JP2003055208A - 組み合わせ化学療法 - Google Patents
組み合わせ化学療法Info
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- treatment
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ガンの化学療法治療剤において、剤の組み合わ
せにより単一製剤より大きな治療効果を有し、且つ副作
用を軽減した組成物を提供する。 【解決手段】ドセタキセル（又は医薬として許容される
塩もしくは水和物を含む）とアセチルジナリンとの組み
合わせ組成物をカプセル又は静脈注入剤として使用す
る。
せにより単一製剤より大きな治療効果を有し、且つ副作
用を軽減した組成物を提供する。 【解決手段】ドセタキセル（又は医薬として許容される
塩もしくは水和物を含む）とアセチルジナリンとの組み
合わせ組成物をカプセル又は静脈注入剤として使用す
る。
Description
【０００１】発明の分野
本発明は既知の腫瘍崩壊性剤の組み合わせを利用する腫
瘍の治療用医薬組成物又は治療方法に関する。上記剤の
共の使用は単一の剤のみを使用するよりも予想外のより
大きな効果を提供する。発明の背景 癌の化学療法は近年めざましく進歩した。多くの腫瘍は
天然生成物または合成剤のどちらかの化合物を利用して
効果的に処置されうる。癌の化学療法は、一般的にはよ
り大きな治療効果を提供すること及び単一で使用された
ときしばしば個々の剤と遭遇する毒性効果を軽減するこ
との意味として、しばしば剤の組み合わせ物の使用を必
要とする。
瘍の治療用医薬組成物又は治療方法に関する。上記剤の
共の使用は単一の剤のみを使用するよりも予想外のより
大きな効果を提供する。発明の背景 癌の化学療法は近年めざましく進歩した。多くの腫瘍は
天然生成物または合成剤のどちらかの化合物を利用して
効果的に処置されうる。癌の化学療法は、一般的にはよ
り大きな治療効果を提供すること及び単一で使用された
ときしばしば個々の剤と遭遇する毒性効果を軽減するこ
との意味として、しばしば剤の組み合わせ物の使用を必
要とする。
【０００２】我々は今般、めざましい相乗効果を示す、
既知の腫瘍崩壊性剤の独特の組み合わせを見つけた。上
記組み合わせはドセタキセルと共にアセチルジナリン剤
を利用する。上記組み合わせは特に固形腫瘍、特に非小
細胞肺癌及び他の進行した固形腫瘍を有する患者の治療
において有効である。
既知の腫瘍崩壊性剤の独特の組み合わせを見つけた。上
記組み合わせはドセタキセルと共にアセチルジナリン剤
を利用する。上記組み合わせは特に固形腫瘍、特に非小
細胞肺癌及び他の進行した固形腫瘍を有する患者の治療
において有効である。
【０００３】アセチルジナリンは４−アセチルアミノ−
Ｎ−（２’−アミノフェニル）−ベンズアミドである。
それはＣＩ−９９４としても知られる。それは、アセチ
ルジナリンの合成方法、それの投与形態への調合方法、
及び結腸癌及び腺癌の如き癌の治療のためのそれの使用
方法のその教えについて、本明細書中に援用される、米
国特許第５，１３７，９１８号中に示される。アセチル
ジナリンは、癌治療のために共役可能であるとして、米
国特許第５，７９５，９０９号中にも示される。
Ｎ−（２’−アミノフェニル）−ベンズアミドである。
それはＣＩ−９９４としても知られる。それは、アセチ
ルジナリンの合成方法、それの投与形態への調合方法、
及び結腸癌及び腺癌の如き癌の治療のためのそれの使用
方法のその教えについて、本明細書中に援用される、米
国特許第５，１３７，９１８号中に示される。アセチル
ジナリンは、癌治療のために共役可能であるとして、米
国特許第５，７９５，９０９号中にも示される。
【０００４】ドセタキセルはタクソイド種に属する半合
成化合物である。それは脱重合化を防ぐことによりチュ
ーブリン二量体からの微小管の会合を促進し、そして微
小管を安定化する抗微小管剤である。この安定性は生命
維持に必要な間期及び有糸細胞機能に重要な上記微小管
構造の正常な動的な再組織化の阻害をもたらす。それに
加えて、ドセタキセルは細胞分裂サイクルを通じて微小
管の異常な配列又は束を、そして有糸分裂の間微小管の
多様な星状体を誘導する。ドセタキセルは、他の癌の治
療においても有用であるが、主に乳癌及び非小細胞肺癌
について示される。ドセタキセルの使用は、過敏症反
応、低血圧、徐脈、高血圧、悪心及び嘔吐、並びに注入
部位の反応を含む、一般的に好ましくない副作用を伴
う。ドセタキセル三水和物はＴａｘｏｔｅｒｅ（商標）
（ＰＡ カレッジビルのＡｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｉｎｃ．）と
して商業的に入手できる。
成化合物である。それは脱重合化を防ぐことによりチュ
ーブリン二量体からの微小管の会合を促進し、そして微
小管を安定化する抗微小管剤である。この安定性は生命
維持に必要な間期及び有糸細胞機能に重要な上記微小管
構造の正常な動的な再組織化の阻害をもたらす。それに
加えて、ドセタキセルは細胞分裂サイクルを通じて微小
管の異常な配列又は束を、そして有糸分裂の間微小管の
多様な星状体を誘導する。ドセタキセルは、他の癌の治
療においても有用であるが、主に乳癌及び非小細胞肺癌
について示される。ドセタキセルの使用は、過敏症反
応、低血圧、徐脈、高血圧、悪心及び嘔吐、並びに注入
部位の反応を含む、一般的に好ましくない副作用を伴
う。ドセタキセル三水和物はＴａｘｏｔｅｒｅ（商標）
（ＰＡ カレッジビルのＡｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｉｎｃ．）と
して商業的に入手できる。
【０００５】本発明の目的は、ドセタキセルと共にアセ
チルジナリンを含む組み合わせを用いる、癌、特に進行
した固形腫瘍の治療方法を提供することである。さらな
る目的は、アセチルジナリン及びドセタキセルの相乗的
な量を含む組成物を提供することである。発明の要約 本発明は抗腫瘍性剤の相乗的（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉ
ｃ）な組み合わせ物に、そして上記組み合わせ物を投与
することを含む癌の治療方法に関する。本発明はより特
別に、第一の成分としてアセチルジナリン、及び第二の
成分としてドセタキセルを含む、組成物を提供する。
チルジナリンを含む組み合わせを用いる、癌、特に進行
した固形腫瘍の治療方法を提供することである。さらな
る目的は、アセチルジナリン及びドセタキセルの相乗的
な量を含む組成物を提供することである。発明の要約 本発明は抗腫瘍性剤の相乗的（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉ
ｃ）な組み合わせ物に、そして上記組み合わせ物を投与
することを含む癌の治療方法に関する。本発明はより特
別に、第一の成分としてアセチルジナリン、及び第二の
成分としてドセタキセルを含む、組成物を提供する。
【０００６】本発明に係る上記組成物は主に、通常の賦
形剤、希釈剤、及び担体を伴う、上記の活性成分、又は
その好適な塩から成る。
形剤、希釈剤、及び担体を伴う、上記の活性成分、又は
その好適な塩から成る。
【０００７】本発明のさらなる態様においては、我々は
治療の必要のある哺乳類に有効な量のアセチルジナリン
とドセタキセルの組み合わせ投与することを含む癌の治
療方法を提供する。
治療の必要のある哺乳類に有効な量のアセチルジナリン
とドセタキセルの組み合わせ投与することを含む癌の治
療方法を提供する。
【０００８】好ましい方法は固形腫瘍の治療を含む。
【０００９】さらに好ましい方法は抗腫瘍的な量のアセ
チルジナリン及び、ＮＳＣＬＣ、乳癌、卵巣癌、頭部及
び首の癌、骨髄腫、前立腺癌、及び膵臓癌を含む、感受
性の癌の治療に有効な量のドセタキセルを使用する。
チルジナリン及び、ＮＳＣＬＣ、乳癌、卵巣癌、頭部及
び首の癌、骨髄腫、前立腺癌、及び膵臓癌を含む、感受
性の癌の治療に有効な量のドセタキセルを使用する。
【００１０】本発明の他の態様は１の区画にはアセチル
ジナリンの投与量、及び他の区画にはドセタキセルの投
与量を含むキットである。発明の詳細な説明 本発明に係る方法において利用される化合物は通常臨床
的に使用される用量で投与されるであろう。上記用量は
通常の仕方、例えば体表面積で計算されるであろう。ア
セチルジナリンは例えば、約１．０ｍｇ／ｍ2〜約５０
ｍｇ／ｍ2、好ましくは約２．０ｍｇ／ｍ2〜約１０．０
ｍｇ／ｍ2の用量で投与されるであろう。理想的には、
アセチルジナリンは約５〜約１００μｇ／ｍＬの血漿値
を産出するであろう用量で投与されるであろう。アセチ
ルジナリンは典型的に経口で、例えば活性成分をカプセ
ル当たり２．５、５、及び２５ｍｇ有するカプセルとし
て、投与されるであろう。アセチルジナリンは治療期
間、典型的には１５〜３０日間を通して毎日およそ同じ
用量値で投与されるであろう。多様な治療期間が、主治
医及び特別の患者並びに治療されるべき状態により規定
され、実行されうる。
