CN113727719A - 血癌的新型治疗方法及新型治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供用于对血癌患者进行治疗或缓解的、能实现高效果并且副作用少的新手段，本发明涉及组合药物，其在用于血癌患者的治疗或缓解的方法中使用，所述组合药物包含4‑氨基‑1‑(2‑氰基‑2‑脱氧‑β‑D‑阿拉伯呋喃糖基)‑2(1H)‑嘧啶酮或其盐和维奈托克或其盐。

Description

血癌的新型治疗方法及新型治疗剂
技术领域
本发明涉及用于血癌患者的治疗或缓解的、4-氨基-1-(2-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2(1H)-嘧啶酮与维奈托克的组合药物。
背景技术
血癌是血液中的细胞发生癌变的疾病的总称，例如可以举出白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。当今，已开发出各种抗肿瘤剂，血癌虽然已经不再是不治之症，但用于从作为病灶的骨髓完全去除癌细胞的治疗容易伴随即使是有体力的年轻人也难以忍受的严重的副作用。此外，尽管随后需要进行骨髓移植，但现状是骨髓库中的骨髓储存量不足，并且不容易找到匹配的骨髓。
4-氨基-1-(2-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2(1H)-嘧啶酮(以下记为“CNDAC”)具有脱氧胞苷的核糖的2'β位被氰基取代的结构，并被用作代谢拮抗剂。已知CNDAC被细胞内脱氧胞苷激酶磷酸化而形成三磷酸化体，在其被整合到DNA链中后，在细胞周期的G2/M期，CNDAC的核酸碱基的糖部位发生β-裂解从而切断DNA链(专利文献1、非专利文献1、2)。因此，CNDAC被认为是临床上有效的抗肿瘤剂(非专利文献3、专利文献2)。
维奈托克具有针对Bcl-2选择性地结合及抑制的作用。在许多癌症中，观察到Bcl-2的过表达，由此抑制癌细胞的自然死亡、自我破坏(凋亡)过程。维奈托克具有抑制该Bcl-2、恢复癌细胞的凋亡过程的作用。维奈托克作为标准疗法无效的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的治疗剂被FDA批准并应用于临床。此外，维奈托克与阿扎胞苷、地西他滨、阿糖胞苷等可应用于急性骨髓性白血病(AML)的其他药剂的联合疗法于2018年末被批准为未经治疗且高龄的AML患者的治疗剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第2559917号公报
专利文献2：日本专利第5570429号公报
非专利文献
非专利文献1：J Med Chem.1991；34(9):2917-9.
非专利文献2：J Med Chem.1993；36(26):4183-9.
非专利文献3：Mol Pharmacol.2001；59(4):725-31.
发明内容
发明所要解决的课题
如上所述，血癌的治疗仍然易于伴随难以忍受的严重副作用，而且，不容易获得可移植的匹配的骨髓。
因此，本发明的目的在于提供用于对血癌患者进行治疗或缓解的、能实现高效果并且副作用少的新手段。
用于解决课题的手段
本申请的发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，将CNDAC或其盐和维奈托克或其盐组合施予，利用其协同效果能够治疗或缓解血癌患者。
即，本发明包含以下的发明。
[1]组合药物，其在用于血癌患者的治疗或缓解的方法中使用，所述组合药物包含CNDAC或其盐和维奈托克或其盐。
[2]如[1]所述的药物，其中，血癌选自由急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、骨髓增殖性肿瘤(MPN)及淋巴瘤组成的组。
[3]如[1]或[2]所述的药物，其中，CNDAC或其盐为非经口施予。
[4]如[1]～[3]中任一项所述的药物，其中，维奈托克或其盐为经口施予。
[5]如[1]～[4]中任一项所述的药物，其中，患者为初发及/或高龄患者。
[6]药物组合物，其在用于血癌患者的治疗或缓解的方法中使用，所述组合药物包含与维奈托克或其盐联合施予的CNDAC或其盐。
[7]药物组合物，其在用于血癌患者的治疗或缓解的方法中使用，所述组合药物包含与CNDAC或其盐联合施予的维奈托克或其盐。
[8]如[6]或[7]所述的药物组合物，其中，CNDAC或其盐为非经口施予。
[9]如[6]～[8]中任一项所述的药物组合物，其中，维奈托克或其盐为经口施予。
[10]如[6]～[9]中任一项所述的药物组合物，其中，血癌选自由急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、骨髓增殖性肿瘤(MPN)及淋巴瘤组成的组。
