KR100759242B1 - 치료학적으로 유용한 인돌릴-3-글리옥실산 유도체 - Google Patents

치료학적으로 유용한 인돌릴-3-글리옥실산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 부작용이 현저하게 적은, 특히 세포독성이 현저하게 낮은 혈관생성 억제제로서, 종양, 특히 약물 내성 및 전이성 암종을 치료하기 위한, 화학식 1의 N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112005053740839-pct00008
N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드, 항종양제, 약물 내성, 전이성 암종, 혈관생성 억제제

Description

치료학적으로 유용한 인돌릴-3-글리옥실산 유도체{Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives comprising therapeutically valuable properties}
본 발명은 독일 특허원 제198 14 838.0호의 인돌-3-글리옥실아미드를 보다 유리하게 개발한 것이다.
화학 요법과 관련하여, 종양의 경우, 가장 큰 문제점은 한편으로는 약물 내성의 발생에 기인하고, 다른 한편으로는 약물의 심각한 부작용에 기인한다.
또한, 다수의 1차 종양은 특정한 크기에 도달한 후에 혈류와 림프관을 통해 전이되려는 조짐이 있다. 종양 침입과 전이(metastasis) 형성의 연속적인 경로는 암 환자의 죽음에 있어 가장 빈번한 원인이다.
이러한 확산을 설명하는 다양한 출발점, 특히 강력해진 혈관생성(angiogenesis), 세포외 매트릭스 분해 증가, 종양 세포 이동 및 세포 유착의 조절이 있다. 이들 요인은 또한 조합되어 작용할 수 있으나, 지금까지는 단지 부분적으로만 설명되고 있다.
종양의 전이는 통상적으로 종양 치료의 불량한 예후를 동반한다. 전이에 대한 필요조건은 1차 종양으로부터의 세포 탈착, 혈관으로의 세포 이동, 혈관으로의 침입 및 혈관으로부터 기타 조직으로의 세포 침입이다. 타목소이펜(tamoxoifen) 등의 특정의 항종양제가 암 세포의 이동 및 침입에 미치는 억제 작용은 공지된 바 있다[참조: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995 jan; 80(1): 308-13].
베라파밀(verapamil)에 의한 종양 세포 침입의 억제는 보고된 바 있다[참조: Pigment Cell Res. 1991 Dec; 4(5-6): 225-33].
멜란토닌(melantonin)이 MCF-7 사람 유방암 세포의 침입 특성 및 전이 특성에 미치는 영향은 보고된 바 있다[참조: Cancer Res. 1998 Oct 1; 58(19): 4383-90].
공개된 PCT 출원 WO 제96/23506호에는, 이러한 항종양제에 의해 유발된 다약제 내성 유전자(MDR 유전자)의 유전자 증폭의 결과로서 특정한 종양 치료제를 사용한 약물 내성의 극복이 입증되어 있다. 빈크리스틴(vincristine) 및 탁솔(taxol) 등의 항종양제는 또한 화학 요법에 있어 불리한 것으로 입증된 심각한 신경독성을 지닌다.
이제, 본 발명의 목적은 N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드의 사용 영역을 넓혀서 유용한 약제학적 가치를 풍부하게 하는 것이다. 이로써, 독일 특허원 제198 14 838.0호에 기재되어 있는 항종양 작용을 지닌 물질의 부류에 대해 보다 적은 용량의, 장기간 지속되며, 보다 견딜 만한 약물 치료의 가능성이 열려야 한다. 특히, 다수의 항종양제에 있어 공지된 바와 같은 내성의 불리한 발달을 방지해야 한다. 또한, 전이에 의한 종양의 발달 및 확산을 방해해야 한다.
보다 최근의 지식에 따르면, 혈관생성이 종양 성장 및 전이의 발생에도 명백하게 관여하므로, 혈관생성의 억제 특성은, 예를 들어, 암 치료에 있어 추가의 유리한 약제학적 효능이다.
N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드를 사용하여 성취한 작용의 강화는 종양 치료에 있어서의 약제 사용을 보다 효과적으로 만들어야 한다. 또한, 치료 기간을 단축시키고 이를 치료 내성 사례까지 확장시킬 수 있어야 한다. 재발 및 전이가 추가로 억제되거나 방지되어서, 환자의 생존 기간이 추가로 연장되어야 한다. 본 발명의 목적은 전이 과정을 중재할 수 있는 약제를 개발하는 것이다.
