WO2022014025A1 - 血液がんの新規治療法及び新規治療剤 - Google Patents

血液がんの新規治療法及び新規治療剤 Download PDF

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venetoclax
patient
combination
cndac
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竜弘 石田
清 江島
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Ｄｅｌｔａ－Ｆｌｙ Ｐｈａｒｍａ株式会社
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    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid

Definitions

  • the present invention relates to 4-amino-1- (2-cyano-2-deoxy- ⁇ -D-arabinofuranosyl) -2 (1H) -pyrimidinone for use in the treatment or remission of blood cancer patients.
  • combination drugs with Venetoclax Regarding combination drugs with Venetoclax.
  • Blood cancer is a general term for diseases in which cells in the blood have become cancerous, and examples thereof include leukemia, malignant lymphoma, and multiple myeloma.
  • various antitumor agents have been developed, and although blood cancer is no longer an incurable disease, treatment to completely remove cancer cells from the bone marrow of the lesion is available even for physically fit young people. , Prone to unbearable and serious side effects.
  • bone marrow transplantation is still required, the amount of bone marrow stored in the bone marrow bank is not sufficient, and it is difficult to find a suitable bone marrow.
  • CNDAC 4-Amino-1- (2-cyano-2-deoxy- ⁇ -D-arabinofuranosyl) -2 (1H) -pyrimidinone
  • CNDAC 4-Amino-1- (2-cyano-2-deoxy- ⁇ -D-arabinofuranosyl) -2 (1H) -pyrimidinone
  • CNDAC is a ribose 2'of deoxycytidine. It has a structure in which the ⁇ -position is replaced with a cyano group and is used as an antimetabolite.
  • CNDAC is phosphorylated by intracellular deoxycytidine kinase to form a triphosphory oxidant, which is incorporated into the DNA strand, and then in the G2 / M phase of the cell cycle, the sugar site of the nucleic acid base of CNDAC is ⁇ .
  • Non-Patent Document 3 Non-Patent Document 1
  • CNDAC is considered to be a clinically effective antitumor agent
  • Venetoclax has the effect of selectively binding and inhibiting Bcl-2. Overexpression of Bcl-2 has been observed in many cancers, which causes cancer cells to block the process of natural death and self-destruction (apoptosis). Venetoclax inhibits this Bcl-2 and has the effect of restoring the process of apoptosis in cancer cells. Venetoclax has been approved by the FDA for clinical use as a treatment for chronic lymphocytic leukemia (CLL) for which standard therapy is ineffective.
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • Venetoclax was approved at the end of 2018 as a therapeutic agent for patients with untreated elderly AML, in combination with other drugs such as azacitidine, decitabine, and cytarabine, which have the application of acute myeloid leukemia (AML). There is.
  • an object of the present invention is to provide a new means for treating or ameliorating a hematological cancer patient, which is highly effective and has few side effects.
  • CNDAC or a salt thereof in combination with Venetoclax or a salt thereof, a blood cancer patient can be treated or ameliorated by the synergistic effect thereof. I found it.
  • the present invention includes the following inventions.
  • Blood cancers are acute myelogenous leukemia (AML), chronic myelogenous leukemia (CML), acute lymphocytic leukemia (ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), myeloproliferative neoplasm (MPN), and The drug of [1] selected from the group consisting of lymphoma.
  • AML acute myelogenous leukemia
  • CML chronic myelogenous leukemia
  • ALL acute lymphocytic leukemia
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • MPN myeloproliferative neoplasm
  • the drug of [1] selected from the group consisting of lymphoma.
  • a pharmaceutical composition comprising CNDAC or a salt thereof, which is administered in combination with Venetoclax or a salt thereof, for use in a method for treating or ameliorating a patient with blood cancer.
  • Blood cancers are acute myelogenous leukemia (AML), chronic myelogenous leukemia (CML), acute lymphocytic leukemia (ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), myeloproliferative neoplasm (MPN), and The pharmaceutical composition according to any one of [6] to [9], which is selected from the group consisting of lymphoma.
  • Blood cancers are acute myelogenous leukemia (AML), chronic myelogenous leukemia (CML), acute lymphocytic leukemia (ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), myeloproliferative neoplasm (MPN), and CNDAC of any of [12] to [14] or a salt thereof selected from the group consisting of lymphoma.
  • AML acute myelogenous leukemia
  • CML chronic myelogenous leukemia
  • ALL acute lymphocytic leukemia
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • MPN myeloproliferative neoplasm
  • CNDAC of any of [12] to [14] or a salt thereof selected from the group consisting of lymphoma [16] The CNDAC of any of [12]-[15] or a salt thereof, wherein the patient is an initial and / or elderly patient.
  • Venetoclax of [17] or a salt thereof, which is orally administered [19] Venetoclax or a salt thereof according to [17] or [18] to which CNDAC or a salt thereof is orally administered.
  • Blood cancers are acute myelogenous leukemia (AML), chronic myelogenous leukemia (CML), acute lymphocytic leukemia (ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), myeloproliferative neoplasm (MPN), and Venetoclax or a salt thereof according to any one of [17] to [19] selected from the group consisting of lymphoma.
  • AML acute myelogenous leukemia
  • CML chronic myelogenous leukemia
  • ALL acute lymphocytic leukemia
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • MPN myeloproliferative neoplasm
  • Venetoclax or a salt thereof according to any one of [17] to [
  • FIG. 21 Venetoclax or a salt thereof according to any one of [17] to [20], wherein the patient is an initial and / or elderly patient.
  • a method for the treatment or remission of blood cancer comprising administering to a patient CNDAC or a salt thereof and venetoclax or a salt thereof.
  • Blood cancers are acute myelogenous leukemia (AML), chronic myelogenous leukemia (CML), acute lymphocytic leukemia (ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), myeloproliferative neoplasm (MPN), and The method of [22] selected from the group consisting of lymphoma.
  • Blood cancers are acute myelogenous leukemia (AML), chronic myelogenous leukemia (CML), acute lymphocytic leukemia (ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), myeloproliferative neoplasm (MPN), and Use of [27], selected from the group consisting of lymphoma.
  • AML acute myelogenous leukemia
  • CML chronic myelogenous leukemia
  • ALL acute lymphocytic leukemia
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • MPN myeloproliferative neoplasm
  • [27] selected from the group consisting of lymphoma.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of examining the cell proliferation inhibitory effect (cell survival rate (%)) of the combined use of DFP-10917 and venetoclax on human-derived acute myeloid leukemia (AML) cells.
