JP5046922B2

JP5046922B2 - 少なくとも一つのピロロベンゾジアゼピン誘導体とフルダラビンとを含有する治療用組成物

Info

Publication number: JP5046922B2
Application number: JP2007510074A
Authority: JP
Inventors: デラヴオール，パトリック; ペッパー，クリス
Original assignee: Ipsen Pharma SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 2004-04-27
Filing date: 2005-04-26
Publication date: 2012-10-10
Anticipated expiration: 2025-04-26
Also published as: JP2007534730A; WO2005105113A2; ES2377066T3; CA2564603C; CA2564603A1; PL1742644T3; FR2869231B1; WO2005105113A3; FR2869231A1; US8034808B2; NO338380B1; ATE538801T1; US20070232592A1; SI1742644T1; NO20065368L; PT1742644E; EP1742644B1; DK1742644T3; EP1742644A2; CY1112387T1

Description

本発明は少なくとも一つのピロロベンゾジアゼピン誘導体をフルダラビンと組み合わせて含有してなる治療用組成物、特に前記の２つの化合物を相乗効果が得られるよう組み合わせて含有してなる治療用組成物を、癌の治療のために用いる使用に関する。かかる本発明組成物は特にある種の血液病の治療のために有用である。さらに本発明はピロロベンゾジアゼピン誘導体をフルダラビンと組み合わせて、特に両者の化合物で相乗効果が得られる組み合わせで、使用、投与する癌の治療法に関する。さらに、本発明は、ピロロベンゾジアゼピン誘導体とフルダラビンとを併用してなる薬物組み合わせ製剤（combination product）すなわち薬物併用製剤として、特に相乗効果がある組み合わせで併用、投与する薬物併用製剤として使用する製剤であって、前記の２つの化合物を同時に、別々に、又は持続的（spread over time）に、癌の治療用に使用、投与する製剤（product）に関する。

化学療法として、特に、異なる作用機構をもつ複数の薬物の組み合わせ併用投与することに基づく薬物併用化学療法（combination chemotherapy）は、現在、癌の撲滅のための慣用された治療法原理である。たとえば、相異なる複数の抗腫瘍剤の組み合わせ併用投与は、相乗（synerigic）効果が示される場合及び／又は毒性の減少が認められる場合、抗腫瘍効力を高める一方法であり得る。

本明細書において、用語“ピロロベンゾジアゼピン誘導体”は式（Ｉ）

（式中、式に示された点線はそれら点線が結合する原子の間の第二の随意に存在しうる（optional）結合手を表わし、そしてＸが結合する炭素原子とＲが結合する窒素原子との間に第二の結合手が存在する場合にはＲは存在せずかつＸは水素を表わし、あるいはＸが結合する炭素原子とＲが結合する窒素原子との間に第二の結合手が存在しない場合にはＲは水素を表わしかつＸは−ＯＨを表わし、
そして
Ｘ_１が結合する炭素原子とＲ_１が結合する窒素原子との間に第二の結合手が存在する場合にはＲ_１は存在せずかつＸ_１は水素を表わし、あるいはＸ_１が結合する炭素原子とＲ_１が結合する窒素原子との間に第二の結合手が存在しない場合にはＲ_１は水素を表わしかつＸ_１は−ＯＨを表わすものとする）の化合物；
又はかかる化合物の酸付加塩及び／又は溶媒和物及び／又は水和物であって、それらは非晶質又は結晶質体、ラセミ体又は光学活性体又はこれらの型のすべての組み合わせで存在することができ；
及び（又は）生理学的条件下で、前記定義したごとき化合物のいずれかを生成し得る任意の化合物；
及び（又は）前記列挙した化合物のいくつか又はそれら化合物のすべての任意の混合物；
をも包含する。

