JP810H - 抗腫瘍剤組成物 - Google Patents
抗腫瘍剤組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオ
ロウラシルとウラシルとを有効成分として含有する抗腫
瘍剤に関するものである。 抗腫瘍剤の研究開発は従来から活発に行なわれており、
臨床的にも種々の優れた抗腫瘍剤が悪性腫瘍の化学療法
に導入されている。その成績は年々改善されつつある
が、多くの場合一時的であり腫瘍の増殖を完全に抑制
し、患者を長期生存せしめるには必ずしも満足する効果
は得られていない。例えば現在、臨床上繁用されている
５−フルオロウラシルはその抗腫瘍効果は強いのである
が毒性及び副作用も著しく大きく、従つて実際の治療の
場においては効果発現と同時に副作用の発現も避け得な
い。また１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオ
ロウラシルについては比較的毒性及び副作用は少ない
が、その抗腫瘍効果も若干劣るといわれている。また、
従来から用いられている抗腫瘍剤と種々の他の抗腫瘍剤
との組み合わせによる多剤併用により抗腫瘍効果の増強
及び副作用の軽減を目的とした試みも数多く行なわれて
いるが、いずれも悪性腫瘍の化学療法剤として決定的な
ものでない。本発明は１−（２−テトラヒドロフリル）
−５−フルオロウラシルとウラシルとを含有する抗腫瘍
剤に関するものである。 ５−フルオロウラシルを骨格とする化合物は生体内にお
いて５−フルオロウラシルに変換され、これが抗腫瘍効
果を発現すると言われているが、十分な抗腫瘍効果を発
現し得ないのは変換された５−フルオロウラシルが速や
かに代謝されて不活性化されることによるものと考えら
れる。従つて生体内で変換された５−フルオロウラシル
が不活性化されないように処置を講ずる必要があるが、
腫瘍組織内に存在する５−フルオロウラシルの不活性化
を抑制し他の正常な組織内に存在する５−フルオロウラ
シルの不活性化を抑制しないようにすることが望まれ
る。 本発明者は斯かる現状に鑑み５−フルオロウラシル類の
抗腫瘍効果を高めた抗腫瘍剤を得るべく鋭意研究を重ね
て来た。その結果５−フルオロウラシル類１モルに抗腫
瘍効果をまつたく有さないウラシルを０．０２〜２モル
配合したときに所期の目的を達成し得ることを見い出
し、先に特許出願（特願昭５２−３９３４１）した。 本発明者は前記発明について最適条件を追及するため更
に研究を重ねた結果、５−フルオロウラシル類１モルに
対してウラシルを２モルを越えて１０モル以下配合した
時にさらに治療係数の増大することを見い出し、本発明
を完成するに至つた。 本発明は、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フル
オロウラシル及び該１−（２−テトラヒドロフリル）−
５−フルオロウラシル１モルに対して２．５モル以上１
０モル以下のウラシルを含有することを特徴とする抗腫
瘍剤に係る。 本発明に依れば、ウラシル自体には抗腫瘍効果は認めら
れないが、これと１−（２−テトラヒドロフリル）−５
−フルオロウラシルとを併用することによつて抗腫瘍効
果が著しく増大し、治療係数は後記第１表に示すように
約３．８〜４．１倍に増大する。本発明の抗腫瘍剤を用
いると、腫瘍内における５−フルオロウラシルの濃度が
著しく高まるが、その他の組織例えば血清における５−
フルオロウラシルの濃度はほとんど高まらず、従つて腫
瘍の治療剤としては理想的なものである。 本発明で使用される１−（２−テトラヒドロフリル）−
５−フルオロウラシルは公知の化合物であり、公知の方
法に従つて製造される。この１−（２−テトラヒドロフ
リル）−５−フルオロウラシルは特公昭４９−１０５１
０号に記載されている。 本発明の抗腫瘍剤に於て１−（２−テトラヒドロフリ
ル）−５−フルオロウラシルとウラシルとの使用割合
は、一般には前者１モルに対して後者を２．５モル以上
１０モル以下用いるのがよい。 本発明では１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フル
オロウラシルとウラシルとをそれぞれ別個に投与するこ
ともできるが、両者を予め配合しておきこれらを同時に
投与するのが好ましい。本発明に係る抗腫瘍剤の投与単
位形態としては各種の形態を治療目的に応じて選択で
き、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口用剤、注
射剤、坐剤等の非経口用剤等を挙げることができる。斯
かる投与単位形態に形成するに際しては、担体としてこ
の分野で従来公知のものが使用され、この分野で慣用さ
れている手段に従つて製造される。斯かる種々の投与単
位形態中に配合されるべき１−（２−テトラヒドロフリ
ル）−５−フルオロウラシルの量については、実際の臨
床用量及び基礎的効力実験から推定される臨床用量は１
