KR20060007368A - Ｎ-(3-클로로-1ｈ-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드를포함하는 약제 조성물 및 세포 증식 억제제 - Google Patents

Ｎ-(3-클로로-1ｈ-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드를포함하는 약제 조성물 및 세포 증식 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우수한 항암 활성을 가지는 약제 조성물을 제공한다. 즉, 본 발명은 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드 또는 그의 염을, (1) 카르보플라틴(carboplatin); (2) 옥살리플라틴(oxaliplatin); (3) 카펙시타빈(capecitabine) 및 (4) (1) 내지 (3)의 염으로 부터 선택되는 하나 이상의 물질과 조합형태로 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
항암, N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드, 상승작용

Description

Ｎ-(3-클로로-1Ｈ-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드를 포함하는 약제 조성물 및 세포 증식 억제제 {MEDICINAL COMPOSITIONS COMPRISING N-(3-CHLORO-1H-INDOL-7-YL)-4-SULFAMOYLBENZENESULFONAMIDE AND FURTHER CYTOSTATICS}
본 발명은 항암제로서 유용한 화합물, 특히 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 그외 항암제와 조합 형태로 포함하는 신규한 약제 조성물에 관한 것이다.
화학물질들은 전통적으로 암에 대한 화학 치료제로 사용되고 있어, 알킬화제로서 사이클로포스파미드, 항-대사산물로서 메토트렉세이트 및 플루오로우라실, 항생제로서 독소루비신, 미토마이신 및 블레오마이신, 식물 유래의 빈크리스틴 및 에토포사이드, 및 금속 복합체로서 시스플라틴과 같은 매우 많은 수의 화학물질들이 있으나, 이들의 항암 효과는 불충분한 실정이므로, 새로운 항암제의 개발이 요구되고 있다.
한편, 본 발명자들은 완전히 새로운 방향족 설폰아미드 화합물 또는 방향족 설포네이트 화합물을 합성하는데 최초로 성공한 바 있으며, 놀랍게도 상기한 화합물이 우수한 항암 활성을 가지는 것을 발견하여, 새로운 작용 기작으로 보이는 유 용한 항암제(JP-A7-165708)로 제공하였다. 특히, 하기 식으로 표시되는 N-(3-클로로-lH-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드(이하, 또한 "E7070"이라 함)는 다양한 종류의 종양에 활성을 나타내어, 매우 유용하다:
Figure 112005048434484-PCT00001
특정 종류의 화합물은 특정 암에는 효과적이지만 그외 암에 대해선 충분한 효과를 발휘하지 못하는 경우가 있다. 또한 단일 성분의 처방으로는 충분한 효과를 이룰지 못할 수 있다. 이에, 본 발명의 목적은 상기한 문제점을 해결할 수 있는 우수한 항암 활성의 약제 조성물을 제공하는 것이다.
전술한 바와 같이, 본 발명자들은 우수한 항암 조성물을 탐색하기 위한 연구를 광범위하게 수행하였으며, 그 결과 예기치 않게도 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)4-설파모일벤젠설폰아미드 또는 그 염을, 특정 항암제와 조합형태로 이용하는 경우 탁월한 상승적인 항암 활성을 이룰 수 있음을 확인하였고, 그에 따라 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 아래 기재된 것에 관한 것이다:
1) N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드 또는 그것의 염을 (1) 카르보플라틴(carboplatin); (2) 옥살리플라틴(oxaliplatin); (3) 카펙시타빈(capecitabine); 및 (4) (1) 내지 (3)의 염으로부터 선택되는 1종 이상의 물질과 조합 형태로 포함하는 약제 조성물;
2) 항암제인 상기 1)의 약제 조성물;
3) N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드 또는 그 염, 및 카르보플라틴 또는 그 염을 포함하는 상기 2)의 약제 조성물;
4) N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드 또는 그 염, 및 옥살리플라틴 또는 그 염을 포함하는 상기 2)의 약제 조성물;
5) N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드 또는 그 염, 및 카펙시타빈 또는 그 염을 포함하는 상기 2)의 약제 조성물;
6) N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드 또는 그 염, 5-플루오로우라실 또는 그 염, 및 옥살리플라틴 또는 그 염을 포함하는 약제 조성물;
7) 항암제인 상기 6)의 약제 조성물;
8) 암을 예방 또는 치료하기 위한 약제 제조를 위한, N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드 또는 그의 염과, (1) 카르보플라틴; (2) 옥살리플라틴; (3) 카펙시타빈; 및 (4) (1) 내지 (3)의 염으로부터 선택되는 1종 이상의 물질의, 용도;
9) 암을 예방 또는 치료하기 위한 약제 제조를 위한, N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드 또는 그것의 염, 5-플루오로우라실 또는 그 염, 및 옥살리플라틴 또는 그 염의, 용도;
10) N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드 또는 그의 염과, (1) 카르보플라틴; (2) 옥살리플라틴; (3) 카펙시타빈; 및 (4) (1) 내지 (3)의 염으로부터 선택된 1종 이상의 물질의 유효량을 동시에 또는 개별적으로 환자에게 투여하기 위한 약제학적 키트; 및
11) N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드 또는 그 염, 5-플루오로우라실 또는 그 염, 및 옥살리플라틴 또는 그 염의 유효량을 동시에 또는 개별적으로 환자에게 투여하기 위한 약제학적 키트.
