KR20190099500A - 암 치료용 약물 조성물 및 그 응용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암 치료용 약물 조성물 및 그 응용에 관한 것이다. 그 약물 조성물과 키트는 카페시타빈의 항종양 효과 강화 및 부작용 감소에 사용되며, 그 약물 조성물 중에는 항종양 효과를 갖는 유효량의 카페시타빈, 항종양 시너지 효과를 갖는 유효량의 기메라실 및 부작용 감소 효과를 갖는 유효량의 오테라실칼륨을 포함하며, 5-플루오로우라실에 민감한 포유동물의 종양 치료에 사용된다.

Description

암 치료용 약물 조성물 및 그 응용
본 발명은 암 치료용 약물 조성물, 키트 및 그 응용에 관한 것으로, 약물의 기술영역에 속한다.
악성 종양은 이미 인간의 건강에 영향을 미치는 주요 질병의 하나가 되었다. 현재 악성 종양의 치료는 대체로 화학 요법을 기반으로 하지만, 화학 요법은 이미 전통적 세포 독성 약물에서 점차 표적 지향성 및 종양 세포에 대한 높은 선택성을 가진 표적 지향 소분자 약물로 변화하고 있다. 5-플루오로우라실(5-FU)은 악성 종양 치료에 널리 사용된 최초의 항 대사 물질의 하나로서, 티미딜레이트 신타제 억제제이다. 5-플루오로우라실은 항종양 치료에 확실한 효과가 있지만, 체내 반감기가 짧고, 임상적 사용에서 일반적으로 정맥에 지속적인 약물 주입이 필요하며, 독성과 부작용이 비교적 높기 때문에, 임상에서의 적용이 제한된다. 상기 결함을 해결하기 위해 연구자들은 그 치료 효과를 높이고 그 부작용을 감소시키는 5-플루오로우라실의 전구약물 및 기타 약물과의 조성물을 개발하였다.
1. 테가푸르
화학명칭 :1-(테트라히드로-2-푸릴)-5-플루오로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온, 피리미딘 항암제에 속하며, 5-플루오로우라실(5-FU)의 전구약물로 대부분의 고형암에 대해 억제 효과가 있다. 체내에서 DNA, RNA 및 단백질의 생합성을 방해함에 따라, 그 항암 효과를 일으킬 수 있다. 그러나 비교적 심각한 골수 억제, 위장관 반응 및 간과 신장 병변 등의 부작용이 존재하기 때문에, 임상에서는 거의 개별적으로는 사용하지 않으며, 보통 그 심각한 부작용을 줄이기 위해 다른 약물과 병용해서 사용해야 한다.
테가푸르의 구조식은 다음과 같다.
Figure pct00001
2. 카페시타빈
화학명칭 : 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘, 로슈 그룹이 개발한 신형 항종양제로서, 1998년 FDA에 의해 XELODA(젤로다)라는 상품명으로 미국 시장 진출을 승인받았다. 현재 우리나라도 그 제품의 수입을 승인하였다. 카페시타빈은 임상적으로 말기 전이성 유방암, 대장암 및 기타 고형암의 치료에 적용되며, 우수한 항종양 효과가 있고 부작용이 매우 적다.
카페시타빈(capecitabine)은 매우 큰 잠재력을 지닌 선택적 종양 내에서 활성화되는 경구 플루오로우라실 카르바메이트계 항종양제로서, 간과 종양 내의 3가지 효소를 통해 플루오로우라실(FU)로 전환된다. 경구 복용하면 완벽하게 위장벽을 통과하고, 먼저 간에서 카르복실에스테라제의 촉매작용을 거쳐 5'-데옥시-5-플루오로시티딘(5'-DFCR)으로 대사된 후, 간과 종양세포 속의 시티딘 데아미나아제의 촉매작용을 거쳐 5'-데옥시-플루오로우라실(5'-DFUR)로 전환되며, 마지막으로 티미딘 포스포릴레이스(TP)의 촉매작용을 거쳐 플루오로우라실(FU)로 전환되어 세포 독성 효과를 발휘한다. 카페시타빈과 테가푸르는 비록 모두 5-플루오로우라실의 전구약물이지만, 카페시타빈은 종양에 대한 높은 선택성과 특이성이 테가푸르보다 분명히 우수하며, 카페시타빈은 항종양 활성이 강화되는 동시에, 독성 부작용이 크게 감소되기 때문에, 임상적으로 광범위하게 적용된다.