“ピロロベンゾジアゼピン誘導体”の別の定義は次のとおりである。すなわち、次式（II）

の化合物；
及び（又は）水又はアルコールの添加によって形成されるモノ−及び／又はビス−カルビノール；
及び（又は）かかる化合物の酸付加塩及び／又は溶媒和物及び／又は水和物；
及び（又は）かかる化合物の酸付加塩及び／又は溶媒和物及び／又は水和物；それらが非晶質又は結晶質体、ラセミ体又は光学活性体の形態で存在する化合物；
及び（又は）生理学的条件下で、前記定義したごとき化合物のいずれかを生成し得る任意の化合物；
及び（又は）前記列挙した化合物のいくつか又はそれら化合物のすべての任意の混合物を指す。

以下においては、前記定義したごときピロロベンゾジアゼピン誘導体を“ＰＢＤ誘導体”と呼称する。この型のかかるＰＢＤ誘導体はＰＣＴＷＯ００／１２５０８号明細書に記載される方法に従って製造し得る。

フルダラビン(Ｆludarabine)（登録商標Ｆludaraの名称でフランス国で商業的に入手し得る）は慢性リンパ性白血病及び悪性リンパ腫のような慢性リンパ性癌を主要な治療対象症とする医薬製剤である。

したがって、本発明の要旨は、癌の治療、処置(treatment)用の医薬の製造のために、少なくともＰＢＤ誘導体をフルダラビンと組み合わせて含んでなる治療用組成物を用いる該組成物の使用にある。

より特定な実施態様的には、本発明は血液病の治療、処置のための、好ましくは白血病の、さらに好ましくは慢性リンパ性白血病の治療、処置のために用いる医薬の製造のための、前記定義した治療用組成物の使用に関する。

本発明の別の要旨は癌の治療、処置方法に関するものであり、該本発明方法は、ＰＢＤ誘導体である少なくとも一つの第一の化合物とフルダラビンである第二の化合物とを含有してなる治療用組成物を、治療的又は臨床的有効量で患者に投与することからなる。かかる本発明組成物は、好ましくは血液病の治療、処置のために、より好ましくは白血病の治療、処置のために、特に好ましくは慢性リンパ性白血病の治療、処置のために、使用、投与される。

さらに、本発明のさらに別の要旨は、ＰＢＤ誘導体とフルダラビンとを含んでなる医薬製剤(product)または薬剤であり、薬物併用製剤(combination product)としての形のものであり、そして前記の２つの化合物を同時に、別々に、又は持続的に、癌の治療、処置の目的に使用投与する製剤に関する。特に、本発明による製剤は血液病の治療、処置のために、好ましくは白血病の治療、処置のために、より好ましくは慢性リンパ性白血病の治療、処置のために適するものである。

本発明による治療用組成物は、ＰＢＤ誘導体とフルダラビンとを組み合わせてなり、特に相乗効果のある組み合わせで含んでなる組成物であって、そしてＰＢＤ誘導体とフルダラビンとが別々に投与できない剤型で存在し得る、したがって同時的に投与し得る剤型のものであるか、又は別々に投与できる剤型で存在し得る、したがって同時に、又は別々に又は持続的に（spread over time）、投与し得るものである。前記の２つの化合物を別々に投与する場合、ＰＢＤ誘導体を最初に又は二番目に、そしてそれに応じてフルダラビンを二番目に又は最初に、投与することができる。

本発明による組成物はＰＢＤ誘導体及びフルダラビン以外の治療用薬剤を含有し得る。たとえば、本発明による組成物はＰＢＤ誘導体と、フルダラビンと、所望ならば随意に配合される少なくとも一つの他の治療用薬剤とを含有する。好ましくは、本発明の組成物はＰＢＤ誘導体、フルダラビン及びモノクロナール抗体から選んだ別の治療用薬物を含有する。モノクロナール抗体の一例として、リツキシマブ（rituximab）（登録商標Ｒituxan）又はアレムツズマブ(alemtuzumab)（登録商標Ｃampath）を挙げることができる。