  • A The results of DFP-10917 alone and DFP-10917 in combination with Venetoclax (96.8 pM) are shown.
  • B The results of venetoclax alone and the combined use of venetoclax and DFP-10917 (1.53 ⁇ M) are shown.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of examining the cell proliferation inhibitory effect (tumor volume (mm 3 )) of the combined use of DFP-10917 and Venetoclax in an animal model transplanted with AML cells.
  • FIG. 3 is a graph showing the results of measuring the body weight (g) after administration of DFP-10917 and / or Venetoclax in an animal model transplanted with AML cells over time.
  • the present invention is a method for the treatment or amelioration of blood cancer, which comprises administering CNDAC or a salt thereof and a combination of Venetoclax or a salt thereof to a blood cancer patient, and a drug or combination used in the method.
  • CNDAC or a salt thereof a combination of Venetoclax or a salt thereof to a blood cancer patient, and a drug or combination used in the method.
  • Examples thereof include a compound represented by (1) or a salt thereof.
  • the “salt” may be any pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include acid addition salts and basic addition salts.
  • Examples of the "acid addition salt” include hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, hydrobromide, carbonate, acetate, trifluoroacetate, p-toluenesulfonate, propionate, and the like. Examples thereof include, but are not limited to, tartrate, fumarate, malate, maleate, citrate, and methanesulfonate, and examples of the "basic addition salt” include alkali metal salts (not limited to these).
  • CNDAC hydrochloride or acetate is preferred. More specifically, 4-amino-1- (2-cyano-2-deoxy- ⁇ -D-arabinofuranosyl) -2 (1H) -pyrimidinone monohydrochloride is particularly preferred in the present invention. In addition, in this specification, 4-amino-1- (2-cyano-2-deoxy- ⁇ -D-arabinofuranosyl) -2 (1H) -pyrimidinone monohydrochloride is described as "DFP-10917". In some cases.
  • Venetoclax is defined as the following structural formula:
  • Examples thereof include a compound represented by (1) or a salt thereof.
  • the “salt” may be any pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include acid addition salts and basic addition salts. Examples of the "acid addition salt” and the “basic addition salt” include those mentioned above.
  • CNDAC or a salt thereof may be industrially synthesized according to a conventionally known method, or may be commercially available for pharmaceutical use.
  • blood cancer means cancer originating from a hematopoietic organ.
  • Such blood cancers include acute myelogenous leukemia (AML), chronic myelogenous leukemia (CML), acute lymphocytic leukemia (ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), and myeloproliferative neoplasm (MPN).
  • AML acute myelogenous leukemia
  • CML chronic myelogenous leukemia
  • ALL acute lymphocytic leukemia
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • MPN myeloproliferative neoplasm
  • And lymphoma but are not limited thereto.
  • the blood cancer is acute myeloid leukemia (AML).
  • the "patient” may be a patient with blood cancer and is not particularly limited.
  • the patient may be a first-onset patient or a recurrent patient, but is preferably the first-onset patient.
  • the age of the patient is not particularly limited, infants (5 years or younger), children (6-14 years), adolescents (15-34 years), middle-aged (35-64 years) or elderly (65 years or older). However, it is preferably an elderly patient.
  • CNDAC or a salt thereof, and Venetoclax or a salt thereof are administered in combination to a hematological cancer patient.
  • “combination administration” means not only when each component is administered simultaneously, but also when each component is sequentially administered at predetermined intervals over a treatment period, before and after the simultaneous administration of each component. , The case where only one of the components is administered is also included.
  • the administration route and administration means of each component to be administered in combination may be the same or different.
  • CNDAC or its salt may vary depending on factors such as the type and severity of blood cancer, the age, weight, and condition of the patient, but in combination administration with Venetoclax or its salt.
  • a sufficient amount to treat or ameliorate blood cancer can be administered using any route of administration (oral or parenteral).
  • the CNDAC or a salt thereof, per day in the amount of CNDAC, relative body surface area 1 m 2 of the patient, 1 ⁇ 10mg / m 2 / day, preferably in an amount selected from 4 ⁇ 6mg / m 2 / day can be administered parenterally.
  • parenteral administration include intravenous injection, subcutaneous injection, intradermal injection, intramuscular injection, instillation and the like. Particularly preferred is continuous intravenous injection. Continuous intravenous injection means that the above amount is administered by continuous infusion over 168 to 336 hours.
  • the dosing interval is not particularly limited.
  • the dose and route of administration of venetoclax or its salt may change depending on factors such as the type and severity of blood cancer, the age, weight, and condition of the patient, but it may be used in combination with CNDAC or its salt.
  • an amount sufficient to treat or ameliorate blood cancer can be administered by any route of administration (oral administration or parenteral administration).
  • venetoclax or a salt thereof may be divided into 1 to 5 times (for example, 2 or 3 times) per day in an amount selected from 20 to 400 mg / day, preferably 200 to 400 mg / day. It can be orally administered daily, every other day, every few days, one day a week, two to three days in January, one day every other week, or one day in January.
  • the venetoclax or its salt may be administered parenterally at a dose comparable to that of the above-mentioned oral administration of venetoclax or its salt in an intravenous manner.
  • Parenteral administration can be performed by the above-mentioned method.
  • CNDAC or a salt thereof and venetoclax or a salt thereof to be administered in combination may be provided in the form of separate medicines (or pharmaceutical compositions), or may be provided in the form of combination medicines.
  • the pharmaceuticals are intended to be used in the above-mentioned combined administration, and the package insert "Indications / Effects" In the column indicating "Dosage and administration” or in the column indicating "Dosage and administration", it can be stated that the drug is used in the above-mentioned combined administration.
  • the attached document may state that "in combination with Venetoclax or a salt thereof" for the treatment or remission of blood cancer.