이하, 본 발명에 기재된 기호, 용어 등의 의미를 나타내며, 본 발명은 상세히 설명된다.
본 출원의 명세서에서, 화합물의 구조식은 편의상 특정 이성질체를 나타낼 수 있으나, 본 발명의 약제 조성물에 함유된 상기 화합물은 편의상 기재된 구조식에 따른 화합물로 한정되지 않으며, 구조적으로 가능한 모든 이성질체, 예컨대 기하 이성질체(geometric isomer), 비대칭성 탄소를 근간으로한 광학 이성질체, 회전 이성질체, 부분이성질체 및 호변이성질체와 상기한 이성질체의 혼합물이 포함된다. 또한 전술한 화합물은, 결정 다형태성이 존재할 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 모든 단일 결정형 또는 혼합형일 수 있다. 또한 전술한 화합물은 무수화물 또는 수화물일 수 있으며, 이들 중 어느 하나는 본 발명의 특허 청구범위에 포함된다. 본 발명의 약제 조성물은 강력한 항암 활성을 나타내며, 생체내 산화, 환원, 가수분해 및 접합과 같은 대사 결과로 항암 활성을 나타내는 전술한 유도체들 또한 포함된다. 또한 본 발명은 생체내 산화, 환원, 가수분해 및 접합과 같은 대사 결과로서, 본 발명의 상기 조성물에 함유된 화합물을 생성하는 화합물들을 포함한다.
본 발명에서, N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드 및 E7070은 아래 식으로 표시되는 화합물이다:
Figure 112005048434484-PCT00002
본 발명에서, 5-플루오로우라실(5-FU(5-fluoro-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온))은 아래 식으로 표시되는 화합물이다:
Figure 112005048434484-PCT00003
본 발명에서, 카르보플라틴(cis-디아민(1,1-사이클로부탄디카르복시레이토)플라티넘)은 아래 식으로 표시되는 화합물이다:
Figure 112005048434484-PCT00004
본 발명에서, 옥살리플라틴(옥살레이토(1R,2R-사이클로헥산디아민)플라티넘)은 아래 식으로 표시되는 화합물이다:
Figure 112005048434484-PCT00005
본 발명에서, 카펙시타빈(N-4-펜틸옥시카르보닐-5'-데옥시-5-플루오로시티딘)은 아래 식으로 표시되는 화합물이다:
Figure 112005048434484-PCT00006
본 발명에서, "염" 종류는 특별히 한정되는 것이 아니며, 예컨대 염산, 황산, 탄산, 바이카보네이트, 하이드로브롬산, 하이드로요오드산 등과 같은 무기 산의 부가 염; 아세테이트, 말레이트, 락테이트, 타르타르산, 트리플루오로아세테이트 등과 같은 유기 카르복시 산의 부가 염; 메탄설포네이트, 하이드록시메탄설포네이트, 하이드록시에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 타우린 염 등과 같은 유기 설폰산의 부가 염; 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 프로카인 염, 피콜 염, 디사이클로헥실 아민 염, N,N'-디벤질에틸렌 디아민 염, N-메틸글루카민 염, 디에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 트리스(하이드로메틸아미노)메탄 염, 펜틸벤질아민 염 등과 같은 아민의 부가 염; 및 아르기닌 염, 라이신 염, 세린 염, 글리신 염, 아스파르테이트, 글루타메이트 등과 같은 아미노산의 부가 염이 포함된다.