ジナリンの投与量、及び他の区画にはドセタキセルの投
与量を含むキットである。発明の詳細な説明 本発明に係る方法において利用される化合物は通常臨床
的に使用される用量で投与されるであろう。上記用量は
通常の仕方、例えば体表面積で計算されるであろう。ア
セチルジナリンは例えば、約１．０ｍｇ／ｍ2〜約５０
ｍｇ／ｍ2、好ましくは約２．０ｍｇ／ｍ2〜約１０．０
ｍｇ／ｍ2の用量で投与されるであろう。理想的には、
アセチルジナリンは約５〜約１００μｇ／ｍＬの血漿値
を産出するであろう用量で投与されるであろう。アセチ
ルジナリンは典型的に経口で、例えば活性成分をカプセ
ル当たり２．５、５、及び２５ｍｇ有するカプセルとし
て、投与されるであろう。アセチルジナリンは治療期
間、典型的には１５〜３０日間を通して毎日およそ同じ
用量値で投与されるであろう。多様な治療期間が、主治
医及び特別の患者並びに治療されるべき状態により規定
され、実行されうる。
【００１１】ドセタキセルは細胞毒性抗癌薬であり、そ
してその剤の取り扱いにおいては注意が実行されるべき
である。ドセタキセルは典型的にガラス瓶で提供され、
そして静脈内注入による投与の前に希釈される。典型的
な希釈剤は０．９％塩化ナトリウム、及び５％デクスト
ロースを含む。注入液の終濃度は一般的に約０．３〜約
１．２ｍｇ／ｍＬである。ドセタキセルはさまざまな濃
度、例えば２０ｍｇ／０．５ｍＬ濃縮物；８０ｍｇ／
２．０ｍＬ濃縮物で商業的に入手できる。上記生成物は
一般的に乳癌の治療のために、例えば毎３週、１〜２時
間にわたり約６０ｍｇ／ｍ2〜約１００ｍｇ／ｍ2の用量
で投与される。
してその剤の取り扱いにおいては注意が実行されるべき
である。ドセタキセルは典型的にガラス瓶で提供され、
そして静脈内注入による投与の前に希釈される。典型的
な希釈剤は０．９％塩化ナトリウム、及び５％デクスト
ロースを含む。注入液の終濃度は一般的に約０．３〜約
１．２ｍｇ／ｍＬである。ドセタキセルはさまざまな濃
度、例えば２０ｍｇ／０．５ｍＬ濃縮物；８０ｍｇ／
２．０ｍＬ濃縮物で商業的に入手できる。上記生成物は
一般的に乳癌の治療のために、例えば毎３週、１〜２時
間にわたり約６０ｍｇ／ｍ2〜約１００ｍｇ／ｍ2の用量
で投与される。
【００１２】上記剤は毎３週約１時間にわたる約１００
ｍｇ／ｍ2ＩＶ投与の用量で、乳癌の有効な治療であ
る。ＡＩＤＳに関連したカポージ肉腫の治療のために、
ドセタキセルは一般的に毎３週１〜２時間にわたり約７
５ｍｇ／ｍ2で、又は毎２週３時間にわたり１００ｍｇ
／ｍ2でＩＶで与えられる。一般的に、ドセタキセルの
用量強度は約４５〜５０ｍｇ／ｍ2／週であろう。
ｍｇ／ｍ2ＩＶ投与の用量で、乳癌の有効な治療であ
る。ＡＩＤＳに関連したカポージ肉腫の治療のために、
ドセタキセルは一般的に毎３週１〜２時間にわたり約７
５ｍｇ／ｍ2で、又は毎２週３時間にわたり１００ｍｇ
／ｍ2でＩＶで与えられる。一般的に、ドセタキセルの
用量強度は約４５〜５０ｍｇ／ｍ2／週であろう。
【００１３】好ましい態様においては、典型的な発明の
組み合わせは以下の表（１）中に示される用量で投与さ
れるであろう。
組み合わせは以下の表（１）中に示される用量で投与さ
れるであろう。
【００１４】
【表１】
【００１３】好ましい態様においては、典型的な発明の
組み合わせは以下の表（１）中に示される用量で投与さ
れるであろう。
組み合わせは以下の表（１）中に示される用量で投与さ
れるであろう。
【００１４】
【表１】
【００１５】他の典型的な用量の態様は表（２）中に示
される。
される。
【００１６】
【表２】
【００１７】本発明により提供される上記組み合わせは
いくつかの評価系において評価されおり、そしてそのデ
ータは抗癌剤間の相乗作用、相加作用、及び拮抗作用を
量化するために標準のプログラムを利用して分析されう
る。好ましく使用される上記プログラムはＣｈｏｕ及び
Ｔａｌａｌａｙにより“Ｎｅｗ Ａｖｅｎｕｅｓ ｉｎ
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ，” Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ， １９８７， Ｃｈａｐｔｅｒ２中に示されるプロ
グラムである。上記方法は酵素反応速度論系をモデルと
して用いた質量作用の法則の中点−効果の原理に基づ
く。上記式は単純で、用量−効果曲線の形に関わらず用
量と効果の関係を示す。２つの基本的な式はこの方法論
の柱を構成する。可能である最も単純な仕方で単一の薬
の用量と効果を関係付けるためにＣｈｏｕにより導かれ
た上記中点−効果の式は以下の式により与えられる：
いくつかの評価系において評価されおり、そしてそのデ
ータは抗癌剤間の相乗作用、相加作用、及び拮抗作用を
量化するために標準のプログラムを利用して分析されう
る。好ましく使用される上記プログラムはＣｈｏｕ及び
Ｔａｌａｌａｙにより“Ｎｅｗ Ａｖｅｎｕｅｓ ｉｎ
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ，” Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ， １９８７， Ｃｈａｐｔｅｒ２中に示されるプロ
グラムである。上記方法は酵素反応速度論系をモデルと
して用いた質量作用の法則の中点−効果の原理に基づ
く。上記式は単純で、用量−効果曲線の形に関わらず用
量と効果の関係を示す。２つの基本的な式はこの方法論
の柱を構成する。可能である最も単純な仕方で単一の薬
の用量と効果を関係付けるためにＣｈｏｕにより導かれ
た上記中点−効果の式は以下の式により与えられる：
【００１８】
【数１】
【００１９】｛式中、右辺は用量を示し、左辺は効果を
示し、その中でｆa及びｆuはそれぞれ影響される及び影
響されない有理数であり、Ｄは用量、Ｄmは可能性を示
す中点−効果用量であり、そしてｍは上記用量−効果曲
線の形を示す係数である｝。この式からＣｈｏｕ及びＴ
ａｌａｌａｙは２又はそれ以上の薬のための一般式を導
いた：
示し、その中でｆa及びｆuはそれぞれ影響される及び影
響されない有理数であり、Ｄは用量、Ｄmは可能性を示
す中点−効果用量であり、そしてｍは上記用量−効果曲
線の形を示す係数である｝。この式からＣｈｏｕ及びＴ
ａｌａｌａｙは２又はそれ以上の薬のための一般式を導
いた：
【００２０】
【数２】
【００２１】｛式中、ｍ＝１は１次のミカエリス−メン
テン型速度論であり、そしてｍ＞１（又はｍ＜１）はよ
り高い次数の（又はより低い次数の）ヒル型速度論であ
る｝。アルファ＝０のとき、右辺の第３項が消え、そし
てアルファ＝１のとき、第３項は保たれる。アルファ＝
０は成熟的に排他的な薬に使用され、そしてアルファ＝
１は成熟的に非排他的な薬に使用される。作用の同じ又
は同様の様式を有する薬には、両方の薬の効果は成熟的
に排他的である。作用の異なる様式を有する又は独立に
作用する薬には、両方の薬の効果は成熟的に非排他的で
ある。
テン型速度論であり、そしてｍ＞１（又はｍ＜１）はよ
り高い次数の（又はより低い次数の）ヒル型速度論であ
る｝。アルファ＝０のとき、右辺の第３項が消え、そし
てアルファ＝１のとき、第３項は保たれる。アルファ＝
０は成熟的に排他的な薬に使用され、そしてアルファ＝
１は成熟的に非排他的な薬に使用される。作用の同じ又
は同様の様式を有する薬には、両方の薬の効果は成熟的
に排他的である。作用の異なる様式を有する又は独立に
作用する薬には、両方の薬の効果は成熟的に非排他的で
ある。
【００２２】組み合わせ指標（ＣＩ）に対する影響され
る有理数（Ｆa）のプロットはＦa−ＣＩプロットと呼ば
れる。このプロットは、連続的に希釈される混合物中の
さまざまな効果値での２つの薬の相乗作用、相加作用又
は拮抗作用を示す。さまざまな混合物が作成されると
き、最高の相乗作用のための最適な組み合わせの率を見
積もることが可能である。異なる効果値は通常異なる程
度の相乗作用、相加作用又は拮抗作用を与える。ＣＩ値
＜１は相乗作用を示し；ＣＩ値＞１は拮抗作用を示し、
そして１又は１近辺のＣＩ値は相加作用を示す。抗癌剤
には、高い効果値（Ｆa）の相乗作用が低いＦa値の相乗
作用よりも臨床的により関連性がある。
る有理数（Ｆa）のプロットはＦa−ＣＩプロットと呼ば
れる。このプロットは、連続的に希釈される混合物中の
さまざまな効果値での２つの薬の相乗作用、相加作用又
は拮抗作用を示す。さまざまな混合物が作成されると
き、最高の相乗作用のための最適な組み合わせの率を見
積もることが可能である。異なる効果値は通常異なる程
度の相乗作用、相加作用又は拮抗作用を与える。ＣＩ値
＜１は相乗作用を示し；ＣＩ値＞１は拮抗作用を示し、
そして１又は１近辺のＣＩ値は相加作用を示す。抗癌剤
には、高い効果値（Ｆa）の相乗作用が低いＦa値の相乗
作用よりも臨床的により関連性がある。
【００２３】アセチルジナリン（ＣＩ−９９４）は臨床
の使用に承認されていないが、それにもかかわらずいく
つかの臨床試験において評価されている。１の上記研究
において、患者は１日の用量と治療期間の両方を増加さ
せる用量エスカレーション計画を用いて処置された。患