[11]如[6]～[10]中任一项所述的药物组合物，其中，患者为初发及/或高龄患者。
[12]CNDAC或其盐，其在用于血癌患者的治疗或缓解的方法中用于与维奈托克或其盐一并使用。
[13]如[12]所述的CNDAC或其盐，其为非经口施予。
[14]如[12]或[13]所述的CNDAC或其盐，其中，维奈托克或其盐为经口施予。
[15]如[12]～[14]中任一项所述的CNDAC或其盐，其中，血癌选自由急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、骨髓增殖性肿瘤(MPN)及淋巴瘤组成的组。
[16]如[12]～[15]中任一项所述的CNDAC或其盐，其中，患者为初发及/或高龄患者。
[17]维奈托克或其盐，其在用于血癌患者的治疗或缓解的方法中用于与CNDAC或其盐一并使用。
[18]如[17]所述的维奈托克或其盐，其为经口施予。
[19]如[17]或[18]所述的维奈托克或其盐，其中，CNDAC或其盐为非经口施予。
[20]如[17]～[19]中任一项所述的维奈托克或其盐，其中，血癌选自由急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、骨髓增殖性肿瘤(MPN)及淋巴瘤组成的组。
[21]如[17]～[20]中任一项所述的维奈托克或其盐，其中，患者为初发及/或高龄患者。
[22]用于血癌的治疗或缓解的方法，其包括向患者施予CNDAC或其盐和维奈托克或其盐的步骤。
[23]如[22]所述的方法，其中，血癌选自由急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、骨髓增殖性肿瘤(MPN)及淋巴瘤组成的组。
[24]如[22]或[23]所述的方法，其中，CNDAC或其盐为非经口施予。
[25]如[22]～[24]中任一项所述的方法，其中，维奈托克或其盐为经口施予。
[26]如[22]～[25]中任一项所述的方法，其中，患者为初发及/或高龄患者。
[27]CNDAC或其盐及/或维奈托克或其盐在用于血癌的治疗或缓解的方法中使用的药物的制造中的用途，所述方法包括向血癌患者施予CNDAC或其盐和维奈托克或其盐的步骤。
[28]如[27]所述的用途，其中，血癌选自由急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、骨髓增殖性肿瘤(MPN)及淋巴瘤组成的组。
[29]如[27]或[28]所述的用途，其中，在前述用于治疗或缓解的方法中，CNDAC或其盐为非经口施予。
[30]如[27]～[29]中任一项所述的用途，其中，在前述用于治疗或缓解的方法中，维奈托克或其盐为经口施予。
[31]如[27]～[30]中任一项所述的用途，其中，患者为初发及/或高龄患者。
发明的效果
根据本发明，能够提供用于对血癌患者进行治疗或缓解的、能实现高效果并且副作用少的新手段。
通过由CNDAC或其盐与维奈托克或其盐的联用所带来的协同效果，能够对血癌产生好的治疗或缓解效果。
附图说明
[图1]图1为示出研究了针对人源急性骨髓性白血病(AML)细胞的、通过DFP-10917和维奈托克的联用产生的细胞增殖抑制效果(细胞存活率(％))的结果的图表。(A)示出了的DFP-10917单独、以及DFP-10917与维奈托克(96.8pM)联用的结果。(B)示出了维奈托克单独、以及维奈托克与DFP-10917(1.53μM)联用的结果。
[图2]图2为示出研究了在移植了AML细胞的动物模型中的、通过DFP-10917与维奈托克的联用产生的细胞增殖抑制效果(肿瘤体积(mm3))的结果的图表。
[图3]图3为示出了对在移植了AML细胞的动物模型中的DFP-10917及/或维奈托克施予后的体重(g)进行了经时测定而得的结果的图表。
具体实施方式
本发明涉及用于血癌的治疗或缓解的方法、以及用于该方法的药物或组合药物，所述方法包括向血癌患者施予CNDAC或其盐和维奈托克或其盐的组合。
本发明中，作为“4-氨基-1-(2-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2(1H)-嘧啶酮”或“CNDAC”，可列举由下述结构式表示的化合物或其盐：
[化学式1]
Figure BDA0003252035650000061
“盐”只要是药学上可接受的盐即可，例如可举出酸加成盐、碱性加成盐等。作为“酸加成盐”，例如可举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、碳酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐等(不限于这些)；作为“碱性加成盐”，例如可举出碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(钙盐等)、镁盐、铵盐等(不限于这些)。本发明中优选CNDAC的盐酸盐或乙酸盐。更具体地，在本发明中特别优选4-氨基-1-(2-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2(1H)-嘧啶酮单盐酸盐。需要说明的是，本说明书中，有时将4-氨基-1-(2-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2(1H)-嘧啶酮单盐酸盐记载为“DFP-10917”。