N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드(E7070)는 공지의 방법(W095/07276 또는 JP-A 7-165708의 실시예 19) 또는 그와 유사한 방법으로 합성할 수 있다.
5-플루오로우라실, 카르보플라틴, 옥살리플라틴 및 카펙시타빈은 공지의 화합물이며, 공지의 방법 또는 그와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
제조 공정에서 출발물질과 다양한 반응시약들은 출발물질, 사용되는 용매 등에 따라 다양한 염 형태 또는 수화물 형태를 가질 수 있으며, 특히 상기 반응이 저해되지 않는 한 한정되지 않는다. 또한 사용되는 용매는 출발물질 및 반응시약 등에 따라 변경되며, 반응이 불활성화되고 출발물질이 특정 수준으로 용해되지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 목적한 화합물을 유리(free) 형태로 수득하는 경우, 통상적인 수단으로 약제학적으로 허용가능한 염으로 변환할 수 있다. 또한 얻어지는 다양한 이성질체들(예, 기하 이성질체, 비대칭성 탄소를 토대로한 광학 이성질체, 회전 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 등)은, 일반적인 분리 수단, 예컨대 재결정화, 부분입체이성질체 염 방법, 효소 분리법(enzyme resolution method), 및 다양한 크로마토그래피(예, 박막 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피 등)에 의해 정제 및 분리될 수 있다.
본 발명에서, "항암제"는 종양, 특히 양성 종양에 사용되는 약물을 의미한다. 본 발명에 따른 상기 약제 조성물 및 항암제가 효과적인 암 질환에는, 예컨대 뇌암, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 간암, 췌장암, 폐암, 유방암, 피부암, 난소암, 전립선암, 직장암, 방광암, 림프종, 백혈병 등이 포함된다. 본 발명의 약제 조성물 또는 항암제는 포유류(예. 인간, 마우스, 랫, 기니피그, 토끼, 개, 말, 원숭이 등)의 암 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하며, 특히 인간의 암 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명에서, "조합 형태의 약제 조성물...," 및 "포함하는 약제 조성물"은 각각 2종 이상의 활성성분 또는 항암제가 조합 형태로 포함된 "약제 조성물"을 의미하며, "약제 조성물"은 2종 이상의 활성성분을 포함하는 단회 조제물로 제조 및 투여될 수 있으며, 또는 2종 이상의 약제 조성물이 각각 제조되어 동시에 투여되거나, 또는 2종 이상의 약제 조성물이 각각 제조되어 하나의 조성물이 투여된 후 일정 시간 후 나머지 조성물이 투여될 수 있다. 본 발명의 "약제 조성물"은 투여되는 형태의 모든 약제 조성물을 포함한다. 또한 2종 이상의 약제 조성물에서 바람직한 성분 비율은, 특별히 한정되지 않으며, 적절하게 선택될 수 있다.
전술한 성분은 본 발명의 약제 조성물을 구성하는데 사용될 수 있으며, 약제 조성물 또는 항암제 투여시, 동시 투여로 한정되지 않으며, 각 성분은 일정 간격으로 개별적으로 투여되어 이들의 상승 작용을 증가시킬 수 있다.
특히, 상승 작용은 (A) 환자에게 E7070 또는 그의 염을 투여하고 일정 시간 후 (1) 카르보플라틴; (2) 옥살리플라틴; (3) 카펙시타빈 및 (4) (1) 내지 (3)의 화합물의 염으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 환자에 투여함에 의한, 암 예방 또는 치료방법에 의해,
(B) 환자에게 E7070 또는 그의 염을 투여하고 일정 시간 후 5-플루오로우라실 또는 그것의 염, 및 옥살리플라틴 또는 그것의 염을 환자에 투여함에 의한, 암 예방 또는 치료방법에 의해,
(C) 환자에게 (1) 카르보플라틴; (2) 옥살리플라틴; (3) 카펙시타빈 및 (4) (1) 내지 (3)의 화합물의 염으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 투여하고, 일정 시간 후 E7070 또는 그의 염을 환자에게 투여함에 의한, 암 예방 또는 치료방법에 의해, 또는
(D) 환자에게 5-플루오로우라실 또는 그것의 염, 및 옥살리플라틴 또는 그것의 염을 환자에 투여하고 일정 시간 후 E7070 또는 그의 염을 환자에게 투여함에 의한, 암 예방 또는 치료방법에 의해 증가될 수 있으며, 본 발명은 이러한 예방 및 치료 방법을 포함한다.