者の大部分は広範囲な前化学療法を受けていた。耐えら
れる最高用量（ＭＴＤ）は、治療期間が１４日連続のと
き１５ｍｇ／ｍ2／日であった。より延長された治療を
許可するために、より低い用量が研究された。２週間の
「薬休み」（‘ｄｒｕｇ ｈｏｌｉｄａｙ’）が続く、
８週間の連続的な毎日の治療の計画を用いて、上記ＭＴ
Ｄは８ｍｇ／ｍ2／日であった。上記用量限定的な毒性
は通常治療開始の１ヶ月以内に起こる血小板減少又は好
中球減少であった。血液計測は連続的な治療でも安定
し、治療を停止したときすぐに回復する傾向にあった。
繰り返された過程及び延長されたＣＩ−９９４への暴露
に続く蓄積毒性の証拠はなかった。他の毒性は悪心、嘔
吐、下痢、食欲不振、疲労、粘液性、頭痛、脱水症、及
び肝臓及び腎臓の機能の試験における増加を含んだ。応
答はＮＳＣＬＣを有する大いに前処置された患者におけ
る１部分の応答及び腎細胞癌及びＮＳＣＬＣをそれぞれ
有する１人の患者における小応答を含んだ。
の使用に承認されていないが、それにもかかわらずいく
つかの臨床試験において評価されている。１の上記研究
において、患者は１日の用量と治療期間の両方を増加さ
せる用量エスカレーション計画を用いて処置された。患
者の大部分は広範囲な前化学療法を受けていた。耐えら
れる最高用量（ＭＴＤ）は、治療期間が１４日連続のと
き１５ｍｇ／ｍ2／日であった。より延長された治療を
許可するために、より低い用量が研究された。２週間の
「薬休み」（‘ｄｒｕｇ ｈｏｌｉｄａｙ’）が続く、
８週間の連続的な毎日の治療の計画を用いて、上記ＭＴ
Ｄは８ｍｇ／ｍ2／日であった。上記用量限定的な毒性
は通常治療開始の１ヶ月以内に起こる血小板減少又は好
中球減少であった。血液計測は連続的な治療でも安定
し、治療を停止したときすぐに回復する傾向にあった。
繰り返された過程及び延長されたＣＩ−９９４への暴露
に続く蓄積毒性の証拠はなかった。他の毒性は悪心、嘔
吐、下痢、食欲不振、疲労、粘液性、頭痛、脱水症、及
び肝臓及び腎臓の機能の試験における増加を含んだ。応
答はＮＳＣＬＣを有する大いに前処置された患者におけ
る１部分の応答及び腎細胞癌及びＮＳＣＬＣをそれぞれ
有する１人の患者における小応答を含んだ。
【００２４】追加のフェーズ１研究は繰り返される急性
白血病又は他の血液悪性腫瘍を有する患者において１日
１回高用量５日間の投与計画を用いて実行された。上記
ＭＴＤは１３５ｍｇ／ｍ2／日であった。上記用量限定
的毒性は鎮静及び傾眠として表れる急性ＣＮＳ毒性であ
った。他の悪い事件は脱水症、低カルシウム血症、頭痛
から生ずる悪心、嘔吐、低血圧、そしてそれぞれ１人の
患者においては急性膵炎、反射亢進及び両側のバビンス
キー反射により特徴付けられる錐体症候群、及び敗血症
を含んだ。血液毒性はこの患者集団中では評価され得な
かった。ＡＭＬを有する２人の患者は腫瘍崩壊症候群を
進行し、１人の死をもたらした。末梢性白血細胞数にお
ける一過性の減少が注目された。
白血病又は他の血液悪性腫瘍を有する患者において１日
１回高用量５日間の投与計画を用いて実行された。上記
ＭＴＤは１３５ｍｇ／ｍ2／日であった。上記用量限定
的毒性は鎮静及び傾眠として表れる急性ＣＮＳ毒性であ
った。他の悪い事件は脱水症、低カルシウム血症、頭痛
から生ずる悪心、嘔吐、低血圧、そしてそれぞれ１人の
患者においては急性膵炎、反射亢進及び両側のバビンス
キー反射により特徴付けられる錐体症候群、及び敗血症
を含んだ。血液毒性はこの患者集団中では評価され得な
かった。ＡＭＬを有する２人の患者は腫瘍崩壊症候群を
進行し、１人の死をもたらした。末梢性白血細胞数にお
ける一過性の減少が注目された。
【００２５】フェーズ２プログラムは単一剤として用い
るＣＩ−９９４で現今実行されている。用量プログラム
は経口で毎日与えられ８ｍｇ／ｍ2である。非小細胞肺
癌、腎細胞癌、膵臓癌、頭部及び首の癌、卵巣癌、骨髄
腫、前立腺癌、及び乳癌を有する患者を含む、１００超
の患者が処置された。何人かの患者は血小板減少のため
に治療を中断し、それからより低い用量でＣＩ−９９４
を再開されなければならなかったが、何人かの患者は１
０ｍｇ／ｍ2まで用量増加に耐えられた。上記悪い事件
は慢性的投与のフェーズ１プロトコールにおいて観察さ
れた事件と同様であった。血小板減少は用量限定的毒性
であった。感覚異常、錯乱、及び幻覚を含む稀な神経性
の悪い事件が報告された。客観的応答が非小細胞肺癌を
有する患者においてみられた。臨床的な利点は腎細胞癌
を有する患者において報告された。
るＣＩ−９９４で現今実行されている。用量プログラム
は経口で毎日与えられ８ｍｇ／ｍ2である。非小細胞肺
癌、腎細胞癌、膵臓癌、頭部及び首の癌、卵巣癌、骨髄
腫、前立腺癌、及び乳癌を有する患者を含む、１００超
の患者が処置された。何人かの患者は血小板減少のため
に治療を中断し、それからより低い用量でＣＩ−９９４
を再開されなければならなかったが、何人かの患者は１
０ｍｇ／ｍ2まで用量増加に耐えられた。上記悪い事件
は慢性的投与のフェーズ１プロトコールにおいて観察さ
れた事件と同様であった。血小板減少は用量限定的毒性
であった。感覚異常、錯乱、及び幻覚を含む稀な神経性
の悪い事件が報告された。客観的応答が非小細胞肺癌を
有する患者においてみられた。臨床的な利点は腎細胞癌
を有する患者において報告された。
【００２６】固形腫瘍のフェーズ１研究において、ＣＩ
−９９４用量は絶食期間に続いて経口投与され、そして
血液標本は薬物速度論分析のために回収された。予備的
な結果は、最高の血液値は摂取後約１〜２時間で達成さ
れ、そしてＣＩ−９９４の最終排泄半減期は約１５時間
であることを示す。増加用量値で達成される最高血漿Ｃ
Ｉ−９９４濃度は用量比例より少なかった。上記最終排
泄半減期及び見かけのクリアランス率は投与された用量
に独立であった。
−９９４用量は絶食期間に続いて経口投与され、そして
血液標本は薬物速度論分析のために回収された。予備的
な結果は、最高の血液値は摂取後約１〜２時間で達成さ
れ、そしてＣＩ−９９４の最終排泄半減期は約１５時間
であることを示す。増加用量値で達成される最高血漿Ｃ
Ｉ−９９４濃度は用量比例より少なかった。上記最終排
泄半減期及び見かけのクリアランス率は投与された用量
に独立であった。
【００２７】この研究の１の追加の目的は、食物と共に
ＣＩ−９９４を摂取することがその吸収の率又は程度に
影響するかどうかを決定することであった。１２人の絶
食患者は単回投与のＣＩ−９９４、８ｍｇ／ｍ2を与え
られた。１週間後、上記同患者は通常の食事と共に同じ
用量のＣＩ−９９４を与えられた。薬物速度論的データ
の解析はＣＩ−９９４は食事に関わらず摂取されうるこ
とを示した。
ＣＩ−９９４を摂取することがその吸収の率又は程度に
影響するかどうかを決定することであった。１２人の絶
食患者は単回投与のＣＩ−９９４、８ｍｇ／ｍ2を与え
られた。１週間後、上記同患者は通常の食事と共に同じ
用量のＣＩ−９９４を与えられた。薬物速度論的データ
の解析はＣＩ−９９４は食事に関わらず摂取されうるこ
とを示した。
【００２８】容量バランス／排泄経路の研究はヒトにお
いては実行されていない。動物研究は２４時間以内にサ
ル及びラットの尿においてそれぞれ８０％及び６２％の
放射性標識薬の出現を伴って、排泄の主要な経路は腎排
出を介していることを示す。
いては実行されていない。動物研究は２４時間以内にサ
ル及びラットの尿においてそれぞれ８０％及び６２％の
放射性標識薬の出現を伴って、排泄の主要な経路は腎排
出を介していることを示す。
【００２９】以下の詳細な例はさらにＣＩ−９９４とド
セタキセルの間の相乗性を確立する。実施例１ 本発明により提供される上記相乗性の組み合わせは、１
８〜２０ｇの体重の雌ＢＡＬＢ／Ｃマウスを用いて標準
の化学療法研究において評価されている。上記試験マウ
スはＭＡ、ウィルミントンのＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅ
ｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得られた。上記試験
０日目、それぞれのマウスは外科的に約３０〜６０ｍｇ
の重さのＬＣ−１２鱗状細胞肺癌腫瘍の断片を（皮下
に）埋め込まれた。上記腫瘍断片は１２ゲージのトロカ
ールを用いて埋め込まれた。上記マウスは毎週体重測定
され、そして腫瘍の大きさを（幅及び長さをｍｍで）標
準のカリパスを用いて毎週２回計測された。それぞれの
動物の腫瘍の容量は以下の式に従って計算された：
セタキセルの間の相乗性を確立する。実施例１ 本発明により提供される上記相乗性の組み合わせは、１
８〜２０ｇの体重の雌ＢＡＬＢ／Ｃマウスを用いて標準
の化学療法研究において評価されている。上記試験マウ
スはＭＡ、ウィルミントンのＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅ
ｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得られた。上記試験
０日目、それぞれのマウスは外科的に約３０〜６０ｍｇ
