JP7047148B2 - 骨髄腫を治療するためのセルデュラチニブ(cerdulatinib) - Google Patents
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Description
米国特許法第119条(e)の下で、2015年8月12日に出願された、米国仮特許
出願第62/204,400号、及び2016年5月27日に出願された、米国仮特許出
願第62/342,711号の利益を主張し、その各々の全開示を、参照として本明細書
に援用する。
である。多発性骨髄腫では、異常な形質細胞の堆積物が、骨髄に蓄積され、そこでは、そ
れらによって、正常な血液細胞の産生が妨げられる。多発性骨髄腫のほとんどの症例では
また、異常タンパク質の産生、腎臓に問題を引き起こす可能性がある異常抗体が、特徴的
である。骨病変及び高カルシウム血症(高い血中カルシウムのレベル)もまた、しばしば
引き起こされる。
セイ)、骨髄検査、尿タンパク電気泳動、及び一般に関与する骨のX線で、診断される。
多発性骨髄腫は、難病であるが治療可能であると考えられている。寛解は、ステロイド、
化学療法、プロテアソーム阻害剤、サリドマイドまたはレナリドミドなどの免疫薬、及び
幹細胞移植で誘発され得る。放射線療法が、骨の病変から痛みを軽減するために、時々使
用される。
を、多すぎるほどに持つ。当該腫瘍、その産物、及びそれへの宿主応答が、多数臓器の機
能不全、及び骨の痛みまたは骨折の症候、腎不全、感染症への感受性、貧血、高カルシウ
ム血症、及び場合により凝固異常、神経症状、ならびに過粘稠の血管症状をもたらす。
あり、及びアフリカ系アメリカ人においては、通常、白人系アメリカ人における発症の2
倍である。従来の治療では、生存の中央値は、3~4年であり、高度な治療法で、5~7
年またはそれ以上に延命される可能性がある。多発性骨髄腫は、米国で2番目に一般的な
血液悪性腫瘍(非ホジキンリンパ腫の次)であり、すべてのがんの1%を構成している。
その5年生存率は、45%である。
ドマイド(レナリドミドなどの免疫調節誘導体を含む)、及びボルテゾミブを含むプロテ
アソーム阻害剤である。多発性骨髄腫の患者の大部分は、それらの薬剤に耐性があり、及
び初期の応答者(それらが、持続的で完全な寛解を達成するとしても)は、最終的に再発
する可能性がある。
NLL)としても知られるが、骨髄の血液細胞株のがんであり、骨髄に蓄積し、及び正常
な血液細胞の産生を妨げる、異常な白血球の急速な成長によって特徴づけられる。AML
は、成人に影響を与える最も一般的な急性白血病であり、及びその発症率は、年齢ととも
に増加する。AMLは、米国におけるがん死亡のおおよそ1.2%を占める、比較的まれ
な疾患であるが、その発生率は、その年齢別人口に沿って増加すると予想されている。骨
髄増殖性の腫瘍(MPNs)、または骨髄増殖性の疾患(MPDs)は、過剰細胞が産生
される、骨髄の疾患群である。それらは、骨髄異型性症候群及び急性骨髄性白血病と関連
し、ならびにそれらへと進行する可能性がある。
ている。
性骨髄腫(MM)細胞株の細胞増殖を阻害することを示す。さらに、このようなセルデュ
ラチニブの活性は、FGFR3とは無関係である。加えて、セルデュラチニブの抗がん活
性はまた、急性骨髄性リンパ腫(AML)及び骨髄増殖性疾患(MPD)の細胞を含む、
その他の骨髄腫がん細胞でも実証された。したがって、本明細書に提示された実験データ
は、セルデュラチニブが、種々の骨髄及び形質細胞障害に対して、効果的な抗がん剤であ
ることを示している。
リーの一員の、可逆的な阻害剤であり、及び米国特許第8,138,339に記載されて
いる。セルデュラチニブは、化学名が、4-(シクロプロピルアミノ)-2-(4-(4
-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カル
ボンアミドであり、及び式Iの構造を有する。
I
チニブまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、その患者に投与することを含んで、
骨髄腫(MM)、急性骨髄性リンパ腫(AML)または骨髄増殖性疾患(MPD)を治療
する方法を提供する。この有効量は、毎日約5mgから約150mgであり得る。
かの実施形態において、当該患者は、プリン類似体で治療されていない。いくつかの実施
形態において、当該患者は、DNA合成を妨げる薬剤で治療されていない。
有効量は、約25mgから約65mgを毎日2回、またはより具体的に、約30mg、3
5mg、40mg、45mg、または50mgを毎日2回であってよい。
腫瘍を患っている。いくつかの実施形態において、当該患者は、再発しているか、または
従前の化学療法に応答しなかった。いくつかの実施形態において、当該患者は、少なくと
も2つ、従前の療法に失敗している。いくつかの実施形態において、当該多発性骨髄腫は
、ステージI、ステージII、またはステージIIIの多発性骨髄腫である。
ベルを有する。いくつかの実施形態において、当該患者は、3.5から5mg/L、また
は5mg/L以上の、B2-ミクログロブリンのレベルを有する。いくつかの実施形態に
おいて、当該患者は、FGFR3の活性化変異を有する。
MGUS)、無症候性(くすぶり型/怠惰型)骨髄腫、または症候性(活性)骨髄腫を含
む。
はデキサメタゾン、メルファラン、ドキソルビシン、ボルテゾミブ、レナリドミド、プレ
ドニゾン、カルムスチン、エトポシド、シスプラチン、ビンクリスチン、シクロホスファ
ミド、BI-D1870、及びサリドマイドから成る群から選択され得る第2薬剤を、当
該患者に投与する方法を含む。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
治療が必要なヒト患者において、多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性リンパ腫(AML
)または骨髄増殖性疾患(MPD)を治療する方法であって、前記患者にセルデュラチニ