상기 상승적인 항암 작용은 또한,
(A) E7070 또는 그의 염, 및 (1) 카르보플라틴; (2) 옥살리플라틴; (3) 카펙시타빈; 및 (4) (1) 내지 (3)의 염의 유효량을, 전술한 예방 또는 치료 방법으로서 동시에 또는 일정 간격으로 각 성분을 개별적으로 투여하기 위한 약제학적 키트; 및
(B) E7070 또는 그의 염, 5-플루오로우라실 또는 그 염, 및 옥살리플라틴 또는 그 염의 유효량을, 전술한 예방 또는 치료 방법으로서 동시에 또는 일정 간격으로 각 성분을 개별적으로 투여하기 위한 약제학적 키트를 이용함으로써 이룰 수 있다. 본 발명은 상기한 약제학적 키트를 포함한다. 예컨대 성분이 각각 작은 용기로 포장된 약제학적 키트는, 하나의 박스에 포장된 형태로 제공된다.
본 발명의 약제 조성물이 약제학적 조제물로서 사용되는 경우, 투여 형태는 특별히 제한적이지 않으며, 경구로 또는 비경구로 투여된다. 이는 포유류(예. 인간, 마우스, 랫, 기니피그, 토끼, 개, 말, 원숭이 등), 특히 인간의 치료 및 예방에 유용하다. 투여 용량은 증상의 심각성, 환자의 나이, 성별, 체중 및 화학적 민감성, 투여 형태, 투여 횟수, 투여 간격, 약제 조제물의 특성, 처방, 타입, 및 활성성분의 타입에 의존적으로 달라지지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 예컨대, E7070 또는 그의 염은 남성의 경우 일반적으로 약 5 내지 6000 mg 함량, 바람직하기로는 50 내지 4000 mg 함량, 더 바람직하기로는 100 내지 3000 mg 함량의 매일 1회분 또는 여러 회분으로 제공된다. 그외 성분들의 1일 투여량은 일반적으로 다음과 같으며: 5-플루오로우라실 5 내지 20 mg/kg; 카르보플라틴 300 내지 400 mg/m2; 옥살리플라틴 85 내지 130 mg/m2; 및 카펙시타빈 1900 내지 2500 mg/m2, 이는 단일 약물로 투여되는 경우의 표준 투여량이다. 본 발명에서, 투여량은 성분의 구성에 따라 적절하게 달라질 수 있다. 예컨대, 성인에 대한, 각 성분의 1일 투여량은 1 내지 6000 mg 바람직하기로는 약 10 내지 1000 mg, 더 바람직하기로는 20 내지 300 mg의 범위로 일반적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은, 활성성분을 이용하여 특히 기존의 방법에 의해 알려진 약제학적으로 허용가능한 담체와 이들을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 바람직한 조제물 형태로는, 주사제, 정제, 분말제, 미립제, 과립제, 코팅된 정제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 습포제 및 로션제가 포함된다. 이러한 약제 조제물을 제조하기 위해, 일반적으로 사용되는 필러(filler), 바인더(binder), 윤활제, 착색제, 향미료, 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수 촉진제 및 계면활성제가 사용될 수 있다. 일반적으로 약제 조제물에 출발물질로 사용되는 성분은, 일반적인 제조 수단으로 혼합될 수 있다.