놀랍게도 본 발명에 이르러, 독일 특허원 제198 14 838.0호에 기재되어 있으며 종양의 치료에 적합한, 다음 화학식 1의 N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드가 이의 사용 영역을 넓힐 수 있는 유형의 종양 치료에 대해 유리한 특성을 추가로 지님이 밝혀졌다.
본 발명은 종양, 특히 약물 내성 및 전이성 암종을 치료하고 전이 형성을 억제하기 위한, 혈관생성 억제제로서의, 청구항 제1항에 따른 화학식 1a의 N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드의 용도에 관한 것이다.
Figure 112002008890797-pct00001
위의 화학식 1에 있어서,
R은 수소 또는 (C1-C6)-알킬[여기서, 알킬 그룹은 할로겐; (C1-C6 )-알킬; (C3-C7)-사이클로알킬; 카복실 그룹; C1-C6-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹; 트리플루오로메틸 그룹; 하이드록실 그룹; 메톡시 그룹; 에톡시 그룹; 벤질옥시 그 룹; 또는 페닐 잔기가 (C1-C6)-알킬 그룹, 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 일치환되거나 다치환된 벤질 그룹에 의해 부분적으로 일치환되거나 다치환될 수 있는 페닐 환에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있다]이거나,
R은 또한 벤질옥시카보닐 그룹(Z 그룹), 3급-부톡시카보닐 라디칼(BOC 라디칼) 또는 아세틸 그룹이고,
R1은 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 벤질옥시, 니트로, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 카복실 그룹 또는 C1-C6-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹에 의해 일치환되거나 다치환된 페닐 환일 수 있거나, 다음 화학식 2의 피리딘 구조 또는 이의 N-옥사이드이거나,
R1은 또한 2-피리미디닐 또는 4-피리미디닐 헤테로사이클(여기서, 2-피리미디닐 환은 메틸 그룹에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있다); (C1-C6)-알킬, 할로겐, 니트로 그룹, 아미노 그룹 또는 (C1-C6)-알킬아미노 라디칼에 의해 치환된 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴 또는 8-퀴놀릴 구조; 또는 2-퀴놀릴메틸, 3-퀴놀릴메틸 또는 4-퀴놀릴메틸 그룹[여기서, 퀴놀릴 그룹의 피리딜메틸 라디칼의 환 탄소와 퀴놀릴메틸 라디칼의 환 탄소는 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 니트로, 아미노 또는 (C1-C6)-알콕시카보닐아미노에 의해 치환될 수 있다]이거나,
R1은 또한, R이 수소, 메틸 그룹, 벤질 그룹, 벤질옥시카보닐 라디칼(Z 라디칼), 3급-부톡시카보닐 라디칼(BOC 라디칼) 또는 아세틸 그룹인 경우, -CH2COOH, -CH(CH3)COOH, -(CH3)2-CH-(CH2)2-CH-COO-, H3 C-H2C-CH(CH3)-CH(COOH)-, HO-H2C-CH(COOH)-, 페닐-CH2-CH(COOH)-, (4-이미다졸릴)-CH2-CH(COOH)-, HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(COOH)-, H2N-(CH2)4-CH(COOH)-, H2 N-CO-CH2-CH-(COOH)- 또는 HOOC(CH2)2-CH(COOH)-일 수 있거나,
R1은 또한, R이 수소, Z 그룹, BOC 라디칼, 아세틸 그룹 또는 벤질 그룹인 경우, α-글리실, α-사르코실, α-알라닐, α-루실, α-이소루실, α-세릴, α-페닐알라닐, α-히스티딜, α-프롤릴, α-아르기닐, α-리실, α-아스파라길 및 α-글루타밀 라디칼과 같은 천연 아미노산 또는 합성 아미노산의 산 라디칼[여기서, 각각의 아미노산의 아미노 그룹은 보호되거나 보호되지 않은 형태로 존재할 수 있고, 아미노 관능기에 대한 가능한 보호 그룹은 카보벤즈옥시 라디칼(Z 라디칼), 3급-부톡시카보닐 라디칼(BOC 라디칼) 및 아세틸 그룹이며, 아스파라길 및 글루타밀 라디칼의 경우, 제2의 결합되지 않은 카복실 그룹은 유리 카복실 그룹으로서 존재하거나 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 또는 3급 부틸 에스테르와 같은 C1-C6 알칸올과의 에스테르 형태로 존재한다]일 수 있거나,
R1은 또한 알릴아미노카보닐-2-메틸프로프-1-일 그룹일 수 있거나,
R과 R1은 또한, R1이 아미노알킬렌 그룹인 경우, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 다음 화학식 3의 피페라진 환 또는 호모피페라진 환을 형성하고,
