PL199576B1 - Zastosowanie jednego lub więcej N-podstawionych indolo-3-glioksylamidów lub ich fizjologicznie tolerowanych soli addycyjnych do wytwarzania leku do leczenia farmaceutycznie opornych nowotworów - Google Patents
Zastosowanie jednego lub więcej N-podstawionych indolo-3-glioksylamidów lub ich fizjologicznie tolerowanych soli addycyjnych do wytwarzania leku do leczenia farmaceutycznie opornych nowotworówInfo
- Publication number
- PL199576B1 PL199576B1 PL364811A PL36481100A PL199576B1 PL 199576 B1 PL199576 B1 PL 199576B1 PL 364811 A PL364811 A PL 364811A PL 36481100 A PL36481100 A PL 36481100A PL 199576 B1 PL199576 B1 PL 199576B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- glyoxylamide
- use according
- pyridin
- glyoxylamides
- Prior art date
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims description 20
- -1 N-substituted indol-3- glyoxylamides Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- SOLIIYNRSAWTSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]indol-3-yl]-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)NC=2C=CN=CC=2)=C1 SOLIIYNRSAWTSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 15
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 14
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 12
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 11
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 11
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- PXZNKAFWRZAUAS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]indol-3-yl]-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)NC=2C=CN=CC=2)=C1 PXZNKAFWRZAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 7
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 claims description 6
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- HTNUCKDQVIZWMJ-UHFFFAOYSA-N 7(alpha)-Hydroxy-1,3-dioxo-friedelan Natural products C1CC(=O)C(C)(C)C2C31CC13CCC3(C)C(C(CCC(=C)C(C)C(O)=O)C)CCC3(C)C1CC2 HTNUCKDQVIZWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTNUCKDQVIZWMJ-AMIGDOOGSA-N C[C@H](CCC(=C)[C@@H](C)C(O)=O)[C@H]1CC[C@@]2(C)[C@@H]3CC[C@@H]4[C@]5(C[C@@]35CC[C@]12C)CCC(=O)C4(C)C Chemical compound C[C@H](CCC(=C)[C@@H](C)C(O)=O)[C@H]1CC[C@@]2(C)[C@@H]3CC[C@@H]4[C@]5(C[C@@]35CC[C@]12C)CCC(=O)C4(C)C HTNUCKDQVIZWMJ-AMIGDOOGSA-N 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N glyoxamide Chemical compound NC(=O)C=O AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 abstract description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 abstract 1
- 208000011645 metastatic carcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 9
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 7
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 7
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 6
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 2
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxoacetamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)C(=O)N)=CNC2=C1 AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTYDTBHSPIJPEG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5,5-diphenylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LTYDTBHSPIJPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 102100035593 POU domain, class 2, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710084414 POU domain, class 2, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004694 pigment cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Zastosowanie jednego lub wi ecej N-podsta- wionych indolo-3-glioksylamidów o wzorze ogól- nym I lub ich fizjologicznie tolerowanych soli ad- dycyjnych do wytwarzania leku do leczenia far- maceutycznie opornych nowotworów. PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy dalszego rozwinięcia indolo-3-glioksaloamidów według niemieckiego patentu DE 19814838.
W związku z chemioterapią, w przypadku guza najwię ksze problemy wynikają z jednej strony z wystę powania opornoś ci farmaceutycznej, a z drugiej strony z powa ż nych skutków ubocznych wywoływanych przez te środki.
Ponadto wiadomo, że wiele pierwotnych nowotworów, po osiągnięciu pewnej wielkości, wykazuje przedwczesną skłonność do tworzenia przerzutów poprzez prąd krwi i drogi limfatyczne. Ciągły proces nacieczenia nowotworu i powstawanie przerzutów jest najczęstszą przyczyną śmierci chorych na raka.
Istnieje wiele punktów wyjściowych wyjaśnienia tego rozprzestrzeniania się, między innymi nasilona angiogeneza, zwiększony rozpad macierzy pozakomórkowej, migracja komórek nowotworowych i modulacja zlepności komórek. Czynniki te mogą również działać w połączeniu, z tym że do tej pory zostały one tylko częściowo wyjaśnione.
Przerzutom nowotworów towarzyszą zazwyczaj słabe prognozy w leczeniu nowotworów. Warunkiem wstępnym zajścia przerzutu jest oderwanie się komórek od pierwotnego nowotworu, migracja komórek do naczyń krwionośnych, inwazja do naczyń krwionośnych i inwazja komórek z naczyń krwionośnych do innych tkanek.