전술한 조제물 구성성분들로서, 예컨대 대두유, 우지 또는 합성 글리세라이드와 같은 동물유 또는 식물유; 액상 파라핀, 스쿠알렌 또는 고형 파라핀과 같은 탄화수소; 옥실도데실 미리스테이트 또는 이소프로필 미리스테이트와 같은 에스테르 오일; 세토스테아릴 알콜 또는 베헤닐 알콜과 같은 고급 알콜; 실리콘 수지; 실리콘 오일; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 수소화된 캐스토르 오일(polyoxyethylene hydrogenated castor oil) 또는 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체와 같은 계면 활성제; 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 메틸 셀룰로스와 같은 수용성 폴리머; 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜; 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 또는 소르비톨과 같은 폴리하이드릭 알콜; 포도당, 자당과 같은 당; 실릭식 무수화물, 알루미늄 마그네슘 실리케이트 또는 알루미늄 실리케이트와 같은 무기 분말; 및 정제수가 포함된다. pH 조절을 위해, 염산 또는 인산과 같은 무기산, 소듐 포스페이트와 같은 무기 산의 알칼리 금속염, 소듐 하이드록사이드와 같은 무기 염기, 저급 지방산, 시트릭산 또는 락틱산과 같은 유기산, 소듐 사이트레이트 또는 소듐 락테이트와 같은 유기 산의 알칼리 금속염, 아르기닌 또는 에탄올아민 등과 같은 유기 염기가 사용될 수 있다. 필요에 따라, 보존제, 항산화제 등이 첨가될 수 있다.
예컨대, 경구 투여용 고체 조제물을 제조하는 경우, 필러 및 필요에 따라 바인더, 식별제, 윤활제, 착색제, 향미료 등이 주 성분에 첨가되고, 일반적인 방법으로 행하여 정제, 코팅된 정제, 과립제, 미립제, 분말제, 캡슐제 등으로 제조된다.
필러의 예로는, 유당, 옥수수 전분, 자당, 포도당, 소르비톨, 결정질의 셀룰로스 및 실리콘 다이옥사이드가 있으며; 바인더의 예로는 폴리비닐 알콜, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 검 아라빅(gum arabic), 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스가 있으며; 윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 실리카가 있으며; 착색제로는 약제에 첨가 허용된 것들이 있으며, 향미료의 예로는 카카오 분말, 멘톨, 방향제, 페퍼민트 오일, 보르네올 및 시나몬 분말이 있다. 정제 및 과립제는 당 코팅, 젤라틴 코팅 또는 필요에 따라 그외의 것으로 적절하게 코팅될 수 있음은 자명한 것이다.
주사제 제조시, pH 조정제, 완충제, 현탁제, 용해제, 안정화제, 등장화제(isotonizing agent), 보존제 등이 필요에 따라 주성분에 첨가되고, 이후 일반적인 방법에 의해 정맥내, 피하내 또는 근육내 투여를 위한 주사제로 제조된다. 동시에, 필요에 따라 일반적인 방법으로 동결-건조 제조물로 제조될 수도 있다.
현탁제의 예로는, 메틸 셀룰로스, 폴리소르베이트80, 하이드록시에틸 셀룰로스, 검 아라빅, 트라가칸트 분말(tragacanth powder), 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트가 있다.
용해제의 예로는, 폴리옥시에틸렌 수소화된 카스토르 오일, 폴리소르베이트80, 니코틴아미드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 마크로골(macrogol) 및 카스토르 오일 지방산 에틸 에스테르가 있다.
안정화제의 예로는, 소듐 설피트 및 소듐 메타설피트가 있다. 보존제의 예로는 메틸 파라-하이드록시벤조에이트, 에틸 파라-하이드록시벤조에이트, 소르비산, 페놀, 크레졸 및 클로로크레졸이 있다.
본 발명은, 기존 항암제가 충분한 효과를 보이지 않는 암에 대해서도 항암 활성을 나타내는 새로운 조합형의 약제 조성물을 제공할 수 있다. 본 발명에 따른 약제 조성물은 뇌암, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 간암, 췌장암, 폐암, 유방암, 피부암, 난소암, 전립선암, 직장암, 방광암, 림프종, 백혈병 등의 치료에 유용하다. 각 성분이 심각한 부작용을 초래하는 각 단일 성분의 다량 투여에 비해, 본 발명의 조성물에서 조합된 활성 성분의 소량 투여는, 비교적 강력한 효과를 가지는 값싼 약물을 병용함으로써 전체 성분의 부작용을 감소시킬 수 있으며, 값비싼 약물의 장기간 사용시 다량 사용에 의한 경제적 부담을 경감시킬 수 있다.
도 1은 E7070 및 카펙시타빈 조합의 효과를 나타낸 그래프이다. 상대적인 종양 무게(상위)와 상대적인 체중(하위)을 세로좌표에 나타내었고, 투여 개시 후 날짜는 가로축에 나타내었다.
도 2는 이소볼로그램(isobologram) 특징을 나타낸 그래프이다. B의 투여량 은 세포좌표에 나타내었고, A의 투여량은 가로축에 나타내었다.