  • the attached document states "4-amino-1- (2-cyano-2-deoxy- ⁇ -D) for the treatment or remission of blood cancer. -Arabinofuranosyl) -2 (1H) -to be used in combination with pyrimidinone or a salt thereof. "
  • the combination drug may be in the form of a combination drug containing each component in the same composition, or each component is prepared separately and manufactured, packaged and distributed as a single package suitable for combined administration. It may be in the form (that is, the kit preparation).
  • excipients examples include sugars (monosaccharides, disaccharides, polysaccharides such as cyclodextrin and alginic acid), metal salts, kaolin, silicic acid, polyethylene glycol and mixtures thereof.
  • binder examples include simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinylpyrrolidone, carboxymethyl cellulose, cellac, methyl cellulose, ethyl cellulose, and mixtures thereof.
  • disintegrant examples include dried starch, sodium alginate, canten powder, laminarin powder, sodium hydrogencarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearate monoglyceride, starch, lactose and mixtures thereof. Can be mentioned.
  • lubricant examples include purified talc, stearate, borax, polyethylene glycol and a mixture thereof.
  • diluents if necessary, further, diluents, stabilizers, tonicity agents, pH regulators, buffers, solubilizers, suspending agents, colorants, flavoring agents, and odorants commonly used in the manufacture of pharmaceuticals.
  • Agents, coating agents, preservatives, preservatives, antioxidants and the like can also be included as appropriate.
  • dosage forms suitable for oral administration include tablets, pills, capsules, granules, powders, syrups, suspensions and the like. Those having a solid dosage form can be coated as needed (eg, sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, enteric-coated tablets, etc.).
  • dosage forms suitable for parenteral administration include injections and infusions. These dosage forms are provided in a state where they can be freeze-dried and stored, and are used after being dissolved in a buffer solution containing water, a saline solution or the like, and prepared to an appropriate concentration before use. May be.
  • the present invention can be used in combination with an anticancer drug or radiation therapy used for treating or ameliorating blood cancer.
  • anticancer agents include azacitidine, enocitabine, decitabine, cytarabine, cytarabine ocphosphate, fludarabine, pentostatin, nelarabine, acralubicin, idalubicin, daunorubicin, doxorubicin, cyclophosphamide, and 6-mercaptopurine.
  • One or more types of anticancer agents can be appropriately selected according to factors such as the type and severity of blood cancer, the age, weight, and condition of the patient.
  • the present invention can be used for the purpose of treatment or remission of blood cancer. That is, the present invention relates to a method for treating or ameliorating blood cancer, which comprises administering the medicine (or pharmaceutical composition) and combination medicine of the present invention to a blood cancer patient.
  • treatment or remission of blood cancer means not only a state in which the blood cancer has completely disappeared, but also a state in which the blood cancer has decreased or disappeared temporarily or permanently. It also means that the blood cancer does not progress (exacerbate) and is stable.
  • treatment or remission of cancer in the present invention includes a decrease in the number of blood cancer cells, a decrease in blood cancer marker level, and blood in a patient as compared with before administration or ingestion of the composition of the present invention. It includes one or more of improvement of symptoms associated with leukemia, overall survival, progression-free survival, extension of scales such as median survival, etc.
  • a hematological cancer patient can be treated or ameliorated by administering the above-mentioned medicine (or pharmaceutical composition) of the present invention and a combination medicine.
  • the effect is remarkably observed when the patient is an initial patient and / or an elderly patient, and the survival rate (median survival time, etc.) can be greatly increased.
  • Example 1 Combination of 4-amino-1- (2-cyano-2-deoxy- ⁇ -D-arabinofuranosyl) -2 (1H) -pyrimidinone monohydrochloride (DFP-10917) and venetoclax in vitro effect
  • AML cell lines KG-1, SKM-1, OCI-AML-2, MV4-11, SKNO-1, DFP-10917 alone, Venetoclax alone, and DFP- 10917 and Benetokurakusu combination allowed to act in each of the various concentrations after 72 hours the number of cells counted by CellTiter-Glo assay in, and the number of cells to calculate an IC 50 value is the concentration that reduces by 50%.
  • Example 2 Effect of DFP-10917 and Venetoclax in combination under low protein content In view of the high protein binding rate of Venetoclax (> 99.9%), DFP-10917 and Venetoclax under low protein content conditions. The combined effect was investigated.
  • DFP-10917 alone, Venetoclax alone, and DFP-10917 and Venetoclax combination were allowed to act on the AML cell line MV4-11 at various concentrations, and 48 hours later, the number of cells was measured by MTT assay using Thiazolyl Blue Tetrazolium Bromede. It was counted, and the cell number was calculated and IC 50 value is the concentration that reduces by 50%.
  • FIG. 1 (A) The results are shown in FIG.
  • the combined use of DFP-10917 and Venetoclax (96.8 pM) showed a slight enhancement of the cell proliferation inhibitory effect as compared with DFP-10917 alone.
  • the IC 50 value was 1.53 ⁇ M with DFP-10917 alone and 0.51 ⁇ M with Venetoclax in combination with DFP-10917.
  • CI value when used with IC 50 values of DFP-10917 (0.51 ⁇ M) / DFP -10917 alone IC 50 values (1.53 ⁇ M) + when used with IC 50 values of Benetokurakusu (9.14pM) / Benetokurakusu alone the IC 50 values (96.8pM) + [DFP-10917 alone IC 50 values (1.53 ⁇ M) ⁇ Benetokurakusu alone IC 50 values (96.8pM)] / [IC 50 value of DFP-10917 during combination (0 .51 ⁇ M) + IC 50 values of Benetokurakusu at the time of combination (9.14pM)]
  • the CI value is based on 1, and when the CI value is 1, the additive effect is shown, and when the CI value is ⁇ 1, the synergistic effect is shown.
  • the CI value is about 0.43, confirming that the effect obtained by the combined use of DFP-10917 and Venetoclax is a synergistic effect.
  • Example 3 Combined effect of DFP-10917 and Venetoclax in an animal model OCI-AML-2, which is an AML cell line, is subcutaneously transplanted into NOD SCID mice (5 ⁇ 10 6 cells / mouse) to prepare a cancer-bearing model mouse. did.
  • DFP-10917 was implanted in mice with Alzet® osmotic mini-pump and continuously administered at a dose of 3 mg / kg / day for 7 days. Venetoclax was orally administered at a dose of 100 mg / kg / day for 14 days. Only vehicle was administered as a control. Administration was started 7 days after transplantation.