日当り、一般的には０．５〜５０mg／kgであるのが望ま
しい。 次に本発明の抗腫瘍剤の代表的な処方例を掲げる。 処方例１ １−（２−テトラヒドロフリル）− ５−フルオロウラシル ５０mg ウラシル ２００mg 乳糖 ３４０mg コーンスターチ ４００mgヒドロキシプロピルセルロース １０mg １包当り１０００mg 上記配合割合で顆粒剤を調製する。 処方例２ １−（２−テトラヒドロフリル）− ５−フルオロウラシル １００mg ウラシル １５０mg 炭酸ナトリウム ４４０mg 水酸化ナトリウム ６０mg注射用蒸留水 適量 １アンプル当り１０ml 上記配合割合で注射剤を調製する。 次に本発明抗腫瘍剤のマウスにおける急性毒性、抗腫瘍
効果及び治療係数を示す。 (1)急性毒性試験 体重２２±１ｇのＩＣＲ系雄性マウスを１群５匹として
実験に使用した。使用薬剤は下記第１表に示す割合で１
−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル
とウラシルとを配合し、５％アラビアゴム溶液にて懸濁
し、経口ゾンデにて強制的に投与した。投与量は１ml／
１００ｇとなるように調製した。試験開始より３週間に
わたつて一般中毒症状、体重および死亡の有無を連日観
察した。ＬＤ50値の算出は３週間後にＵｐ ａｎｄ Ｄ
ｏｗｎ法により行なつた。その結果は第１表の通りであ
る。 (2)抗腫瘍試験 ザルコーマ１８０腫瘍細胞２×１０６個をＩＣＲ系雄性
マウス（１群６匹）の背部皮下に接種した。腫瘍細胞接
種２４時間後から下記第１表に示す割合で１−（２−テ
トラヒドロフリル）−５−フルオロウラシルとウラシル
とを配合したものを５％アラビアゴム溶液に懸濁し、１
日１回連続７日間経口投与した。投与量は各薬剤とも５
doseを設け、１ml／１００ｇとなるように調製した。腫
瘍細胞接種後１０日目に腫瘍を摘出し、その重量を測定
して薬剤投与群（Ｔ）と対照群（Ｃ）との平均腫瘍重量
比（Ｔ／Ｃ）を求め、投与量と効果（Ｔ／Ｃ）の用量−
反応曲線から５０％腫瘍抑制を示す用量（ＥＤ50）を求
めた。その結果は第１表の通りである。 (3)治療係数 前記試験で得られた薬剤処置群のＬＤ50値とＥＤ50値の
比（ＬＤ50／ＥＤ50）をもつて治療係数とした。結果を
第１表に示す。
ロウラシルとウラシルとを有効成分として含有する抗腫
瘍剤に関するものである。 抗腫瘍剤の研究開発は従来から活発に行なわれており、
臨床的にも種々の優れた抗腫瘍剤が悪性腫瘍の化学療法
に導入されている。その成績は年々改善されつつある
が、多くの場合一時的であり腫瘍の増殖を完全に抑制
し、患者を長期生存せしめるには必ずしも満足する効果
は得られていない。例えば現在、臨床上繁用されている
５−フルオロウラシルはその抗腫瘍効果は強いのである
が毒性及び副作用も著しく大きく、従つて実際の治療の
場においては効果発現と同時に副作用の発現も避け得な
い。また１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオ
ロウラシルについては比較的毒性及び副作用は少ない
が、その抗腫瘍効果も若干劣るといわれている。また、
従来から用いられている抗腫瘍剤と種々の他の抗腫瘍剤
との組み合わせによる多剤併用により抗腫瘍効果の増強
及び副作用の軽減を目的とした試みも数多く行なわれて
いるが、いずれも悪性腫瘍の化学療法剤として決定的な
ものでない。本発明は１−（２−テトラヒドロフリル）
−５−フルオロウラシルとウラシルとを含有する抗腫瘍
剤に関するものである。 ５−フルオロウラシルを骨格とする化合物は生体内にお
いて５−フルオロウラシルに変換され、これが抗腫瘍効
果を発現すると言われているが、十分な抗腫瘍効果を発
現し得ないのは変換された５−フルオロウラシルが速や
かに代謝されて不活性化されることによるものと考えら
れる。従つて生体内で変換された５−フルオロウラシル
が不活性化されないように処置を講ずる必要があるが、
腫瘍組織内に存在する５−フルオロウラシルの不活性化
を抑制し他の正常な組織内に存在する５−フルオロウラ
シルの不活性化を抑制しないようにすることが望まれ
る。 本発明者は斯かる現状に鑑み５−フルオロウラシル類の
抗腫瘍効果を高めた抗腫瘍剤を得るべく鋭意研究を重ね
て来た。その結果５−フルオロウラシル類１モルに抗腫
瘍効果をまつたく有さないウラシルを０．０２〜２モル
配合したときに所期の目的を達成し得ることを見い出
し、先に特許出願（特願昭５２−３９３４１）した。 本発明者は前記発明について最適条件を追及するため更
に研究を重ねた結果、５−フルオロウラシル類１モルに
対してウラシルを２モルを越えて１０モル以下配合した
時にさらに治療係数の増大することを見い出し、本発明
を完成するに至つた。 本発明は、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フル