카페시타빈의 구조식은 다음과 같다.
Figure pct00002
테가푸르와 비교해서 카페시타빈은 분자 구조나 체내 대사 방식이 모두 분명하게 다르다. 부작용이 크고 제한된 효과로 인해, 테가푸르는 임상에서 거의 개별적으로 사용되지 않는다. 그러나 카페시타빈은 그 우수한 표적 지향성, 비교적 낮은 부작용으로 인해 이미 임상적으로 암 치료용 항대사류 제제의 첫 번째 선택이 되었다. 플루오로우라실(5-FU), 테가푸르(FT-207), 카페시타빈의 비교는 아래 표 1과 같다.
플루오로우라실(5-FU) 테가푸르(FT-207) 카페시타빈
동일한 점 모두 플루오로우라실계 약물로서, 항대사성 항종양제에 속하며, 주로 S단계에서 작용한다. 체내에서 플루오로우라실로 전환되어 효능을 발휘하며, 그 항암 스펙트럼은 유사하다.
차이점 작용 매커니즘 효소에 의해 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트로 전환되어 티미딘 뉴클레오티드의 효소 합성을 억제하여 DNA의 합성을 억제한다. 체내에서 플루오로우라실로 전환되어 작용을 일으킨다. 독성은 플루오로우라실의 1/4~1/7이며, 화학 요법 지수는 그 2배이다. 간에서 카르복실에스테라제에 의해 5'-DFCR로 전환된 후, 간과 종양 조직의 시티딘 데아미나아제에 의해 5'-DFUR로 전환되고 다시 종양 조직 내에서 티미딘 포스포릴레이스에 의해 5-FU로 촉매 작용되어 효과를 발휘한다. (표적 지향성)
약동학 특징 경구 흡수가 불완전하다. t1/210～20min， 주로 간에서 대사가 이루어지며, 마지막으로 α-플루오로-β-알라닌, 암모니아, 우레아, CO2로 분해되며, 대부분은 호흡기에서 배출된다. 경구 흡수가 양호하다. t1/25h. 약물 투여 24시간 내에 23%가 소변과 함께 원래 형태로 배출되며, 55%는 호흡기를 통해 CO2 형태로 배출된다. 높은 지용성을 가지며, 혈액 뇌장벽을 통과할 수 있다. 경구 복용하면 장점막에 신속하게 흡수된다. t1/2 0.5～1.0h. 대사물질 대부분이 소변으로 배출된다. 경구 복용하면 종양 조직 내의 5-FU 농도가 혈액보다 100배 이상 높다.
특징 부작용이 크고 반감기가 짧으며, 표적 지향성이 없다. 부작용이 크고 반감기가 짧으며, 표적 지향성이 없다. 부작용이 적고 반감기가 길며, 표적 지향성을 갖는다.
3.TS-1：
상표 : TS-1，Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd. 제조이며, 활성성분인 테가푸르, 기메라실과 옥손산 또는 그 염을 함유하는 3성분 항종양제이다.
기메라실(CDHP)과 오테라실칼륨(OXO)을 각각 개별적으로 사용하면 뚜렷한 항암 활성이 없으므로, 치료 효과를 높이고 독성을 감소시키기 위해 테가푸르와 함께 병용 사용한다.
CDHP는 테가푸르(FT-207)의 항암 치료 효과를 높이는 작용을 하며, FT-207이 경구 복용을 통해 체내로 들어가면, 먼저 간의 P450 활성화 효소의 촉매 작용에 의해 5-FU로 전환된 후, 10% 정도가 장으로 진입해서 오로테이트 포스포리보실 트랜스퍼라제(ORTC)의 촉매작용 하에 인산화가 일어나고, 그 나머지 90% 정도의 5-FU는 간에서 디하이드로피리미딘 디하이드로겐나제(DPD)의 촉매 작용 하에, 5-FU의 대사 경로를 따라 플루오로우리딘 트리포스페이트(FUTP)와 독시플루리딘 모노에틸 포스페이트(FdUMP) 두 개의 활성산물로 전환되어 항암 작용을 발휘한다. 따라서, DPD는 5-FU 분해를 위한 주요 속도 제한효소이며 그 혈장 5-FU 수준의 유지는 DPD 활성에 좌우된다. CDHP는 DPD의 가역성 억제제이며, 그 DPD활성을 억제하는 효과가 우라실의 180배에 달해 5-FU의 분해를 효과적으로 억제할 수 있다.