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Abstract

本発明は、血液がん患者を治療又は寛解するための、高い効果を奏すると共に、副作用の少ない新たな手段を提供することを目的とするものであり、血液がん患者の治療又は寛解のための方法において使用するための、４－アミノ－１－（２－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）－２（１Ｈ）－ピリミジノン又はその塩とベネトクラクス又はその塩とを含む組み合わせ医薬に関する。

Description

血液がんの新規治療法及び新規治療剤
　本発明は、血液がん患者の治療又は寛解に使用するための、４－アミノ－１－（２－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）－２（１Ｈ）－ピリミジノンとベネトクラクスとの組み合わせ医薬に関する。
　血液がんは、血液中の細胞が癌化した病気の総称であり、例えば、白血病や悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等が挙げられる。今日、種々の抗腫瘍剤が開発され、血液がんは最早、不治の病でなくなったものの、病巣の骨髄からがん細胞を完全に除去するための治療は、例え、体力の有る若者であっても、耐え難い重篤な副作用を伴い易い。さらに、引き続いて骨髄移植が必要であるが、骨髄バンクに於ける骨髄保存量は十分でなく、適合する骨髄が中々見つからないのが現状である。
　４－アミノ－１－（２－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）－２（１Ｈ）－ピリミジノン（以下、「ＣＮＤＡＣ」と記載する）は、デオキシシチジンのリボースの２’β位をシアノ基に置換した構造を有し代謝拮抗剤として利用される。ＣＮＤＡＣは、細胞内デオキシシチジンキナーゼによりリン酸化され、トリリン酸化体を形成し、これがＤＮＡ鎖に取り込まれた後、細胞周期のＧ２／Ｍ期に於いて、ＣＮＤＡＣの核酸塩基の糖の部位がβ－開裂し、ＤＮＡ鎖を切断することが知られている（特許文献１、非特許文献１、２）。このため、ＣＮＤＡＣは、臨床上有効な抗腫瘍剤であると考えられている（非特許文献３、特許文献２）。
　ベネトクラクス（Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）は、Ｂｃｌ－２に対し選択的に結合及び阻害する作用を有する。多くのがんにおいてＢｃｌ－２の過剰発現が認められ、これによりがん細胞は自然死や自己破壊（アポトーシス）の過程を阻止している。ベネトクラクスはこのＢｃｌ－２を阻害して、がん細胞におけるアポトーシスの過程を回復させる作用を有する。ベネトクラクスは、標準療法が無効の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の治療剤としてＦＤＡから承認され、臨床使用されている。また、ベネトクラクスは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の適用を持つ、アザシチジン、デシタビン、シタラビン等の他剤との併用療法が、未治療で高齢のＡＭＬの患者の治療剤として２０１８年末に承認されている。
特許第２５５９９１７号公報 特許第５５７０４２９号公報
Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ．　１９９１；３４（９）：２９１７－９． Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ．　１９９３；３６（２６）：４１８３－９． Ｍｏｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　２００１；５９（４）：７２５－３１．
　上述のとおり、依然として、血液がんの治療は耐え難い重篤な副作用を伴い易く、また、移植することが可能な適合骨髄を調達することは容易ではない。
　そこで、本発明は、血液がん患者を治療又は寛解するための、高い効果を奏すると共に、副作用の少ない新たな手段を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ＣＮＤＡＣ又はその塩とベネトクラクス又はその塩とを組み合わせて投与することで、その相乗効果により、血液がん患者を治療又は寛解できることを見出した。
　すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
［１］　血液がん患者の治療又は寛解のための方法において使用するための、ＣＮＤＡＣ又はその塩とベネトクラクス又はその塩とを含む組み合わせ医薬。
［２］　血液がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、及びリンパ腫からなる群から選択される、［１］の医薬。

