JP2015508781A - 癌の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2012年2月21日に出願された米国仮特許出願第61/601,438号および2013年1月24日に出願された同第61/756,419号の優先権の利益を主張する。
本発明は、単独で、または低酸素で活性化されない1つ以上の抗癌薬と組み合されて投与される低酸素活性化プロドラッグを用いて、選択された患者における癌を治療するための方法および組成物を提供する。本発明は一般的に、医学、薬理学および医化学の分野に関する。
癌は、ヒトの罹患率および死亡率の主要な原因の一つである。正常な細胞を損傷または殺傷することなく癌細胞を殺傷することは時々困難であるので、癌治療は難しい。癌治療の際の正常細胞の損傷または殺傷は、患者において有害な副作用を引き起こし、癌患者に投与される抗癌薬の量を制限し得る。抗癌薬が浸透できない脈管構造から離れた領域で癌細胞を殺傷することも困難である。
本発明は、固形腫瘍癌を含むがそれに限定されない癌の治療における使用のための医薬および技術を提供する。該アプローチは、低酸素活性化プロドラッグではない別の化学療法剤の投与が続く低酸素活性化プロドラッグを投与することである。この治療により、(例えば限定されないが)膵臓癌患者の中央値(median)生存は、数か月延長され得る。本発明はまた、治療から最良の利益を受ける被験体を臨床医が判断および選択し得る方法を提供する。治療の経過中に起こり得る副作用を臨床医が管理することを補助するための薬物組み合わせも提供される。
(i) 被験体が65歳以上である、
(ii) 癌の結果、被験体が肉体的に激しい活動を制限される、
(iii) 被験体が転移性の癌を有する、
(iv) 少なくとも一月前に、被験体において膵臓癌が最初に検出された、
(v) 被験体において、癌が肝臓に転移している、
(vi) 被験体が、癌のための放射線療法で治療されていない、
(vii) 被験体が、3.5g/dLまたは他のいくつかの標準より低い循環アルブミンレベルを有する、
(viii) 被験体が、12g/dLまたは他のいくつかの標準より低いヘモグロビンレベルを有する
の一つ以上について評価される。
この発明の詳細な説明は、読者の便宜のためにセクションに分けている。セクションIは、本明細書で使用される特定の用語の定義を提供する。セクションIIは、本発明の実施に有用な低酸素活性化プロドラッグおよびヌクレオシド化学療法薬についての一般的な情報を提供する。セクションIIIは、低酸素活性化プロドラッグ群の例示としてのTH-302およびTH-281の医薬製剤を記載する。セクションIVは、ゲムシタビンにより例示されるヌクレオシドアナログである化学療法剤を記載する。セクションVは一般的に、かかる薬物を使用して癌を治療するための方法を記載する。セクションVIは、臨床試験法を記載する。セクションVIIは、患者サブグループの治療を記載する。セクションVIIIは、有害事象の管理を記載する。一般的な記載の後に、本発明により提供される方法および組成物の例示態様を提供する3つの実施例が続く。
以下の定義は、読者を補助するために提供される。そうではないと定義されなければ、全ての当該技術分野の用語、表記法、および他の科学用語もしくは医学用語または本明細書において使用される用語は、化学分野および医学分野の当業者に一般的に理解される意味を有することを意図する。いくつかの場合において、一般的に理解される意味を有する用語は、明確さのためおよび/または容易な参照のために本明細書において定義され、本明細書中にかかる定義を含むことは、当該技術分野において一般的に理解される用語の定義と一致しないものであると解釈されるべきでない。
本発明の態様は、式I:
Y2は、O、S、NR6、NCOR6またはNSO2R6であり、ここで、R6は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;
R3およびR4は独立して、2-ハロアルキル、2-アルキルスルホニルオキシアルキル、2-ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2-アリールスルホニルオキシアルキルおよび2-ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群より選択され;
R1は、式L-Z3を有し;
Lは、C(Z1)2であり;各Z1は独立して、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、C1-C6アシル、C1-C6ヘテロアシル、アロイルもしくはヘテロアロイルであるか;または
Lは:
Z3は:
ここで、各X1は独立して、NまたはCR8であり;
X2は、NR7、SまたはOであり;