ブ、またはそれの薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含み、前記有効量が、
約5mgから約150mgである、前記方法。
(項目2)
前記患者が、フルダラビンで治療されていない、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記患者が、プリン類似体で治療されていない、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記患者が、DNA合成を妨げる薬剤で治療されていない、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記投与が、毎日1回である、いずれかの先行項目に記載の方法。
(項目6)
前記投与が、毎日2回である、項目1~4のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
前記有効量が、毎日2回の約25mgから約65mgである、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記有効量が、毎日2回の約30mg、35mg、40mg、45mg、または50m
gである、項目6に記載の方法。
(項目9)
前記患者が、MM、AMLまたはMPDの進行性悪性腫瘍を患っている、いずれかの先
行項目に記載の方法。
(項目10)
前記患者が、再発したか、または従前の化学療法に応答していない、いずれかの先行項
目に記載の方法。
(項目11)
前記患者が、少なくとも2回の従前の化学療法に失敗している、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記多発性骨髄腫が、ステージI、ステージII、またはステージIIIの多発性骨髄
腫である、いずれかの先行項目に記載の方法。
(項目13)
前記患者が、3.5mg/dLより少ないアルブミンのレベルを有する、いずれかの先
行項目に記載の方法。
(項目14)
前記患者が、3.5から5mg/dL、または5mg/dLを超えて高いミクログロブ
リンのレベルを有する、いずれかの先行項目に記載の方法。
(項目15)
前記患者が、FGFR3の活性化変異を有する、いずれかの先行項目に記載の方法。
(項目16)
前記多発性骨髄腫が、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症(MGUS)、無
症候性(くすぶり型/怠惰型)骨髄腫、または症候性(活性)骨髄腫である、いずれかの
先行項目に記載の方法。
(項目17)
さらに前記患者に、第2薬剤を投与することを含む、いずれかの先行項目に記載の方法
。
(項目18)
前記第2薬剤が、P90RSK阻害剤である、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記第2薬剤が、デキサメタゾン、メルファラン、ドキソルビシン、ボルテゾミブ、レ
ナリドミド、プレドニゾン、カルムスチン、エトポシド、シスプラチン、ビンクリスチン
、シクロホスファミド、BI-D1870、及びサリドマイドから成る群から選択される
、項目17に記載の方法。
る場合があることは、理解されよう。また、本開示の範囲は、付帯の請求項によってのみ
限定されるものであって、本明細書に使用される用語が、特定の実施形態を記載する目的
だけのためであり、及び限定を意図していないことは、理解されよう。
特に定めのない限り、本明細書で使用される、すべての技術的及び科学的な用語は、こ
の開示が属する分野の、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本
明細書において、以下の用語は、以下の意味を有する。
he」は、その文脈が明確に指示しない限り、複数の参照を含むことに、留意される必要
がある。したがって、例えば、「1つの薬剤」を参照すると、複数の薬剤が含まれる。
法が、唱えられた要素を含むが、しかしその他を排除しないことを意味するものである。
組成物及び方法を定義する際の「から本質的に成る」は、示された目的のための組み合わ
せに対して、いかなる本質的に重要なその他の要素をも除くことを意味するものである。
したがって、本明細書において定義される要素から本質的に成る組成物は、請求されるそ
の基本的及び新規の特性に、実質的に影響を及ぼさない、その他の物質またはステップを
除外しない。「から成る」とは、その他の成分の微量要素以上、及び実質的な方法のステ
ップを除外するものである。これらの移行用語の各々によって定義される実施形態は、こ
の開示の範囲内である。
用される場合の用語「約」は、(+)または(-)10%、5%、または1%まで変動し
てよい、近似を示す。
瘍の増殖、拡散、転移、または発達を、防止すること、治癒すること、反転させること、
減衰すること、緩和すること、最小化すること、抑制することまたは停止することを指す
。
は腫瘍を有する対象を指す。特定の実施形態において、当該患者は、人間または動物であ
る。
に慎重な医療従事者に、治療すべきその疾患または病態、及び投与の個別経路を考慮した
うえで、患者へのその物質の投与を回避させるような特徴をもたないことを指す。例えば
、一般的に、そのような物質は、本質的に無菌であることが要求される。
部から、他の臓器または体の一部への、任意の補助物質または組成物、もしくはそれらの
成分を搬送または移送することに関与する、もしくはがん組織、またはそのがん組織に隣
接する組織に、薬剤を送達するための、液状もしくは固形充填剤、希釈剤、賦形薬、溶液
、または封止材料などの、薬学的に許容される物質、組成物またはベヒクルを指す。
的に活性な成分を含む異なる化学物質が、投与形態を作るために組み合わされる、その過
程を指す。特定の実施形態において、2つ以上の薬学的に活性な成分は、単一の投与形態
または複合された投与単位に共に配合され得て、もしくは複合された投与単位に、分けて
及び次いで組み合わされて、配合され得る。徐放製剤とは、長期間にわたって体内に、治