［３］　ＣＮＤＡＣ又はその塩が非経口投与される、［１］又は［２］の医薬。

［４］　ベネトクラクス又はその塩が経口投与される、［１］～［３］のいずれかの医薬。

［５］　患者が初発及び／又は高齢の患者である、［１］～［４］のいずれかの医薬。

［６］　血液がん患者の治療又は寛解のための方法において使用するための、ベネトクラクス又はその塩と併用投与される、ＣＮＤＡＣ又はその塩を含む医薬組成物。

［７］　血液がん患者の治療又は寛解のための方法において使用するための、ＣＮＤＡＣ又はその塩と併用投与される、ベネトクラクス又はその塩を含む医薬組成物。

［８］　ＣＮＤＡＣ又はその塩が非経口投与される、［６］又は［７］の医薬組成物。

［９］　ベネトクラクス又はその塩が経口投与される、［６］～［８］のいずれかの医薬組成物。

［１０］　血液がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、及びリンパ腫からなる群から選択される、［６］～［９］のいずれかの医薬組成物。

［１１］　患者が初発及び／又は高齢の患者である、［６］～［１０］のいずれかの医薬組成物。

［１２］　血液がん患者の治療又は寛解のための方法において、ベネトクラクス又はその塩と共に、使用するためのＣＮＤＡＣ又はその塩。

［１３］　非経口投与される、［１２］のＣＮＤＡＣ又はその塩。

［１４］　ベネトクラクス又はその塩が経口投与される、［１２］又は［１３］のＣＮＤＡＣ又はその塩。

［１５］　血液がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、及びリンパ腫からなる群から選択される、［１２］～［１４］のいずれかのＣＮＤＡＣ又はその塩。

［１６］　患者が初発及び／又は高齢の患者である、［１２］～［１５］のいずれかのＣＮＤＡＣ又はその塩。

［１７］　血液がん患者の治療又は寛解のための方法において、ＣＮＤＡＣ又はその塩と共に、使用するためのベネトクラクス又はその塩。

［１８］　経口投与される、［１７］のベネトクラクス又はその塩。

［１９］　ＣＮＤＡＣ又はその塩が非経口投与される、［１７］又は［１８］のベネトクラクス又はその塩。

［２０］　血液がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、及びリンパ腫からなる群から選択される、［１７］～［１９］のいずれかのベネトクラクス又はその塩。

［２１］　患者が初発及び／又は高齢の患者である、［１７］～［２０］のいずれかのベネトクラクス又はその塩。

［２２］　血液がんの治療又は寛解のための方法であって、患者にＣＮＤＡＣ又はその塩とベネトクラクス又はその塩とを投与することを含む、方法。

［２３］　血液がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、及びリンパ腫からなる群から選択される、［２２］の方法。

［２４］　ＣＮＤＡＣ又はその塩が非経口投与される、［２２］又は［２３］の方法。

［２５］　ベネトクラクス又はその塩が経口投与される、［２２］～［２４］のいずれかの方法。

［２６］　患者が初発及び／又は高齢の患者である、［２２］～［２５］のいずれかの方法。

［２７］　血液がん患者にＣＮＤＡＣ又はその塩とベネトクラクス又はその塩とを投与することを含む血液がんの治療又は寛解のための方法において使用するための医薬の製造における、ＣＮＤＡＣもしくはその塩、及び／又はベネトクラクス又はその塩の使用。

［２８］　血液がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、及びリンパ腫からなる群から選択される、［２７］の使用。