本发明中，作为“维奈托克”，可列举由下述结构式表示的化合物或其盐：
[化学式2]
Figure BDA0003252035650000071
“盐”只要是药学上可接受的盐即可，例如可举出酸加成盐、碱性加成盐等。作为“酸加成盐”、“碱性加成盐”，可举出上文记载的物质。
CNDAC或其盐以及维奈托克或其盐各自可以为按照现有已知的方法工业合成的物质、或者也可利用作为医药品用而市售的物质。
本发明中，“血癌”是指是由造血器官产生的癌症。作为这样的血癌，可举出：急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、骨髓增殖性肿瘤(MPN)及淋巴瘤等，但不限于这些。在本发明中优选血癌为急性骨髓性白血病(AML)。
本发明中，“患者”只要是血癌患者即可，没有特别限制。患者可为初发患者，也可为复发患者，优选为初发的患者。并且/或者，患者的年龄没有特别限制，也可为婴幼儿(5岁以下)、儿童(6～14岁)、青年(15～34岁)、壮年(35～64岁)或高龄(65岁以上)的患者，优选高龄患者。
本发明中，将CNDAC或其盐以及维奈托克或其盐向血癌患者进行联合施予。
本发明中，“联合施予”不仅包括将各成分同时施予的情况，还包括在治疗期间将各成分分别以规定的间隔依次施予的情况、在各成分同时施予之前及/或之后仅将任一成分进行施予的情况。联合施予的各成分的施予途径、施予手段可以相同也可以不同。
CNDAC或其盐的施予量及施予途径可根据血癌的种类、严重程度、患者的年龄、体重、状态等因素而变化，在与维奈托克或其盐的联合施予中，可使用任意的施予途径(经口施予或非经口施予)施予用于治疗或缓解血癌的充分的量。
例如，可将CNDAC或其盐以选自下述的量进行非经口施予：以CNDAC的量计，每1天相对于患者的体表面积1m2为1～10mg/m2/天、优选4～6mg/m2/天。作为“非经口施予”，可举出静脉内注射、皮下注射、皮内注射、肌肉内注射、滴注等。特别优选的是连续静脉内注射。连续静脉内注射是指经168～336小时连续滴注施予上述的量。施予间隔没有特别限制。
另外，维奈托克或其盐的的施予量及施予途径可根据血癌的种类、严重程度、患者的年龄、体重、状态等因素而变化，在与CNDAC或其盐的联合施予中，可使用任意的施予途径(经口施予或非经口施予)施予用于治疗或缓解血癌的充分的量。
例如，可将维奈托克或其盐以选自20～400mg/天、优选200～400mg/天的量按照每天、隔天、每隔几天、每周1天、每月2～3天、隔周1天或每月1天且每1天分1次～5次(例如，2次或3次)的方式经口施予。或者，也可以以静脉内的维奈托克或其盐的量与上述经口施予的情况相匹配的用量将维奈托克或其盐进行非经口施予。“非经口施予”能够通过上述的方法进行。
联合施予的CNDAC或其盐以及维奈托克或其盐可各自以单独的药物(或药物组合物)的形式提供，或者可以以组合药物的形式提供。
作为以单独的药物(或药物组合物)提供的情况下，该药物(或药物组合物)旨在用于上述联合施予，并且可在其包装说明书的示出“功能·效果”栏或示出“用法·用量”栏中记载可用于上述联合施予。例如，如果是包含CNDAC或其盐的药物(或药物组合物)，其包装说明书中可记载用于血癌的治疗或缓解而“与维奈托克或其盐联用”的内容，如果是包含维奈托克或其盐的药物(或药物组合物)，其包装说明书中可记载用于血癌的治疗或缓解而“与4-氨基-1-(2-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2(1H)-嘧啶酮或其盐联用”的内容。
组合药物可以为同一组合物中包含各成分的配合剂的形式，或者可以为将各成分分别单独准备且作为适于联合施予的单一封装体而制造、包装、流通的形式(即，成套制剂)。
上述药物(或药物组合物)及组合药物中，除上述成分外，还可包含在药物制造中通常可使用的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂等，并且能够制造为适合于预期施予途径的剂型。
作为赋形剂，例如可举出糖(单糖、二糖类、环糊精及海藻酸等多糖类)、金属盐、高岭土、硅酸、聚乙二醇及它们的混合物等。
作为结合剂，例如可举出单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、乙基纤维素、以及它们的混合物等。