Hamujące działanie pewnych środków przeciwnowotworowych, takich jak tamoksyfen na migrację i inwazję komórek rakowych jest znane [J Clin Endocrinol Metab 1995 styczeń; 80(1):308-13].
Doniesiono o hamowaniu inwazji komórek nowotworowych przez werapamil [Pigment Cell Res 1991 grudzień; 4(5-6):225-33.]
Doniesiono o wpływie melantoniny na inwazyjne i przerzutowe właściwości komórek ludzkiego raka sutka MCF-7 [Cancer res 1998 październik 1; 58 (19):4383-90].
W publikowanym zgłoszeniu PCT nr WO 96/23506 wykazano obejś cie opornoś ci farmaceutycznej pewnymi lekami przeciwrakowymi w wyniku amplifikacji genu wielolekowej oporności (genu MDR) wywoływanej przez takie środki przeciwnowotworowe. Ponadto leki przeciwnowotworowe, takie jak winkrystyna i taksol wykazują niemało znaczącą neurotoksyczność, co nie jest korzystne w chemioterapii.
Celem wynalazku jest rozszerzenie zastosowania N-podstawionych indolo-3-glioksaloamidów i wzbogacenia w ten sposób dostę pnego bogactwa ś rodków farmaceutycznych. Powinny w zwią zku z tym otworzyć się moż liwości stosowania w mniejszej dawce, dł u ż ej trwają cego i lepiej tolerowanego leczenia w przypadku klasy substancji o działaniu przeciwnowotworowym opisanych w niemieckim opisie patentowym DE 19814838. W szczególności można by w ten sposób wyeliminować wady związane z rozwojem oporności, znaną w przypadku wielu środków przeciwnowotworowych.
Ponadto można by przeciwdziałać rozwojowi i rozprzestrzenianiu się nowotworu w wyniku przerzutów.
Z uwagi na to, ż e zgodnie z najnowszą wiedzą , angiogeneza jest bez wą tpienia również odpowiedzialna za wzrost nowotworu i postęp przerzutów, właściwość hamowania angiogenezy stanowi kolejną zaletę potencjału farmaceutycznego, np. w leczeniu raka.
Wzmocnienie działania osiągane przy zastosowaniu N-podstawionych indolo-3-glioksaloamidów, powinno uczynić zastosowanie farmaceutyczne w leczeniu raka bardziej skutecznym. Ponadto, powinna zaistnieć możliwość skrócenia czasu leczenia i rozszerzenia go na przypadki oporne na leczenie. Należy również oczekiwać dalszego ograniczenia nawrotów i przerzutów lub zapobiegania im, a tym samym dodatkowego wydłużenia czasu życia pacjentów. Celem jest opracowanie leków, które mogą zakłócać procesy przerzutowe.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że N-podstawione indolo-3-glioksaloamidy, opisane w niemieckim opisie patentowym DE 19814838, o podanym poniżej wzorze ogólnym 1, które są przydatne w leczeniu guzów, wykazują również korzystne właściwości w leczeniu nowotworów takiego typu, że może nastąpić poszerzenie ich stosowania.
Wynalazek dotyczy zastosowania jednego lub więcej N-podstawionych indolo-3-glioksylamidów o wzorze ogólnym 1 lub ich fizjologicznie tolerowanych soli addycyjnych do wytwarzania leku do leczenia farmaceutycznie opornych nowotworów
PL 199 576 B1
w którym R, R1, R2, R3, R4 i Z mają nastę pują ce znaczenie: R = atom wodór
R1 oznacza strukturę pirydyny o wzorze 2
przy czym struktura pirydyny jest wariantowo podłączona na pozycji 2, 3 i 4 pierścienia, oraz może być podstawiona podstawnikami R5 lub R6 lub obydwoma R5 lub R6; grupy R5 lub R6 mogą być takie same lub różne i mogą być niezależnie wybrane spośród (C1-C6)-alkilu, (C3-C7)-cykloalkilu, (C1-C6)-alkoksylu, grupy nitrowej, grupy aminowej, hydroksylu, atomu chlorowca, trifluorometylu, grupy etoksykarbonyloaminowej i grupy karboksyalkiloksylowej, w której grupa alkilowa może zawierać 1-4 atomy C
R2 oznacza (C1-C6)-alkil, przy czym grupa alkilowa jest podstawiona fenylem, który z kolei może być podstawiony jednym lub większą ilością podstawników wybranych spośród atomu chlorowca, (C1-C6)-alkilu, (C3-C7)-cykloalkilu, grupy karboksylowej, grupy karboksylowej zestryfikowanej C1-C6-alkanolami, grupami trifluorometylowymi, grupami hydroksylowymi, grupami metoksylowymi, grupami etoksylowymi lub grupami benzyloksylowymi;
R3 i R4 mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, (C1-C6)-alkilu, (C3-C7)-cykloalkilu, (C1-C6)-alkanoilu, (C1-C6)-alkoksylu, atomu chlorowca i benzyloksylu, grupy nitrowej, grupy aminowej, (C1-C4)-mono- lub dialkilo-podstawionej grupy aminowej, oraz grupy (C1-C6)-alkoksykarbonyloaminowej lub (C1-C6)-alkoksykarbonyloamino-(C1-C6)-alkilu; a
Z oznacza O.