［２９］　前記治療又は寛解のための方法において、ＣＮＤＡＣ又はその塩が非経口投与される、［２７］又は［２８］の使用。

［３０］　前記治療又は寛解のための方法において、ベネトクラクス又はその塩が経口投与される、［２７］～［２９］のいずれかの使用。

［３１］　患者が初発及び／又は高齢の患者である、［２７］～［３０］のいずれかの使用。
　本発明によれば、血液がん患者を治療又は寛解するための、高い効果を奏すると共に、副作用の少ない新たな手段を提供することができる。
　ＣＮＤＡＣ又はその塩とベネトクラクス又はその塩との併用によりもたらされる相乗効果により、血液がんに対し高い治療又は寛解効果を得ることができる。
図１はヒト由来の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞に対する、ＤＦＰ－１０９１７とベネトクラクスの併用による細胞増殖抑制効果（細胞生存率（％））を調べた結果を示すグラフ図である。（Ａ）ＤＦＰ－１０９１７単独、ならびにＤＦＰ－１０９１７とベネトクラクス（９６．８ｐＭ）との併用の結果を示す。（Ｂ）ベネトクラクス単独、ならびにベネトクラクスとＤＦＰ－１０９１７（１．５３μＭ）との併用の結果を示す。 図２は、ＡＭＬ細胞を移植した動物モデルにおけるＤＦＰ－１０９１７とベネトクラクスの併用による細胞増殖抑制効果（腫瘍体積（ｍｍ３））を調べた結果を示すグラフ図である。 図３は、ＡＭＬ細胞を移植した動物モデルにおける、ＤＦＰ－１０９１７及び／又はベネトクラクスの投与後の体重（ｇ）を経時的に測定した結果を示すグラフ図である。
　本発明は、血液がん患者にＣＮＤＡＣ又はその塩とベネトクラクス又はその塩との組み合わせを投与することを含む、血液がんの治療又は寛解のための方法、ならびに当該方法にて用いられる医薬又は組み合わせ医薬に関する。
　本発明において「４－アミノ－１－（２－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）－２（１Ｈ）－ピリミジノン」又は「ＣＮＤＡＣ」とは、下記構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 で表される化合物又はその塩が挙げられる。「塩」は薬学的に許容可能な塩であればよく、例えば、酸付加塩や塩基性付加塩等が挙げられる。「酸付加塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、炭酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられ（これらに限定はされない）、「塩基性付加塩」としては、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩等）、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる（これらに限定はされない）。本発明においてはＣＮＤＡＣの塩酸塩又は酢酸塩が好ましい。より詳細には、本発明においては４－アミノ－１－（２－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）－２（１Ｈ）－ピリミジノン一塩酸塩が特に好ましい。なお、本明細書中、４－アミノ－１－（２－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）－２（１Ｈ）－ピリミジノン一塩酸塩を「ＤＦＰ－１０９１７」と記載する場合がある。
　本発明において「ベネトクラクス」とは、下記構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 で表される化合物又はその塩が挙げられる。「塩」は薬学的に許容可能な塩であればよく、例えば、酸付加塩や塩基性付加塩等が挙げられる。「酸付加塩」や「塩基性付加塩」としては、上述のものが挙げられる。
　ＣＮＤＡＣ又はその塩、ならびに、ベネトクラクス又はその塩はそれぞれ、従来公知の手法に従って工業的に合成されたものであってもよいし、あるいは医薬品用として市販されるものを利用してもよい。
　本発明において「血液がん」とは、造血器から発生するがんを意味する。このような血液がんとしては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、及びリンパ腫などが挙げられるが、これらに限定はされない。本発明において好ましくは、血液がんは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
　本発明において「患者」は血液がんの患者であればよく、特に限定はされない。患者は初発患者であっても、再発患者であってもよいが、好ましくは初発の患者である。ならびに／あるいは、患者の年齢は特に限定されず、乳幼児（５歳以下）、児童（６～１４歳）、青年（１５～３４歳）、壮年（３５～６４歳）又は高齢（６５歳以上）の患者であってもよいが、好ましくは高齢の患者である。
　本発明において、ＣＮＤＡＣ又はその塩、ならびに、ベネトクラクス又はその塩は、血液がん患者に対して併用投与される。
　本発明において「併用投与」とは、各成分を同時に投与する場合だけではなく、治療期間にわたって各成分を、それぞれ所定の間隔で、順次投与する場合、各成分を同時に投与する前及び／又は後に、いずれかの成分のみを投与する場合も含まれる。併用投与される各成分の投与経路や投与手段は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
　ＣＮＤＡＣ又はその塩の投与量及び投与経路は、血液がんの種類や重篤度、患者の年齢、体重、状態等などの要因に応じて変化し得るが、ベネトクラクス又はその塩との併用投与において血液がんを治療又は寛解するのに十分な量を任意の投与経路（経口投与、又は非経口投与）を用いて投与することができる。
　例えば、ＣＮＤＡＣ又はその塩を、ＣＮＤＡＣの量にして１日当たり、患者の体表面積１ｍ２に対し、１～１０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ、好ましくは４～６ｍｇ／ｍ２／ｄａｙから選択される量にて、非経口投与することができる。「非経口投与」としては、静脈内注射、皮下注射、皮内注射、筋肉内注射、点滴等を挙げることができる。特に好ましくは、持続静脈内注射である。持続静脈内注射は上記の量を１６８～３３６時間かけて持続点滴投与することを意味する。投与間隔は特に限定されない。
　また、ベネトクラクス又はその塩の投与量及び投与経路は、血液がんの種類や重篤度、患者の年齢、体重、状態等などの要因に応じて変化し得るが、ＣＮＤＡＣ又はその塩との併用投与において血液がんを治療又は寛解するのに十分な量を任意の投与経路（経口投与、又は非経口投与）を用いて投与することができる。
　例えば、ベネトクラクス又はその塩を、２０～４００ｍｇ／日、好ましくは２００～４００ｍｇ／日から選択される量にて、１日に１回～５回（例えば、２回もしくは３回）に分けて、毎日、隔日、数日おき、毎週１日、１月に２～３日、隔週１日、もしくは１月に１日、経口投与することができる。あるいは、静脈内におけるベネトクラクス又はその塩の量が上記経口投与された場合に匹敵する用量にて、ベネトクラクス又はその塩を非経口投与してもよい。「非経口投与」は上述の手法により行うことができる。
　併用投与されるＣＮＤＡＣ又はその塩ならびにベネトクラクス又はその塩は、それぞれ別々の医薬（又は医薬組成物）の形態で提供されてもよいし、あるいは組み合わせ医薬の形態で提供されてもよい。
　別々の医薬（又は医薬組成物）として提供される場合には、当該医薬（又は医薬組成物）は上記併用投与にて用いられることが意図されるものであり、その添付文書の「効能・効果」を示す欄、又は「用法・用量」を示す欄において、上記併用投与にて用いられることを記載することができる。例えば、ＣＮＤＡＣ又はその塩を含む医薬（又は医薬組成物）であれば、その添付文書に血液がんの治療又は寛解のために「ベネトクラクス又はその塩と併用する」旨を記載することができ、ベネトクラクス又はその塩を含む医薬（又は医薬組成物）であれば、その添付文書に血液がんの治療又は寛解のために「４－アミノ－１－（２－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）－２（１Ｈ）－ピリミジノン又はその塩と併用する」旨を記載することができる。
　組み合わせ医薬は、各成分を同一の組成物中に含む配合剤の形態であってもよいし、あるいは各成分がそれぞれ別々に準備され、併用投与に適した単一のパッケージとして製造・包装・流通される形態（すなわち、キット製剤）としてもよい。
　上記医薬（又は医薬組成物）及び組み合わせ医薬においては、上記成分に加えてさらに、医薬の製造において通常用いられている、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含めることができ、企図される投与経路に適した剤型として製造することができる。
　賦形剤としては、例えば、糖（単糖、二糖類、シクロデキストリン及びアルギン酸等の多糖類）、金属塩、カオリン、ケイ酸、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。
