CN100352446C - 含有n－(3－氯－1h－吲哚－7－基)－4－氨磺酰基苯磺酰胺和另一种细胞毒药物的药物组合 - Google Patents

含有n－(3－氯－1h－吲哚－7－基)－4－氨磺酰基苯磺酰胺和另一种细胞毒药物的药物组合 Download PDF

Info

Publication number
CN100352446C
CN100352446C CNB2004800112942A CN200480011294A CN100352446C CN 100352446 C CN100352446 C CN 100352446C CN B2004800112942 A CNB2004800112942 A CN B2004800112942A CN 200480011294 A CN200480011294 A CN 200480011294A CN 100352446 C CN100352446 C CN 100352446C
Authority
CN
China
Prior art keywords
salt
oxaliplatin
chloro
cancer
carboplatin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2004800112942A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1780629A (zh
Inventor
小沢阳一
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
R&amp D Management Co., Ltd.
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US10/431,569 external-priority patent/US20030215523A1/en
Application filed by Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co Ltd
Publication of CN1780629A publication Critical patent/CN1780629A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100352446C publication Critical patent/CN100352446C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明提供具有优异抗肿瘤活性的药物组合。也就是说，本发明提供含有N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐，结合以至少一种选自于(1)卡铂、(2)奥沙利铂、(3)卡培他滨、(4)上述(1)至(3)的盐的物质的药物组合。