作为崩解剂，例如可举出干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末、昆布多糖粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖及它们的混合物等。
作为润滑剂，例如可举出精制滑石、硬脂酸盐、硼砂、聚乙二醇及它们的混合物等。
根据需要，还可适当含有在药物制造中通常使用的稀释剂、稳定剂、等渗剂、pH调节剂、缓冲剂、助溶剂、悬浮剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂、包覆剂、保存剂、防腐剂、抗氧化剂等。
例如，作为适于经口施予的剂型，可举出片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、糖浆剂、悬浮剂等。具有固体剂型时，可根据需要施加包覆(例如，糖衣片、明胶包衣片、肠溶片等)。
另外，作为适于非经口施予的剂型，可举出注射剂、滴注剂等。这些剂型能以冷冻干燥并保存的状态提供，使用时，用包含水、生理盐水等的缓冲液等进行溶解并调整为适当的浓度后使用。
本发明可与用于治疗或缓解血癌而使用的抗癌剂、放射线疗法联用。作为这样的抗癌剂，举例如下：阿扎胞苷(azacitidine)、依诺他滨(enocitabine)、地西他滨(decitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷烷磷酯(cytarabine ocfosfate)、氟达拉滨(fludarabine)、喷司他丁(pentostatin)、奈拉滨(nelarabine)、阿柔比星(aclarubicin)、伊达比星(idarubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、白消安(Busulfan)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、长春新碱(vincristin)、长春地辛(vindesine)、依托泊苷(etoposide)、氢化泼尼松(hydroprednisone)、地塞米松(dexamethasone)、维甲酸、他米巴罗汀(tamibarotene)、伊马替尼(imatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、达沙替尼(dasatinib)、米托蒽醌(mitoxantrone)、羟基脲(hydroxy-urea)、天冬酰胺酶(asparaginase)、亚砷酸、干扰素(interferon)、来那度胺(lenalidomide)等，但不限于这些。在此，“联合施予”如上述的定义。
可根据血癌的种类、严重程度、患者的年龄、体重、状态等因素而适当选择一种或多种抗癌剂。
本发明能够以血癌的治疗或缓解为目的而使用。即，本发明涉及血癌的治疗或缓解的方法，其包括向血癌患者施予本发明的药物(或药物组合物)及组合药物的步骤。
本发明中，“血癌的治疗或缓解”不仅指血癌完全消失的状态，也指血癌暂时或永久性地减少或消失的状态、血癌不加剧(恶化)而稳定的状态。例如，与施予或摄取本发明的组合物前相比，本发明的“癌症的治疗或缓解”包括下述中的一者以上：患者的血癌细胞数降低、血癌标志物水平降低、与血癌相关的症状的改善、总生存期、无恶化生存期、生存期中值等尺度的延长等。
根据本发明，通过施予本发明的上述药物(或药物组合物)及组合药物，能够对血癌患者进行治疗或缓解。特别地，患者为初发及/或高龄患者的情况下，发现其效果显著，能够大大提高其生存率(生存期中值等)。
以下，通过实施例对本发明进行具体说明，但本发明并不限于此。
实施例
实施例1：体外下的4-氨基-1-(2-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2(1H)-嘧啶酮单盐酸盐(DFP-10917)与维奈托克的联用效果。
使DFP-10917单独、维奈托克单独、以及DFP-10917与维奈托克联用分别以各种浓度作用于作为人源急性骨髓性白血病(AML)细胞株的KG-1、SKM-1、OCI-AML-2、MV4-11、SKNO-1，在72小时后，通过CellTiter-Glo assay对细胞数进行计数，计算出作为使细胞数减少50％的浓度的IC50值。
结果，在4种AML细胞(KG-1、OCI-AML-2、MV4-11、SKNO-1)中观察到DFP-10917和维奈托克的联用效果。
实施例2：蛋白质含量低的条件下的DFP-10917和维奈托克的联用效果
鉴于维奈托克的蛋白质结合率高(>99.9％)这一点，在蛋白质含量低的条件下研究了DFP-10917与维奈托克的联用效果。
使DFP-10917单独、维奈托克单独、以及DFP-10917与维奈托克联用分别以各种浓度作用于作为AML细胞株的MV4-11，在48小时后，通过使用了Thiazolyl Blue TetrazoliumBromide的MTT分析来对细胞数进行计数，计算出作为使细胞数减少50％的浓度的IC50值。