도 3은 HCT15 세포에서의 E7070와 시스플라틴의 조합 효과를 분석한 이소볼로그램 특징을 보이는 그래프이다. 시스플라틴의 투여량은 세로좌표에 나타내었고, E7070의 투여량은 가로축에 나타내었다.
도 4는 HCT15 세포에서의 E7070와 카르보플라틴의 조합 효과를 분석한 이소볼로그램 특징을 보이는 그래프이다. 카르보플라틴의 투여량은 세로좌표에 나타내었고, E7070의 투여량은 가로축에 나타내었다.
도 5는 HCT15 세포에서의 E7070와 옥살리플라틴의 조합 효과를 분석한 이소볼로그램 특징을 보이는 그래프이다. 옥살리플라틴의 투여량은 세로좌표에 나타내었고, E7070의 투여량은 가로축에 나타내었다.
이하, 본 발명의 조성물의 이로운 효과를 확인하기 위한 실시예들 및 테스트 실시예들을 개시하지만, 이들은 예시적인 것이며 본 발명의 모든 경우가 하기 특정 실시예로 한정되는 것은 아니다.
하기에서, E7070 또는 그의 염, 및 (1) 카르보플라틴; (2) 옥살리플라틴; (3) 카펙시타빈; 및 (4) (1) 내지 (3)의 염으로부터 선택되는 1종 이상의 물질을 포함하는 약제 조성물과, E7070 또는 그의 염, 5-플루오로우라실 또는 그의 염 및 옥살리플라틴 또는 그의 염을 포함하는 약제 조성물은, 각 단일 약물의 상승적인 항암 작용으로 인해 우수한 항암 활성을 나타내며, 이러한 상승 작용의 발생 여부는 이원 분산분석법(two-way ANOVA)으로 조사하였다(하기 (i) 내지 (iii)의 문헌 참조: (i) 5-fluorouracil, leucovorin, and glucarate in rat colon-tumor explants. Cancer Chemother Pharmacol. 1992; 30(1):25-30; (ii) Enhancement of vincristine cytotoxicity in drug-resistant cells by simultaneous treatment with onconase, an antitumo rribonuclease. J Natl Cancer Inst. 1996 Jun 5; 88(11):747-53; (iii) Effects of growth hormone and testosterone on cortical bone formation and bone density in aged orchiectomized rats. Bone. 1999 May; 24(5): 491-7).
실시예 1. 인간의 유방암 HBC4 이종이식 모델에서의 E7070 및 카펙시타빈의 조합 사용
인간 유방암 HBC4(Cancer Chemotherapy Center, Japan Foundation for Cancer Research (Tokyo,Japan)에서 구입)는 (10% FBS를 함유하는) RPMI1640에서 5% CO2 가스 배양기내에서 80% 컨플루언스에 도달할때까지 배양하였고, 세포는 트립신-EDTA 로 수거한 후 한크스 평균화 용액(Hanks balanced solution)으로 현탁하여 5 x 107 cells/ml의 현탁액으로 준비하였다. 세포 현탁액 0.1 ml을 각 누드 마우스의 피하에 이식하였다. 이식 후, 평균 종양 부피가 114 mm3에 도달하면, 투여량 30.625 mg/kg/day의 E7070 및/또는 1.3125 mmol/kg/day의 카펙시타빈을 단독으로 또는 조합하여 투여하였다. E7070 단독 투여는 5일간(첫째날부터 다섯번째날까지) 매일 1회 정맥내 투여로 실시하였고, 카펙시타빈 단독 투여는 14일간(첫째날부터 열네번째날까지) 매일 1회 정맥 투여하였다. E7070을 먼저 투여하였다(첫째날에서 5일째 되는 날동안 E7070; 6일째부터 19일째까지 카펙시타빈). 투여 개시후, 종양의 최장 직경과 최단 직경을 디지탈 캘리퍼스(Mitsutoyo)로 주당 2회 빈도로 측정하였고, 하기 식에 따라 종양 부피를 계산하였다.