Description

含有N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺和另一种细胞毒药物的药物组合
技术领域
本发明涉及一种含有可用作抗癌药物的化合物、特别是N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其可药用盐以及另一种抗癌剂的新药物组合。
背景技术
在癌症化学治疗中常规使用的化学药物有很多，例如烷化剂环磷酰胺、抗代谢物甲氨喋呤和氟尿嘧啶、抗生素阿霉素、丝裂霉素和博莱霉素、来源于植物的长春新碱和鬼臼乙叉甙、金属复合物顺铂，但是它们的抗肿瘤作用还不够充分，因此存在研制新抗肿瘤剂的需要。
一方面，本发明的发明者第一次成功地合成了全新的芳磺酰胺或芳基磺酸酯类化合物，他们意外地发现这些化合物具有很好的抗肿瘤活性，他们还提供了具有新作用机理的有用的抗肿瘤剂(JP-A7-165708)。具体而言，他们发现N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺(以下也称为“E7070”)显示对各种类型的肿瘤都有活性，非常有用，它可由下式代表：
在有些情况下，某种化合物对某种类型的癌症有效但对其它类型的癌症效果不佳。另外，施用单一组分可能无法获得充分的效果。也就是说，本发明的目的是要提供一种药物组合，其具有很好的抗肿瘤活性，因而能够解决这些问题。
发明内容
考虑到上述情况，本发明的发明者为寻找优秀的抗肿瘤组合而进行了广泛的研究，结果他们意外地发现通过使某种抗癌剂与N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐联合应用可获得更优异的协同抗肿瘤活性，本发明由此完成。
也就是说，本发明涉及：
1.药物组合，该药物组合含有N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐，以及至少一种选自于(1)卡铂、(2)奥沙利铂、(3)卡培他滨、(4)上述(1)至(3)的盐的物质；
2.以上1中描述的药物组合，该药物组合作为抗癌剂；
3.以上2中描述的药物组合，该药物组合含有N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐以及卡铂或其盐；
4.以上2中描述的药物组合，该药物组合含有N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐以及奥沙利铂或其盐；
5.以上2中描述的药物组合，该药物组合含有N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐以及卡培他滨或其盐；
6.药物组合，该药物组合含有N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐、5-氟尿嘧啶或其盐以及奥沙利铂或其盐；
7.以上6中描述的药物组合，该药物组合作为抗癌剂；
8.N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐与至少一种选自于(1)卡铂；(2)奥沙利铂；(3)卡培他滨；(4)上述(1)至(3)的盐的物质一起用于制备预防或治疗癌症的活性剂中的用途；
9.N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐、5-氟尿嘧啶或其盐以及奥沙利铂或其盐一起用于制备预防或治疗癌症的活性剂中的用途；
10.药盒，该药盒用于向患者同时或分别施用有效量的N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐与至少一种选自于(1)卡铂；(2)奥沙利铂；(3)卡培他滨；(4)上述(1)至(3)的盐的物质；
11.药盒，该药盒用于向患者同时或分别施用有效量的N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐、5-氟尿嘧啶或其盐以及奥沙利铂或其盐。
以下将描述本说明书中使用的符号、术语等的意义，并详细描述本发明。
在本申请的说明书中，虽然为方便起见将化合物的结构式表达为某种异构体的形式，但无需说明，本发明的药物组合中所含有化合物的结构并不限于为便于说明而使用的结构式，其结构也包括可能存在的全部异构体例如几何异构体、基于不对称碳原子的光学异构体、旋转异构体、立体异构体和互变异构体，还包括这些异构体的混合物。而且，上述化合物还可能存在晶体的多晶型现象，但是同样这方面也不存在限制，任何一种单晶型或混合物形式都可以。此外，上述化合物还可以是无水物或水合物，两者均包括在本发明权利要求的范围内。本发明的药物组合显示了很强的抗肿瘤活性，它也包括上述化合物的衍生物，这些衍生物经体内代谢例如氧化、还原、水解和结合作用后才显示抗肿瘤活性。另外，本发明还包括经体内代谢例如氧化、还原、水解和结合作用后可以生成本发明组合中化合物的化合物。
在本说明中，N-(3-氯-1 H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺和E7070是指下式代表的化合物：
Figure C20048001129400051
5-氟尿嘧啶(5-FU(5-氟-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮))在本说明中是指下式代表的化合物：
Figure C20048001129400061
卡铂(顺式-二氨(1，1-环丁烷二羧酸)铂)在本说明中是指下式代表的化合物：
奥沙利铂(草酸合(1R，2R-环己二胺)铂)在本说明中是指下式代表的化合物：
Figure C20048001129400063
卡培他滨(N-4-戊氧羰基-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶)在本说明中是指下式代表的化合物：
Figure C20048001129400064