療薬を徐放するように設計された製剤であり、一方、即放製剤は、短期間で体内に、速や
かに治療薬を放出するように設計された製剤である。
めに、必要に応じて体内に、医薬組成物を移送するためのアプローチ、配合、技術、及び
システムを指す。いくつかの実施形態において、その組成物の有効量が、患者の血流への
送達のために配合される。
懸濁液、エマルジョン、ドロップ、軟膏、液体洗浄剤、スプレー、リポソームを指す。い
くつかの実施形態において、この溶液には、少量の酸または塩基が添加された時のpHの
変化に抵抗する、水性pH緩衝剤を包含する。
実施例に示されるように、セルデュラチニブは、用量依存的に、アポトーシスを活性化
し、及び様々な多発性骨髄腫(MM)細胞株の細胞増殖を阻害し、ならびに急性骨髄性リ
ンパ腫(AML)及び骨髄増殖性疾患(MPD)の細胞を含む、その他の骨髄腫のがん細
胞において、強力な細胞毒性を有していた。したがって、本明細書で提示される当該実験
データは、セルデュラチニブが、様々な骨髄腫及び障害に対して効果的な抗がん剤である
ことを示す。
リーの一員の、可逆的な阻害剤である。セルデュラチニブは、化学名が、4-(シクロプ
ロピルアミノ)-2-(4-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)フェニル
アミノ)ピリミジン-5-カルボンアミドであり、及び式Iの化学構造を有する。
I
L)、及び骨髄増殖性疾患(MPD)などの、骨髄または形質細胞障害を治療する方法が
、提供される。いくつかの態様において、当該方法は、セルデュラチニブ、4-(シクロ
プロピルアミノ)-2-(4-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)フェニ
ルアミノ)ピリミジン-5-カルボンアミド、またはその薬学的に許容される塩の有効量
を、治療が必要なヒト患者に投与することを含む。
者が、同時にフルダラビンで治療されていない)。フルダラビンは、DNA合成を妨げる
、プリン類似体である。いくつかの態様において、当該方法は、プリン類似体の投与を含
まない(または、その患者が、同時にプリン類似体で治療されていない)。いくつかの態様
において、当該方法は、DNA合成を妨げる薬剤の投与を含まない(または、その患者が
、同時にDNA合成を妨げる薬剤で治療されていない)。
的であることを示す。1つの実施形態において、したがって、セルデュラチニブは、t(
11;24)またはt(4;14)の転座変異(FGFR3陽性)などの、FGFR3変
異を有する患者に、投与される。1つの実施形態において、セルデュラチニブは、野生型
のFGFR3を有する患者に、投与される。
性(耐性)がある骨髄腫の患者に、または1つ以上のその他の化学療法薬で、従前に治療
されてきた骨髄腫の患者に、適用可能であるであることが熟考される。
どの疾患の、任意のカテゴリ、サブカテゴリ、またはステージに該当する、骨髄腫の患者
に適用可能であることが熟考される。
デューリー・サーモンの病期分類
このシステムにおいて、骨髄腫の3ステージ、ステージI、ステージII、及びステージ
IIIがある。このステージは、以下を含む要因に依存する。
・体内の骨髄腫細胞の量
・骨髄腫細胞が骨に生じた損傷の量
・血液または尿中のM-タンパク質のレベル
・血中カルシウムレベル
・アルブミン及びヘモグロビンのレベル
れ得る。グループAは、正常な腎機能を示し、一方グループBは、異常な腎機能を示す。
人は、例えば、ステージIIBとして分類することができる。
この病期分類システムは、そのアルブミンのレベル(3.5mg/dL以上または未満)
、及びB2-ミクログロブリンのレベル(<3.5、3.5~5、または>5mg/L)に
基づく。そのステージが高いほど、結果は悪い。この病期分類システムは、1万人以上の
がん患者?の結果に基づく。
以下に詳述するように、骨髄腫関連病態の異なる形態がある。そのいくつかは、治療を
必要とするが、いくつかは必要とせず、しかしすべてが、その疾患が進行しているかどう
かを監視するための、定期健診が必要になる。
MGUSを持つ人々は、その骨髄に、少数の骨髄腫細胞をかくまっており、しかしそれ
らの細胞が、腫瘍を形成しておらず、及びその骨髄腫の病態が存在しない。この病態は典
型的に、血液中に異常なタンパク質レベルを示しており、定常的な血液検査時に発見され
る。
るとしても、健診は、その病態を監視し、及びそれが多発性骨髄腫に発達していないかを
確かめるために、半年ごとに行われる必要がある。
GUSの診断を行うことはできない。
無症候性骨髄腫は、MGUSと、明白な、症候性多発性骨髄腫との間のどこかに分けら
れる。この病態において、人は、MGUSを持つ人よりも、より多くの骨髄腫細胞を有す
る。しかしながら、この疾患は、体への損傷を引き起こさず、及び患者は、骨髄腫以外の
原因のために、貧血を呈するかもしれないが、典型的な骨髄腫の症候が存在しない。
的には進行する傾向がある。ある時点で、おそらく治療が必要になる。患者は、その疾患
が進行するかどうか、及び症候が明らかになるかどうかを確認するため、監視が必要にな
るであろう。
このタイプの骨髄腫は、明確にがんを表す。症候性骨髄腫を持つ人は、無症候性骨髄腫
またはMGUSを持つ人に比べて、より多くの骨髄腫細胞を有する。
液中の高いカルシウムレベル)などの、体への損傷を引き起こしている。
広く使用されるWHOの基準によると、AMLの診断は、白血病性骨髄芽球による、血
液及び/または骨髄の20%以上の関与を示すことによって樹立される。フランス・アメ
リカ・英国(FAB)の分類は、AMLの診断に対して、骨髄(BM)または末梢血(P
B)の少なくとも30%の芽球割合を必要とする。骨髄増殖性症候群は、別に扱われる。
(1)再発遺伝子異常を伴う、急性骨髄性白血病であり、以下を含む。
染色体8と21の間に転座を伴うAML-[t(8;21)(q22;q22);]RU
NX1/RUNX1T1、
染色体16に反転を伴うAML-[inv(16)(p13.1q22)]、またはそれ