종양 부피 = 종양의 최장 직경(mm) x 종양의 최단 직경(mm)2/2
항암 효과를 결정하기 위한 기준은 하기 2개이다:
Tx4 : 초기 종양 크기에 4배가 되는 시기(일)
최소 상대 종양 부피(mRTV) : 상대적인 종양 부피의 최소치(RTV*)
* : 치료 개시 첫 치료/종양 부피 이후 n 경과일의 종양 부피
조합 약물로 처리된 그룹은 단일 약물로 처리된 그룹에 비하여 보다 월등한 항암 효과를 나타내고, 동시에 통계적으로 유의한 상호작용을 이원 분산분석법으로 확인하였을때, 항암효과가 상승적인 것으로 확인되었다. 결과는 표 1과 도 1에 나타내었다.
표 1 및 도 1의 결과에서와 같이, E7070과 카펙시타빈의 조합 사용으로 각각의 효과가 부가적으로 증가되었으며, 이는 E7070과 카펙시타빈의 조합이 탁월한 항암제로 제공됨을 의미한다.
실시예 2. 인간 결장 암 HCT15 세포에 대한 E7070, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴 조합형의 생체외 효과 검정
신속하게 배양한 인간의 결장암 세포주 HCT15 세포(ATCC로부터 구입)를 수거 하고, 갯수를 측정하여 96-웰 마이클로플레이트에 적절한 농도(1.250 세포/웰)로 접종하였다. 다음날(0일), 약물을 DMSO(E7070), 염수(시스플라티 및 카르보플라틴) 또는 5% 포도당 용액(옥살리플라틴)에 용해하고, 배양 배지를 사용하여 다양한 농도로 희석한 다음 3배수 실험의 웰에 적용하였다.
동시 처리시, E7070과, 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴을 한꺼번에 첨가하였다. 37 ℃, 5% CO2에서 72시간 배양한 후, 생존 세포 수를 MTT 분석으로 결정하였다(3일).
연속 처리시(E7070 전처리), E7070은 0일날 첨가하였다. 24시간 배양 후, E7070은 신선한 배지로 세척하여 버리고, 이후 백금을 첨가하였다(1일). 37 ℃, 5% CO2에서 48시간을 더 배양한 후, 생존 세포 수를 MTT 분석으로 결정하였다(3일).
연속 처리시(백금 전처리), 백금, 즉 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴을 0일에 첨가하였다. 24시간 배양 후, 백금은 신선한 배지로 세척하여 버리고, 이후 E7070을 첨가하였다(1일). 37 ℃, 5% CO2에서 48시간을 더 배양한 후, 생존 세포 수를 MTT 분석으로 결정하였다(3일).
시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴과 조합한 E7070의 작용은, 스틸 및 펙캄(Steel GG and Peckham MJ: Exploitable mechanisms in combined radiotherapy-chemotherapy: the concept of additivity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 5: 85-91, 1979)의 이소볼로그램법과 카노 등(Kano Y, Suzuki K, Akutsu M, et al: Effects of CPT-11 in combination with other anti-cancer agents in culture. Int J Cancer 50: 604-610, 1992)에 의한 수정된 이소볼로그램법으로 분석하였다. 이소볼로그램의 특징은 도 2에 도시하였다. 3개의 선(모드 I, 모드 IIA 및 모드 IIb)은 약물 A 단독 및 약물 B 단독시의 성장 억제 곡선으로부터 추정한 IC50 값이다. 조합시 실제 IC50 수치가 상기한 선에 의해 둘러싸인 부위내인 경우(부가 포락선(envelope of additivity)), 상기 조합은 부가적인 것으로 평가된다(지점 Pb). 실험치 지점이 좌측 부위내(지점 Pa), 포락선의 우측(지점 Pc) 부위내 및 사각형 바깥 부위인 경우, 두가지 약물간의 상호작용은 상승적, 길항적 및 방어적인 것으로 각각 간주된다. E7070과 백금의 경과는 도 3, 4 및 5에 나타낸다.