本说明中使用的“盐”的类型没有具体限定，它们的实例包括无机酸加成盐如盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等，有机酸加成盐如乙酸盐、马来酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐等，有机磺酸加成盐如甲磺酸盐、羟甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、牛胆酸盐等，胺加成盐如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、普鲁卡因盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐、N-甲基葡萄糖胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲基氨基)甲烷盐、苯乙基苄胺盐等，氨基酸加成盐如精氨酸盐、赖氨酸盐、丝氨酸盐、甘氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。
N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺(E7070)可根据已知方法(WO95/07276或JP-A7-165708中的实施例19)或与之类似的方法制备。
5-氟尿嘧啶、卡铂、奥沙利铂和卡培他滨是已知的化合物，可通过已知方法或类似方法制备。
起始化合物或制备过程中的各种试剂随起始原料、所用溶剂等的不同可能形成盐或水合物，只要不抑制反应进行则对其没有具体限制。所用溶剂也随起始原料、试剂等的不同而变化，只要它对反应是惰性的并且可以在某种程度上溶解起始原料，则对其也没有具体限制。
当希望的化合物以游离形式获得时，可通过常规方法将其转化为可药用盐。此外，所得的各种异构体(例如几何异构体、基于不对称碳原子的光学异构体、旋转异构体、立体异构体、互变异构体等)可通过常规分离方法例如重结晶、非对映体盐法、酶分离法以及各种色谱法(例如薄层色谱法、柱色谱法、气相色谱法等)进行纯化和分离。
“抗癌药物”在本说明中的意义是用于抗肿瘤特别是恶性肿瘤的药物。本发明的药物组合或抗癌药物可有效对抗的癌病包括例如脑瘤、头颈癌、食道癌、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、卵巢癌、前列腺癌、肾脏瘤、膀胱癌、淋巴瘤、白血病等。本发明的药物组合或抗癌药物可用于在哺乳动物(例如人类、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、狗、马、猴等)中治疗或预防癌病，特别是治疗或预防人类的癌病。
在本发明中，“与...联合的药物组合”以及“含有...的药物组合”分别是指其中含有两种或多种联合的活性成分或抗癌剂的“药物组合”，该“药物组合”可以以含有两种或多种活性成分的单一制剂形式制备和施用，或者分别制备为两种或多种药物组合物同时施用，或者分别制备为两种或多种药物组合物、先施用其中一种组合物，经过预定的时间后再施用另一种组合物。在本发明中，“药物组合”包括上述给药形式中使用的任一药物组合或药物组合物。另外，对于联合应用的两种或多种药物组合的优选比例没有具体限定，可适当地选择。
上述的活性成分可用于组成本发明的药物组合，在施用药物组合或抗癌药物时，施用方式并不局限于同时施用，各个成分可相隔预定的时间间隔分别施用以增加它们的协同效应。
具体而言，通过以下方法可增强协同效应：
(A)通过一种预防或治疗癌症的方法，通过向患者施用E7070或其盐，然后在预定的时间向患者施用至少一种选自于(1)卡铂；(2)奥沙利铂；(3)卡培他滨；(4)上述(1)至(3)的盐的物质，
(B)通过一种预防或治疗癌症的方法，通过向患者施用E7070或其盐，然后在预定的时间向患者施用5-氟尿嘧啶或其盐与奥沙利铂或其盐，
(C)通过一种预防或治疗癌症的方法，通过向患者施用至少一种选自于(1)卡铂；(2)奥沙利铂；(3)卡培他滨；(4)上述(1)至(3)的盐的物质，然后在预定的时间向患者施用E7070或其盐，本发明包括这种预防或治疗方法，或者
(D)通过一种预防或治疗癌症的方法，通过向患者施用5-氟尿嘧啶或其盐与奥沙利铂或其盐，然后在预定的时间向患者施用E7070或其盐，本发明包括这种预防或治疗方法。
可通过使用以下药盒获得协同抗肿瘤效应：
(A)药盒，该药盒用于向患者同时或分别施用有效量的E7070或其盐与至少一种选自于(1)卡铂；(2)奥沙利铂；(3)卡培他滨；(4)上述(1)至(3)的盐的物质，以达到如上所述的预防或治疗方法中在预定的时间间隔施用各个成分的目的，或者
(B)药盒，该药盒用于向患者同时或分别施用有效量的E7070或其盐、5-氟尿嘧啶或其盐与奥沙利铂或其盐，以到达如上所述的预防或治疗方法中在预定的时间间隔施用各个成分的目的。本发明包括这样的药盒。例如以上提及的药盒，其中的成分均以小容器包装，然后包装于同一盒中。
当本发明的药物组合用作药物制剂时，对于施用形式没有具体限制，可以以口服途径或胃肠外途径施用。它可用于治疗或预防哺乳动物(例如人类、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、狗、马、猴等)、特别是人类的疾病。随症状的严重程度、患者的年龄、性别、体重以及对化学药物的敏感性、施用形式、施用时间、施用时间间隔、药物制剂的性质、处方和类型、活性成分类型的不同，施用剂量也会变化，但没有具体限制。例如E7070或其盐以单剂量或分份剂量给予人类时，通常日剂量约为5至6000mg，优选约50至4000mg，更优选100至3000mg。其它成分的日剂量如下：5-氟尿嘧啶，5至20mg/kg；卡铂300至400mg/m2；奥沙利铂85至130mg/m2；卡培他滨1900至2500mg/m2，但这是药物单独施用时的标准剂量。在本发明中，随成分组成不同剂量可作适当的调整。例如各个成分的成人日剂量可通常确定在1至6000mg的范围内，优选10至1000mg，更优选20至300mg。