R2는 수소 또는 (C1-C6)-알킬 그룹[여기서, 알킬 그룹은 할로겐 또는 페닐에 의해 일치환되거나 다치환되며, 당해 페닐은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C 7)-사이클로알킬, 카복실 그룹, C1-C6-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹 또는 벤질옥시 그룹에 의해 부분적으로 일치환되거나 다치환될 수 있고, 당해 (C1-C6)-알킬 그룹은 각각 할로겐, (C1-C4)-알킬 그룹 또는 (C1-C4)-알콕시 그룹에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있는 2-퀴놀릴 그룹, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜 구조에 의해 추가로 치환될 수 있다]일 수 있거나, R2는 또한, 기본이 되는 아릴 잔기가 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 카복실 그룹, C1-C6-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹 또는 벤질옥시 그룹에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있는 페닐 환인 아로일 라디칼이고,
R3과 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, 할로겐 및 벤질옥시이거나, R3과 R4는 또한 니트로 그룹, 아미노 그룹, (C1-C4)-모노알킬 치환되거나 (C1-C4)-디알킬 치환된 아미노 그룹, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노 관능기 또는 (C1-C6)-알콕시카보닐아미노- (C1-C6)-알킬 관능기일 수 있고,
Z는 O 또는 S이다.
Figure 112002008890797-pct00002
위의 화학식 2에 있어서,
피리딘 구조는 환의 2번, 3번 및 4번 탄소원자에 선택적으로 결합되며 R5 및 R6 치환체에 의해 치환될 수 있고,
R5와 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C6)-알킬, (C 3-C7)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 니트로, 아미노, 하이드록실, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이거나, 에톡시카보닐아미노 라디칼 또는 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 4인 카복시알킬옥시 그룹이다.
Figure 112005053740839-pct00018
위의 화학식 3에 있어서,
R7은 알킬 라디칼, 또는 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐, 니트로 그룹, 아미노 관능기 또는 (C1-C6)-알킬아미노 그룹에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있는 페닐 환이거나, 벤즈하이드릴 그룹 또는 비스-p-플루오로벤질하이드릴 그룹이다.
라디칼 R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7에 대한 알킬, 알칸올, 알콕시 또는 알킬아미노 그룹이란 용어는 통상적으로 "직쇄" 또는 "측쇄" 알킬 그룹을 의미하는 것으로 이해될 수 있으며, 여기서 "직쇄 알킬 그룹"은, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실과 같은 라디칼일 수 있고, "측쇄 알킬 그룹"은, 예를 들면, 이소프로필 또는 3급-부틸과 같은 라디칼을 나타낸다. "사이클로알킬"은, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸과 같은 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다. "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. "알콕시 그룹"이라는 용어는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시 또는 펜톡시와 같은 라디칼을 나타낸다.
당해 화합물은 또한 산 부가염, 예를 들면, 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기 산의 염이나, 아세트산, 락트산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 시트르산, 엠본산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 숙신산 또는 2-하이드록시에탄설폰산과 같은 유기 산의 염으로서 사용될 수 있다.
화학식 1의 화합물과 이의 염은 둘 다 생물학적으로 활성이다. 화학식 1의 화합물은 유리 형태로 투여되거나, 생리학적으로 허용되는 산과의 염으로서 투여될 수 있다. 투여는 경구, 비경구, 정맥내, 경피 또는 흡입에 의해 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 무기 산 또는 유기 산과의 이의 염 및, 적합하다면, 약제학적으로 사용되는 비히클 및/또는 희석제 또는 부형제를 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
적합한 투여형은, 예를 들면, 정제, 제피정, 캡슐제, 주입액, 앰플제, 좌제, 팻취제, 흡입용 산제, 현탁제, 크림제 및 연고제이다.
당해 물질의 제조방법은 독일 특허 제196 36 150 A1호의 실시예로부터 취해질 수 있다.
밝혀진 치료학적으로 유용한 특성은 구체적으로 다음의 장점과 관련이 있다:
- 내성 발달이 검출되지 않았다
- 전이 형성(이동)의 억제를 특징으로 하는 파라미터가 검출되었다
- 혈관생성의 억제를 확인시키는 파라미터가 발견되었다
- 각종 모델에서, 청구항 제1항의 화학식 1a에 따른 N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드를 사용하니, 대부분의 항종양제에 비해 신경독성이 발견되지 않았다.
