3항에 있어서, 상기 치료될 암은 난치성(castration resistant) 또는 호르몬-불응성(hormone-refractory) 전이성 전립선 암인, 상기 용도를 위한 화합물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 아세톤 용매화물 형태인, 상기 용도를 위한 화합물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 15 mg/m² 내지 25 mg/m²의 용량(dose)으로 정맥 내 주입에 의해 투여되는 것인, 상기 용도를 위한 화합물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 가벼운 간 손상을 갖는 환자에서, 상기 화합물은 20 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인, 상기 용도를 위한 화합물.
8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 중간 간 손상을 갖는 환자에서, 상기 화합물은 15 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인, 상기 용도를 위한 화합물.
9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 중간 간 손상을 갖는 환자에서, 상기 화합물의 투여가 중단되는 것인, 상기 용도를 위한 화합물.
10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 심한 간 손상을 갖는 환자에서, 상기 화합물의 투여가 사용금지되는 것인, 상기 용도를 위한 화합물.
11. a) 포장재;
    b) 아세톤 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물; 및
    c) (1) 가벼운 간 손상을 갖는 환자에 대해 감소된 권장 용량은 20 mg/m²이다
    (2) 중간 간 손상을 갖는 환자에 대해 감소된 최대 허용 용량은 15 mg/m²이다
    (3) 가벼운 간 손상을 갖는 환자에서 카바지탁셀의 투여는 중단되어야만 할 수 있다.
    (4) 심한 간 손상을 갖는 환자에서 카바지탁셀의 투여는 사용금지된다
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 메시지를 나타내는 포장재 내에 담긴 라벨 또는 포장 삽입물
    을 포함하는 제조 물품.
12. 제1항의 화학식 I의 화합물 및 라벨을 포함하는 포장으로서, 상기 라벨은
    a) 가벼운 간 손상을 갖는 환자에 대해 감소된 권장 용량은 20 mg/m²이다
    b) 중간 간 손상을 갖는 환자에 대해 감소된 최대 허용 용량은 15 mg/m²이다
    c) 가벼운 간 손상을 갖는 환자에서 카바지탁셀의 투여는 중단되어야만 할 수 있다
    d) 심한 간 손상을 갖는 환자에서 카바지탁셀의 투여는 사용금지된다
    중 하나 이상의 메시지를 포함하는, 포장.
13. 염기 형태 또는 수화물 또는 용매화물인 카바지탁셀의 감소된 용량을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법으로, 상기 환자는 간 손상을 갖고, 상기 감소된 용량은 카바지탁셀의 표준 용량 25 mg/m² 미만인 방법.
14. 제13항에 있어서, 상기 간 손상은 가볍거나, 중간, 또는 심한, 방법.
15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 치료될 상기 암은 고형 종양인, 방법.
16. 제15항에 있어서, 상기 치료될 암은 난치성 또는 호르몬-불응성 전이성 전립선 암인, 방법.
17. 제16항에 있어서, 상기 화합물은 코르티코이드와 조합되어 투여되는 것인, 방법.
18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 아세톤 용매화물의 형태인, 방법.
19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 15 mg/m² 내지 20 mg/m²의 용량으로 정맥 내 주입에 의해 투여되는 것인, 방법.
20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 15 mg/m²의 용량으로 투여되고, 환자는 중간 간 손상을 갖는 것인, 방법.