오테라실칼륨은 주로 소장 조직의 ORTC 활성을 억제하는 작용을 한다. 테가푸르의 대사 과정 중, 10% 정도의 5-FU가 장 조직에 진입하고, 오로테이트 포스포리보실 트랜스퍼라제의 촉매 작용 하에 인산화가 일어나며, 이 과정이 장 독성 부작용이 일어나는 주요 원인으로 간주된다. OXO의 작용 특징은 ORTC를 효율적으로 억제하고, 나아가 장 속의 5-FU의 인산화를 억제하는 것이다. OXO의 또 다른 분명한 특징은 체내에 경구 복용되면 대부분이 소장 점막세포 표면에 분포되고, 극히 일부분만 혈액 순환, 종양 조직 및 기타 정상 조직에 진입한다는 것이다.
기메라실의 시너지 효과로 인해, 그 항종양제의 항종양 효과가 증대되고, 5-FU에 대한 기메라실의 분해 억제 효과는 우라실의 180배이다. 또한, 테가푸르와 기메라실이 병용 사용되면, 옥손산 및 그 염이 특히 항종양 효과의 강화에 따라 증가되는 위장 속 독성을 억제함으로써, 부작용을 줄일 수 있다.
4. DPD 억제제+5-FU 전구약물 조합
5-FU는 반드시 대사를 통해 슈도우리딘 뉴클레오티드와 슈도데옥시우리딘 뉴클레오티드로 전환되어 활성화되어야 한다. 상기 슈도우리딘 뉴클레오티드는 DNA 합성과 RNA 기능을 방해할 수 있고, 5-FU와 그 천연 대응물 우라실의 차이점이 5위치의 플루오로 치환에 있기 때문에, 암 환자의 체내에서 쉽게 활성화된다. 그러나, 우라실과의 구조적 유사성 역시 신속하게 흡수되고 광범위하게 항종양 활성이 없는 분해 산물로 전환되어 불활성되게 만든다. 디하이드로피리미딘 디하이드로겐나제(DPD)는 5-FU 분해(불활성화)의 제 1 및 속도 제한 단계이다. 연구 결과에 따르면 DPD 억제는 혈장 속 5-FU의 반감기를 연장시킬 수 있다. 현재 비가역적으로 DPD를 불활성화시키는 억제제 및 가역적으로 DPD를 억제시키는 억제제를 포함한 약간의 DPD 억제제가 연구되었다. 에티닐우라실이라고도 불리는 5-에티닐우라실은 DPD의 비가역? 불활성제로서 5-FU의 대사 불활성을 감소시키거나 제거할 수 있기 때문에, 극소량의 에티닐우라실이 존재하는 상황에서 DPD는 파괴되고, 5-FU를 다시 불활성화시킬 수가 없다. 이러한 관점에서, 특허 CN101068549는 항종양제로 DPD 억제제(에티닐우라실) +5-FU전구약물(카페시타빈)의 병용 사용을 제시한다.
본 발명의 제1 목적은 암 치료용 약물 조성물을 제공하는 데 있다. 특히 카페시타빈의 항종양 효과를 강화시키고, 부작용을 줄이는 약물 조성물이다.
본 발명의 제2 목적은 카페시타빈의 항종양 효과를 강화시키고, 부작용을 줄일 수 있는 임상용 약물 키트를 제공하는 데 있다.
본 발명의 제3 목적은 5-플루오로우라실에 민감한 포유동물을 위한 치료 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명은 암 치료용 약물 조성물을 제공하며, 조성물 중 카페시타빈, 기메라실, 오테라실칼륨은 1:0.1-3:0.5-4이고, 그중 3성분의 비율은 몰비이다.