の内部転座-[t(16;16)(p13.1;q22);]CBFB/MYH11;(
ICD-O9871/3)、
染色体15と17の間に転座を伴う急性前骨髄球性白血病-[t(15;17)(q22
;q12);]RARA/PML;(ICD-O9866/3)、
染色体9と11の間に転座を伴うAML-[t(9;11)(p22;q23);]ML
LT3/MLL、
染色体6と9の間に転座を伴うAML-[t(6;9)(p23;q34);] DEK
/NUP214、
染色体3に反転を伴うAML-[inv(3)(q21q26.2)]、またはそれの内
部転座-[t(3;3)(q21;q26.2);]RPN1/EVI1、
染色体1と22の間に転座を伴う巨核芽球性AML-[t(1;22)(p13;q13
);]RBM15/MKL1、
変異NPM1を伴うAML、及び
変異CEBPAを伴うAML、
(2)再発遺伝子異常を伴う、急性骨髄性白血病であり、以下を含む。
複雑核型を伴うAML、
染色体7の欠失を伴う、不均衡異常のAML-[del(7q);]、
染色体5の欠失を伴うAML-[del(5q);]、
染色体17に不均衡染色体変異を伴うAML-[i(17q)/t(17p);]、
染色体13の欠失を伴うAML-[del(13q);]、
染色体11の欠失を伴うAML-[del(11q);]、
染色体12に不均衡染色体変異を伴うAML-[del(12p)/t(12p);]、
染色体9の欠失を伴うAML-[del(9q);]、
染色体Xの変異を伴うAML-[idic(X)(q13);]、
染色体11と16の間に転座を伴う、均衡異常AML-[t(11;16)(q23;q
13.3);]、それまでの化学療法または電離放射線とは無関係、
染色体3と21の間に転座を伴うAML-[t(3;21)(q26.2;q22.1)
;]、それまでの化学療法または電離放射線とは無関係、
染色体1と3の間に転座を伴うAML-[t(1;3)(p36.3;q21.1);]
、
染色体2と11の間に転座を伴うAML-[t(2;11)(p21;q23);]、そ
れまでの化学療法または電離放射線とは無関係、
染色体5と12の間に転座を伴うAML-[t(5;12)(q33;p12);]、
染色体5と7の間に転座を伴うAML-[t(5;7)(q33;q11.2);]、
染色体5と17の間に転座を伴うAML-[t(5;17)(q33;p13);]、
染色体5と10の間に転座を伴うAML-[t(5;10)(q33;q21);]、及
び
染色体3と5の間に転座を伴うAML-[t(3;5)(q25;q34);]
(3)治療に関連する骨髄性新生物、
(4)骨髄肉腫、
(5)ダウン症に関連する骨髄性増殖、
(6)芽球形質細胞様樹状細胞の新生物、及び
(7)特に分類されていないAMLで、以下など。
最小限の分化を伴うAML、
成熟を伴わないAML、
成熟を伴うAML、
急性骨髄単球性白血病、
急性単芽球性及び単球性白血病、
急性赤白血病、
急性巨核芽球性白血病、
急性好塩基球性白血病、及び
骨髄線維症を伴う、急性汎骨髄症。
骨髄増殖性疾患には、(1)慢性の骨髄性白血病(CML)、(2)本態性血小板血症
(ET)、(3)真性赤血球増加症(PV)、及び(4)原発性骨髄線維症(PMF)の
、クラスを含む。MPDは、細胞増殖相または線維相であり得る。
1つの実施形態において、当該治療方法は、さらにがんの治療に有用な化学療法剤を含
み得る。他の実施形態において、セルデュラチニブは、第2薬剤と共に、(同時または順
次)共投与される。1つの実施形態において、この第2薬剤は、化学療法剤である。1つ
の実施形態において、この第2薬剤は、以下に詳述するクラスの1つから選択され得る。
ラムブシル(ロイケラン)、チオテパ(チオプレックス)、ブスルファン(ミレラン)によって
例示される、多官能アルキル化剤、プロカルバジン(マツラン)、ダカルバジン(dtic)
、アルトレタミン(ヘキサレン)、クロラムブシル、シスプラチン(プラチノール)、カルボ
プラチン、イホスファミド、オキサリプラチンによって例示される、アルキル化剤、メト
トレキサート(MTX)、6-チオプリン(メルカプトプリン[6-mp]、チオグアニ
ン[6-TG])、メルカプトプリン(プリネトール)、チオグアニン、リン酸フルダラビ
ン、クラドリビン:(ロイスタチン)、ペントスタチン、フルオロウラシル(5-Fu)、シ
タラビン(ara-C)、アザシチジンによって例示される、代謝拮抗剤、ビンブラスチン
(ベルバン)、ビンクリスチン(オンコビン)、ビンデシン、ビノレルビン、ポドフィロトキ
シン(エトポシド(VP-16)及びテニポシド(VM-26))、カンプトテシン(ト
ポテカン及びイリノテカン)、パクリタキセル(タキソール)及びドセタキセル(タキソテレ
)などのタキサンによって例示される、植物アルカロイド、テルペノイド及びトポイソメ
ラーゼ阻害剤、ドキソルビシン(アドリアマイシン、ルベックス、ドキシル)、ダウノルビ
シン、イダルビシン、ダクチノマイシン(コスメゲン)、プリカマイチン(ミトラマイシン
)、ミトマイシン:(ムタマイシン)、ブレオマイシン(ブレノキサン)によって例示される
、抗生物質、エストロゲン及びアンドロゲン阻害剤(タモキシフェン及びフルタミド)、ゴ
ナドトロピンを放出する、ホルモン様アゴニスト(リュープロリド及びゴセレリン(ゾラデ
ックス))、アロマターゼ阻害剤(アミノグルテチミド、及びアナストロゾール(アリミデ
ックス))によって例示される、ホルモン剤、アムサクリン、アスパラギナーゼ(エルスパ
ー)、ヒドロキシウレア、ミトキサントロン(ノバントロン)、ミトタン(リソドレン)
、レチノイン酸誘導体、骨髄成長因子(サルグラモスチム及びフィルグラスチム)、アミ
ホスチンによって例示される、その他の抗がん剤、例えば、ペメトレキセドなどの、葉酸
代謝を妨害する薬剤、例えば、アザシチジン、デシタビンなどの、DNA低メチル化剤、
例えば、イニパリブ、オラパリブ、ベリパリブなどの、ポリ(アデノシン二リン酸[AD
P]-リボース)ポリメラーゼ(PARP)経路阻害剤、例えば、エベロリムスなどの、