도 3, 4 및 5에서와 같이, E7070과 시스플라틴을 조합 사용하는 경우 E7070을 전처리하였을때만 상승 작용이 나타났으며, 그외 처리 방법에서는 상승 작용이 나타나지 않았다. 반면에, E7070과, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴과의 조합은 동시 투여시 상승 작용을 나타내었다. 또한 E7070과 옥살리플라틴의 조합 사용시 각각의 작용이 옥살리플라틴 전처리 실험에서 상승적으로 증가되었다. 이러한 실험결과는, 1) E7070과 백금의 조합은 항암 효과를 상승적으로 강화시킨다는 점에서 유용한 처방법이며, 2) E7070과 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴의 조합으로 인한 항암 효과 강화는, 시스플라틴과의 조합에 의한 효과에 비해 치료 계획에 따라 탄력적(flexibility)일 수 있음을 나타낸다. 즉, E7070과 카르보플라틴의 조합형태로 두 가지 약물의 동시 투여 및 E7070 전처리가 허용될 수 있다. E7070과 옥살리플라틴은 동시에 또는 둘중 하나가 일정 시간 후에 투여될 수 있으며, E7070과 옥 살리플라틴은 어느것이 먼저 투여되었던지 간에 상승 작용을 나타낸다.
전술한 실험적 실시예들로부터 입증된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 우수한 항암 활성을 나타내며, 항암제로서 유용하다. 암 종류에 따라, 각 성분이 효과적인 암이 제시될 수 있으며, 조성물의 구성에 따라 달라지며 본 발명의 추가적인 상승 작용은 단일 약물에 비해 보다 높으므로, 암 종류는 특별히 제한적이지 않다.
표 1
HBC4 이종이식 모델에서 E7070 및 카펙시타빈의 단독 또는 조합 약물의 항암 효과
치료 항암 효과
E7070 (mg/kg/일) 카펙시타빈 (mmol/kg/일) Tx4 T-C 이원분산 (일) (일) 분석법 mRTV 이원 분산 PR CR 분석법
대조군 - - 22.0±3.8 - - - - 0/5 0/5
E7070 단독 30.625 (87.5%MTD) - 50.0±8.1 28.0 - 0.24±0.07 - 6/6 0/6
카펙시타빈 단독 - 1.3125 (87.5%MTD) 29.0±2.5 7.0 - - - 0/6 0/6
E7070+ 카펙시타빈 30.625 1.3125 51.2±16.4 29.2 P=0.492 0.18±0.07 P=0.009 6/6 1/6
m(최소)RTV: RTV = 치료 개시일의 첫번째 치료/종양 부피후 n일의 종양 부피. "-"는 종양 축소가 없음을 의미한다.
m(최소)RBW: RBW = 치료 개시일의 첫번째 치료/체중 후 n일의 체중
부분 반응(PR): 종양이 축소된 경우(50% 보다 높은 종양 축소)
완전 반응(CR): 종양이 소실된 마우스
RBW < 0.80: 20% 보다 높게 체중이 감소된 경우(극심한 독성)

Claims (11)

  1. N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드 또는 그의 염을, (1) 카르보플라틴(carboplatin); (2) 옥살리플라틴(oxaliplatin); (3) 카펙시타빈(capecitabine) 및 (4) (1) 내지 (3)의 염으로 부터 선택되는 하나 이상의 물질(IV)과 조합형태로 포함하는 약제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 항암제인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드 또는 그의 염과, 카르보플라틴 또는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  4. 제 2항에 있어서, N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드 또는 그의 염과, 옥살리플라틴 또는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  5. 제 2항에 있어서, N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드 또는 그의 염과, 카펙시타빈 또는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  6. N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드 또는 그의 염;
    5-플루오로우라실 또는 그의 염; 및
    옥살리플라틴 또는 그의 염
    을 포함하는 약제 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 항암제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드 또는 그의 염, 및 (1) 카르보플라틴; (2) 옥살리플라틴; (3) 카펙시타빈 및 (4) (1) 내지 (3)의 염으로 부터 선택되는 하나 이상의 물질의, 암을 예방 또는 치료하기 위한 약제를 생산하기 위한 용도.
  9. N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드 또는 그의 염, 5-플루오로우라실 또는 그의 염, 및 옥살리플라틴 또는 그의 염의, 암을 예방 또는 치료하기 위한 약제를 생산하기 위한 용도.
  10. N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드 또는 그의 염, 및 (1) 카르보플라틴; (2) 옥살리플라틴; (3) 카펙시타빈 및 (4) (1) 내지 (3)의 염으로 부터 선택되는 1종 이상의 물질의 유효량을 동시에 또는 개별적으로 환자에게 투여 하기 위한 키트.
  11. N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드 또는 그의 염, 5-플루오로우라실 또는 그의 염, 및 옥살리플라틴 또는 그의 염의 유효량을 동시에 또는 개별적으로 환자에게 투여하기 위한 키트.
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