JPS6231690B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗悪性腫瘍効果増強剤に関する。 1951年ベルグマン（Bergman）らにより大腸
菌変異株より抽出され、エバンス（Evans）によ
り実験腫瘍に対する制癌効果が見い出されて、１
−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンは現在、
他剤との併用による急性骨髄性白血病の寛解導入
において重要な位置を占めており、さらに我国に
おいては太田らによりマイトマイシンＣ，５−フ
ルオロウラシル等とともに固型腫瘍の治療
（MFC療法）にも広く使用されている。 １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンは代
謝拮抗剤の１つであり、生体内で燐酸化されて１
−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−３燐酸
（Ara CTP）となり、DNAポリメラーゼを阻害
することによりその制癌効果が発揮され、生体内
のデアミナーゼによるデアミネーシヨンを受けて
１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシルに不活
性化されると言われている。 １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンに限
らず、５−フルオロウラシル等も含め一般的に代
謝拮抗剤のほとんどは生体内での分解、異化によ
りその制癌活性を失うという欠点を有しており、
これが臨床上の効果に関して１つの規制因子にな
つている。下山らによれば、これら代謝拮抗剤の
効果発現の作用機序である殺細胞様式は時間依存
性であり、腫瘍組織において一定レベルの濃度を
長時間持続するのが望ましいとされている。この
ような点からして１−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ルシトシンに対するサイクロシチジン並びに５−
フルオロウラシルに対する１−（２−テトラヒド
ロフリル）−５−フルオロウラシルは、それぞれ
の基本骨格を何らかの形で修飾することにより、
生体内における活性物質の持続性を持たせたもの
で、これら誘導体の開発意義は大である。 １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンある
いは５−フルオロウラシル等の臨床での制癌効果
がこれら薬剤の代謝（分解、異化）に依存してお
り、例えばこれら薬剤を静注した場合の血中半減
期はいずれも約15〜20分で生体内より速やかに消
失するため、作用が長時間持続しないという欠点
を有する。 本発明者らは、分解、不活性化を減じることに
より生体内での有効濃度を維持し、抗腫瘍効果を
高める方法について種々検討を重ねた結果、１−
β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンに対して特
定の化合物を使用することによりこの目的が達成
され得ることを見い出し、本発明を完成するに至
つた。 すなわち本発明はシチジン及びウリジンの中か
ら選ばれた少なくとも１種の化合物を含有し、１
−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンの有する
抗悪性腫瘍効果を増強させることを特徴とする抗
悪性腫瘍効果増強剤に係る。 本発明によれば、シチジン及びウリジンには抗
腫瘍効果はほとんど認められないが、これと１−
β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンとを併用す
ることによつて抗腫瘍効果が著しく増大し、治療
係数も著しく増大する。 本発明で使用される１−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシルシトシン、シチジン及びウリジンは公知の
化合物である。本発明ではシチジン及びウリジン
以外の化合物でも生体内で容易にこれら化合物に
変換される化合物（例えば、デオキシシチジン、
デオキシウリジン等）であれば、１−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシルシトシンと併用することにより
抗腫瘍効果は増強されるものと考えられる。 本発明の抗悪性腫瘍効果増強剤において、１−
β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンとシチジン
又は（及び）ウリジンとの使用割合は、一般には
前者１モルに対して後者を0.5モル以上、好まし
くは１〜20モル用いるのがよい。 本発明では１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシ
トシンとシチジン又は（及び）ウリジンとをそれ
ぞれ別個に投与することもできるが、両者を予め
配合しておき、これらを配合剤として投与するこ
ともできる。本発明に係る抗悪性腫瘍効果増強剤
又はその配合剤である抗悪性腫瘍剤の投与単位形
態としては、各種の形態を治療目的に応じて選択
でき、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口
剤、注射剤、坐剤等の非経口剤等を挙げることが
できる。斯かる投与単位形態に成形するに際して
は、担体としてこの分野で従来公知のものが使用
され、この分野で慣用されている手段に従つて製
造される。斯かる種々の投与単位形態中に配合さ
れるべき１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシ
ンの量は、一般に経口剤では10〜200mg、注射剤
では0.5〜200mg、坐剤では10〜1000mgが望まし
い。また１日当りの投与量は実際の臨床用量およ
び基礎的効力実験から１日当り、１−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシルシトシンとして一般的には経口
剤では10〜1000mg、注射剤では0.5〜200mg、坐剤
では10〜2000mgであるのが望ましい。 次に本発明の抗悪性腫瘍剤の代表的な処方例を
掲げる。 処方例 １ １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
45mg ウリジン 405mg 乳 糖 480mg トウモロコシデンプン 40mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 30mg １包当り1000mg 上記配合割合で顆粒剤を調製する。 処方例 ２ １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
30mg ウリジン 120mg 乳 糖 120mg 結晶セルロース 27mg ステアリン酸マグネシウム ３mg １カプセル当り300mg 上記配合割合でカプセル剤を調製する。 処方例 ３ １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
10mg シチジン 140mg 結晶セルロース 60mg ステアリン酸マグネシウム ２mg タルク ３mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg １錠当り225mg 上記配合割合で錠剤を調製する。 処方例 ４ １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
25mg ウリジン 50mg 生理食塩液 適量 １アンプル当り20ml 上記配合割合で注射剤を調製する。 処方例 ５ １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
500mg シチジン 500mg ウイテプゾールＷ−35 1000mg １個当り2000mg 上記配合割合で坐剤を調製する。 次に本発明抗悪性腫瘍剤のマウスにおける急性
毒性試験、抗腫瘍効果を示す。 (1) 急性毒性試験 体重22±１ｇのICR系雄性マウスを１群５匹
として実験に使用した。使用薬剤は後記第１表
に示す割合で各投与量とも１ml／100ｇマウス
体重となるように生理食塩液に用時溶解し、腹
腔内投与した。薬剤の投与は１日１回５日間連
日腹腔内投与し、試験開始より３週間にわたつ
て一般中毒症状、体重及び死亡の有無を連日観
察した。その結果は第１表のとおりであり、そ
の値は１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシ
ンの量（mg／Kg）で表わした。 (2) 抗腫瘍試験 ザルコーマ180腫瘍細胞10⁶個をICR系雄性マ
ウス（１群６匹）の背部皮下に接種した。腫瘍
細胞接種24時間から後記第１表に示す割合で各
投与量とも１ml／100ｇマウス体重となるよう
に生理食塩液に用時溶解し、１日１回連日５日
間腹腔内投与した。投与量は各薬剤とも4dose
を設定した。腫瘍細胞接種後10日目に腫瘍を摘
出し、その重量を測定して薬剤投与群（Ｔ）と
対照群(C)との平均腫瘍重量比（Ｔ／Ｃ）を求
め、投与量と効果（Ｔ／Ｃ）の用量−反応曲線
から50％腫瘍抑制を示す用量（ED₅₀）を求め
た。その結果は第１表のとおりであり、その値
は１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンの
量（mg／Kg）で表わした。 (3) 治療係数 上記試験で得られた薬剤処置群の５日間連投
によるLD₅₀値とED₅₀値の比（LD₅₀／ED₅₀）を
もつて治療係数とし、第１表に示した。 【表】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ シチジン及びウリジンの中から選ばれた少な
   くとも一種の化合物を含有し、１−β−Ｄ−アラ
   ビノフラノシルシトシンの有する抗悪性腫瘍効果
   を増強させることを特徴とする抗悪性腫瘍効果増
   強剤。