オロウラシル及び該１−（２−テトラヒドロフリル）−
５−フルオロウラシル１モルに対して２．５モル以上１
０モル以下のウラシルを含有することを特徴とする抗腫
瘍剤に係る。 本発明に依れば、ウラシル自体には抗腫瘍効果は認めら
れないが、これと１−（２−テトラヒドロフリル）−５
−フルオロウラシルとを併用することによつて抗腫瘍効
果が著しく増大し、治療係数は後記第１表に示すように
約３．８〜４．１倍に増大する。本発明の抗腫瘍剤を用
いると、腫瘍内における５−フルオロウラシルの濃度が
著しく高まるが、その他の組織例えば血清における５−
フルオロウラシルの濃度はほとんど高まらず、従つて腫
瘍の治療剤としては理想的なものである。 本発明で使用される１−（２−テトラヒドロフリル）−
５−フルオロウラシルは公知の化合物であり、公知の方
法に従つて製造される。この１−（２−テトラヒドロフ
リル）−５−フルオロウラシルは特公昭４９−１０５１
０号に記載されている。 本発明の抗腫瘍剤に於て１−（２−テトラヒドロフリ
ル）−５−フルオロウラシルとウラシルとの使用割合
は、一般には前者１モルに対して後者を２．５モル以上
１０モル以下用いるのがよい。 本発明では１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フル
オロウラシルとウラシルとをそれぞれ別個に投与するこ
ともできるが、両者を予め配合しておきこれらを同時に
投与するのが好ましい。本発明に係る抗腫瘍剤の投与単
位形態としては各種の形態を治療目的に応じて選択で
き、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口用剤、注
射剤、坐剤等の非経口用剤等を挙げることができる。斯
かる投与単位形態に形成するに際しては、担体としてこ
の分野で従来公知のものが使用され、この分野で慣用さ
れている手段に従つて製造される。斯かる種々の投与単
位形態中に配合されるべき１−（２−テトラヒドロフリ
ル）−５−フルオロウラシルの量については、実際の臨
床用量及び基礎的効力実験から推定される臨床用量は１
日当り、一般的には０．５〜５０mg／kgであるのが望ま
しい。 次に本発明の抗腫瘍剤の代表的な処方例を掲げる。 処方例１ １−（２−テトラヒドロフリル）− ５−フルオロウラシル ５０mg ウラシル ２００mg 乳糖 ３４０mg コーンスターチ ４００mgヒドロキシプロピルセルロース １０mg １包当り１０００mg 上記配合割合で顆粒剤を調製する。 処方例２ １−（２−テトラヒドロフリル）− ５−フルオロウラシル １００mg ウラシル １５０mg 炭酸ナトリウム ４４０mg 水酸化ナトリウム ６０mg注射用蒸留水 適量 １アンプル当り１０ml 上記配合割合で注射剤を調製する。 次に本発明抗腫瘍剤のマウスにおける急性毒性、抗腫瘍
効果及び治療係数を示す。 (1)急性毒性試験 体重２２±１ｇのＩＣＲ系雄性マウスを１群５匹として
実験に使用した。使用薬剤は下記第１表に示す割合で１
−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル
とウラシルとを配合し、５％アラビアゴム溶液にて懸濁
し、経口ゾンデにて強制的に投与した。投与量は１ml／
１００ｇとなるように調製した。試験開始より３週間に
わたつて一般中毒症状、体重および死亡の有無を連日観
察した。ＬＤ50値の算出は３週間後にＵｐ ａｎｄ Ｄ
ｏｗｎ法により行なつた。その結果は第１表の通りであ
る。 (2)抗腫瘍試験 ザルコーマ１８０腫瘍細胞２×１０６個をＩＣＲ系雄性
マウス（１群６匹）の背部皮下に接種した。腫瘍細胞接
種２４時間後から下記第１表に示す割合で１−（２−テ
トラヒドロフリル）−５−フルオロウラシルとウラシル
とを配合したものを５％アラビアゴム溶液に懸濁し、１
日１回連続７日間経口投与した。投与量は各薬剤とも５
doseを設け、１ml／１００ｇとなるように調製した。腫
瘍細胞接種後１０日目に腫瘍を摘出し、その重量を測定
して薬剤投与群（Ｔ）と対照群（Ｃ）との平均腫瘍重量
比（Ｔ／Ｃ）を求め、投与量と効果（Ｔ／Ｃ）の用量−
反応曲線から５０％腫瘍抑制を示す用量（ＥＤ50）を求
めた。その結果は第１表の通りである。 (3)治療係数 前記試験で得られた薬剤処置群のＬＤ50値とＥＤ50値の
比（ＬＤ50／ＥＤ50）をもつて治療係数とした。結果を
第１表に示す。
Claims (1)
- 【訂正明細書】 【特許請求の範囲】 【請求項１】１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フ
ルオロウラシル及び該１−（２−テトラヒドロフリル）
−５−フルオロウラシル１モルに対して２．５モル以上
１０モル以下のウラシルを含有することを特徴とする抗
腫瘍剤。
Family
ID=
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