の重さのＬＣ−１２鱗状細胞肺癌腫瘍の断片を（皮下
に）埋め込まれた。上記腫瘍断片は１２ゲージのトロカ
ールを用いて埋め込まれた。上記マウスは毎週体重測定
され、そして腫瘍の大きさを（幅及び長さをｍｍで）標
準のカリパスを用いて毎週２回計測された。それぞれの
動物の腫瘍の容量は以下の式に従って計算された：
【００３０】
【数３】
【００３１】｛式中、“ａ”はｍｍで腫瘍の幅、そして
“ｂ”はｍｍでその長さである｝。抗癌活性の評価は、
“Ｔ”及び“Ｃ”が治療に必要とされる中間の時間（日
で）及び予め決定された約７５０ｍｇの大きさ（「評価
の大きさ」（“ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｓｉｚｅ”））
に達する対照（それぞれ）腫瘍である、式Ｔ−Ｃにより
確立された。腫瘍は薬投与が開始される前に一般的に約
１５０〜約２００ｍｇの大きさに達した。抗腫瘍活性は
４のパラメーターに従って評価された：（１）部分的な
腫瘍応答（ＰＲ）；（２）完全な腫瘍応答（ＣＲ）；
（３）腫瘍を欠く生存（ＴＦ）；及び（４）腫瘍成長の
遅れ（ＴＬ）。腫瘍成長の遅れは、Ｔは治療群の腫瘍が
予め決定された大きさ（例えば７５０ｍｇ）に達するの
に必要とされる中間の日であり、そしてＣは対照群の腫
瘍がこの大きさに達する中間の日である、Ｔ−Ｃ値とし
て表現される。上記腫瘍成長の遅れ値から、正味のｌｏ
ｇ10腫瘍細胞殺害が以下のように計算される： 正味のｌｏｇ10腫瘍細胞殺害＝［（Ｔ−Ｃ）−Ｒｘ］／
３．３２×Ｔｄ ｛式中、Ｔｄは腫瘍の容量が２倍になる日数であり、そ
してＲｘは処置の総日数である｝。Ｔｄは指数関数的な
成長（２００〜８００ｍｇの範囲）において対照群の腫
瘍のｌｏｇ−線形プロットからの最適化直線から見積も
られる。上記Ｔ−Ｃ値のｌｏｇ10細胞殺害への変換は、
治療後の腫瘍の再成長に関する上記Ｔｄが無処置の対照
マウスのそれとほぼ同じであるため、可能である。上記
正味のｌｏｇ10殺害値はさまざまな期間の治療プログラ
ムの間の腫瘍成長に関する上記効力データを正規化し、
その腫瘍の実際の退行が起こったかどうかの見積もりを
提供する。正の値は腫瘍負荷の実際の縮小が起こったこ
とを示す。負の値は上記腫瘍が治療の間実際に成長した
（よりゆっくりとであるかもしれないが）ことを示す。
腫瘍を欠く生存者はこの計算からは除かれた。
“ｂ”はｍｍでその長さである｝。抗癌活性の評価は、
“Ｔ”及び“Ｃ”が治療に必要とされる中間の時間（日
で）及び予め決定された約７５０ｍｇの大きさ（「評価
の大きさ」（“ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｓｉｚｅ”））
に達する対照（それぞれ）腫瘍である、式Ｔ−Ｃにより
確立された。腫瘍は薬投与が開始される前に一般的に約
１５０〜約２００ｍｇの大きさに達した。抗腫瘍活性は
４のパラメーターに従って評価された：（１）部分的な
腫瘍応答（ＰＲ）；（２）完全な腫瘍応答（ＣＲ）；
（３）腫瘍を欠く生存（ＴＦ）；及び（４）腫瘍成長の
遅れ（ＴＬ）。腫瘍成長の遅れは、Ｔは治療群の腫瘍が
予め決定された大きさ（例えば７５０ｍｇ）に達するの
に必要とされる中間の日であり、そしてＣは対照群の腫
瘍がこの大きさに達する中間の日である、Ｔ−Ｃ値とし
て表現される。上記腫瘍成長の遅れ値から、正味のｌｏ
ｇ10腫瘍細胞殺害が以下のように計算される： 正味のｌｏｇ10腫瘍細胞殺害＝［（Ｔ−Ｃ）−Ｒｘ］／
３．３２×Ｔｄ ｛式中、Ｔｄは腫瘍の容量が２倍になる日数であり、そ
してＲｘは処置の総日数である｝。Ｔｄは指数関数的な
成長（２００〜８００ｍｇの範囲）において対照群の腫
瘍のｌｏｇ−線形プロットからの最適化直線から見積も
られる。上記Ｔ−Ｃ値のｌｏｇ10細胞殺害への変換は、
治療後の腫瘍の再成長に関する上記Ｔｄが無処置の対照
マウスのそれとほぼ同じであるため、可能である。上記
正味のｌｏｇ10殺害値はさまざまな期間の治療プログラ
ムの間の腫瘍成長に関する上記効力データを正規化し、
その腫瘍の実際の退行が起こったかどうかの見積もりを
提供する。正の値は腫瘍負荷の実際の縮小が起こったこ
とを示す。負の値は上記腫瘍が治療の間実際に成長した
（よりゆっくりとであるかもしれないが）ことを示す。
腫瘍を欠く生存者はこの計算からは除かれた。
【００３２】アセチルジナリンは０．５％水性メチルセ
ルロースに懸濁され、そして０．５ｍＬの体積でさまざ
まな用量で経口投与された。ドセタキセルは５％エタノ
ール、５％Ｔｗｅｅｎ８０、９０％水性食塩水に溶解さ
れ、そして０．２ｍＬの注入でさまざまな用量値で静脈
内投与された。
ルロースに懸濁され、そして０．５ｍＬの体積でさまざ
まな用量で経口投与された。ドセタキセルは５％エタノ
ール、５％Ｔｗｅｅｎ８０、９０％水性食塩水に溶解さ
れ、そして０．２ｍＬの注入でさまざまな用量値で静脈
内投与された。
【００３３】上記動物はそれぞれ１０匹の動物の群に分
けられた。１の群は対照としての役割を果たし、そして
薬物処置なしで媒体のみを受けた。２の群は特定された
値（表（３）中に示されるように）の活性薬（３０ｍｇ
／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇ）でアセチルジナリンのみの
経口投与を受けた。上記アセチルジナリンは１１〜１３
日目（０日目が上記腫瘍が埋め込まれたときである）、
１５〜１７日目、及び１９〜２０日目に毎日投与され
た。３の群は３．５、５．６、及び９．０ｍｇ／ｋｇの
用量でドセタキセルのみを受けた。２の群は３．５ｍｇ
／ｋｇのドセタキセルと共に再引用される用量でアセチ
ルジナリンを受け、他の２の群は５．９ｍｇ／ｋｇのド
セタキセルと共に再引用される用量でアセチルジナリン
を受け、そして最後の２の群は９．０ｍｇ／ｋｇのドセ
タキセルと共に再引用される用量でアセチルジナリンを
受けた。結果及び結論 ＣＩ−９９４がドセタキセルと共に使用されたとき産出
される抗腫瘍効果は表（３）中に示される。ＣＩ−９９
４のＭＴＤは６０ｍｇ／ｋｇ／日であった。この用量は
４０％の完全な腫瘍応答率、及び１０％の部分的な腫瘍
応答を産出した。ＣＩ−９９４に完全には応答しなかっ
た上記腫瘍の上記腫瘍成長の遅れは４．９日であった。
この遅れは−０．３ｌｏｇ10の正味の腫瘍細胞殺害を示
す。３０パーセント（３０％）のマウスは上記研究が最
後のＣＩ−９９４処置後１０５日目に終了したとき腫瘍
を欠いていた。３０ｍｇ／ｋｇ／日のＣＩ−９９４（そ
のＭＴＤの５０％）は２０％の部分的な腫瘍応答を産出
したが、完全な腫瘍応答はなかった。上記腫瘍成長の遅
れはこの用量４．６日間により産出され、このことは−
０．５ｌｏｇ10の正味の腫瘍細胞殺害を示す。ドセタキ
セルのＭＴＤは９ｍｇ／ｋｇ／日であった。この用量は
３０％の部分的な腫瘍応答を産出したが、完全な腫瘍応
答はなかった。そのＭＴＤでのドセタキセルにより産出
される腫瘍成長の遅れはたったの３．３日であった。こ
のことは−０．２ｌｏｇ10の正味の腫瘍細胞殺害を示
す。
けられた。１の群は対照としての役割を果たし、そして
薬物処置なしで媒体のみを受けた。２の群は特定された
値（表（３）中に示されるように）の活性薬（３０ｍｇ
／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇ）でアセチルジナリンのみの
経口投与を受けた。上記アセチルジナリンは１１〜１３
日目（０日目が上記腫瘍が埋め込まれたときである）、
１５〜１７日目、及び１９〜２０日目に毎日投与され
た。３の群は３．５、５．６、及び９．０ｍｇ／ｋｇの
用量でドセタキセルのみを受けた。２の群は３．５ｍｇ
／ｋｇのドセタキセルと共に再引用される用量でアセチ
ルジナリンを受け、他の２の群は５．９ｍｇ／ｋｇのド
セタキセルと共に再引用される用量でアセチルジナリン
を受け、そして最後の２の群は９．０ｍｇ／ｋｇのドセ
タキセルと共に再引用される用量でアセチルジナリンを
受けた。結果及び結論 ＣＩ−９９４がドセタキセルと共に使用されたとき産出
される抗腫瘍効果は表（３）中に示される。ＣＩ−９９
４のＭＴＤは６０ｍｇ／ｋｇ／日であった。この用量は
４０％の完全な腫瘍応答率、及び１０％の部分的な腫瘍
応答を産出した。ＣＩ−９９４に完全には応答しなかっ
た上記腫瘍の上記腫瘍成長の遅れは４．９日であった。
この遅れは−０．３ｌｏｇ10の正味の腫瘍細胞殺害を示
す。３０パーセント（３０％）のマウスは上記研究が最
後のＣＩ−９９４処置後１０５日目に終了したとき腫瘍
を欠いていた。３０ｍｇ／ｋｇ／日のＣＩ−９９４（そ
のＭＴＤの５０％）は２０％の部分的な腫瘍応答を産出
したが、完全な腫瘍応答はなかった。上記腫瘍成長の遅
れはこの用量４．６日間により産出され、このことは−
０．５ｌｏｇ10の正味の腫瘍細胞殺害を示す。ドセタキ
セルのＭＴＤは９ｍｇ／ｋｇ／日であった。この用量は
３０％の部分的な腫瘍応答を産出したが、完全な腫瘍応
答はなかった。そのＭＴＤでのドセタキセルにより産出
される腫瘍成長の遅れはたったの３．３日であった。こ
のことは−０．２ｌｏｇ10の正味の腫瘍細胞殺害を示