PI3K/Akt/mTOR経路阻害剤、例えば、ボリノスタット、エンチノスタット(
SNDX-275)、モセチノスタット(MGCD0103)、パノビノスタット(LB
H589)、ロミデプシン、バルプロ酸などの、ヒストン酵素(HDAC)阻害剤、例え
ば、フラボピリドール、オロモウシン、ロスコビチン、ケンパウロン、AG-02432
2(Pfizer)、ファスカプリシン、リュビジン、プルバラノールA、NU2058、
BML-259、SU9516、PD-0332991、P276-00などの、サイク
リン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤、例えば、ゲルダナマイシン、タネスピマイシン、
アルベスピマイシン、ラディシコール、デグエリン、BIIB021などの、熱衝撃タン
パク質(HSP90)阻害剤、例えば、cis-イミダゾリン、ベンゾジアゼピンジオン、ス
ピロ-オキシインドール、イソキノリノン、チオフェン、5-デアザフラビン、トリプタ
ミンなどの、マウス二重微小染色体2(MDM2)阻害剤、例えば、アミノピリジン、ジ
アミノピリミジン、ピリドイソキノリン、ピロロピラゾール、インドロカルバゾール、ピ
ロロピリミジン、ジアニリノピリミジンなどの、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害
剤、またはベンズアミド、フタラジノン、三環式インドール、ベンズイミダゾール、イン
ダゾール、ピロロカルバゾール、フタラジノン、もしくはイソインドリノンによって示さ
れる、ポリ[ADPリボース]ポリメラーゼ(PARP)阻害剤。
クリック可能な阻害剤が、p90RSKの、状況依存的な自己活性化を明らかにする」、
Nat Chem Biol.2007 Mar、3(3):156-160、及び米国
特許第7605241号に記載されるものなどの、p90RSK阻害剤である。1つの態
様において、当該p90RSK阻害剤は、デキサメタゾン、メルファラン、ドキソルビシ
ン、ボルテゾミブ、レナリドミド、プレドニゾン、カルムスチン、エトポシド、シスプラ
チン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、BI-D1870、及びサリドマイドの1
つ以上である。
セルデュラチニブの投与に対して効果的な投与法を、使用することができる。例えば、
当該セルデュラチニブは、単一用量として、経口で、点滴として、または複数回用量の毎
日の投与法として、投与されてよい。投与の経路はまた、がんの種類に依存してよい。例
えば、リンパ腫または白血病などのがんの場合、その投与は、全身または経口であってよ
く、一方、局所送達が、腫瘍を治療するために使用され得る。さらに、毎日の治療の代替
として、スタガ投与法、例えば、週に1~5日が、利用されてよい。
、年齢、体格、及びその対象の体重、ならびに治療される兆候などの要因を考慮した、標
準的な手順によって決定され得る。こうした要因の重要性は、当業者には公知である。一
般的に、用量は、治療されるその対象の、約0.01から50mg/kg、または0.1
から20mg/kgの間であろう。複数回用量が、用いられてよい。
効な量は、単独でまたは所定の組み合わせのいずれかにおいて、少なくとも1日当たり約
10mgである。1つの実施態様において、セルデュラチニブの治療に有効な量は、投与
当たり少なくとも、約10、20、30、40、または50mgである。1つの実施態様
において、セルデュラチニブの治療に有効な量は、1日当たり少なくとも、約10、20
、30、40、50、60、70、80、90または100mgである。
gから150mg、約25mgから120mg、約30mgから80mg、約40mgか
ら50mg、または少なくとも30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、5
5mg、60mg、もしくは65mgである。1つの実施態様において、セルデュラチニ
ブの治療に有効な量は、少なくとも15mg、20mg、25mg、30mg、または3
5mgであり、及び毎日2回投与される。
、400、300、200、150、120、または100mgを超えない。1つの実施
態様において、セルデュラチニブの治療に有効な量は、投与当たり約300、200、1
50、120、100、90、80、70、60、55または50mgを超えない。
、95、90、85、80、または75mgを超えない。特定の実施態様において、セル
デュラチニブの治療に有効な量は、45mg、40mg、35mg、または30mgを超
えず、及び毎日2回投与される。
ずれかで、少なくとも1日当たり約10mgから200mg、約25mgから150mg
、約50mgから120mg、または約80mgから100mgである。
剤との併用のいずれかで、毎日、25mgから120mgである。いくつかの実施形態に
おいて、セルデュラチニブの有効量は、毎日2回、25mgから50mgである。特定の
実施態様において、当該セルデュラチニブは、単独でまたは他の薬剤との併用のいずれか
で、1日に1回、2回、3回または4回投与される。
いずれかで、1日に1回、約30mgから約80mgを投与される。1つの実施態様にお
いて、当該セルデュラチニブは、単独でまたは他の薬剤との併用のいずれかで、1日に2
回、約15mgから約40mgを投与される。
併用のいずれかで、毎日2回投与される。1つの実施態様において、セルデュラチニブの
35mgが、単独でまたは他の薬剤との併用のいずれかで、毎日2回投与される。
効量は、毎日2回、約40mgから約50mgである。
効量は、毎日2回、約30mgから約40mgである。
り得る。いくつかの実施形態において、セルデュラチニブは、45mg、50mg、55
mg、60mg、65mg、またはさらに多く投与される。さらに、セルデュラチニブの
半減期は、毎日1回の投薬に十分な余裕がある。いくつかの態様において、セルデュラチ
ニブの有効量は、毎日、約25mgから約140mg、毎日、約25mgから約120m
g、毎日、約30mgから約110mg、毎日、約40mgから約100mg、毎日、約