前記定義したような本発明の治療用組成物は治療有効量のＰＢＤ誘導体とフルダラビンと薬学的に許容できる担体とからなることができ、しかもそれらを一緒に又は別々に含む溶液又は懸濁液の形の一つ又は複数個の液体組成物、あるいは錠剤又は粉末の形の一つ又は複数個の固体組成物を形成することができ、またそのための適当の薬学的に許容し得る担体を含有してなる。

予定される投与方法、すなわち前記の２つの化合物について同時、別個又は持続的投与法を採るかとは無関係に、これら２つの化合物、すなわちＰＢＤ誘導体及びフルダラビンは同一の又は異なる投与経路によって投与し得る。これら２つの化合物が別々の形で存在する場合には、それら化合物は同一の又は異なる投与経路によって投与し得る。また前記の２つの化合物が別々に投与できない剤型で存在する場合には、それらは同一の投与経路によって投与し得る。ＰＢＤ誘導体は静脈内経路によって投与することが好ましい。フルダラビンは慣用的に推奨されている経路によって投与される。その他の任意に配合できる追加的薬物は癌の治療、処置において推奨されている投与経路によって投与し得る。

好ましくは、ＰＢＤ誘導体は1.10^−１１Ｍないし1.10^−７Ｍの範囲の濃度で使用し得る。同様に好ましくは、フルダラビンは1.10^−７Ｍないし1.10^−５Ｍの範囲の濃度で使用し得る。

モル比（ＰＢＤ誘導体／フルダラビンの）は好ましくは1／250より小さく、より好ましくは約1／100、特に好ましくは1／100である。

ＰＢＤ誘導体は３週ごとに静脈内投与により１ないし150μｇ／ｍ^２の範囲、好ましくは10ないし100μｇ／ｍ^２の範囲の用量で投与することができる。

本発明による組成物の活性は次の二つのプロトコールに従って、すなわちヒトのＢ−ＣＬＬ細胞については試験管内の評価で、白血病モデルについては生体内の評価で、及びＤＮＡ病変部（lesions）の評価によって測定できる。

本明細書において使用したすべての技術用語及び科学用語は、特に明示しない限り、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されていると同一の意味をもつものである。

実験部門
上記した本発明の手順を例証するために以下に実験例を示すが、これらが本発明の範囲を限定すると考えるべきものでないことは勿論である。

以下の実験例において使用した投与用量の範囲は次のとおりである：
フルダラビン： 1.10^−７Ｍ−1.10^−５Ｍ
ＰＢＤ誘導体： 1.10^−１１Ｍ−1.10^−７Ｍ
各治療剤について適切な投与用量範囲を確定する目的で、投与用量―応答曲線（dose-response curves）を作成し、そしてＬＤ_５０値をＳ字型（sigmoidal）非線形回帰分析法を使用することによって計算した。

これらの実験では、慢性リンパ性白血病Ｂ細胞を、該実験用に個別に又は組み合わせて併用配合された供試化合物を含む各種の希釈溶液で、ただし併用時には既定のモル比で両化合物を用いて、処理した。

これら二種の化合物の組み合わせ併用投与の効果の分析は、チョウ及びタラレイの方法（Ｃhou ＴＣ及びＴalalay Ｐ．，投与用量―応答関係の定量的分析：複合薬剤又は酵素抑制剤の組み合わせ併用投与効果（Ｑuantitative analysis of dose-response relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors）（Ａdv.Ｅnzyme Ｒegul.,1984;22:27-55頁参照）を使用することによって行った。この方法は供試化合物の各々別々の単用の場合について、及びこれら二種の化合物を既定のモル比で併用する場合について、それら化合物の各個の濃度を変えることによって求められた投与用量―応答曲線を使用する。ついで、該曲線から組み合わせ併用指数（combination index,略号：ＣＩ）を計算する。１よりも小さいＣＩ値は相乗効果が認められたことを示し、また１に等しいＣＩ値又は１よりも大きいＣＩ値はそれぞれ相加的（additional）効果又は拮抗作用が認められることを示唆する。