す。
【００３４】上記剤は個々にはおだやかな抗腫瘍力を産
出するのみであったが、ＣＩ−９９４とドセタキセルの
全ての組み合わせで良好な抗腫瘍活性が観察された。Ｃ
Ｉ−９９４はそのＭＴＤのドセタキセルと共にそのＭＴ
Ｄで与えられうる。この用量の組み合わせは４０％Ｃ
Ｒ、３０％ＰＲ、及び１５．７日間のＴ−Ｃを産出し
た。この成長の遅れは＋０．２ｌｏｇ10の正味の腫瘍細
胞殺害を示す。２０パーセント（２０％）の処置された
動物は１０５日目に研究が終了したとき腫瘍を欠いてい
た。
出するのみであったが、ＣＩ−９９４とドセタキセルの
全ての組み合わせで良好な抗腫瘍活性が観察された。Ｃ
Ｉ−９９４はそのＭＴＤのドセタキセルと共にそのＭＴ
Ｄで与えられうる。この用量の組み合わせは４０％Ｃ
Ｒ、３０％ＰＲ、及び１５．７日間のＴ−Ｃを産出し
た。この成長の遅れは＋０．２ｌｏｇ10の正味の腫瘍細
胞殺害を示す。２０パーセント（２０％）の処置された
動物は１０５日目に研究が終了したとき腫瘍を欠いてい
た。
【００３５】より良好な抗腫瘍活性はＣＩ−９９４が、
そのＭＴＤの６２％のドセタキセルと共にそのＭＴＤで
与えられたときみられた。この組み合わせは７０％の完
全な腫瘍応答率、１００％の部分的な応答率、１２日間
のＴ−Ｃを産出し、そして１００％のマウスは１０５日
後に上記研究が終了したときもまだ腫瘍を欠いていた。
そのＭＴＤの６２％のドセタキセルと共にそのＭＴＤで
与えられたときみられた。この組み合わせは７０％の完
全な腫瘍応答率、１００％の部分的な応答率、１２日間
のＴ−Ｃを産出し、そして１００％のマウスは１０５日
後に上記研究が終了したときもまだ腫瘍を欠いていた。
【００３６】この結果は上記抗腫瘍活性は、ドセタキセ
ルがそのＭＴＤ又はそれより低く与えられるとき同時に
ＣＩ−９９４がそのＭＴＤで与えられるとき、相加より
大きいことを示す。本当に、ＰＲ、ＣＲ、ＴＦの腫瘍応
答パラメーター及び腫瘍成長の遅れに基づいて、この結
果は上記組み合わせの抗腫瘍活性はＣＩ−９９４がその
ＭＴＤで使用され、そしてドセタキセルがそのＭＴＤの
６２％で使用されるとき相加よりも大きいことを示す。
ルがそのＭＴＤ又はそれより低く与えられるとき同時に
ＣＩ−９９４がそのＭＴＤで与えられるとき、相加より
大きいことを示す。本当に、ＰＲ、ＣＲ、ＴＦの腫瘍応
答パラメーター及び腫瘍成長の遅れに基づいて、この結
果は上記組み合わせの抗腫瘍活性はＣＩ−９９４がその
ＭＴＤで使用され、そしてドセタキセルがそのＭＴＤの
６２％で使用されるとき相加よりも大きいことを示す。
【００３７】
【表３】
【００３８】実施例２
ＣＩ−９９４とドセタキセルの組み合わせはマウス結腸
癌細胞（組み換え２６：１０細胞）において評価される
ことができ、そしてそのデータは上記組み合わせが相乗
的であることを確立するＣｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙの
プログラムに従って分析された。
癌細胞（組み換え２６：１０細胞）において評価される
ことができ、そしてそのデータは上記組み合わせが相乗
的であることを確立するＣｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙの
プログラムに従って分析された。
【００３９】マウスの結腸癌細胞は９６ウェル培養プレ
ートに２０％ウシ胎児血清及び１０μｇ／ｍＬのインス
リンで補充されたＲＰＭＩ１６４０培地中でまかれる。
さまざまな濃度のＣＩ−９９４及びドセタキセルが細胞
がはじめに培養プレートにまかれ、そして接着すること
ができるようになって２４時間後に共に添加される。結
腸癌増殖に対するＣＩ−９９４及びドセタキセル単独及
び組み合わせの影響はＳＲＢ分析（Ｓｋｅｈａｎ Ｐ，
Ｓｔｏｎｅｎｇ Ｒ， ＳｃｕｄｉｅｒｏＤ， ｅｔ
ａｌ． Ｎｅｗ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｃｙｔ
ｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ａｎｔｉｃ
ａｎｃｅｒ−ｄｒｕｇ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ， Ｊ．
Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．， １９９０；
８２：１１０７−１１１２）を用いて３７℃で９６時間
インキュベート後決定される。上記組み合わせ化学療法
のデータは、抗癌剤間の相乗作用、相加作用、及び拮抗
作用を量化するための標準のプログラムであり、Ｃｈｏ
ｕ及びＴａｌａｌａｙにより示された酵素反応速度論系
モデルを用いる質量−作用の法則の中点−効果原理に基
づいているＢｉｏｓｏｆｔプログラム“Ｄｏｓｅ Ｅｆ
ｆｅｃｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｗｉｔｈ Ｍｉｃｒｏｃ
ｏｍｐｕｔｅｒｓ ｆｏｒ ＩＢＭ ＰＣ”を用いて分
析される。組み合わせ指標（ＣＩ）に対する影響される
有理数（Ｆａ）のプロットはＦａ−ＣＩプロットと呼ば
れる。これらのプロットは連続的に希釈された混合物中
でのさまざまな効果値での２の薬の相乗作用、相加作用
又は拮抗作用を示す。いくつかの混合物が作成されると
き、最高の相乗性のための最適な組み合わせ率を見積も
ることは可能である。異なる効果値は通常異なる程度の
相乗作用、相加作用又は拮抗作用を与える。ＣＩ値＜１
は相乗作用を示し；ＣＩ＞１は拮抗作用を示し、そして
直線としての１付近の値は相加性を示す。実施例３ ２−成分組み合わせ治療の臨床的評価 これは、進行した固形腫瘍を有する患者へのドセタキセ
ルと共に与えられるＣＩ−９９４の複数の医療機関にま
たがったオープンラベルのフェーズ１研究である。
ートに２０％ウシ胎児血清及び１０μｇ／ｍＬのインス
リンで補充されたＲＰＭＩ１６４０培地中でまかれる。
さまざまな濃度のＣＩ−９９４及びドセタキセルが細胞
がはじめに培養プレートにまかれ、そして接着すること
ができるようになって２４時間後に共に添加される。結
腸癌増殖に対するＣＩ−９９４及びドセタキセル単独及
び組み合わせの影響はＳＲＢ分析（Ｓｋｅｈａｎ Ｐ，
Ｓｔｏｎｅｎｇ Ｒ， ＳｃｕｄｉｅｒｏＤ， ｅｔ
ａｌ． Ｎｅｗ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｃｙｔ
ｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ａｎｔｉｃ
ａｎｃｅｒ−ｄｒｕｇ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ， Ｊ．
Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．， １９９０；
８２：１１０７−１１１２）を用いて３７℃で９６時間
インキュベート後決定される。上記組み合わせ化学療法
のデータは、抗癌剤間の相乗作用、相加作用、及び拮抗
作用を量化するための標準のプログラムであり、Ｃｈｏ
ｕ及びＴａｌａｌａｙにより示された酵素反応速度論系
モデルを用いる質量−作用の法則の中点−効果原理に基
づいているＢｉｏｓｏｆｔプログラム“Ｄｏｓｅ Ｅｆ
ｆｅｃｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｗｉｔｈ Ｍｉｃｒｏｃ
ｏｍｐｕｔｅｒｓ ｆｏｒ ＩＢＭ ＰＣ”を用いて分
析される。組み合わせ指標（ＣＩ）に対する影響される
有理数（Ｆａ）のプロットはＦａ−ＣＩプロットと呼ば
れる。これらのプロットは連続的に希釈された混合物中
でのさまざまな効果値での２の薬の相乗作用、相加作用
又は拮抗作用を示す。いくつかの混合物が作成されると
き、最高の相乗性のための最適な組み合わせ率を見積も
ることは可能である。異なる効果値は通常異なる程度の
相乗作用、相加作用又は拮抗作用を与える。ＣＩ値＜１
は相乗作用を示し；ＣＩ＞１は拮抗作用を示し、そして
直線としての１付近の値は相加性を示す。実施例３ ２−成分組み合わせ治療の臨床的評価 これは、進行した固形腫瘍を有する患者へのドセタキセ
ルと共に与えられるＣＩ−９９４の複数の医療機関にま
たがったオープンラベルのフェーズ１研究である。
【００４０】この研究の目的は、（１）ＭＴＤ、（２）
推奨されるフェーズ２の用量、（３）薬物速度論、
（４）安全性のプロファイルを決定すること、及び
（５）進行した固形腫瘍を有する患者にドセタキセルと
共に与えたときのＣＩ−９９４の抗腫瘍活性を観察する
ことである。第１の効力終点はＰＲ又はＣＲのどちらか
の到達である。第２の終点はＰＲ又はＣＲまでの時間、
ＰＲ又はＣＲの期間、及び生存を含む。
推奨されるフェーズ２の用量、（３）薬物速度論、
（４）安全性のプロファイルを決定すること、及び
（５）進行した固形腫瘍を有する患者にドセタキセルと
共に与えたときのＣＩ−９９４の抗腫瘍活性を観察する
ことである。第１の効力終点はＰＲ又はＣＲのどちらか
の到達である。第２の終点はＰＲ又はＣＲまでの時間、