本发明的药物组合可使用原本的活性成分本身或通过将其与本身已知的可药用载体经常规方法混合来制备。优选的制剂形式包括注射剂、片剂、散剂、微粒剂、颗粒剂、包衣片、胶囊、糖浆剂、锭剂、吸入剂、栓剂、软膏剂、眼膏、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、泥敷剂和洗剂。为制备这些药物制剂，可以使用常用的填充剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、调味剂，如果需要还可以使用稳定剂、乳化剂、吸收促进剂和表面活性剂。可将通常用作药物制剂起始原料的成分以常规方法混合后制备。
以上提及的制剂组分包括例如动物或植物油如豆油、牛脂、合成甘油酯，碳氢化合物如液状石蜡、角鲨烷或固体石蜡，酯类油脂如辛基十二烷基十四酸酯或异丙基十四酸酯，高级醇如十八十六醇或二十二醇，硅树脂，硅油，表面活性剂如聚氧乙烯脂肪酸酯、去水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物，水溶性聚合物如羟乙基纤维素、聚丙稀酸、羧乙烯聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或甲基纤维素，醇类如乙醇或异丙醇，多元醇如甘油、丙二醇、双丙二醇或山梨醇，糖类如葡萄糖或蔗糖，无机物粉末如硅酐、硅酸镁铝或硅酸铝，以及纯水。调节pH值可使用无机酸例如盐酸或磷酸、无机酸碱金属盐如磷酸钠、无机碱如氢氧化钠、有机酸如低级脂肪酸、柠檬酸或乳酸、有机酸碱金属盐如柠檬酸钠或乳酸钠、有机碱如精氨酸或乙醇胺等。如果需要可添加防腐剂、抗氧化剂等。
例如，制备口服施用的固体制剂时，将填充剂，如果需要还有粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂等加至主要成分中，然后经常规方法制备成为片剂、包衣片、颗粒剂、微粒剂、散剂、胶囊等。
填充剂的实例有乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、微晶纤维素和二氧化硅；粘合剂的实例有聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、羟丙纤维素和羟丙基甲基纤维素；润滑剂的实例有硬脂酸镁、滑石粉和硅胶；着色剂是可药用的；调味剂的实例有可可粉、薄荷醇、芳香剂、薄荷油、冰片和肉桂粉。这些片剂和颗粒剂当然可以适当地以糖、明胶或其它材料包衣。
制备注射剂时，如果需要可向主要成分中加入pH调节剂、缓冲剂、助悬剂、助溶剂、稳定剂、等渗剂、防腐剂等，然后经常规方法制备为用于静脉、皮下或肌内途径施用的注射剂。这里，如果需要它也可经常规方法制备为冻干产品。
助悬剂的实例有甲基纤维素、聚山梨醇酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、西黄芪胶粉、羧甲基纤维素钠和聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯。
助溶剂的实例有聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨醇酯80、烟酰胺、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇和蓖麻油脂肪酸乙酯。
稳定剂的实例有亚硫酸钠和次硫酸钠。防腐剂的实例有对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯甲酚。
本发明可提供一种联合应用的新药物组合，它甚至对于常规抗肿瘤药物对其不足够有效的癌症都显示出了抗肿瘤活性。本发明的药物组合可用于治疗或预防脑瘤、头颈癌、食道癌、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、卵巢癌、前列腺癌、肾脏瘤、膀胱癌、淋巴瘤、白血病等。
与单独施用大量的每种成分相比，本发明的药物组合中联合应用的活性成分施用剂量较小，几乎不会引起每个成分的副作用，因而可降低全部成分的副作用，通过使用相对高效的廉价药物，还可以降低长期使用大量贵重药品带来的费用负担。
附图说明
图1表示E7070与卡培他滨联合应用的效果。纵坐标表示相对肿瘤重量(上)与相对体重(下)，横坐标表示开始施用后的天数。
图2表示等效线图解的标准。纵坐标表示B的剂量，横坐标表示A的剂量。
图3表示在HCT15细胞中联合应用E7070与顺铂的等效线图解分析的标准。纵坐标表示顺铂的剂量，横坐标表示E7070的剂量。
图4表示在HCT15细胞中联合应用E7070与卡铂的等效线图解分析的标准。纵坐标表示卡铂的剂量，横坐标表示E7070的剂量。
图5表示在HCT15细胞中联合应用E7070与奥沙利铂的等效线图解分析的标准。纵坐标表示奥沙利铂的剂量，横坐标表示E7070的剂量。
具体的实施方式
实施例
以下本文将描述实施例和试验实施例以表明本发明组合的优异效果，但这些只是起举例说明的作用，在任何情况下，本发明都不受以下具体实施例的限制。
如上所述，含有E7070或其盐与至少一种选自于(1)卡铂；(2)奥沙利铂；(3)卡培他滨；(4)上述(1)至(3)的盐的物质相联合的药物组合，以及含有E7070或其盐、5-氟尿嘧啶或其盐与奥沙利铂或其盐的药物组合，由于其每一种药物之间的协同作用而表现出优异的抗肿瘤活性，这种协同作用的存在与否根据双向ANOVA方法来检测(参见以下文献(i)至(iii)：(i)5-氟尿嘧啶、亚叶酸与葡萄糖二酸盐在大鼠结肠肿瘤外植体中的作用，CancerChemother Pharmacol.1992；30(1)：25-30；(ii)同时给予抗肿瘤核糖核酸酶onconase对长春新碱在抗药细胞中细胞毒性的增强作用，J Natl CancerInst.1996 Jun 5；88(11)：747-53；(iii)生长激素与睾酮对切除睾丸的高龄大鼠骨皮质的形成和骨密度的影响，Bone.1999 May；24(5)：491-7)。
实施例1
E7070与卡培他滨在人乳腺癌HBC4异种移植模型中的联合应用