내성 발달의 부재는 다음의 약리학적 모델과 세포 배양물에서 확인된다:
1. N-(피리딘-4-일)-[1-(4-클로로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드(D-24851)(청구항 제4항 참조)이 마우스의 MDR(다약제 내성) 백혈병 세포주 L 1210/VCR에 미치는 세포독성 활성은 생체내 및 시험관내에서 영향을 받지 않는다(도 1, 도 2 및 도 3 참조).
D-24851(청구항 제4항 참조)은 탁솔, 독소루비신, 빈크리스틴 또는 에포톨론 B와 비교하여, 다약제 내성 마우스 백혈병 세포아주 L1210/VCR에 대한 세포독성 활성이 변하지 않았다.
시험 과정:
마우스 백혈병 세포주 L 1210을 빈크리스틴에 적응시킨다. 적응시키지 않은 세포(L 1210)와 적응시킨 세포(L 1210/VCR)를 세포증식억제제에 노출시키고, 물질대사 활성에 의해 측정된 세포 성장을 측정한다(XTT 시험). XTT 데이타 점을 연결시킨 곡선을, 비선형 회귀 프로그램을 사용하여 산출한다. 이들 실험 결과는 또한 사람 내성 LT12/MDR 세포주에 대해 시험관내에서도 확인된다(도 4 참조).
2. 전이 형성 결핍의 증거는 MO4 세포의 이동 억제 방식으로 제공된다(도 5 참조). D-24851(청구항 제4항 참조)은 MO4 세포의 이동을 용량 의존적 방식으로 억제한다. D-24851에 대한 침입방지 작용과 전이방지 작용을 이로부터 유도할 수 있다. 시험관내에서, 세포를 세포 배양 접시의 중앙에 접종시키고 D-24851의 존재 또는 부재하에 상이한 일수 후의 세포의 반경 또는 피복 면적의 방식으로 이동을 측정하여, MO4 세포의 이동능을 측정할 수 있다. 도 4는 D-24851 농도를 증가시키면 세포 이동이 저하됨을 나타낸다.
D-24851이 침입방지 작용도 하는지를 시험하기 위해, MO4 섬유육종 세포의 침입을 닭 심장으로 조사한다. 여기서, 260nM 및 1000nM의 농도에서 침입이 완전히 억제되지만, 보다 낮은 농도에서는 MO4 세포의 침입성이 증가하는 것으로 나타났다. 이러한 발견을 토대로 하여, D-24851이 종양 세포의 이동과 침입을 둘 다 억제함으로써 강력한 전이방지 효능을 가짐이 드러났다.
3. 랫트에서 빈크리스틴과 탁솔을 사용하여 운동 실조증, 수축 및 반응을 평가하는, 본 발명의 D-24851(청구항 제4항 참조)에 따른 화합물의 비교 실험(도 6 참조)에서, 당해 화합물은 탁솔과 빈크리스틴과 비교하여 신경독성 효과가 없는 것으로 나타났다. 탁솔과 빈크리스틴에 비해, D-24851은 또한 신경 전도 속도에 역효과를 미치지 않는다(도 7 참조). 이를 통해, D-24851이, 신경독성 결핍과 관련하여, 기타의 화학 요법보다 부작용이 현저하게 더 적음이 확인되었다.
4. 추가의 조사로부터, 도 8과 도 9에 따르면, 화합물 D-24851(청구항 제4항 참조)이 혈관생성 억제제로서 효능이 있음이 명백해진다. 종양 성장과의 생리학적 관계의 결과로서, 혈관생성 억제제는 동시에, 종양을 공급해야 하는 신규한 혈관의 형성을 억제시키는 종양 성장 억제제이기도 하다. 내피 세포상의 혈관생성방지 모델에 있어, D-24851은 혈관 형성을 완전히 억제하는데, 이는 세포독성 효과를 토대로 하지 않는다. 도 8에서, 0.1μMol/L D-24851은 기존의 세포-세포 접촉을 거의 완전히 파괴시킴을 알 수 있다(생체 염색 참조). 통상적으로, 당해 세포는 적어도 부분적인 접촉을 유지한다. 세포 이동은 현저하게 저하되며, 다수의 세포가 환형으로 된다. 혈관생성 유도 이전의 단일층에서의 치사 염색은 D-24851을 사용한 경우에서의 세포 치사율의 증가를 전혀 나타내지 않았다. 세포 치사율의 증가는 또한 대조군과 비교하여, 유도시킨 후의 처음 22시간 동안에 전혀 감지되지 않았다(도 9의 치사 염색에서의 백색 점 참조).