ＰＲ又はＣＲの期間、及び生存を含む。
【００４１】ドセタキセルは、はじめの７５ｍｇ／ｍ2
の用量を用いて、治療過程の間３週間おきに静脈内注入
として投与される。ＣＩ−９９４は２８日過程の１日目
にはじまる２１日間毎日の用量として経口投与される。
患者は個々人の治療に対する耐性及び応答に基づいて治
療のそれに続く過程を受けうる。疾患が応答しない又は
耐え難い悪い事件を発展する患者は研究治療から中断さ
れた。
の用量を用いて、治療過程の間３週間おきに静脈内注入
として投与される。ＣＩ−９９４は２８日過程の１日目
にはじまる２１日間毎日の用量として経口投与される。
患者は個々人の治療に対する耐性及び応答に基づいて治
療のそれに続く過程を受けうる。疾患が応答しない又は
耐え難い悪い事件を発展する患者は研究治療から中断さ
れた。
【００４２】ＣＩ−９９４のはじめの用量値は４ｍｇ／
ｍ2である。最低でも３人の患者がそれぞれの用量値で
処置されるであろう。用量値はＭＴＤが到達するまで２
ｍｇ／ｍ2ずつ増加される。１０人の追加の患者は、Ｍ
ＴＤである又はそのＭＴＤよりも１用量下であると予想
される、フェーズ２研究に推奨される用量値で処置され
るべきである。
ｍ2である。最低でも３人の患者がそれぞれの用量値で
処置されるであろう。用量値はＭＴＤが到達するまで２
ｍｇ／ｍ2ずつ増加される。１０人の追加の患者は、Ｍ
ＴＤである又はそのＭＴＤよりも１用量下であると予想
される、フェーズ２研究に推奨される用量値で処置され
るべきである。
【００４３】患者がいったん研究治療を開始すると、他
の癌治療の追加は安全性及び効力の評価を混乱させるで
あろう、だからそれゆえ許可されない。この制限は、上
記患者がこのプロトコールの治療フェーズ中にいる間の
全身細胞毒性の、ホルモンの、免疫の又は他の生物学的
剤の追加を除外する。研究中に緩和するための放射線治
療が必要である患者は一般的に進行した疾患を有すると
考えられ、強制させる情報がそれと反対に存在しない限
りは、研究治療から中断されるべきである。研究中に新
たな脳転移を発展する患者は頭側の照射の過程を受ける
ために治療を中断させ、その後少なくとも１週間の回復
期間の後、研究治療を再開することもできる。
の癌治療の追加は安全性及び効力の評価を混乱させるで
あろう、だからそれゆえ許可されない。この制限は、上
記患者がこのプロトコールの治療フェーズ中にいる間の
全身細胞毒性の、ホルモンの、免疫の又は他の生物学的
剤の追加を除外する。研究中に緩和するための放射線治
療が必要である患者は一般的に進行した疾患を有すると
考えられ、強制させる情報がそれと反対に存在しない限
りは、研究治療から中断されるべきである。研究中に新
たな脳転移を発展する患者は頭側の照射の過程を受ける
ために治療を中断させ、その後少なくとも１週間の回復
期間の後、研究治療を再開することもできる。
【００４４】制吐薬は、悪心又は嘔吐の防止及び／又は
処置のために調査員の分別で使用されうる。これらの状
態は患者をＣＩ−９９４の経口用量を摂取する又は吸収
することから除外しうるので、悪心及び嘔吐を制御する
ことを確保するためにさまざまな努力が払われるべきで
ある。
処置のために調査員の分別で使用されうる。これらの状
態は患者をＣＩ−９９４の経口用量を摂取する又は吸収
することから除外しうるので、悪心及び嘔吐を制御する
ことを確保するためにさまざまな努力が払われるべきで
ある。
【００４５】コロニー刺激因子は、感染により悪化され
る重篤な骨髄抑制の発現を処置するために調査員の分別
で使用されうるが、そうでなければ低い血球数を支持す
るため又は用量強度を保つために使用されるべきではな
い。
る重篤な骨髄抑制の発現を処置するために調査員の分別
で使用されうるが、そうでなければ低い血球数を支持す
るため又は用量強度を保つために使用されるべきではな
い。
【００４６】クライテリアがＣＲに達したとき、そのＣ
Ｒの確定を超えて２の追加の治療過程を投与し、そして
その後その患者の疾患状態を完全に再評価せよ。上記患
者がそのとき臨床的に疾患をもたないと考えられると
き、ドセタキセルを中断し、そして同じ用量及び計画
（３週間投与／１週間休み）を用いて追加の３ヶ月間Ｃ
Ｉ−９９４を投与し続けよ。そのとき、上記患者の疾患
状態を再び完全に再評価せよ。上記患者がまだＣＲ中で
あるとき、上記調査員はＣＩ−９９４治療を継続するこ
との危険性と可能性のある利点を評価しなければならな
い。治療過程 治療過程は、２８日過程の１日目に静脈内に与えられる
ドセタキセル、及び２８日過程の２１日間の１日目から
開始される経口で毎日投与されるＣＩ−９９４から成
る。Ｇｒａｄｅ≦１の非血液性パラメーター、血小板数
≧１００，０００／μＬ、及び絶対的好中球数≧１５０
０／μＬとして定義される、悪い事件及び骨髄抑制から
の充分な回復があったとき、過程は２９日で繰り返され
るべきである。続く過程は３週間までの週おきに遅らさ
れうる。回復が５０日までに起こらないとき、上記患者
は研究治療から中断されるべきである。ドセタキセル投与 それぞれの過程でのドセタキセルのはじめの用量は１〜
２時間の静脈内注入として与えられて約７０〜８０ｍｇ
／ｍ2である。用量調整は治療過程中に必要でありう
る。調製及び投与に関する情報について製造者の推奨に
従うこと。ＣＩ−９９４の用量値 ＣＩ−９９４の用量は体表面積（ＢＳＡ）に基づいて計
算され、そしてそれから最も近い入手できるカプセル強
度に概算されるべきである。ＣＩ−９９４は２．５、
５、及び２５ｍｇのカプセル強度で入手できる。投与量
は食事に関わらず摂取されうる。
Ｒの確定を超えて２の追加の治療過程を投与し、そして
その後その患者の疾患状態を完全に再評価せよ。上記患
者がそのとき臨床的に疾患をもたないと考えられると
き、ドセタキセルを中断し、そして同じ用量及び計画
（３週間投与／１週間休み）を用いて追加の３ヶ月間Ｃ
Ｉ−９９４を投与し続けよ。そのとき、上記患者の疾患
状態を再び完全に再評価せよ。上記患者がまだＣＲ中で
あるとき、上記調査員はＣＩ−９９４治療を継続するこ
との危険性と可能性のある利点を評価しなければならな
い。治療過程 治療過程は、２８日過程の１日目に静脈内に与えられる
ドセタキセル、及び２８日過程の２１日間の１日目から
開始される経口で毎日投与されるＣＩ−９９４から成
る。Ｇｒａｄｅ≦１の非血液性パラメーター、血小板数
≧１００，０００／μＬ、及び絶対的好中球数≧１５０
０／μＬとして定義される、悪い事件及び骨髄抑制から
の充分な回復があったとき、過程は２９日で繰り返され
るべきである。続く過程は３週間までの週おきに遅らさ
れうる。回復が５０日までに起こらないとき、上記患者
は研究治療から中断されるべきである。ドセタキセル投与 それぞれの過程でのドセタキセルのはじめの用量は１〜
２時間の静脈内注入として与えられて約７０〜８０ｍｇ
／ｍ2である。用量調整は治療過程中に必要でありう
る。調製及び投与に関する情報について製造者の推奨に
従うこと。ＣＩ−９９４の用量値 ＣＩ−９９４の用量は体表面積（ＢＳＡ）に基づいて計
算され、そしてそれから最も近い入手できるカプセル強
度に概算されるべきである。ＣＩ−９９４は２．５、
５、及び２５ｍｇのカプセル強度で入手できる。投与量
は食事に関わらず摂取されうる。
【００４７】はじめのＣＩ−９９４用量値は４ｍｇ／ｍ
2である。それに続く用量値は、上記ＭＴＤが決定され
るまで２ｍｇ／ｍ2の固定された増加により増加（又は
必要ならば減少）されるであろう。個々の患者はそれに
続く過程においてジェムシタビン又はＣＩ−９９４の用
量エスカレーションを受けないであろう。患者は、用量
限定的毒性が経験されたとき、それに続く過程ではより
低い用量のＣＩ−９９４を受けうる。
2である。それに続く用量値は、上記ＭＴＤが決定され
るまで２ｍｇ／ｍ2の固定された増加により増加（又は
必要ならば減少）されるであろう。個々の患者はそれに
続く過程においてジェムシタビン又はＣＩ−９９４の用
量エスカレーションを受けないであろう。患者は、用量
限定的毒性が経験されたとき、それに続く過程ではより
低い用量のＣＩ−９９４を受けうる。
【００４８】これらの新たな患者はそれぞれの新たな用
量値で評価されるであろう。これらの患者が続けられな
ければならない最小の時間は新たな用量値が開始されう
る４週間前である（治療がより早く中断され、そしてそ
の患者が悪い事件から回復していなければ）。これらの
３人の患者のうちだれも用量限定的毒性を経験しないと
き、その次のより高い用量値が開始されるであろう。１
人の患者が用量限定的毒性を発展するとき、３人のさら
なる患者がその用量値で登録されるであろう。６人の患
者のうち≧２が同じ値で用量限定的毒性を経験すると
き、その用量値は上記ＭＴＤであると考えられるであろ
う。
量値で評価されるであろう。これらの患者が続けられな
ければならない最小の時間は新たな用量値が開始されう
る４週間前である（治療がより早く中断され、そしてそ
の患者が悪い事件から回復していなければ）。これらの
３人の患者のうちだれも用量限定的毒性を経験しないと
き、その次のより高い用量値が開始されるであろう。１