Korzystnie R1 stanowi 4-pirydyl, R2 stanowi benzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 4-bromobenzyl oraz R3 i R4 są atomami wodoru.
Korzystnie jeden lub więcej N-podstawionych indolo-3-glioksylamidów o wzorze ogólnym 1 jest wybranych spośród
D 24241 N-(pirydyn-4-ylo)-[1-(4-fluorobenzylo)indol-3-ilo]glioksylamidu
D 24843 N-(pirydyn-4-ylo)-(1-benzyloindol-3-ilo)glioksylamidu
D 24851 N-(pirydyn-4-ylo)-[1-(4-chlorobenzylo)indol-3-ilo]glioksylamidu
D-25505 N-(pirydyn-4-ylo)-[1-(4-fluorobenzylo)indol-3-ilo]glioksylamidu oraz ich fizjologicznie tolerowalnych soli addycyjnych.
Korzystnie kwasowa sól addycyjna jest solą kwasu mineralnego lub organicznego.
Korzystnie sól kwasu mineralnego jest wybrana spośród kwasu chlorowodorowego, siarkowego, fosforowego a sól kwasu organicznego jest wybrana spośród kwasu octowego, mlekowego, malonowego, maleinowego, fumarowego, glukonowego, glukuronowego, cytrynowego, ambonowego, metanosulfonowego, trifluorooctowego, bursztynowego, 2-hydroksyetanosulfonowego.
Korzystnie farmaceutycznie oporny nowotwór jest oporny farmaceutycznie przynajmniej w stosunku do leku antynowotworowego wybranego spoś ród taksolu, doksorubicyny, winkrystyny i epotilonu B.
Korzystnie jeden lub więcej N-podstawionych indolo-3-glioksylamidów jest używanych oddzielnie lub w połączeniu z jednym lub większą ilością znanych czynników antynowotworowych lub jako
PL 199 576 B1 terapia zastępcza do leczenia nowotworów opornych farmaceutycznie w stosunku do jednego lub większej ilości czynników antynowotworowych.
Korzystnie czynnik antynowotworowy użyty w połączeniu z jednym lub większą ilością N-podstawionych indolo-3-glioksylamidów jest wybrany spośród taksolu, doksorubicyny, winkrystyny i epotilonu B.
Korzystnie czynnik antynowotworowy do użycia zastępczego dla jednego lub więcej N-podstawionych indolo-3-glioksylamidów jest wybrany spośród taksolu, doksorubicyny, winkrystyny i epotilonu B.
Korzystnie jeden lub więcej N-podstawionych indolo-3-glioksylamidów oraz jeden lub więcej czynników antynowotworowych jest łączony z farmaceutycznie użytecznym nośnikiem, zaróbką lub rozczynnikiem.
Korzystnie jeden lub więcej N-podstawionych indolo-3-glioksylamidów, jeden lub więcej czynników antynowotworowych oraz farmaceutycznie użyteczny nośnik, zaróbkę lub rozczynnik formuje się w tabletkę, powlekaną tabletkę, kapsułkę, roztwór do zaparzania, ampułkę, czopek, plaster, preparat proszkowy stosowany do inhalacji, zawiesinę, krem lub maść.
Korzystnie N-podstawiony indolo-3-glioksylamid jest wybrany spośród
D 24241 N-(pirydyn-4-ylo)-[1-(4-fluorobenzylo)indol-3-ilo]glioksylamidu
D 24843 N-(pirydyn-4-ylo)-(1-benzyloindol-3-ilo)glioksylamidu
D 24851 N-(pirydyn-4-ylo)-[1-(4-chlorobenzylo)indol-3-ilo]glioksylamidu
D-25505 N-(pirydyn-4-ylo)-[1-(4-fluorobenzylo)indol-3-ilo]glioksylamidu oraz ich fizjologicznie tolerowalnych soli addycyjnych.