45mgから約90mg、毎日、約50mgから約80mgである。いくつかの態様にお
いて、当該有効用量は、少なくとも、毎日、20mg、30mg、35mg、40mg、
45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、または80
mgである。いくつかの態様において、当該有効用量は、少なくとも、毎日、150mg
、140mg、130mg、120mg、110mg、100mg、または90mgを超
えて多くはない。いくつかの態様において、この1日用量は、約30mg、45mg、5
0mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、9
0mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、ま
たは150mgである。
。毎日1回について、その用量は、約40mg、45mg、50mg、55mg、60m
g、65mg、または70mgであり得る。毎日2回について、各投薬は、約25mg、
30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、または60mgであり
得る。
セルデュラチニブ及び薬学的に許容されるキャリアーを含む、組成物を提供する。薬学的
に許容されるキャリアーは、当業者には公知であり、水または生理食塩水を含んで、使用
されてよい。当該技術分野で知られているように、その成分、ならびにそれらの相対的な
量は、意図した用途及び送達方法によって決定される。本開示において提供される組成物
は、がんを治療するための患者への送達に対して、溶液として調製される。この組成物に
採用される希釈剤またはキャリアーは、それらが、当該セルデュラチニブの望ましい効果
を減少させないように、選択され得る。適切な組成物の例示には、水溶液、例えば、等張
性生理食塩水における、5%グルコースの溶液を含む。その他の公知の薬学的に許容され
る液体キャリアーとして、例えば、アルコール、グリコール、エステル及びアミドなどが
、採用されてよい。特定の実施形態において、当該組成物はさらに、非限定的に、イオン
強度変性剤、溶解性増強剤、マンニトールまたはソルビトールなどの糖類、pH緩衝剤、
界面活性剤、安定化ポリマー、防腐剤、及び/または共溶媒などの1つ以上を含む。
ャリアーまたは抗接着性組成物に対する支持体として用いられる。本明細書に記載の当該
高分子材料は、例えば、糖、ペプチド、タンパク質、ラミニン、コラーゲン、ヒアルロン
酸、イオン性及び非イオン性の水溶性ポリマーなどの、天然または非天然のポリマー、ア
クリル酸ポリマー、ポリエチレン酸化物、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共
重合体、及びポリビニルアルコールなどの、親水性ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
及びエーテル化セルロースなどの、セルロース系ポリマー及びセルロース系ポリマー誘導
体、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、乳酸とグリコール酸の共重合体、または、天
然と合成の両方のその他の高分子剤を含んでよい。特定の実施形態において、本明細書に
おいて提供される抗接着性組成物は、フィルム、ゲル、発泡体、またはその他の投薬剤形
として配合される。
ール、グルコース、ブドウ糖、ソルビトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、及びその
他の電解質を含む。
る。そのような場合において、この溶解性は、マンニトール、エタノール、グリセリン、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポロキサマー、及び当該技術分野で公
知のその他の物などの、溶解性増進組成物の組み入れなどの適切な配合技術を用いて、高
められてよい。
油、同様にエリキシル剤、マンニトール、ブドウ糖、もしくは無菌の水性溶液、及び類似
の医薬ベヒクルを伴う、水性もしくは油性懸濁液、またはエマルジョンを含む、注入によ
る投与のためであってよい。当該セルデュラチニブは、全身にまたは腫瘍の部位へ直接(
もしくは近く)に投与され得る。いくつかの実施形態において、当該投与は、動脈内また
は静脈内である。投与に適した手段には、針(マイクロ針を含む)を使った注射器、点滴
技術、及びカテーテルに基づく送達を含む。
関連においてはあまり好ましくない。エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、
液状ポリエチレングリコールなど(及びそれらの適切な混合物)、シクロデキストリン誘
導体、ならびに植物油脂もまた、採用されてよい。適切な流動性は、例えば、レシチンな
どのコーティングを用いることにより、分散させる場合には、望ましい粒径の維持により
、及び界面活性剤を用いることにより、維持され得る。微生物作用の防止は、例えば、パ
ラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの、種々の抗菌
及び防カビ剤によって、もたらされ得る。
要な量で、その成分を組み込み、続いてろ過滅菌により、調製される。一般に、分散液は
、種々の殺菌された活性成分を、基材となる分散剤、及び上記で列挙したものからの、必
要なその他の成分を含有する無菌ベヒクルに組み込んで、調製される。滅菌注射液の調製
のための滅菌粉末の場合において、調製の好ましい方法は、それらの事前に滅菌ろ過され
た溶液からの、その活性成分と任意の追加の望ましい成分の粉末を作り出す、真空乾燥及
び凍結乾燥技術である。
たはキャリアーによって希釈、及び/またはカプセル、小袋、紙またはその他の容器の形
態にすることができるキャリアーなどの中に封入される。当該賦形剤が希釈剤として機能
する場合には、それは、ベヒクル、キャリアー、またはその活性成分の媒体として作用す