各R7は独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R8は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、CHF2、CF3、CO2H、アミノ、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルアミノ、C1-C6ジアルキルアミノ、アリール、CON(R7)2、C1-C6アシル、C1-C6ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルである)
に示される構造を有する低酸素活性化プロドラッグまたはその薬学的に許容され得る塩を用いて実施され得る。特定の例は、TH-302およびTH-281である。
TH-302およびTH-281は、任意の薬学的に許容され得る製剤において、本発明に従って、患者に投与され得る。例えば、PCT公報WO 08/083101およびWO 07/002931には、TH-302およびTH-281の液体医薬製剤を調製するための方法が開示される。WO 07/002931には、TH-302がバイアル中に凍結乾燥粉末として提供され得、投与の直前に食塩水または水中5%デキストロース(D5W)中で再構成され得ることが開示される。D5W中に再構成後、TH-302製剤は8時間以内に使用される。この凍結乾燥TH-302製剤の貯蔵寿命は、2〜8℃で約1年であり、-20℃ではより長い。WO 08/083101には、TH-302をエタノール中の液体製剤(1mL当たり50mgまでのTH-302を含む)として投与し得ることが開示される。
低酸素活性化プロドラッグと組み合わせて使用され得る化学療法剤は、ヌクレオシドアナログを含む。これらは、有糸分裂のプロセスの間にDNA合成に取り込まれるが、その後複製DNAの伸長を防ぐように設計される。これらはまた、リボヌクレオチドレダクターゼ(RNR)に不可逆的に結合して阻害し得、デオキシヌクレオチドの合成を防ぐかまたは低減する。
TH-302(またはTH-281または式Iの他の化合物)は、癌を治療するために、任意の他の抗癌剤と組み合わせてではなく、単一療法として、すなわち単独で投与され得る。TH-302(またはTH-281または式Iの他の化合物)は、通常、単一療法または組み合わせ療法について(例えば注入により)静脈内投与される。種々の態様において、上述で考察されるTH-302/エタノール/TWEEN 80/DMA製剤は、注入のためにD5Wまたは食塩水に希釈される。種々の投薬スケジュールが可能であるが、典型的には、TH-302は、(a)4週間サイクルと称される、3の連続する週の間1週間に1回、その後1週間のTH-302投与なし(例えば、28日サイクルの1、8および15日目に投与);(b)1週間当たり1回;(c)3週間毎に1回;または(d)3週間毎に2回(例えば、21日サイクルの1および8日目に投与される)の1回以上のサイクルの間に、(例えば注入により)静脈内投与される。4週間サイクルを含む投与計画(regimen)について、TH-302は、例えば240mg/m2または340mg/m2の用量で投与され得、毎週の投与およびさらに3週間毎に1回の投与について、これらの用量が使用され得る。患者の年齢、健康状態および他の要因に基づいて他の用量が使用されることがある。
i. ABAAABAAABAA (ABAAの反復またはサイクル);
ii. ABAABAABAABA (ABAのサイクル);
iii. ABABABABABABABAB (ABのサイクル);
iv. ABBABBABBABBABB (ABBのサイクル);および
v. ABBBABBBABBBABBB (ABBBのサイクル)
に示されるように種々の投与順序で投与され得る。これら(および他)の投与サイクルのいずれかが、本発明に従って使用され得る。例えば、順序ABAAABAAABAAは、3サイクル反復され得、ここで「A」は、28日サイクルの1、8および15日目に投与されるTH-302であり、「B」は、サイクルの1日目にAとは同時でなく投与されたゲムシタビンである。複数のサイクルおよび/または1サイクル内に複数の薬物(1つまたは複数)投与がある場合は、HAPの投与の完了と、非HAP薬の投与の開始の間の遅延は、HAPと非HAPとの続いて起こる投与の間の期間のことをいうことが理解される。例えば、サイクルAB1B2B3において、Aの投与の完了とB1の投与の開始の間の期間(例えばAの投与の完了とB3の投与の開始の間の期間ではない)が測定される。
本発明の製品、方法および技術は、動物またはヒト被験体において適切に設計された試験で機能するように説明され得る。
癌患者の特定のサブグループは、本発明による低酸素活性化プロドラッグを用いた治療に特に適していることが発見された。
本開示で特定された低酸素活性プロドラッグの群は、任意にゲムシタビンなどの別の化学療法薬と組み合された低酸素活性化プロドラッグを用いて治療された被験体のある割合において、特定の好ましくない副作用または有害事象(AE)を引き起こし得ることが決定されている。典型的に、かかるAEは、被験体が治療を中止することを必要としない。しかしながら、管理臨床医は、一般的に、治療中にかかるAEに対して警戒するように助言され、AEが生じた場合にはこれらを管理する。これは、プロドラッグの許容可能性、コンプライアンス、治療の有効性および生活の質を改善し得る。