人の患者が用量限定的毒性を発展するとき、３人のさら
なる患者がその用量値で登録されるであろう。６人の患
者のうち≧２が同じ値で用量限定的毒性を経験すると
き、その用量値は上記ＭＴＤであると考えられるであろ
う。
【００４９】評価できる患者は、３週毎の用量のジェム
シタビンと少なくとも８０％の上記ＣＩ−９９４用量
（≧１７用量）を受ける患者、又はその治療過程が早く
中断された若しくは治療関連の悪い事件のために不承諾
であった（＜１７用量）患者として定義される。１７用
量のＣＩ−９９４未満を摂取する又は非治療関連の理由
（例えば、予約忘れ、ＣＩ−９９４供給の使い果たし、
その患者にカプセルを飲み込むことを不可能にさせる共
存する病状を発展した、速く進行する疾患を発展した）
のために治療過程を完了しなかった患者はその用量値の
耐性について評価できる患者とは考えられない。
シタビンと少なくとも８０％の上記ＣＩ−９９４用量
（≧１７用量）を受ける患者、又はその治療過程が早く
中断された若しくは治療関連の悪い事件のために不承諾
であった（＜１７用量）患者として定義される。１７用
量のＣＩ−９９４未満を摂取する又は非治療関連の理由
（例えば、予約忘れ、ＣＩ−９９４供給の使い果たし、
その患者にカプセルを飲み込むことを不可能にさせる共
存する病状を発展した、速く進行する疾患を発展した）
のために治療過程を完了しなかった患者はその用量値の
耐性について評価できる患者とは考えられない。
【００５０】患者は彼（女）らのＣＩ−９９４用量を毎
日およそ同じ時間に摂取することを奨励されるべきであ
る。しかしながら、日の用量を摂取しないよりもむし
ろ、どちらか１２時間までの変動が与えられたどんな用
量でも許可される。患者が日の用量を全く摂取しない場
合、彼らは次の日に「それの埋め合わせ」（‘ｍａｋｅ
ｉｔ ｕｐ’）をしないように指導されなければならな
い。患者がＣＩ−９９４の用量を摂取した後いつでも嘔
吐した場合、彼らは「それの埋め合わせ」をしないよう
に、しかし前記のように次の日に次の用量を再開するよ
うに指導されなければならない。
日およそ同じ時間に摂取することを奨励されるべきであ
る。しかしながら、日の用量を摂取しないよりもむし
ろ、どちらか１２時間までの変動が与えられたどんな用
量でも許可される。患者が日の用量を全く摂取しない場
合、彼らは次の日に「それの埋め合わせ」（‘ｍａｋｅ
ｉｔ ｕｐ’）をしないように指導されなければならな
い。患者がＣＩ−９９４の用量を摂取した後いつでも嘔
吐した場合、彼らは「それの埋め合わせ」をしないよう
に、しかし前記のように次の日に次の用量を再開するよ
うに指導されなければならない。
【００５１】１、８、及び１５日目に、上記ＣＩ−９９
４用量は、上記患者がそのジェムシタビン用量に続いて
嘔吐を起こす事件において最高の吸収を確実にするため
に、ジェムシタビン用量の２時間前に与えられるべきで
ある。
４用量は、上記患者がそのジェムシタビン用量に続いて
嘔吐を起こす事件において最高の吸収を確実にするため
に、ジェムシタビン用量の２時間前に与えられるべきで
ある。
【００５２】一旦上記ＭＴＤが決定されると、１０人の
追加の患者が、そのＭＴＤ又はそのＭＴＤの１用量下で
あると期待される、フェーズ２用量値で処置されるであ
ろう。過程中の用量調整 過程中のドセタキセル及びＣＩ−９９４の継続は患者の
耐性及び血液性パラメーターに因る。ドセタキセルの減
少された用量は、上記製造業者により推奨されるように
８及び１５日目に必要とされうる。ＣＩ−９９４の用量
は、早期停止が以下に示されるように必要とされうる
が、処置過程の間増加される又は減少されるべきでな
い。両方の研究治療が過程が完了する前に停止されなけ
ればならない場合、その過程を完了してはならないが、
そのかわり患者の回復に続いて、その後ＣＩ−９９４の
減少された用量を用いて他の過程を開始せよ。
追加の患者が、そのＭＴＤ又はそのＭＴＤの１用量下で
あると期待される、フェーズ２用量値で処置されるであ
ろう。過程中の用量調整 過程中のドセタキセル及びＣＩ−９９４の継続は患者の
耐性及び血液性パラメーターに因る。ドセタキセルの減
少された用量は、上記製造業者により推奨されるように
８及び１５日目に必要とされうる。ＣＩ−９９４の用量
は、早期停止が以下に示されるように必要とされうる
が、処置過程の間増加される又は減少されるべきでな
い。両方の研究治療が過程が完了する前に停止されなけ
ればならない場合、その過程を完了してはならないが、
そのかわり患者の回復に続いて、その後ＣＩ−９９４の
減少された用量を用いて他の過程を開始せよ。
【００５３】過程中にＣＩ−９９４投与を停止する決定
はいつでも悪い事件又は血液性の結果に基づいている。
例えば：患者が１１日目に４５，０００／μＬの血小板
数を有する。上記患者にＣＩ−９９４カプセルを摂取す
ることをやめるように（そして全ての研究治療容器を上
記機関に返すように）指導せよ。１５日目に他のＣＢＣ
を得よ。１５日目の上記血小板数が５０，０００〜９
９，０００／μＬである場合、計算されたドセタキセル
用量の７５％を投与せよ、しかしＣＩ−９９４投与を再
設立してはならない。１５日目の上記血小板数が５０，
０００／μＬより低いままである場合、ジェムシタビン
で再処置してはならない。この過程を停止させることを
考え、そして上記患者の回復に続くこと。どちらの場合
においても、上記患者はドセタキセルの同じはじめの用
量及び２ｍｇ／ｍ2に減少されたＣＩ−９９４を用いて
それに続く処置過程を受けうる。薬剤の調合及び安定性 ドセタキセルは商業的な源から上記機関により得られ
る。調製、投与、安定性、及び貯蔵条件に関する上記製
造業者の推奨に従うこと。
はいつでも悪い事件又は血液性の結果に基づいている。
例えば：患者が１１日目に４５，０００／μＬの血小板
数を有する。上記患者にＣＩ−９９４カプセルを摂取す
ることをやめるように（そして全ての研究治療容器を上
記機関に返すように）指導せよ。１５日目に他のＣＢＣ
を得よ。１５日目の上記血小板数が５０，０００〜９
９，０００／μＬである場合、計算されたドセタキセル
用量の７５％を投与せよ、しかしＣＩ−９９４投与を再
設立してはならない。１５日目の上記血小板数が５０，
０００／μＬより低いままである場合、ジェムシタビン
で再処置してはならない。この過程を停止させることを
考え、そして上記患者の回復に続くこと。どちらの場合
においても、上記患者はドセタキセルの同じはじめの用
量及び２ｍｇ／ｍ2に減少されたＣＩ−９９４を用いて
それに続く処置過程を受けうる。薬剤の調合及び安定性 ドセタキセルは商業的な源から上記機関により得られ
る。調製、投与、安定性、及び貯蔵条件に関する上記製
造業者の推奨に従うこと。
【００５４】ＣＩ−９９４は２．５、５又は２５ｍｇの
研究治療及びラクトース、トウモロコシデンプン、及び
タルク又はポリエチレングリコール６０００の不活性成
分を含む同一に見えるゼラチンカプセル中に調合され
る。制御された室温で貯蔵せよ。
研究治療及びラクトース、トウモロコシデンプン、及び
タルク又はポリエチレングリコール６０００の不活性成
分を含む同一に見えるゼラチンカプセル中に調合され
る。制御された室温で貯蔵せよ。
【００５５】上記データはドセタキセルと共のアセチル
ジナリンの間の予想外の好ましい相互作用を確立する。
従って、本発明は、ドセタキセルと共の治療プログラム
においてアセチルジナリンを投与することを含む、感受
性の腫瘍の治療方法を提供する。上記組み合わせは一般
的に、そうすることにより投与前の上記剤の間の相互作
用を避ける、別々に包装されたそれぞれの活性成分を含
むであろう。所望の場合、上記個々に包装された薬は、
そうすることにより主治医又は医療付添人に便利さを提
供するキットとしてひとつのボール箱中に置かれうる。
本発明に従って治療される感受性の腫瘍は固形腫瘍、特
に腎細胞癌、膵臓癌、頭部及び首の癌、卵巣癌、骨髄
腫、前立腺癌、及び乳癌はもちろん、進展した固形腫瘍
及び非小細胞肺癌を含む。
ジナリンの間の予想外の好ましい相互作用を確立する。
従って、本発明は、ドセタキセルと共の治療プログラム
においてアセチルジナリンを投与することを含む、感受
性の腫瘍の治療方法を提供する。上記組み合わせは一般
的に、そうすることにより投与前の上記剤の間の相互作
用を避ける、別々に包装されたそれぞれの活性成分を含
むであろう。所望の場合、上記個々に包装された薬は、
そうすることにより主治医又は医療付添人に便利さを提
供するキットとしてひとつのボール箱中に置かれうる。
本発明に従って治療される感受性の腫瘍は固形腫瘍、特
に腎細胞癌、膵臓癌、頭部及び首の癌、卵巣癌、骨髄
腫、前立腺癌、及び乳癌はもちろん、進展した固形腫瘍
及び非小細胞肺癌を含む。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ウィリアム リチャード グローブ
アメリカ合衆国，ミシガン 48105，アン
アーバー，プリマス ロード 2800，フ
ァイザー グローバル リサーチ アンド
ディベロップメント
(72)発明者 ロナルド リン メリマン
アメリカ合衆国，ミシガン 48105，アン