在5％CO2气体培养箱中，将人乳腺癌HBC4(购买于日本癌症研究基金会癌症化学治疗中心(日本东京))在RPMI1640(含10％FBS)中培养至达到约80％连生，用胰蛋白酶-EDTA采集细胞并将其悬浮于Hanks平衡液中制备5×107细胞/ml的混悬液。将0.1ml细胞混悬液植入裸鼠皮下。移植后当平均肿瘤体积达到114mm3u时，单独或联合施用剂量为30.625mg/kg/日的E7070和/或剂量为1.3125mmol/kg/日的卡培他滨。单独施用的E7070以静脉注射途径施用，每日一次，共5日(第一至第五日)，而单独施用的卡培他滨以静脉注射途径施用，每日一次，共14日(第一至第十四日)。也进行了预先施用E7070的方案(在第一日至第五日施用E7070，第六日至第九日施用卡培他滨)。开始施用药物后，每星期用数码测径器(Mitsutoyo)测量两次肿瘤的长短直径，并根据以下方程式计算肿瘤体积：
肿瘤体积＝肿瘤长径(mm)×肿瘤短径(mm)2/2
确定抗肿瘤效果的是以下二量：
Tx4：肿瘤尺寸达到初尺寸的4倍时所用的天数。
最小相对肿瘤体积(mRTV)：相对肿瘤体积的最小值(RTV*)
*：第一次给药后第n日的肿瘤体积/初给药时的肿瘤体积
当联合给予的药物显示的抗肿瘤效果较单独给予药物的效果好、同时双向ANOVA也识别出统计学显著性相互作用时，则该抗肿瘤作用被确定为协同作用。结果表示于表1和图1。
从表1和图1中明显可见，联合应用E7070与卡培他滨使它们各自的作用呈加成性增强，这表明联合E7070与卡培他滨可作为优秀的抗肿瘤剂。
实施例2
对联合应用E7070、顺铂、卡铂、奥沙利铂在人结肠癌HCT15细胞中的作用的体外评价
采集快速生长的人结肠癌种HCT15细胞(购买于ATCC)，计数后以适当的浓度接种(1,250细胞/孔)于96孔微量培养板中。第二天(第0日)将药物溶于DMSO(E7070)、生理盐水(顺铂和卡铂)或5％葡萄糖溶液(奥沙利铂)中，用培养液稀释为各个浓度，一式三份加至培养孔中。
在同时给予药物的方案中，将E7070、顺铂、卡铂或奥沙利铂一次性加入其中。在37℃下和5％CO2中进一步培养72小时后，使用MTT分析法测定存活细胞数(第3日)。
在先后给予药物(预先给予E7070)的方案中，在第0天加入E7070。培养24小时后，用新制培养液洗去E7070后加入铂(第1日)。在37℃下和5％CO2中再培养48小时后，使用MTT分析法测定存活细胞数(第3日)。
在先后给予药物(预先给予铂)的方案中，在第0天加入铂，即顺铂、卡铂或奥沙利铂。培养24小时后，用新制培养液洗去铂后加入E7070(第1日)。在37℃下和5％CO2中再培养48小时后，使用MTT分析法测定存活细胞数(第3日)。
E7070与顺铂、卡铂或奥沙利铂相结合的效果通过由Steel和Peckam(Steel GG和Peckham M J：在联合放射疗法-化学疗法中可采用的机理：加成作用的概念，Int J Radiat Oncol Biol Phys 5：85-91，1979)描述的、由Kano等(Kano Y，Suzuki K，Akutsu M等：CPT-11与其它抗癌剂相结合在培养物中的作用，Int J Cancer 50：604-610，1992)修改的等效线图解法进行分析。图2简要地表示了等效线图解法的标准。三条线(模式I、模式IIa和模式IIb)是从药物A和药物B单独施用时的生长抑制曲线中估计的IC50值。当联合应用(数据点)时的实际IC50值落在这些线包围的区域(加成口袋(envelope ofadditivity))中时，这种联合应用则被认为是有加成作用的(Pb点)。当数据点落在加成口袋的左侧区域内(Pa点)、右侧区域内(Pc点)以及正方形之外时，两种药物的相互作用则被认为是协同作用、拮抗作用以及保护作用。图3、4和5表示了E7070与铂联合应用的结果。
从图3、4和5中明显可见，联合应用E7070和顺铂只是在预先给予E7070的方案中才表现出协同作用，在其它给予方案中没有协同作用。另一方面，E7070与卡铂或奥沙利铂联合应用时则在同时给予的方案中表现为协同作用。此外，在预先给予奥沙利铂的方案中，联合应用E7070与奥沙利铂使它们各自的作用得到协同性的增强。这些数据表明：1)在协同性增强抗肿瘤效应方面，联合应用E7070与铂是一种有益的用药法。2)在增强抗肿瘤效应方面，E7070与卡铂或奥沙利铂联合应用跟与顺铂联合应用相比在给药方式上较为灵活。也就是说，在E7070与卡铂的联合应用中可以允许两种药物同时施用的方案和预先施用E7070的方案。E7070与奥沙利铂可以同时施用，或者在预定的时间后施用两者之一，而且无论先施用E7070还是奥沙利铂，均会表现出协同作用。
从以上提及的实验实施例中可以明显的看到，本发明组合表现出了优异的抗肿瘤活性，可用作抗肿瘤剂。至于癌症的类型，各个成分对其有效的癌症都可以在范围内，由于这些癌症类型将随组合物组成的不同而变化，另外由于本发明中的协同作用优于单个药物的作用，因此癌症类型没有具体限定。
表1
E7070与卡培他滨单独应用或联合应用时在HBC4外植物模型中的抗肿瘤效应
  给药情况   抗肿瘤效应
  E7070(mg/kg/日)   卡培他滨(mmol/kg/日)   Tx4(日)     T-C(日)     双向ANOVA   mRTV   双向ANOVA     PR     CR
  对照   -   -   22.0±3.8     -     -   -   -     0/5     0/5
  E7070   30.625(87.5％(MTD) -   50.0±8.1     28.0 -   0.24±0.07 -     6/6     0/6
  卡培他滨 -   1.3125(87.5％(MTD)   29.0±2.5     7.0 - - -     0/6     0/6
  E7070+卡培他滨   30.625   1.3125   51.2±16.4     29.2     P＝0.492   0.18±0.07   P＝0.009     6/6     1/6
m(最小)RTV∶RTV＝第一次给药后第n日的肿瘤体积/给药之初的肿瘤体积。“-”意指没有肿瘤消退。
m(最小)RBW∶RBW＝第一次给药后第n日的体重/给药之初的体重
部分应答(PR)：肿瘤消退的发生率(肿瘤消退50％以上)
完全应答(CR)：无肿瘤小鼠的发生率
RBW＜0.80：体重减轻20％以上(毒性异常)的发生率