る、固体、半固体、または液状材料(上記のように)であり得る。したがって、当該組成
物は、フィルム、ゲル、パッチ、粉末、トローチ、小袋、オブラート、エリキシル剤、懸
濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中におい
て)、例えば、その活性化合物、軟質及び硬質ゼラチンフィルム、ゲル、パッチ、滅菌注
射液、及び滅菌包装粉末の10重量%までを含有する軟膏の形態であり得る。
物は、配合の前、その間、もしくは後に凍結乾燥される。したがって、セルデュラチニブ
を含む凍結乾燥組成物、または本明細書に記載のものと同様の物を含む組成物がまた、本
明細書に提供される。
ンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン、トラガカント、ゼラチン、珪酸カ
ルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、
及びメチルセルロースを含む。その製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱
物油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、メチル-及びプロピルヒロドキシ-ベンゾ
エートなどの防腐剤、甘味剤、ならびに香味剤を、さらに含むことができる。
この実施例において、p90RSKの発現レベルに対して、6つの多発性骨髄腫細胞株
を試験した。この細胞株には、LP1、OPM2、MOLP1、RPMI8226、U2
66B1、及びNCIH929を包含していた。ベータ・アクチンを対照として用い、及
びFGFレセプター3(FGFR3)、リン-S380RSK、及びRSK1/RSK2
/RSK3の発現レベルをまた、測定した。
90RSK(同様にRSK-S380)の発現レベルは、当該細胞株の2つのみで検出され
た、FGFR3とは関連していなかった。図に注釈が付いているように、3つの細胞株(
LP1、OMP2、及びNCIH929)には、t(11;14)FGFR3の活性化変
異があった。
Biochem J.2007,401(Pt 1):29-38を参照)を、3つの異
なる濃度の、1.2μM、2.5μM、及び5μMで、各細胞株の培地に添加した。図2
に示すように、BI-D1870は、細胞アポトーシスの指標である、カスパーゼ3の発
現を用量依存的に活性化させた。さらに、この誘発は、その細胞株のFGFR3状態と相
関してはいなかった。
し(図3)、その阻害は、そのFGFR3状態と相関してはいなかった。
た増殖
セルデュラチニブを、実施例1で用いた、同じ細胞株で試験した。図4及び5に示すよ
うに、BI-D1870のように、セルデュラチニブは、アポトーシスを活性化し、及び
これら複数の骨髄腫細胞株における細胞増殖を阻害した。また、BI-D1870のよう
に、セルデュラチニブの活性とFGFR3の状態の間に、関連性は無かった。
治療できることを示唆する。
AML(急性骨髄性白血病)におけるセルデュラチニブの細胞毒性を、4つの異なる細胞
株で試験した。図6に示すように、セルデュラチニブは、ルキソリチニブ、JAK阻害剤
、及びCompA(2-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-4-
(m-トリルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド)、Syk阻害剤に比べて、より
活性であった。この実験は、したがって、AMLの治療における、セルデュラチニブの効
能を示している。
比較した。図7に示すように、DLBCL(びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)、MCL(
マントル細胞リンパ腫)、バーキットリンパ腫、ALL(急性リンパ白血病)、MM(多発性
骨髄腫)、及びAML細胞の全体にわたり、セルデュラチニブは、CompA、強力なS
yk阻害剤よりも強力であった。
先行研究では、セルデュラチニブのPKは、12~16時間の半減期、及び2対1のピ
ーク-トラフ比を伴って、毎日1回の投薬が適切であることを示していた。しかしながら
、本実施例は、BID投薬が、より高い暴露を達成する可能性を示し、また、以下のよう
な臨床試験を行った。
大45mgまでのBIDの範囲を研究する用量を伴った、3+3の用量漸増研究であった
。PK、PD、及び安全性を監視した。臨床応答を、標準的な基準で評価した。SYK及
びJAKの阻害レベルを、BCR、IL2、IL4、IL6、及びGM-CSFを介した
シグナル伝達を測定する、複数の全血アッセイによって決定した。全身腫瘍組織量の血清
マーカー-CCL3、CCL4、及び炎症のその他のマーカー-β2M、CRPをまた、
測定した。
の患者(pt)に、投薬した。年齢の中央値は67歳(範囲23~85歳)、治療歴(t
x)の中央値は、3(範囲1~8)であった。試験薬に関連して認められた、≧3等級の有
害事象AEsは、30mgで、好中球減少症(n=2)、貧血(n=1)、及びニューモシ
スチス肺炎(等級5、n=1)、45mgで、貧血、AST増加、低血圧、血小板減少症(
それぞれのn=1)、及び疲労(n=2)、50mgで、貧血、好中球減少症、腹痛、肺
炎、疲労(それぞれn=1)、65mgで、下痢及び疲労(それぞれn=1)、100mgで
、吐き気(n=1)、ならびに45mgのBIDで、膵炎(n=1)であった。3等級の
ASTを伴う患者は、その肝臓への腫瘍の進行があった。45mgのBIDでの膵炎は、
DLTで検討され、及びそのコホートは、ほぼ6患者に拡大している。
にわたっている2人を含め、200日以上にわたりセルデュラチニブを続けている。40
~100mgの毎日1回の投薬は、投与された患者の末梢血において、それぞれ定常状態
のCminからCmaxで、SYK及びJAKシグナル伝達の50~100%の阻害をも
たらした。これらの用量で、炎症の血清マーカーの著しい阻害が観察され、及びその阻害