アーバー，プリマス ロード 2800，フ
ァイザー グローバル リサーチ アンド
ディベロップメント
Claims (11)
- 【請求項１】 抗腫瘍量のアセチルジナリン（ａｃｅｔ
ｙｌｄｉｎａｌｉｎｅ）と抗腫瘍量のドセタキセル（ｄ
ｏｃｅｔａｘｅｌ）を含む抗腫瘍剤の組み合わせ物。 - 【請求項２】 カプセルとして調合されるアセチルジナ
リンを含む、請求項１に記載の組み合わせ物。 - 【請求項３】 静脈内注入のための滅菌溶液として調合
されるドセタキセル又はその医薬として許容される塩若
しくは水和物を含む、請求項２に記載の組み合わせ物。 - 【請求項４】 一塩酸化ドセタキセル三水和物を含む、
請求項３に記載の組み合わせ物。 - 【請求項５】 アセチルジナリン及びドセタキセルを含
む組み合わせ物。 - 【請求項６】 抗腫瘍量の請求項１に記載の組み合わせ
物を含む、癌の治療用医薬組成物。 - 【請求項７】 治療される癌が非小細胞肺癌である、請
求項６に記載の医薬組成物。 - 【請求項８】 治療される癌が乳癌である、請求項６に
記載の医薬組成物。 - 【請求項９】 治療される癌が前立腺癌である、請求項
６に記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】 治療される癌が膵臓の局所的に進行し
た（切除不可能な段階ＩＩ又は段階ＩＩＩ）又は転移性
の（段階ＩＶ）腺癌である、請求項６に記載の医薬組成
物。 - 【請求項１１】 第１の区画にアセチルジナリンを、及
び第２の区画にドセタキセルを含むキット。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30241501P | 2001-07-02 | 2001-07-02 | |
| US60/302415 | 2001-07-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003055208A true JP2003055208A (ja) | 2003-02-26 |
Family
ID=23167645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002192378A Pending JP2003055208A (ja) | 2001-07-02 | 2002-07-01 | 組み合わせ化学療法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030083366A1 (ja) |
| EP (1) | EP1273296B1 (ja) |
| JP (1) | JP2003055208A (ja) |
| KR (1) | KR20030015829A (ja) |
| CN (1) | CN1394601A (ja) |
| AT (1) | ATE254915T1 (ja) |
| AU (1) | AU5063302A (ja) |
| CA (1) | CA2391753A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ20022216A3 (ja) |
| DE (1) | DE60200101T2 (ja) |
| DK (1) | DK1273296T3 (ja) |
| ES (1) | ES2208626T3 (ja) |
| HK (1) | HK1049794A1 (ja) |
| HU (1) | HUP0202120A3 (ja) |
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| PL (1) | PL354825A1 (ja) |
| PT (1) | PT1273296E (ja) |
| SK (1) | SK9342002A3 (ja) |
| TR (1) | TR200302193T4 (ja) |
| ZA (1) | ZA200205216B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010532385A (ja) * | 2007-07-02 | 2010-10-07 | ユ，ミン | 複合的癌治療の方法、組成物および標的 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20050206A1 (es) * | 2003-05-26 | 2005-03-26 | Schering Ag | Composicion farmaceutica que contiene un inhibidor de histona deacetilasa |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| WO2007108272A1 (ja) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Tmrc Co., Ltd. | 癌治療用キットおよび癌治療用医薬組成物 |
| WO2012003413A1 (en) * | 2010-06-30 | 2012-01-05 | The Broad Institute, Inc. | Novel solid forms of tacedinaline |
| US8691875B2 (en) | 2011-07-01 | 2014-04-08 | Broad Institute, Inc. | Solid forms of tacedinaline |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ219974A (en) * | 1986-04-22 | 1989-08-29 | Goedecke Ag | N-(2'-aminophenyl)-benzamide derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases |
| AU6878198A (en) * | 1997-04-24 | 1998-11-13 | Warner-Lambert Company | Use of acetyldinaline for the manufacture of a medicament for the treatment of renal cell carcinoma |
| ATE225655T1 (de) * | 1998-09-25 | 2002-10-15 | Warner Lambert Co | Chemotherapie des krebses mit acetyldinalin in verbindung mit gemcitabin, capecitabin oder cisplatin |
| KR20010099877A (ko) * | 1998-12-22 | 2001-11-09 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | 배합물 화학요법 |
| GB9904386D0 (en) * | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergistic composition |
| PL355170A1 (en) * | 1999-11-10 | 2004-04-05 | Warner-Lambert Company | Combination chemotherapy |
-
2002
- 2002-06-24 CZ CZ20022216A patent/CZ20022216A3/cs unknown
- 2002-06-25 IL IL15039602A patent/IL150396A0/xx unknown
- 2002-06-26 AU AU50633/02A patent/AU5063302A/en not_active Abandoned
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- 2002-07-02 CN CN02140132A patent/CN1394601A/zh active Pending
- 2002-07-02 KR KR1020020037891A patent/KR20030015829A/ko not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-03-17 HK HK03101938.0A patent/HK1049794A1/zh unknown
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|---|---|---|---|---|
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| HUP0202120A2 (hu) | 2003-01-28 |
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