Korzystnie N-podstawiony indolo-3-glioksylamid stanowi N-(pirydyn-4-ylo)-[(1-(4-chlorobenzyl)indol-3-ilo)glioksylamid lub jego fizjologicznie tolerowalną sól addycyjną.
Ustalone terapeutycznie cenne właściwości dotyczą w szczególności następujących zalet:
- nie wykryto rozwoju oporno ś ci
- wykryto parametry charakterystyczne dla hamowania tworzenia si ę przerzutów (migracji)
- stwierdzono występowanie parametrów potwierdzających hamowanie angiogenezy
- na różnych modelach nie stwierdzono neurotoksyczności N-podstawionych indolo-3-glioksaloamidów według zastrzeżenia 1, w przeciwieństwie do większości preparatów przeciwnowotworowych.
Brak rozwoju oporności potwierdzają następujące modele farmakologiczne i hodowle komórek:
1. Nie obserwuje się wpływu na działanie cytotoksyczne D-24851 na linię komórek białaczki MDR (o wielolekowej oporności) mysich L 1210/VCR in vivo i in vitro. Patrz fig. 1, 2 i 3.
D-24851 wykazuje niezmienione działanie cytotoksyczne w stosunku do podlinii mysich komórek białaczki L1210/VCR o wielolekowej oporności, w przeciwieństwie do taksolu, doksorubicyny, winkrystyny lub epotolonu B.
Procedura doświadczalna:
Linie komórek mysiej białaczki L 1210 przyzwyczajono do winkrystyny. Nie przyzwyczajone (L 1210) i przyzwyczajone (L 1210/VCR) komórki wystawiono na działanie środków cytostatycznych i określono wzrost komórek, który ustalono na podstawie aktywności metabolicznej (test XTT).
Krzywe łączące punkty odpowiadające danym XXT, wyznaczono z użyciem programu do regresji nieliniowej. Wyniki doświadczalne zostały potwierdzone w badaniach in vitro na ludzkiej opornej linii komórek LT12/MDR, patrz fig. 4.
2. Potwierdzenie braku tworzenia się przerzutów stanowi hamowanie migracji komórek MO4. Patrz fig. 5.
D-24 851 hamuje migrację komórek MO4 w sposób zależny od dawki. Na podstawie tego można wnioskować o przeciwinwazyjnym i przeciwprzerzutowym działaniu D-24851.
Zdolność komórek MO4 do migracji in vitro można mierzyć przez zaszczepienie komórek na środku płytki do hodowli komórek i określanie migracji jako promienia lub powierzchni obszaru zajętego przez komórki po różnej liczbie dni, w obecności i bez D-24851. Z fig. 4 wynika, że migracja komórek zmniejsza się przy wzroście stężenia D-24851.
W celu zbadania, czy D-24851 dział a również przeciwinwazyjnie, zbadano nacieczenie komórek włókniako-mięsaka MO4 w sercu kurczęcia. Można również stwierdzić, że przy stężeniu 260 i 1000 nM nacieczenie został o cał kowicie zahamowane, podczas gdy przy niż szych stężeniach inwazyjność komórek MO4 zwiększa się. Na podstawie tych ustaleń można stwierdzić, że D-24851 hamuje zarówno migrację, jak i nacieczenie komórek nowotworowych, a tym samym ma silne działanie przeciwprzerzutowe.
PL 199 576 B1
3. Z doświadczeń porównawczych związku stosowanego według wynalazku, D-24851 z winkrystyną i taksolem na szczurach, w których oceniano ataksję, trakcję i reakcję (patrz fig. 6), wynika, że związek ten nie wykazuje działania neurotoksycznego, w przeciwieństwie do taksolu i winkrystyny.
W porównaniu z taksolem i winkrystyną, D-24851 nie wywiera również niekorzystnego wpływu na prędkość przewodzenia nerwów, patrz fig. 7.
Potwierdza to, że D-24851, w wyniku braku neurotoksyczności, wywiera znacząco niższe działanie uboczne, niż inne środki chemioterapeutyczne.
4. Z dalszych badań, których wyniki przedstawiono na fig. 8 i 9, w sposób oczywisty wynika, że związek D-24851 wykazuje działanie inhibitora angiogenezy.
Z uwagi na fizjologiczny związek ze wzrostem nowotworu, inhibitory angiogenezy s ą równocześnie środkami, które hamują wzrost nowotworu, gdyż hamują tworzenie się nowych naczyń krwionośnych, które mogą zasilać nowotwór.