以下の実施例は、例示のみを意図し、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
ゲムシタビンと組み合わせて投与した場合の、TH-302の有効性を示すため、およびTH-302の安全性を決定するために、従来の用量上昇設計後に、用量拡大(expansion)を続けるものを使用して、第1/2相、複数機関での、用量上昇試験を行った。TH-302の開始用量は、240mg/m2であった。TH-302を、28日(4週間)サイクルの1、8および15日目に30分かけて、静脈内(IV)注入により投与した(アームA)。TH-302注入を完了した2時間後にゲムシタビンを投与した。ゲムシタビンの開始用量は、それぞれの製品表示に記載される承認された用量に従って、一定のままにした。ゲムシタビンの治療計画、用量、スケジュールおよびサイクル長さは以下の通りとした。ゲムシタビンは、1,000mg/m2 IVで、各28日サイクルの1、8および15日目に30分間かけてIV投与した。TH-302は、各28日サイクルの1、8および15日目に上述のように投与した。
別の第2b相試験において、TH-302は、240mg/m2または340mg/m2のいずれかで、28日サイクルの1、8および15日目に30〜60分かけて静脈内投与した。ゲムシタビンは、28日サイクルの1、8および15日目に、パッケージ挿入物に従って投薬した。214名の患者を無作為化した対照をとった第2b相臨床試験で、第1のラインの進行した膵臓癌を有する患者においてゲムシタビンと組み合わせたTH-302のこれらの用量(240mg/m2および340mg/m2) 対 ゲムシタビン単独の有効性および安全性を比較した。この試験で、無増悪生存期間において63%の改善を有する第1のエンドポイントが達成された。さらに第2の有効性エンドポイントも、ゲムシタビン単独治療アーム対照と比較して、ゲムシタビン+TH-302組み合わせアームの方に傾いた。したがって、この試験により、進行して治療が困難な膵臓癌を有する患者に、TH-302が実体的な利益を付与することが示された。
この実施例は、ゲムシタビンと組み合わせた2つの用量レベルのTH-302 対 ゲムシタビン単独のオープンラベル(open-label)での複数機関での無作為化した第2b相試験(NCT01144455)の更新版である。更新は、2012年9月に行い、実施例2に示したデータのさらなる追跡を含んだ。
中央値PFSは、G+Tアーム 対 Gアームで有意に延長され(図5A)、Gで3.6か月に対して、G+T240で5.6か月[p=0.060]およびG+T340で6.0か月[p=0.008]であった)。患者のベースライン人口統計および疾患特性に従ったPFSのサブグループ分析は、図6に示す全ての分析された変数について、ゲムシタビン単独に対してTH-302と組み合わせたゲムシタビンで良好であった。治療アームに従ったCA19-9応答を以下の表に示す。
以下の表に非研究室的有害事象(AE)を報告する。発疹および口内炎は、G+Tアームにおいてより頻繁に生じた。しかしながら、わずか3名の患者が等級(grade)3の発疹を経験し、口内炎の全ての報告された事象は、等級1/2のものであった。治療により生じた等級3/4の血小板減少は、G、G+T240およびG+T340アームのそれぞれ10、28および57%で報告された。少ない血小板数の結果としての出血のために試験治療を中断した患者はいなかった。
Claims (28)
- 被験体における癌を選択的に治療する方法であって、
(a)該被験体が、以下の特徴:
(i)該被験体が65歳以上である;
(ii)癌の結果、該被験体が、肉体的に激しい活動を制限される;
(iii)該被験体が転移性の癌を有する;
(iv)癌が、少なくとも1か月前に該被験体において最初に検出された;
(v)該被験体において、癌が肝臓に転移している;
(vi)癌について、該被験体が放射線療法で治療されていない;
(vii)該被験体が、3.5g/dL未満の循環アルブミンレベルを有する;および
(viii)該被験体が、12g/dL未満のヘモグロビンレベルを有する
の1つ以上を有するかどうかを決定する工程;
(b)該被験体が、工程(a)に列挙された特徴の少なくとも1つを有すると決定された場合に、該被験体に、式I
を含む、方法。 - 式Iの低酸素活性化プロドラッグおよび低酸素活性プロドラッグではない化学療法剤の組み合わせを用いた被験体の癌の治療に対して、癌を有する被験体が適格であると同定する方法であって、
(a)該被験体が、以下の特徴:
(i)該被験体が65歳以上である;
(ii)癌の結果、該被験体が、肉体的に激しい活動を制限される;
(iii)該被験体が転移性の癌を有する;
(iv)癌が、治療の少なくとも1か月前に該被験体において最初に検出された;