结果示于图1。在DFP-10917添加组中(图1(A))，与DFP-10917单独相比，DFP-10917与维奈托克(96.8pM)联用时发现细胞增殖抑制效果些许增强。DFP-10917单独时，IC50值示出为1.53μM，DFP-10917与维奈托克联用时，IC50值为0.51μM。
另一方面，维奈托克添加组中(图1(B))，与维奈托克单独相比，观察到维奈托克与DFP-10917(1.53μM)联用时细胞增殖抑制效果显著增强。维奈托克单独时，IC50值示出为96.8pM，维奈托克与DFP-10917联用时，IC50值为9.14pM。该结果示出，与维奈托克单独相比，通过维奈托克与DFP-10917的联用，细胞增殖抑制效果增强约10.6倍。另外，基于下式由各IC50值计算出CI(合用指数，Combination Index)值(F.Bruzzese,et al.Clin.CancerRes.)2006,12,617-625)。
CI值＝联用时DFP-10917的IC50值(0.51μM)/DFP-10917单独的IC50值(1.53μM)+联用时维奈托克的IC50值(9.14pM)/维奈托克单独的IC50值(96.8pM)+[DFP-10917单独的IC50值(1.53μM)×维奈托克单独的IC50值(96.8pM)]/[联用时DFP-10917的IC50值(0.51μM)+联用时维奈托克的IC50值(9.14pM)]
CI值以1为基准，在CI值＝1的情况下显示出相加效果，在CI值＜1的情况下显示出协同效果。
根据上述式，CI值约为0.43，因此确认了DFP-10917与维奈托克联用时获得的效果为协同效果。
实施例3：动物模型中的DFP-10917与维奈托克的联用效果
将作为AML细胞株的OCI-AML-2皮下移植于NOD SCID小鼠(5×106细胞/小鼠)，制备荷瘤模型小鼠。
将Alzet(注册商标)osmotic mini-pump植入小鼠体内，将DFP-10917以3mg/kg/天的用量连续施予7天。
将维奈托克以100mg/kg/天的用量经口施予14天。
作为对照，仅施予溶剂(vehicle)。
从移植后第7天开始施予。
结果示于图2。
在将DFP-10917与维奈托克联合施予的情况下，与分别单独施予的情况相比，确认了肿瘤的增殖被进一步抑制。另一方面，在试验期间，没有观察到各小鼠有显著的体重变化，且没有确认到因DFP-10917与维奈托克的联用产生的副作用(毒性)(图3)。

Claims (11)

1.组合药物，其在用于血癌患者的治疗或缓解的方法中使用，所述组合药物包含4-氨基-1-(2-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2(1H)-嘧啶酮或其盐和维奈托克或其盐。
2.如权利要求1所述的药物，其中，血癌选自由急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、骨髓增殖性肿瘤(MPN)及淋巴瘤组成的组。
3.如权利要求1或2所述的药物，其中，4-氨基-1-(2-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2(1H)-嘧啶酮或其盐为非经口施予。
4.如权利要求1～3中任一项所述的药物，其中，维奈托克或其盐为经口施予。
5.如权利要求1～4中任一项所述的药物，其中，患者为初发及/或高龄患者。
6.药物组合物，其在用于血癌患者的治疗或缓解的方法中使用，所述药物组合物包含与维奈托克或其盐联合施予的4-氨基-1-(2-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2(1H)-嘧啶酮或其盐。
7.药物组合物，其在用于血癌患者的治疗或缓解的方法中使用，所述药物组合物包含与4-氨基-1-(2-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2(1H)-嘧啶酮或其盐联合施予的维奈托克或其盐。
8.如权利要求6或7所述的药物组合物，其中，4-氨基-1-(2-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2(1H)-嘧啶酮或其盐为非经口施予。
9.如权利要求6～8中任一项所述的药物组合物，其中，维奈托克或其盐为经口施予。
10.如权利要求6～9中任一项所述的药物组合物，其中，血癌选自由急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、骨髓增殖性肿瘤(MPN)及淋巴瘤组成的组。