W przeciwangiogenicznym modelu na komórkach ś ródbł onka, D-24851 powoduje cał kowite zahamowanie tworzenia się naczyń krwionośnych, co nie jest związane z działaniem cytotoksycznym.
Na podstawie fig. 8 można stwierdzić, że 0,1 μmola/litr D 24851 prawie całkowicie niszczy istniejący kontakt między komórkami (patrz wybarwienie komórek żywych). Normalnie komórki utrzymują co najmniej częściowy kontakt. Migracja komórek ulega znaczącemu zmniejszeniu, a wiele komórek ulega zaokrągleniu.
Wybarwianie komórek martwych w monowarstwach przed wywołaniem angiogenezy nie wykazuje zmniejszonej śmiertelności komórek pod wpływem D-24851. Zwiększonej śmiertelności komórek nie wykrywa się również w ciągu pierwszych 22 godzin po wywołaniu angiogenezy, w porównaniu z próbką kontrolną.
(patrz wybarwianie komórek martwych na fig. 9, białe kropki)
Komórki pochodziły z ludzkiej żyły pępowinowej (o funkcji tętnicy). Do badań zastosowano je w trzecim i czwartym pasażu. Angiogenezę wywołano przez naturalny bodziec. Pierwotnym czynnikiem wywołującym migrację śródbłonka jest białko eksprymowane w zwiększonej ilości w tkance unaczyniającej. Substancje dodawano do ośrodka hodowli wkrótce przed wywołaniem angiogenezy.
Stężenie w odniesieniu do działania przeciwangiogenicznego D-24851 jest znacząco niższe niż stężenie odpowiadające działaniu cytotoksycznemu. W związku z tym można oddzielić od siebie dwa tryby działania (działanie cytotoksyczne i działanie przeciwangiogeniczne).
Bez zamiaru ograniczania wynalazku poniższym stwierdzeniem, można podać, że dopuszczalna dzienna dawka przy podawaniu doustnie może wynosić od około 20 do 500 mg.
W przypadku podawania dożylnie drogą iniekcji lub infuzji, podawać można ilość do 250 mg/dzień lub więcej, w zależności od wagi ciała pacjenta i indywidualnej tolerancji.
Oczekuje się, że dzięki nie wywoływaniu oporności i hamowaniu przerzutów, osiągnie się wysoką skuteczność i powszechne stosowanie środków, nawet w przypadku pacjentów z opornymi nowotworami. Działanie przeciwangiogeniczne jest dodatkowo przydatne w hamowaniu rozprzestrzeniania się nowotworu.
Claims (13)
1. Zastosowanie jednego lub więcej N-podstawionych indolo-3-glioksylamidów o wzorze ogólnym 1 lub ich fizjologicznie tolerowanych soli addycyjnych do wytwarzania leku do leczenia farmaceutycznie opornych nowotworów w którym R, R1, R2, R3, R4 i Z mają następujące znaczenie:
PL 199 576 B1
R = atom wodór
R1 oznacza strukturę pirydyny o wzorze 2 przy czym struktura pirydyny jest wariantowo podłączona na pozycji 2, 3 i 4 pierścienia, oraz może być podstawiona podstawnikami R5 lub R6 lub obydwoma R5 i R6; grupy R5 i R6 mogą być takie same lub różne i mogą być niezależnie wybrane spośród (C1-C6)-alkilu, (C3-C7)-cykloalkilu, (C1-C6)-alkoksylu, grupy nitrowej, grupy aminowej, hydroksylu, atomu chlorowca, trifluorometylu, grupy etoksykarbonyloaminowej i grupy karboksyalkiloksylowej, w której grupa alkilowa może zawierać 1-4 atomy C;
R2 oznacza (C1-C6)-alkil, przy czym grupa alkilowa jest podstawiona fenylem, który z kolei może być podstawiony jednym lub większą ilością podstawników wybranych spośród atomu chlorowca, (C1-C6)-alkilu, (C3-C7)-cykloalkilu, grupy karboksylowej, grupy karboksylowej zestryfikowanej C1-C6-alkanolami, grupami trifluorometylowymi, grupami hydroksylowymi, grupami metoksylowymi, grupami etoksylowymi lub grupami benzyloksylowymi;