바람직하게, 조성물 중의 카페시타빈, 기메라실, 오테라실칼륨은 1:0.4:1이고, 그중 3성분의 비율은 몰비이다.
본 발명의 3개 조성물은 모두 알려진 화합물이며, 종래의 방법을 통해 제조될 수 있다.
기메라실은 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 그중 기메라실의 염소 이온은 플루오린, 브롬 및 요오드 원자 등의 할로겐화물 이온으로 치환될 수 있으며 2,4-디하이드록시-5-클로로 피리딘, 2,4-디하이드록시-5-시아노피리딘 등이 바람직하다.
오테라실칼륨은 산 부가 염과 염기성 화합물의 염을 포함한 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 산 부가 염을 형성할 수 있는 유용한 산은 염산, 황산, 인산, 브롬산 등의 무기산, 및 옥살산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타타르산, 구연산, 말론산, 메탄술폰산, 벤조산 및 유사한 유기산이다. 약학적으로 허용되는 염기성 화합물을 형성할 수 있는 염의 유용한 염기성 화합물의 실시예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 등이다.
특별히 설명이 필요한 점은, 본 발명의 중요한 기술적 특징은 기메라실과 오테라실칼륨이 카페시타빈과 병용되어 항종양 효과를 강화시키고, 부작용을 감소시키는 데에 있다. 상기 각 성분 간의 몰비는 본 발명의 중요한 기술적 특징이 아니며, 3성분은 모두 종래의 화합물이고, 포유동물에 대한 투여량은 모두 구체적인 유효 수치 범위를 가지기 때문에, 본 발명은 상기 몰비 범위 수치에 국한되지 않고, 포유동물에 안전하게 사용할 수 있는 모든 투여량의 범위를 포함한다.
본 발명의 항종양 시너지 효과를 갖는 조성물은 기메라실과 오테라실칼륨의 화합물 또는 그 단일 제제 또는 두 개의 상응하는 개별 제제의 배합을 통해 얻는다. 단일 제제 또는 두 개의 개별 제제는 독립적 또는 임의로 제형으로 배합된 카페시타빈과 동시에 투여될 수 있다.
본 발명은 또 카페시타빈의 항종양 효과를 강화하고 약물 병용 후 카페시타빈의 부작용을 줄이는 데 사용되는 암 치료용의 약물 키트 1을 제공하며, 키트 1에는 성분(I) 및 성분(II)을 포함하고, 성분(I)은 항종양 시너지 효과를 갖는 유효량의 기메라실이며, 성분(II)은 부작용을 줄이는 유효량의 오테라실칼륨이다.
바람직하게, 성분(I) 및 성분(II)은 별도의 용기 속에 수용된다. 두 가지 성분은 각각 약학적으로 허용되는 담체와 혼합되어, 임의의 단위로 제형된 후 투여용의 제제로 제공될 수 있다.
바람직하게, 성분(I) 및 성분(II)은 동일한 용기 속에 수용된다. 두 가지 성분은 각각 약학적으로 허용되는 담체와 혼합되어, 임의의 단위로 제형된 후 투여용의 단일 제제로 제공될 수 있다.
상기 키트는 카페시타빈을 사용하는 임의의 시간에 투여될 수 있다. 즉 카페시타빈 사용 전에 투여하거나, 또는 카페시타빈과 동시에 투여하거나, 또는 카페시타빈 사용 후에 투여할 수 있다.
본 발명은 또 암 치료용의 약물 키트 2를 제공하며, 키트 2는 각각 성분(I), 성분(II) 및 성분(III)인 3개 성분을 포함하고, 성분(I)은 항종양 효과를 갖는 유효량의 카페시타빈이며, 성분(II)은 항종양 시너지 효과를 갖는 유효량의 기메라실이고, 성분(III)은 부작용 감소 효과를 갖는 유효량의 오테라실칼륨이다.
바람직하게, 3개 성분은 각각 다른 용기 속에 수용된다. 3가지 성분(카페시타빈, 기메라실, 오테라실칼륨)은 모두 종래의 화합물이고, 약학적으로 허용되는 담체와 서로 혼합되어, 임의의 단위로 제형된 후 투여용의 단일 제제로 제공될 수 있다.