範囲は、腫瘍反応と相関していた。
YK及びJAKの完全な阻害が観察され、暴露において、おおよそ倍化と一致した。40
~100mgの用量範囲にわたって、平均定常状態Cmin及びCmax濃度は、それぞ
れ0.70±0.20、及び1.38±0.23μmで頭打ちとなった。PKは、12~
16時間の半減期、及び2対1のピーク-トラフ比を伴って、毎日1回の投薬に適してお
り、一方で、その低pH溶解度は、溶解を制限するように見えた。
細胞株の両方を用いた前臨床の腫瘍モデルにおいて、アポトーシスを誘導するのに十分な
濃度の、約1.5μmに増加した。部分的な応答(n=4)が、6つの治療歴後に再発した
、del・17p・CLLを持つ患者においては30mgで、4つの治療を受けていた、
CLLを持つ患者、及び3つの治療を受けていた、FLLを持つ別の患者においては45
mgで、ならびに1つの治療歴後の約1年で再発した、形質転換したDLBCL(IHC
によるMYC、BCL2、及びBCL6の発現)を持つ患者においては65mgで、観察
された。応答は、治療歴の2サイクル後に発生した。これまでのところ、腫瘍応答の範囲
は、薬物の全身暴露と有意に相関しており、以前の用量レベルに比べて、45mgのBI
D投与グループでは、倍化した。
明が属する分野の、当業者によって通常、理解されるものと同じ意味を有する。
は要素(複数可)、限定または限定(複数可)の有無により、適宜実施することができる。
したがって、例えば、用語「comprising(含んでいる)」、「includi
ng(含んでいる)」、「containing(含んでいる)」などは、発展的に、及び限
定なしで、読まれる必要がある。さらに、本明細書において用いられる用語及び表現は、
説明の及び限定ではない用語として使用されており、そのような用語及び表現の使用にお
いて、示されかつ記載された特徴の均等物またはその一部のいずれも除くことを意図して
おらず、しかし請求される本発明の範囲内で、種々の修正が可能であることが認められる
。
が、そこに組み込まれ、開示された本発明の修正、改善及び変更は、当業者によって採用
され得ること、ならびにそのような修正、改善、及び変更が、本発明の範囲内であると考
えられることは、理解される必要がある。本明細書に提供される材料、方法、及び実施例
は、好ましい実施形態を代表しており、例示的であり、及び本発明の範囲を限定するもの
ではない。
の種、及び亜属の群の各々は、本発明の一部を形成する。これには、ある条件、または、
排除された物質が、本明細書において具体的に記述されるか否かにかかわらず、その属か
ら任意の対象を排除する否定的限定を伴った、本発明の包括的記載を含む。
業者は、本発明は、それによって、マーカッシュ群の、任意の個別要員または要員の二次
群の観点でも記載されていることを、認識されよう。
たかも個別に参照によって組み込まれたものと同程度に、その全体が、参照によって明確
に援用される。不一致が発生した場合、定義を含んで本明細書が支配する。
例が、開示の範囲を説明し、及び限定しないことを意図したものであることが理解されよ
う。本開示の範囲内の、その他の態様、利点及び修正は、本開示が関係する当業者には、
明らかであろう。
Claims (14)
- 治療が必要なヒト患者において、急性骨髄性白血病(AML)または骨髄増殖性疾患(MPD)を治療するための組成物であって、前記組成物は、セルデュラチニブ、またはそれの薬学的に許容される塩を含み、前記組成物は、前記患者に毎日約30mgから約80mgのセルデュラチニブ、またはそれの薬学的に許容される塩の有効量で投与され、投与は毎日2回行われることを特徴とする、前記組成物。
- 前記患者が、フルダラビンで治療されていない、請求項1に記載の組成物。
- 前記患者が、プリン類似体で治療されていない、請求項1に記載の組成物。
- 前記患者が、DNA合成を妨げる薬剤で治療されていない、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、毎日2回の約15mg、20mg、25mg、30mg、または35mgのセルデュラチニブ、またはそれの薬学的に許容される塩の有効量で投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記患者が、進行性悪性腫瘍を患っている、請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記患者が、再発したか、または従前の化学療法に応答していない、請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記患者が、少なくとも2回の従前の化学療法に失敗している、請求項7に記載の組成物。
- 前記患者が、3.5mg/dLより少ないアルブミンのレベルを有する、請求項1~8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記患者が、3.5から5mg/dL、または5mg/dLを超えて高いミクログロブリンのレベルを有する、請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記患者が、FGFR3の活性化変異を有する、請求項1~10のいずれか1項に記載の組成物。
- さらに前記患者に、第2薬剤が投与されることを特徴とする、請求項1~11のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第2薬剤が、P90RSK阻害剤である、請求項12に記載の組成物。
- 前記第2薬剤が、デキサメタゾン、メルファラン、ドキソルビシン、ボルテゾミブ、レナリドミド、プレドニゾン、カルムスチン、エトポシド、シスプラチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、BI-D1870、及びサリドマイドから成る群から選択される、請求項13に記載の組成物。
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