(v)該被験体において、癌が肝臓に転移している;
(vi)癌について、該被験体が放射線療法で治療されていない;
(vii)該被験体が、3.5g/dL未満の循環アルブミンレベルを有する;および
(viii)該被験体が、12g/dL未満のヘモグロビンレベルを有する
の1つ以上を有するかどうかを決定する工程;
(b)該被験体が、工程(a)に列挙された特徴の少なくとも1つを有すると決定された場合に、前記プロドラッグおよび化学療法剤を用いた被験体の癌の治療について、該被験体が適格であると同定する工程
を含む、方法。 - 工程(a)が、該被験体が前記特徴のいずれか2つ以上を有するかどうかを決定する工程を含む、請求項1または2記載の方法。
- 工程(a)が、該被験体が前記特徴の少なくとも3つ、4つ、5つ、6つ、7つまたは8つ全てのいずれかの組み合わせを有するかどうかを決定する工程を含む、請求項1または2記載の方法。
- 以下の特徴:
(i)被験体が65歳以上である;
(ii)癌の結果、被験体が、肉体的に激しい活動を制限される;
(iii)被験体が転移性の癌を有する;
(iv)癌が、治療の少なくとも1か月前に被験体において最初に検出される;
(v)被験体において、癌が肝臓に転移している;
(vi)癌について、被験体が放射線療法で治療されていない;
(vii)被験体が、3.5g/dL未満の循環アルブミンレベルを有する;および
(viii)被験体が、12g/dL未満のヘモグロビンレベルを有する
の1つ以上を有する被験体における癌の治療における、式Iの低酸素活性化プロドラッグおよび低酸素活性化プロドラッグではない化学療法剤の組み合わせの使用。 - 該被験体が、前記特徴のいずれか2つ以上を有する、請求項5記載の使用。
- 該被験体が、前記特徴の少なくとも3つ、4つ、5つ、6つ、7つまたは8つ全てのいずれかの組み合わせを有する、請求項5記載の使用。
- 低酸素活性化プロドラッグがTH-302である、前記請求項いずれか記載の方法または使用。
- TH-302が、治療の各サイクルにおいて240mg/m2または340mg/m2のいずれかの量で静脈内投与される、請求項8記載の方法または使用。
- 治療の各サイクルが、TH-302の投与に続いて、TH-302の投与が完了して30分〜8時間後に化学療法剤の投与を含む、前記請求項いずれか記載の方法または使用。
- 癌が膵臓癌である、前記請求項いずれか記載の方法または使用。
- 化学療法剤がゲムシタビンである、請求項11記載の方法または使用。
- 膵管腺癌を有する被験体における、腫瘍の塊を低減するための式Iの低酸素活性化プロドラッグおよび低酸素活性化プロドラッグではない化学療法剤の組み合わせの使用。
- 膵管腺癌を有する被験体における、全生存を上昇させるための式Iの低酸素活性化プロドラッグおよび低酸素活性化プロドラッグではない化学療法剤の組み合わせの使用。
- 低酸素活性化プロドラッグがTH-302である、請求項13〜16いずれか記載の方法または使用。
- TH-302が、一回の投薬当たり240mg/m2または340mg/m2のいずれかの量で静脈内投与される、請求項17記載の方法または使用。
- 各サイクルにおける化学療法剤の投与が、低酸素活性化プロドラッグの投与を完了して30分〜8時間後に始まる、請求項13〜18いずれか記載の方法または使用。
- 化学療法剤がゲムシタビンである、請求項13〜19いずれか記載の方法または使用。
- 低酸素活性化プロドラッグではない化学療法剤と組み合わせた式Iの低酸素活性化プロドラッグの投与により癌患者において誘導される1つ以上の副作用(1つまたは複数)の治療における医薬剤の使用であって、前記医薬剤が、疲労、末梢水腫、悪心、便秘、腹痛、嘔吐、食欲低下、発熱、下痢、発心または口内炎の治療に有効であるように処方される、使用。
- (1)式Iの低酸素活性化プロドラッグ;
(2)低酸素活性化プロドラッグではない化学療法剤;および
(3)プロドラッグ(1)および化学療法剤(2)の投与により被験体において誘導される副作用(1つまたは複数)を低減するように処方された医薬剤
を含む、癌の治療における使用のための薬剤の組み合わせであって、
該副作用が、疲労、末梢水腫、悪心、便秘、腹痛、嘔吐、食欲低下、発熱、下痢、発疹または口内炎から選択される、組み合わせ。 - 低酸素活性化プロドラッグがTH-302である、請求項21〜23いずれか記載の方法、使用または組み合わせ。
- TH-302が、240mg/m2または340mg/m2のいずれかの量で静脈内投与される、請求項24記載の方法、使用または組み合わせ。
- 各サイクルにおける化学療法剤の投与が、低酸素活性化プロドラッグの投与を完了して30分〜8時間後に始まる、請求項21〜25いずれか記載の方法、使用または組み合わせ。
- 癌が膵臓癌である、請求項21〜26いずれか記載の方法、使用または組み合わせ。
- 化学療法剤がゲムシタビンである、請求項27記載の方法、使用また組み合わせ。
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