당해 세포는 사람 제대 정맥으로부터 유래되었다(동맥 기능). 이들 세포는 조사를 위해 제3 계대 및 제4 계대에서 사용하였다. 신경 자극으로 혈관생성을 유도한다. 내피 이동의 제1 유도인자는 혈관생성 조직에서 증가된 정도로 발현되는 단백질이다. 혈관생성을 유도하기 직전에 당해 물질을 배지 속에 첨가한다.
D-24851의 혈관생성 작용에 대한 농도는 세포독성 활성에 대한 농도보다 현저하게 낮다. 이로써, 두 가지 성질의 작용(세포독성 활성 및 혈관생성방지 작용)을 서로로부터 분리시킬 수 있다.
본 발명의 범주를 다음의 기재사항으로 제한하고자 하는 것은 아니나, 1일 약 20 내지 500mg을 경구 투여할 수 있다고 말할 수 있다.
주사액 또는 주입액으로서의 정맥내 투여의 경우, 환자의 체중 및 개별 허용도에 따라 1일 250mg 이하 또는 그 이상을 투여할 수 있다. 내성 발달의 결여 및 전이 억제의 결과로서, 심지어 종양에 불응성인 환자에게서도 당해 제제가 높은 효능을 나타내고 광범위하게 사용됨을 기대할 수 있다. 혈관생성방지 효과는 또한 종양의 확산을 억제하는 데 적합하다.
그러나, 본 발명은 또한 혈관생성 억제 효과가 기능적으로 바람직한 추가의 질병에 있어서, 청구항 제1항의 화학식 1a에 따른 N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드의 용도(예: 상처 치료)를 포함한다.
본 발명은 또한 청구항 제1항의 화학식 1a에 따른 N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드와 그 자체로 공지된 항종양제와의 고정 배합물 또는 자유 배합물, 및 내성 발달로 인해 불활성화된 항종양제의 대체물로서의 청구항 제1항의 화학식 1a에 따른 N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드에 관한 것이다.

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  14. N-(피리딘-4-일)-[1-(4-클로로벤질)-인돌-3-일]글리옥실아미드를 포함하는, 항종양제 내성 종양, 전이의 발생과 확산을 포함하는 전이성 암종, 혈관생성(angiogenesis) 억제제에 민감성인 종양 또는 항종양제 내성이면서 혈관생성 억제제에 민감성인 종양 치료용 약제학적 조성물.
  15. N-(피리딘-4-일)-[1-(4-클로로벤질)-인돌-3-일]글리옥실아미드를 포함하는, 항종양제 내성 종양, 전이의 발생과 확산을 포함하는 전이성 암종, 혈관생성 억제제에 민감성인 종양 또는 항종양제 내성이면서 혈관생성 억제제에 민감성인 종양의 치료에 유용하고, 기존의 치료제보다 신경독성 부작용을 거의 유발하지 않는 약제학적 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, N-(피리딘-4-일)-[1-(4-클로로벤질)-인돌-3-일]글리옥실아미드가, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 락트산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 시트르산, 엠본산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 숙신산 또는 2-하이드록시에탄설폰산에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 산 부가염 형태인 약제학적 조성물.
  17. 제14항 또는 제15항에 있어서, N-(피리딘-4-일)-[1-(4-클로로벤질)-인돌-3-일]글리옥실아미드가 염산, 황산, 인산, 아세트산, 락트산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 시트르산, 엠본산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 숙신산 또는 2-하이드록시에탄설폰산에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 산 부가염 형태이고, 당해 산 부가염이 약제학적으로 사용되는 부형제, 희석제 또는 보조제와 배합된, 정제, 제피정, 캡슐제, 주입액, 앰플제, 좌제, 팻취제, 흡입용 산제, 현탁제, 크림제 및 연고제 형태의 약제학적 조성물.
  18. N-(피리딘-4-일)-[1-(4-클로로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드 또는 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염을 포함하는, 전이의 발생과 확산을 포함하는 전이성 암종 치료용 약제학적 조성물.
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  25. N-(피리딘-4-일)-[1-(4-클로로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드 또는 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염을 포함하는, 혈관 생성 억제제에 민감성인 종양 치료용 약제학적 조성물.
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