R3 i R4 mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, (C1-C6)-alkilu, (C3-C7)-cykloalkilu, (C1-C6)-alkanoilu, (C1-C6)-alkoksylu, atomu chlorowca i benzyloksylu, grupy nitrowej, grupy aminowej, (C1-C4)-mono- lub dialkilo-podstawionej grupy aminowej, oraz grupy (C1-C6)-alkoksykarbonyloaminowej lub (C1-C6)-alkoksykarbonyloamino-(C1-C6)-alkilu; a
Z oznacza O.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, gdzie R1 stanowi 4-pirydyl, R2 stanowi benzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 4-bromobenzyl oraz R3 i R4 są atomami wodoru.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, gdzie jeden lub więcej N-podstawionych indolo-3-glioksylamidów o wzorze ogólnym 1 jest wybranych spośród
D 24241 N-(pirydyn-4-ylo)-[1-(4-fluorobenzylo)indol-3-ilo]glioksylamidu
D 24843 N-(pirydyn-4-ylo)-(1-benzyloindol-3-ilo)glioksylamidu
D 24851 N-(pirydyn-4-ylo)-[1-(4-chlorobenzylo)indol-3-ilo]glioksylamidu
D-25505 N-(pirydyn-4-ylo)-[1-(4-fluorobenzylo)indol-3-ilo]glioksylamidu oraz ich fizjologicznie tolerowalnych soli addycyjnych.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, gdzie kwasowa sól addycyjna jest solą kwasu mineralnego lub organicznego.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, gdzie sól kwasu mineralnego jest wybrana spośród kwasu chlorowodorowego, siarkowego, fosforowego a sól kwasu organicznego jest wybrana spośród kwasu octowego, mlekowego, malonowego, maleinowego, fumarowego, glukonowego, glukuronowego, cytrynowego, ambonowego, metanosulfonowego, trifluorooctowego, bursztynowego, 2-hydroksyetanosulfonowego.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, gdzie farmaceutycznie oporny nowotwór jest oporny farmaceutycznie przynajmniej w stosunku do leku antynowotworowego wybranego spośród taksolu, doksorubicyny, winkrystyny i epotilonu B.
7. Zastosowanie według zastrz. 1, gdzie jeden lub więcej N-podstawionych indolo-3-glioksylamidów jest używanych oddzielnie lub w połączeniu z jednym lub większą ilością znanych czynników antynowotworowych lub jako terapia zastępcza do leczenia nowotworów opornych farmaceutycznie w stosunku do jednego lub większej ilości czynników antynowotworowych.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, gdzie czynnik antynowotworowy użyty w połączeniu z jednym lub większą ilością N-podstawionych indolo-3-glioksylamidów jest wybrany spośród taksolu, doksorubicyny, winkrystyny i epotilonu B.
9. Zastosowanie według zastrz. 7, gdzie czynnik anynowotworowy do użycia zastępczego dla jednego lub więcej N-podstawionych indolo-3-glioksylamidów jest wybrany spośród taksolu, doksorubicyny, winkrystyny i epotilonu B.
PL 199 576 B1
10. Zastosowanie według zastrz. 8, gdzie jeden lub więcej N-podstawionych indolo-3-glioksylamidów oraz jeden lub więcej czynników antynowotworowych jest łączony z farmaceutycznie użytecznym nośnikiem, zaróbką lub rozczynnikiem.
11. Zastosowanie według zastrz. 10, gdzie jeden lub więcej N-podstawionych indolo-3-glioksylamidów, jeden lub więcej czynników antynowotworowych oraz farmaceutycznie użyteczny nośnik, zaróbka lub rozczynnik formuje się w tabletkę, powlekaną tabletkę, kapsułkę, roztwór do zaparzania, ampułkę, czopek, plaster, preparat proszkowy stosowany do inhalacji, zawiesinę, krem lub maść.
12. Zastosowanie według zastrz. 9, gdzie N-podstawiony indolo-3-glioksylamid jest wybrany spośród
D 24241 N-(pirydyn-4-ylo)-[1-(4-fluorobenzylo)indol-3-ilo]glioksylamidu
D 24843 N-(pirydyn-4-ylo)-(1-benzyloindol-3-ilo)glioksylamidu
D 24851 N-(pirydyn-4-ylo)-[1-(4-chlorobenzylo)indol-3-ilo]glioksylamidu
D-25505 N-(pirydyn-4-ylo)-[1-(4-fluorobenzylo)indol-3-ilo]glioksylamidu oraz ich fizjologicznie tolerowalnych soli addycyjnych.