　結合剤としては、例えば、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、及びこれらの混合物等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖及びこれらの混合物等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。
　必要に応じて、さらに医薬の製造において通常用いられている希釈剤、安定化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、溶解補助剤、懸濁化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、コーティング剤、保存剤、防腐剤、抗酸化剤等も適宜含めることができる。
　例えば、経口投与に適した剤形としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、シロップ剤、懸濁剤等が挙げられる。固形の剤形を有するものは、必要に応じてコーティングを施すことができる（例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶錠等）。
　また、非経口投与に適した剤形として、注射剤や点滴剤等が挙げられる。これらの剤形は、凍結乾燥化し保存し得る状態で提供され、用時、水や生埋的食塩水等を含む緩衝液等で溶解して適当な濃度に調製した後に使用されるものであってもよい。
　本発明は、血液がんを治療又は寛解するために用いられる抗がん剤や放射線療法と併用することができる。このような抗がん剤としては、例えば、アザシチヂン、エノシタビン、デシタビン、シタラビン、シタラビン・オクフォスフェート、フルダラビン、ペントスタチン、ネララビン、アクラルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、サイクロフォスファミド、６－メルカプトプリン、メソトレキサート、ブサルファン、ナイムスチン、ラニムスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、エトポシド、プレドニソロン、デキサメサゾン、レチノイン酸、タミバロテン、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ミトザントロン、ハイドロキシウレア、アスパラギナーゼ、亜ヒ酸、インターフェロン、レナリドマイド等が挙げられるが、これらに限定はされない。ここで「併用投与」とは、上記定義のとおりである。
　抗がん剤は、血液がんの種類や重篤度、患者の年齢、体重、状態等などの要因に応じて、一又は複数種を適宜選択することができる。
　本発明は、血液がんの治療又は寛解を目的として使用することができる。すなわち、本発明は、本発明の医薬（又は医薬組成物）及び組み合わせ医薬を血液がん患者に投与することを含む、血液がんの治療又は寛解の方法に関する。
　本発明において「血液がんの治療又は寛解」とは、血液がんが完全に消失した状態を意味するだけでなく、一時的あるいは永続的に、血液がんが減少又は消失している状態や血液がんが進行（増悪）せず安定している状態も意味するものである。例えば、本発明における「がんの治療又は寛解」には、本発明の組成物の投与又は摂取前と比べて、患者における血液がん細胞数の低下、血液がんマーカーレベルの低下、血液がんに伴う症状の改善、全生存期間、無増悪生存期間、生存期間中央値等の尺度の延長等の一以上が含まれる。
　本発明によれば、本発明の上記医薬（又は医薬組成物）及び組み合わせ医薬を投与することによって、血液がん患者を治療又は寛解することができる。特に、患者が初発及び／又は高齢の患者である場合においてその効果は顕著に認められ、その生存率（生存期間中央値等）を大きく高めることができる。
　以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１：ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける４－アミノ－１－（２－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）－２（１Ｈ）－ピリミジノン一塩酸塩（ＤＦＰ－１０９１７）とベネトクラクスの併用効果
　ヒト由来の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株であるＫＧ－１、ＳＫＭ－１、ＯＣＩ－ＡＭＬ－２、ＭＶ４－１１、ＳＫＮＯ－１に対して、ＤＦＰ－１０９１７単独、ベネトクラクス単独、ならびにＤＦＰ－１０９１７とベネトクラクス併用をそれぞれ各種濃度で作用させ、７２時間後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　ａｓｓａｙにより細胞数を計数し、細胞数を５０％減少させる濃度であるＩＣ５０値を算出した。
　結果、４種類のＡＭＬ細胞（ＫＧ－１、ＯＣＩ－ＡＭＬ－２、ＭＶ４－１１、ＳＫＮＯ－１）で、ＤＦＰ－１０９１７とベネトクラクスの併用効果が認められた。
実施例２：タンパク質含量の低い条件下におけるＤＦＰ－１０９１７とベネトクラクスの併用効果
　ベネトクラクスのタンパク質結合率が高い（＞９９．９％）点を鑑み、タンパク質含量の低い条件にてＤＦＰ－１０９１７とベネトクラクスの併用効果を調べた。
　ＡＭＬ細胞株であるＭＶ４－１１に対して、ＤＦＰ－１０９１７単独、ベネトクラクス単独、ならびにＤＦＰ－１０９１７とベネトクラクス併用をそれぞれ各種濃度で作用させ、４８時間後にＴｈｉａｚｏｌｙｌ　Ｂｌｕｅ　Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ　Ｂｒｏｍｉｄｅを用いたＭＴＴアッセイにより細胞数を計数し、細胞数を５０％減少させる濃度であるＩＣ５０値を算出した。
　結果を図１に示す。ＤＦＰ－１０９１７添加群において（図１（Ａ））、ＤＦＰ－１０９１７単独と比較してＤＦＰ－１０９１７とベネトクラクス（９６．８ｐＭ）との併用で若干の細胞増殖抑制効果の増強が見られた。ＩＣ５０値はＤＦＰ－１０９１７単独で１．５３μＭを示し、ＤＦＰ－１０９１７とベネトクラクスとの併用で０．５１μＭであった。
　一方、ベネトクラクス添加群に於いて（図１（Ｂ））、ベネトクラクス単独と比較してベネトクラクスとＤＦＰ－１０９１７（１．５３μＭ）との併用で顕著な細胞増殖抑制効果の増強が認められた。ＩＣ５０値はベネトクラクス単独で９６．８ｐＭを示し、ベネトクラクスとＤＦＰ－１０９１７との併用で９．１４ｐＭであった。この結果は、ベネトクラクスとＤＦＰ－１０９１７との併用により、ベネトクラクス単独と比べて、細胞増殖抑制効果がおよそ１０．６倍増強したことを示す。また、各々のＩＣ５０値からより以下の式に基づいて、ＣＩ（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　Ｉｎｄｅｘ）値を算出した（Ｆ．Ｂｒｕｚｚｅｓｅ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．２００６，１２，６１７－６２５）。
ＣＩ値＝併用時のＤＦＰ－１０９１７のＩＣ５０値（０．５１μＭ）／ＤＦＰ－１０９１７単独のＩＣ５０値（１．５３μＭ）＋併用時のベネトクラクスのＩＣ５０値（９．１４ｐＭ）／ベネトクラクス単独のＩＣ５０値（９６．８ｐＭ）＋［ＤＦＰ－１０９１７単独のＩＣ５０値（１．５３μＭ）×ベネトクラクス単独のＩＣ５０値（９６．８ｐＭ）］／［併用時のＤＦＰ－１０９１７のＩＣ５０値（０．５１μＭ）＋併用時のベネトクラクスのＩＣ５０値（９．１４ｐＭ）］
　ＣＩ値は１を基準として、ＣＩ値＝１の場合は相加効果を示し、ＣＩ値＜１の場合は相乗効果を示す。
　上記式よりＣＩ値はおよそ０．４３となることから、ＤＦＰ－１０９１７とベネトクラクスの併用で得られる効果は相乗効果であることが確認された。
実施例３：動物モデルにおけるＤＦＰ－１０９１７とベネトクラクスの併用効果
　ＡＭＬ細胞株であるＯＣＩ－ＡＭＬ－２をＮＯＤ　ＳＣＩＤマウスに皮下移植し（５×１０6ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅ）、担がんモデルマウスを作製した。
　ＤＦＰ－１０９１７は、Ａｌｚｅｔ（登録商標）ｏｓｍｏｔｉｃ　ｍｉｎｉ－ｐｕｍｐをマウス体内に埋め込み、３ｍｇ／ｋｇ／日の用量で７日間持続投与した。
　ベネトクラクスは１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１４日間経口投与した。
　対照にはｖｅｈｉｃｌｅのみを投与した。
　投与は、移植後７日目から開始した。
　結果を図２に示す。
　ＤＦＰ－１０９１７とベネトクラクスとを併用投与した場合に、それぞれを単独で投与した場合と比べて、腫瘍の増殖がより抑えられていることが確認された。一方、試験期間にわたって、各マウスに有意な体重変化は認められず、ＤＦＰ－１０９１７とベネトクラクスとの併用による副作用（毒性）は確認されなかった（図３）。