11.如权利要求6～10中任一项所述的药物组合物，其中，患者为初发及/或高龄患者。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101610776A (zh) * 2006-12-19 2009-12-23 西克拉塞尔有限公司 包含CNDAC(2′-氰基-2′-脱氧-N4 -棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶)和细胞毒剂的组合
CN102088969A (zh) * 2008-06-09 2011-06-08 西克拉塞尔有限公司 沙帕他滨或cndac与dna甲基转移酶抑制剂如地西他滨和普鲁卡因的组合
WO2011149492A1 (en) * 2010-05-26 2011-12-01 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN108601839A (zh) * 2015-11-03 2018-09-28 基因泰克公司 用于治疗癌症的Bcl-2抑制剂和MEK抑制剂组合产品
CN110573620A (zh) * 2017-12-01 2019-12-13 阿普塔生物治疗公司 血癌治疗剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2559917B2 (ja) 1990-06-15 1996-12-04 三共株式会社 ピリミジンヌクレオシド誘導体
JP5852309B2 (ja) 2007-04-25 2016-02-03 サイクラセル リミテッド 増殖性疾患を治療するためのサパシタビンの使用
US7863255B2 (en) 2008-04-29 2011-01-04 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Methods of administering antitumor agent comprising deoxycytidine derivative
WO2019073296A1 (en) * 2017-10-13 2019-04-18 Race Oncology Ltd. LIPOSOMAL FORMULATIONS OF BISANTRENE OR DERIVATIVES OR THE LIKE THEREOF
JP6895688B2 (ja) * 2019-04-16 2021-06-30 Ｄｅｌｔａ−Ｆｌｙ Ｐｈａｒｍａ株式会社 血液がんの新規治療法及び新規治療剤
WO2021079129A1 (en) * 2019-10-24 2021-04-29 Cyclacel Limited Dosing regimen

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101610776A (zh) * 2006-12-19 2009-12-23 西克拉塞尔有限公司 包含CNDAC(2′-氰基-2′-脱氧-N4 -棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶)和细胞毒剂的组合
CN102088969A (zh) * 2008-06-09 2011-06-08 西克拉塞尔有限公司 沙帕他滨或cndac与dna甲基转移酶抑制剂如地西他滨和普鲁卡因的组合
WO2011149492A1 (en) * 2010-05-26 2011-12-01 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN108601839A (zh) * 2015-11-03 2018-09-28 基因泰克公司 用于治疗癌症的Bcl-2抑制剂和MEK抑制剂组合产品
CN110573620A (zh) * 2017-12-01 2019-12-13 阿普塔生物治疗公司 血癌治疗剂

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TAPAN M. KADIA, MD等: "An Oral Combination Study of Novel Nucleoside Analogue Sapacitabine and BCL2 Inhibitor Venetoclax to Treat Patients with Relapsed or Refractory AML or MDS", BLOOD, pages 3926 *
YUTAKA YONEMURA等: "Recent advances in the treatment of peritoneal dissemination of gastrointestinal cancers by nucleoside antimetabolites", CANCER SCI, pages 11 - 18 *

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