13. Zastosowanie według zastrz. 1, gdzie N-podstawiony indolo-3-glioksylamid stanowi N-(pirydyn-4-ylo)-[(1-(4-chlorobenzyl)indol-3-ilo)glioksylamid lub jego fizjologicznie tolerowalną sól addycyjną.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19946301A DE19946301A1 (de) | 1998-04-02 | 1999-09-28 | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
| PCT/EP2000/009390 WO2001022954A2 (de) | 1999-09-28 | 2000-09-26 | Indolyl-3-glyoxylsäurederivate als antitumormittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL364811A1 PL364811A1 (pl) | 2004-12-13 |
| PL199576B1 true PL199576B1 (pl) | 2008-10-31 |
Family
ID=7923485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL364811A PL199576B1 (pl) | 1999-09-28 | 2000-09-26 | Zastosowanie jednego lub więcej N-podstawionych indolo-3-glioksylamidów lub ich fizjologicznie tolerowanych soli addycyjnych do wytwarzania leku do leczenia farmaceutycznie opornych nowotworów |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1218006B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003510274A (pl) |
| KR (1) | KR100759242B1 (pl) |
| CN (1) | CN1301712C (pl) |
| AR (1) | AR025885A1 (pl) |
| AT (1) | ATE459356T1 (pl) |
| AU (1) | AU783436B2 (pl) |
| BG (1) | BG106639A (pl) |
| BR (1) | BR0014378A (pl) |
| CA (1) | CA2386069C (pl) |
| CZ (1) | CZ303246B6 (pl) |
| DE (1) | DE50015879D1 (pl) |
| DZ (1) | DZ3196A1 (pl) |
| EE (1) | EE200200169A (pl) |
| ES (1) | ES2342042T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20043250B (pl) |
| HK (1) | HK1048941B (pl) |
| HR (1) | HRP20020369A2 (pl) |
| HU (1) | HUP0202788A3 (pl) |
| IL (2) | IL148670A0 (pl) |
| IS (1) | IS6319A (pl) |
| MX (1) | MXPA02002824A (pl) |
| NO (1) | NO322614B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ517988A (pl) |
| PL (1) | PL199576B1 (pl) |
| RS (1) | RS51302B (pl) |
| RU (1) | RU2282444C2 (pl) |
| SK (1) | SK287533B6 (pl) |
| TW (1) | TWI269654B (pl) |
| UA (1) | UA75872C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001022954A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200202556B (pl) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19962300A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| IL152682A0 (en) | 2000-05-31 | 2003-06-24 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
| DE10037310A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1595878A1 (de) * | 2004-05-15 | 2005-11-16 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung |
| RS20050901A (sr) * | 2003-06-05 | 2007-12-31 | Zentaris Gmbh., | Derivati indola sa efektom na apoptozu |
| EP1484329A1 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-08 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung |
| US20050124623A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Bender John A. | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents |
| AU2005247943A1 (en) * | 2004-05-23 | 2005-12-08 | Gerard M. Housey | Theramutein modulators |
| US20060110462A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-25 | Pavlos Papadopoulos | Nanoparticulate compositions of tubulin inhibitor compounds |
| US20060100432A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
| DK1848430T3 (da) | 2004-12-31 | 2017-11-06 | Dr Reddys Laboratories Ltd | Nye benzylamin-derivativer som cetp-inhibitors |
| US7851476B2 (en) | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
| US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
| AU2007325797B2 (en) * | 2006-11-28 | 2014-03-13 | Ziopharm Oncology, Inc. | Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer |
| CA2845284C (en) | 2011-08-18 | 2018-03-06 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic amine compounds as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors |
| JP6140168B2 (ja) | 2011-09-27 | 2017-05-31 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | アテローム性動脈硬化症の処置のために有用なコレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての５−ベンジルアミノメチル−６−アミノピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体 |
| WO2014089177A2 (en) | 2012-12-04 | 2014-06-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines |
| AU2014228822A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-01 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | HSP90-targeted cardiac imaging and therapy |
| US10918627B2 (en) | 2016-05-11 | 2021-02-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs |
| US11932650B2 (en) | 2017-05-11 | 2024-03-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
| CN109111501B (zh) * | 2017-06-23 | 2022-04-22 | 首都医科大学 | 脂肪氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物, 其合成，活性和应用 |
| US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
| US11535634B2 (en) | 2019-06-05 | 2022-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
| US12030888B2 (en) | 2021-02-24 | 2024-07-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4128089A (en) | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