Claims (7)

1.药物组合产品，该药物组合产品含有N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐，以及至少一种选自于(1)卡铂、(2)奥沙利铂和(3)上述(1)至(2)的盐的物质。
2.权利要求1的药物组合产品，该药物组合产品含有N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐以及卡铂或其盐。
3.权利要求1的药物组合产品，该药物组合产品含有N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐以及奥沙利铂或其盐。
4.药物组合产品，该药物组合产品含有N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐、5-氟尿嘧啶或其盐以及奥沙利铂或其盐。
5.N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐与至少一种选自于(1)卡铂、(2)奥沙利铂和(3)上述(1)至(2)的盐的物质一起用于制备预防或治疗癌症的药物中的用途。
6.N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐、5-氟尿嘧啶或其盐以及奥沙利铂或其盐一起用于制备预防或治疗癌症的药物中的用途。
7.药盒，该药盒包括根据权利要求1-4中任何一项的药物组合产品和用于该药物组合产品给药的说明。
CNB2004800112942A 2003-05-08 2004-04-30 含有n－(3－氯－1h－吲哚－7－基)－4－氨磺酰基苯磺酰胺和另一种细胞毒药物的药物组合 Expired - Fee Related CN100352446C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/431,569 2003-05-08
US10/431,569 US20030215523A1 (en) 2000-10-31 2003-05-08 Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1780629A CN1780629A (zh) 2006-05-31
CN100352446C true CN100352446C (zh) 2007-12-05