바람직하게 성분(I)은 개별 용기 속에 수용되고, 성분(II) 및 성분(III)은 동일 용기 속에 수용된다. 성분(II) 및 성분(III)은 약학적으로 허용되는 담체와 서로 혼합되어, 임의의 단위로 제형된 후 투여용의 단일 제제로 제공될 수 있다.
바람직하게, 성분(II) 및 성분(III)은 다른 용기 속에 수용되고, 성분(I)은 성분(II) 및 성분(III)을 함유하는 다른 용기 속에 포함된다. 성분(I)과 성분(II)은 약학적으로 허용되는 담체와 서로 혼합되어, 임의의 단위로 제형된 후 투여용의 단일 제제로 제공될 수 있다. 성분(I)과 성분(III)은 약학적으로 허용되는 담체와 서로 혼합되어, 임의의 단위로 제형된 후 투여용의 단일 제제로 제공될 수 있다.
상기 키트의 2, 3가지 성분은 동시에 투여할 수 있고, 3가지 성분을 순서에 관계없이 임의의 순서대로 조합하여 투여할 수도 있다.
본 발명은 항종양 효과를 갖는 유효량의 카페시타빈, 항종양 시너지 효과를 갖는 유효량의 기메라실 및 부작용 감소 효과를 갖는 유효량의 오테라실칼륨을 포유동물에게 투여함으로써, 5-플루오로우라실에 민감한 포유동물 치료용의 항암제를 제공한다.
상기 응용 중 카페시타빈의 투여량은 0.05-800mg/kg이고, 기메라실의 투여량은 0.05-400mg/kg이며, 오테라실칼륨의 투여량은 0.05-800mg/kg이다
상기 상황에 근거하여, 본 발명자는 포괄적인 연구를 진행했고, TS-1의 작용 매커니즘 및 효과를 결합하여 카페시타빈의 항종양 효과를 증대시키는 약물 조성물을 연구하였다. 그 결과, 단독으로는 치료 효과가 없는 투여량의 카페시타빈을 항종양 시너지 효과를 갖는 유효량의 기메라실 및 부작용 감소 효과를 갖는 유효량의 오테라실칼륨과 병용 사용하면 부작용 감소라는 기반에서 카페시타빈의 항종양 효과가 뚜렷하게 증대될 수 있음을 발견했다.
도 1은 실시예 1 중 용제 그룹, 카페시타빈 그룹, 카페시타빈+기메라실 그룹 투약 2주 후의 종양 무게 주상도,
도 2는 실시예 1 중 용제 그룹, 카페시타빈 그룹, 카페시타빈+기메라실 그룹 투약 2주 후의 종양 부피 주상도,
도 3은 실시예 1 중 용제 그룹, 카페시타빈, 카페시타빈+기메라실 그룹 투약 2주 후의 종양 부피 선 도표,
도 4는 실시예 1 중 용제 그룹, 카페시타빈 그룹, 카페시타빈+기메라실 그룹, 카페시타빈+에티닐우라실 그룹의 생존율도,
도 5는 실시예 1 중 용제 그룹, 카페시타빈 그룹, 카페시타빈+기메라실 그룹, 카페시타빈+에티닐우라실 그룹의 종양 부피 선 도표,
도 6은 실시예 1 중 용제 그룹, 5-FU+기메라실 그룹, 카페시타빈+기메라실 그룹의 생존율도,
도 7은 실시예 1 중 용제 그룹, 카페시타빈+기메라실 그룹, 카페시타빈+기메라실+오테라실칼륨 그룹의 종양 부피 선 도표,
도 8은 실시예 1 중 용제 그룹, 카페시타빈+기메라실 그룹, 카페시타빈+기메라실+오테라실칼륨 그룹의 체중 선 도표,
도 9는 실시예 1 중 용제 그룹, 카페시타빈+기메라실+오테라실칼륨 그룹, 테가푸르+기메라실+오테라실칼륨의 생존율도,
도 10은 실시예 1 중 용제 그룹, 카페시타빈+기메라실+오테라실칼륨 그룹, 테가푸르+기메라실+오테라실칼륨의 체중 선 도표이다.