ここでは、３通りのモル比（ＰＢＤ誘導体／フルダラビンの）、すなわち１／100、１／250及び１／500の各モル比を採用する。これら３通りのモル比の各々の場合について得られた組み合わせ併用指数の値は次のとおりである：

──────────────────────────────────────

モル比： 1／100 1／250 1／500

──────────────────────────────────────

ＣＩ値： 0.41 0.93 1.42

──────────────────────────────────────
該実験にそれぞれ単用された化合物（ＰＢＤ誘導体及びフルダラビン）について、または両者化合物を組み合わせて1／100、1／250及び1／500の既定のモル比で併用した時のこれら２つの化合物についてのそれぞれの場合の投与用量―応答曲線を、それぞれ図１−図３に示す。図１−図３において、faは有効な効果のあった部分(fraction)〔細胞アポトーシス（apoptosis）の生起〕を示し、fuは有効な効果を受けなかった部分（fraction）〔すなわち細胞の生存持続（viable）〕を示し、logＤは化合物または製剤の濃度の対数を表わす。

したがって、図１に示されるように、併用されたＰＢＤ誘導体とフルダラビンのモル比が１：100である場合は0.41の組み合わせ併用指数（ＣＩ）を与えるから、かかる１：100のモル比で併用した時の前記の２つの化合物の組み合わせ併用投与が相乗効果を与えることを示している。これに反し、図３に示すように、1：500のモル比での併用は拮抗作用を与えることを示唆している。

ＰＢＤ誘導体とフルダラビンとを１：100のモル比で併用投与した場合の投与用量―応答曲線を示すグラフ。ＰＢＤ誘導体とフルダラビンとを１：250のモル比で併用投与した場合の投与用量―応答曲線を示すグラフ。ＰＢＤ誘導体とフルダラビンとを１：500のモル比で併用投与した場合の投与用量―応答曲線を示すグラフ。

Claims

ＰＢＤ誘導体として次式（II）

の化合物とフルダラビンとを組み合わせてなる治療用組成物を、癌治療用薬剤の製造用に用いることの使用。
血液病の治療のための請求項１に記載の使用。
白血病の治療のための前記請求項１〜２のいずれかに記載の使用。
慢性リンパ性白血病の治療のための請求項３に記載の使用。
ＰＢＤ誘導体を1.10^−１１Ｍと1.10^−７Ｍとの間の範囲の濃度で使用することを特徴とする前記請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
フルダラビンを1.10^−７Ｍと1.10^−５Ｍとの間の範囲の濃度で使用することを特徴とする前記請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
ＰＢＤ誘導体／フルダラビンのモル比が１／100であることを特徴とする前記請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
癌治療の目的用に、請求項１記載の式（II）のＰＢＤ誘導体とフルダラビンとを同時に、又は持続的に使用、投与するために用いられる、薬物併用製剤としての、ＰＢＤ誘導体とフルダラビンとを含んでなる製剤。
同時使用のために用いられる、薬物併用製剤としての請求項８に記載の製剤。
持続的に使用するために用いられる、薬物併用製剤としての請求項８に記載の製剤。
血液病の治療のための請求項８ないし１０のいずれかに記載の製剤。
白血病の治療のための請求項８ないし１１のいずれかに記載の製剤。
慢性リンパ性白血病の治療のための請求項１２に記載の製剤。
ＰＢＤ誘導体を1.10^−１１Ｍと1.10^−７Ｍとの間の範囲の濃度で使用することを特徴とする請求項８ないし１３のいずれかに記載の製剤。
フルダラビンを1.10^−７Ｍと1.10^−５Ｍとの間の範囲の濃度で使用することを特徴とする請求項８ないし１４のいずれかに記載の製剤。
ＰＢＤ誘導体／フルダラビンのモル比が1／250であることを特徴とする請求項８ないし１５のいずれかに記載の製剤。
ＰＢＤ誘導体／フルダラビンのモル比が1／100であることを特徴とする請求項８ないし１５のいずれかに記載の製剤。