Family

ID=33434857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800112942A Expired - Fee Related CN100352446C (zh) 2003-05-08 2004-04-30 含有n－(3－氯－1h－吲哚－7－基)－4－氨磺酰基苯磺酰胺和另一种细胞毒药物的药物组合

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1622624B1 (zh)
JP (1) JP2006525321A (zh)
KR (1) KR20060007368A (zh)
CN (1) CN100352446C (zh)
AT (1) ATE381933T1 (zh)
AU (1) AU2004235687A1 (zh)
CA (1) CA2518076A1 (zh)
DE (1) DE602004010900D1 (zh)
WO (1) WO2004098613A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2616008A1 (en) * 2005-07-21 2007-01-25 Stefan Meuer Stabilized chlorite solutions in combination with fluoropyrimidines for cancer treatment.
WO2013028186A1 (en) * 2011-08-24 2013-02-28 Oxford Oncology Inc. Low-dose combination chemotherapy

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07165708A (ja) * 1993-09-10 1995-06-27 Eisai Co Ltd 二環式ヘテロ環含有スルホンアミドおよびスルホン酸エステル誘導体
WO2002036117A1 (fr) * 2000-10-31 2002-05-10 Eisai Co., Ltd. Compositions medicinales destinees a etre utilise de maniere concomitante comme agent anticancereux

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07165708A (ja) * 1993-09-10 1995-06-27 Eisai Co Ltd 二環式ヘテロ環含有スルホンアミドおよびスルホン酸エステル誘導体
WO2002036117A1 (fr) * 2000-10-31 2002-05-10 Eisai Co., Ltd. Compositions medicinales destinees a etre utilise de maniere concomitante comme agent anticancereux

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004235687A1 (en) 2004-11-18
CA2518076A1 (en) 2004-11-18
EP1622624B1 (en) 2007-12-26
WO2004098613A1 (en) 2004-11-18
DE602004010900D1 (de) 2008-02-07
CN1780629A (zh) 2006-05-31
KR20060007368A (ko) 2006-01-24
ATE381933T1 (de) 2008-01-15
EP1622624A1 (en) 2006-02-08
JP2006525321A (ja) 2006-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100411628C (zh) 空间位阻的铂配位化合物与非铂抗癌剂的组合及其应用
CN106822905A (zh) 含Survivin抑制剂和IRE1抑制剂的药物及用途
BR112020022148A2 (pt) Métodos de tratamento de câncer
TWI324929B (en) Antitumor effect potentiator, antitumor preparation, and method for treating cancer
RU2492865C2 (ru) Комбинированное применение производных холестанола
CN100352446C (zh) 含有n－(3－氯－1h－吲哚－7－基)－4－氨磺酰基苯磺酰胺和另一种细胞毒药物的药物组合
EP2209480B1 (en) Combination therapy with organic arsenicals
RU2519186C2 (ru) Производное соединение холестанола для комбинированного применения
WO2024023278A1 (en) Cancer combination therapy including a flt3-inhibitor
JP810H (ja) 抗腫瘍剤組成物
JP2023520383A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤と化学療法薬とを含む医薬組成物及びその使用
CN108218925A (zh) 咪唑并吡啶类化合物钴配合物及其应用
CN111419853A (zh) 一种治疗乳腺癌的葫芦素与依鲁替尼组合物
EA045240B1 (ru) Способы лечения рака
JP2003300888A (ja) 抗腫瘍効果増強剤
CN101198253A (zh) 治疗癌症的组合、方法和组合物
AU2014240250A1 (en) Combination therapy with organic arsenicals
JPH03284623A (ja) 抗癌剤
TW200838521A (en) Indibulin therapy

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: WEI CAI & D MANAGEMENT CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: EISAI CO., LTD.

Effective date: 20070720

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20070720

Address after: Tokyo, Japan, Japan

Applicant after: R&amp D Management Co., Ltd.

Address before: Tokyo, Japan, Japan

Applicant before: Eisai co., Ltd.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20071205