| RU2047603C1 (ru) * | 1991-12-09 | 1995-11-10 | Матвей Абрамович Рехтер | 1-алкил-2-ацилиндолы и способы их получения |
| NZ314207A (en) * | 1992-09-28 | 2000-12-22 | Vertex Pharma | 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers |
| KR100293684B1 (ko) * | 1992-10-20 | 2001-09-17 | 히라이 가쯔히꼬 | 호산구침윤억제제 |
| DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| EP0974652A4 (en) | 1997-04-08 | 2000-08-30 | Banyu Pharma Co Ltd | GENES ASSOCIATED WITH CANCER METASAS |
| PL343007A1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-07-30 | Genetics Inst | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| EP1080068A1 (en) * | 1998-03-12 | 2001-03-07 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases |
| DE19814838C2 (de) * | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| DE59913617D1 (de) * | 1998-04-28 | 2006-08-03 | Elbion Ag | Indolderivate und deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4. |
| JP2000239252A (ja) * | 1999-02-16 | 2000-09-05 | Mitsubishi Chemicals Corp | インドール誘導体 |
| WO2000067802A1 (en) * | 1999-05-10 | 2000-11-16 | Protarga, Inc. | Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof |
-
2000
- 2000-09-22 TW TW089119680A patent/TWI269654B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 GE GEAP20006425A patent/GEP20043250B/en unknown
- 2000-09-26 AU AU77829/00A patent/AU783436B2/en not_active Ceased
- 2000-09-26 UA UA2002043433A patent/UA75872C2/uk unknown
- 2000-09-26 EP EP00967789A patent/EP1218006B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 EE EEP200200169A patent/EE200200169A/xx unknown
- 2000-09-26 AT AT00967789T patent/ATE459356T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 BR BR0014378-2A patent/BR0014378A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 JP JP2001526166A patent/JP2003510274A/ja active Pending
- 2000-09-26 ES ES00967789T patent/ES2342042T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 NZ NZ517988A patent/NZ517988A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 MX MXPA02002824A patent/MXPA02002824A/es active IP Right Grant
- 2000-09-26 RS YUP-227/02A patent/RS51302B/sr unknown
- 2000-09-26 HR HR20020369A patent/HRP20020369A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 DZ DZ003196A patent/DZ3196A1/xx active
- 2000-09-26 RU RU2002111866/15A patent/RU2282444C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 CA CA2386069A patent/CA2386069C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 CZ CZ20021005A patent/CZ303246B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 PL PL364811A patent/PL199576B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 KR KR1020027003937A patent/KR100759242B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 CN CNB008134499A patent/CN1301712C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 SK SK407-2002A patent/SK287533B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 HK HK03101178.9A patent/HK1048941B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 DE DE50015879T patent/DE50015879D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 WO PCT/EP2000/009390 patent/WO2001022954A2/de not_active Ceased
- 2000-09-26 HU HU0202788A patent/HUP0202788A3/hu unknown
- 2000-09-26 IL IL14867000A patent/IL148670A0/xx unknown
- 2000-09-28 AR ARP000105105A patent/AR025885A1/es unknown
-
2002
- 2002-03-13 IL IL148670A patent/IL148670A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 NO NO20021367A patent/NO322614B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 IS IS6319A patent/IS6319A/is unknown
- 2002-04-02 ZA ZA200202556A patent/ZA200202556B/en unknown
- 2002-04-23 BG BG106639A patent/BG106639A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2386069C (en) | Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives as antitumor agents | |
| AU2019216351B2 (en) | Combination therapy for the treatment of mastocytosis | |
| EP1720841B1 (en) | Quinazoline derivatives and therapeutic use thereof | |
| US20080057124A1 (en) | Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having therapeutically valuable properties | |
| NZ535739A (en) | Combination of VTA and tyrosine kinase inhibitor receptor for the treatment of cancer | |
| CN101588800B (zh) | 给药抗肿瘤化合物的方法 | |
| KR102276343B1 (ko) | 혈관차단제로 유용한 벤조페논 티아졸 유도체 및 토포이소머라제 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조합물 | |
| CN120420332A (zh) | 一种含mTOR抑制剂的组合物及其用途 | |
| KR20060007368A (ko) | Ｎ-(3-클로로-1ｈ-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠설폰아미드를포함하는 약제 조성물 및 세포 증식 억제제 | |
| WO2007063124A1 (en) | Use of a compound comprising a camptothecin derivative for preparing pharmaceutical formulations useful in the treatment of melanoma | |
| HK1137333A (en) | A method of administering an antitumor compound | |
| HK1178458A (en) | Therapeutic agent for liver cancer | |
| HK1057473A1 (zh) | 用於治療癌症的脂肪酸類似物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140926 |