다음은 도면을 결합시킨 본 발명에 대한 상세한 설명이다. 아래 실시예는 본 발명의 기술방안을 보다 명확하게 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 보호 범위를 국한할 수 없다.
실시예 1
실험 방법
누드마우스에 대장암 세포 HCT116을 이식해서 종양을 200-300mm3로 성장시킨 후, 무작위로 8마리씩 그룹화하여 2주 동안 투약했고, 투여 방법은 다음 표 2와 같다.
그룹 동물 수량 투약 경로 투약량mg/kg 몰비 투약 부피
ml/kg		 농도
mg/ml
용제 8 ig - - 10 -
카(낮은 수준) 8 ig 30 1 10 3
카(낮은 수준)+기 8 ig 30+4.86 1:0.4 10 3+0.49
카(낮은 수준)+기+오 8 ig 30+4.86+16.29 1:0.4:1 10 3+0.49+1.63
카(낮은 수준)+에 8 ig 30+4.55 1:0.4 10 3+0.45
테+기 8 ig 16.7+4.86 1:0.4 10 1.67+0.49
테+기+오 8 ig 16.7+4.86+16.29 1:0.4:1 10 1.67+0.49+1.63
5-FU+기 8 ig 10.86+4.86 1:0.4 10 1.09+0.49
카(높은 수준) 8 ig 60 1 10 6
카(높은 수준)+기 8 ig 60+9.72 1:0.4 10 6+0.98
카(높은 수준)+기+오 8 ig 60+9.72+32.58 1:0.4:1 10 6+0.98+3.26
주석 : 카 : 카페시타빈, 기 : 기메라실, 오 : 오테라실칼륨, 에 : 에티닐우라실, 테 : 테가푸르, 용제 : 0.5%CMCNa.
실험 수치
1. 목적 : 카페시타빈에 대한 기메라실의 시너지 효과.
도 1, 도 2, 도 3에서 볼 수 있듯이, 그 제량의 카페시타빈 그룹은 2주 기간 내에 종양의 부피와 무게를 감소시킬 수 없다. 용제 그룹에 비해 통계학적 의미는 없지만, 기메라실+카페시타빈 그룹은 카페시타빈 그룹과 비교하여 종양의 부피와 무게가 분명하게 감소했고, 용제 그룹에 비해 통계학적 의미를 갖는다.
2. 목적 : 기메라실과 카페시타빈 병용으로 인한 시너지 효과는 에티닐우라실과 카페시타빈의 병용 효과보다 우수하다.
도 5의 종양 부피 선 도표에서 볼 수 있듯이, 카페시타빈+기메라실 그룹은 카페시타빈+에티닐우라실 그룹의 치료 효과와 비슷하지만, 도 4의 생존율도에서 보듯이 카페시타빈+에티닐우라실 그룹은 카페시타빈+기메라실 그룹보다 독성 부작용이 크다.
3. 목적 : 5-FU+DPD 억제제 효과는 5-FU 전구약물+DPD 억제제보다 나쁘다.
DPD 억제제는 기메라실을 사용하기 때문에, 도 6의 생존율도에서 보듯이, 5-FU+기메라실 그룹은 카페시타빈+기메라실 그룹보다 부작용이 크다.
4. 목적 : 오테라실칼륨은 카페시타빈과 기메라실을 병용 투여한 후의 부작용을 줄일 수 있다.
도 7의 종양 부피에서 볼 수 있듯이, 카페시타빈+기메라실+오테라실칼륨 그룹은 카페시타빈+기메라실 그룹과 치료 효과가 비슷하지만, 도 8의 체중 선 도표에서 보듯이, 카페시타빈+기메라실+오테라실칼륨은 대조 그룹과 비교하여 기본적으로 체중 변화가 없다. 그러나 카페시타빈+기메라실 그룹은 대조 그룹과 비교하여 체중 감소가 크기 때문에, 카페시타빈+기메라실+오테라실칼륨 그룹은 카페시타빈+기메라실 그룹과 비교하여 부작용이 뚜렷하게 감소될 수 있다.