 

Claims (11)

  1. 　血液がん患者の治療又は寛解のための方法において使用するための、４－アミノ－１－（２－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）－２（１Ｈ）－ピリミジノン又はその塩とベネトクラクス又はその塩とを含む組み合わせ医薬。
  2. 　血液がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬。
  3. 　４－アミノ－１－（２－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）－２（１Ｈ）－ピリミジノン又はその塩が非経口投与される、請求項１又は２に記載の医薬。
  4. 　ベネトクラクス又はその塩が経口投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬。
  5. 　患者が初発及び／又は高齢の患者である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬。
  6. 　血液がん患者の治療又は寛解のための方法において使用するための、ベネトクラクス又はその塩と併用投与される、４－アミノ－１－（２－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）－２（１Ｈ）－ピリミジノン又はその塩を含む医薬組成物。
  7. 　血液がん患者の治療又は寛解のための方法において使用するための、４－アミノ－１－（２－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）－２（１Ｈ）－ピリミジノン又はその塩と併用投与されるベネトクラクス又はその塩を含む医薬組成物。
  8. 　４－アミノ－１－（２－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）－２（１Ｈ）－ピリミジノン又はその塩が非経口投与される、請求項６又は７に記載の医薬組成物。
  9. 　ベネトクラクス又はその塩が経口投与される、請求項６～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 　血液がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項６～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 　患者が初発及び／又は高齢の患者である、請求項６～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。 
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