5. 목적 : 카페시타빈+기메라실+오테라실칼륨 그룹은 TS-1보다 우수하다.
도 9의 생존율도에서 보듯이, 시간이 지남에 따라, TS-1의 생존율은 카페시타빈+기메라실+오테라실칼륨 그룹보다 현저하게 떨어진다. 도 10의 체중도에서 보듯이, 카페시타빈+기메라실+오테라실칼륨 그룹의 체중은 대조 그룹과 분명한 차이가 없지만, TS-1그룹의 체중은 현저하게 감소했기 때문에, 카페시타빈+기메라실+오테라실칼륨 그룹은 TS-1그룹보다 부작용이 적다는 것이 매우 분명하다.
실시예 2
실험 방법
누드마우스에 대장암 세포 HCT116을 이식해 종양을 100-200mm3로 성장시킨 후, 무작위로 8마리씩 그룹화하여 19일 동안 투약하였으며, 투여 방법은 다음 표 3과 같다.
그룹 몰비 투약 방식 동물 수 종양 부피（TV, mm3） RTV 종양 무게(g)
d1 d19
용제 대조 그룹 - ig 8 117.11±8.02 3030.11±237.21 26.69±3.19 3.21±0.34
카기오 1 1:0.1:0.5 ig 8 118.89±7.01 2292.42±210.34 19.59±2.07 2.58±0.26
카기오 2 1:0.4:1 ig 8 118.46±6.43 1698.29±119.13 14.39±0.88** 2.09±0.11*
카기오 3 1:3:4 ig 8 118.57±7.85 1621.81±224.43 14.33±1.62** 1.95±0.24*
주석 : 용제 대조 그룹 : 0.5%CMCNa, 카기오：카페시타빈+기메라실+오테라실칼륨.
d1：투여 시작 제 1일 d19：투약 종료 시간
*p<0.05 ** p<0.01，vs 용제 대조 그룹
실험 수치 :
표 3에서 볼 수 있듯, 몰비가 서로 다른 3그룹 조성물은 모두 19일의 투여 기간에 종양의 부피와 무게가 감소되었으며, 그중 카기오 2, 3그룹은 용제 그룹에 비해 통계학적 의미를 갖는다.
상기 설명은 본 발명의 바람직한 실시방식일 뿐이며, 본 기술영역의 일반적인 기술자들은 본 발명의 기술 원리를 벗어나지 않는 전제 하에, 약간의 개선과 변형을 할 수 있으며, 이러한 개선과 변형 역시 본 발명의 보호 범위로 간주되어야 한다.

Claims (9)

  1. 항종양 효과 유효량의 카페시타빈, 항종양 시너지 효과 유효량의 기메라실 및 부작용 감소 효과 유효량의 오테라실칼륨을 포함하는 것을 특징으로 하는, 카페시타빈의 항종양 효과를 강화하고 부작용을 감소시키기 위한 암 치료용 약물 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물 중의 카페시타빈, 기메라실, 오테라실칼륨의 비율은 1 : 0.1-3 : 0.5-4이고, 여기서 3성분의 비율은 몰비인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약물 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물 중 카페시타빈, 기메라실, 오테라실칼륨의 비율은 1 : 0.4 : 1이고, 여기서 3성분의 비율은 몰비인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약물 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 기메라실은 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 암 치료용 약물 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 오테라실칼륨은 산 부가염과 염기성 화합물의 염을 포함하는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 암 치료용 약물 조성물.
  6. 성분(I), 성분(II) 및 성분(III)으로 구별되는 3개 성분을 포함하며, 성분(I)은 항종양 효과 유효량의 카페시타빈이고, 성분(II)는 항종양 시너지 효과 유효량의 기메라실이며, 성분(III)은 부작용 감소 효과 유효량의 오테라실칼륨인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약물 키트.
  7. 제6항에 있어서, 상기 기메라실은 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 암 치료용 약물 키트.
  8. 제6항에 있어서, 상기 오테라실칼륨은 산 부가염과 염기성 화합물의 염을 포함하는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 암 치료용 약물 키트.
  9. 5-플루오로우라실에 민감한 포유동물 치료용 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 약물 조성물 또는 키트의 용도.
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