TWI269654B - N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action - Google Patents

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1269654 Α7 Β7 五、發明說明（1 ) 本發明關於德國專利申請案，參考號碼爲1 9 8 1 4 8 3 8 · 0之吲哚一 3 —乙醛醯胺類的其它用處。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 腫瘤病在化療方面的最大問題就是一方面會對藥物產 生抗性，但另一方面卻又會由這些藥劑帶來嚴重的副作用 〇 已知，許多原發性腫瘤在到達一定的大小時會有早熟 的趨勢以經由血流和淋巴管來形成轉移。腫瘤侵入的持續 進行以及轉移的形成是引起癌症病人死亡最常見的原因。 有許多起因可以解釋此種散佈，尤其是過度的血管生 成會增加細胞外基質的變質以及腫瘤細胞的轉移和細胞黏 附力的調整。這些因素可以一倂作用，但直到現在僅有部 分因素有解釋。 腫瘤轉移通常伴隨著較差的腫瘤治療癒後。腫瘤轉移 的前提是細胞從原發性腫瘤脫離而轉移入血管中，再侵入 血管中，然後從血管中再侵入其它組織。 目前已知某些抗腫瘤劑，如：三苯氧胺〔S 1 C〕對 癌細胞之轉移和侵入有抑制作用〔Clin.Endocrinol.Metab 1 995 jan;80(l):308- 1 3〕。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經由 ''異博定〃 （verapamil)來抑制腫瘤細胞的侵入 目前已有報告〔色素細胞硏究1 9 9 1年1 2月；4 ( 5 -6 ) :'2 5 - 3 3。〕 褪黑激素〔s i c〕對M C F - 7人類乳癌細胞的侵 入和轉移性質之影響目前已有報告〔癌症硏究1 9 9 8年 10 月；58(19) ： 4 3 8 3 - 9 0 ]。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269654 Α7 Β7 玉、發明說明（2 ) 已出版之PCT申請案W〇 96/23506中證 明了如何克服由某些腫瘤藥物所引起之多重藥物抗性基因 (M D R基因）的基因擴增作用所產生之藥物抗性的方法 。抗腫瘤劑，如：長春新鹼和紅豆杉醇還有不可忽視的神 經毒性，而這種毒性是化療的缺點。 本發明的目的是擴大Ν —經取代之吲哚- 3 —乙醛醯 胺類的使用範圍，並藉此來增加可用的藥物種類。德國專 利申請案1 9 8 1 48 3 8 · 0中說明了含具抗腫瘤作用 之物質的較低，較持久及更耐受之藥品的可能性。特別是 ，如許多人所已知的抗腫瘤劑抗性的不利發展應該要被遏 阻。 經由轉移來發展和散播腫瘤更是應該要被遏制。 根據最近的知識，由於血管形成顯然也與腫瘤生長和 轉移的發展有關，能夠抑制血管形成的性質也是一種在如 :癌症治療上有益的藥效。 以Ν -經取代之吲哚- 3 -乙醛醯胺類所得到的加強 作用可使藥物在腫瘤治療上的用途更有效。還有，也可縮 短治療時間並將其應用至對治療有抗性的病例中。對於再 發和轉移應該要更加遏阻或預防，以延長病人的存活時間 。本發明的目標就是要發展出可以阻擾轉移過程的藥物。 令人售訝的是：該在德國專利申請案1 9 8 1 4 8 3 8 . 0和下列通式1所說明之適合用來治療癌症的Ν -經 取代的吲哚-3 -乙醛醯胺類還有其它可用來治療腫瘤的 優點，因此也增加了它們的使用範圍。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------I I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1269654 A7 ______ B7 五、發明說明（3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明關於如申請專利範圍第1項通式1 a所示之N 一經取代的吲哚- 3 -乙醛醯胺類在治療腫瘤上的用途， 尤其是kf具樂物抗性和轉移化之惡性瘤的病例而言，此類 化合物還可用來抑制轉移的形成，本發明還關於利用此類 化合物來做爲血管形成抑制劑。

式1 其中R，R i，R 2，R 3，R 4和Z具下列意義： 氫，（Ci 一 C6) —烷基，其中烷基團可以被苯 環所單-或多取代且此苯環部分可以被如下群體所單-或 多取代：鹵素’ （Cl 一 C6) —院基，（C3 - C7) —環 烷基，羧基團，以c i 一 C 6 —烷醇類酯化的羧基團，三氟 甲基團，羥基團，甲氧基團，乙氧基團，苄氧基團，及其 中之苯基部分被如下群體所單-或多取代的苄基屬：（c i 一 c6)烷基團，鹵素原子或三氟甲基團， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外，R可以是苄氧羰基團（Z基團）或三級丁氧羰 基（BOC基），還有乙醯基。 R i可以是被如下群體所單一或多取代之苯環：（C i. —C6) —院基’ （Cl 一 C6) —院氧基’氰基’鹵素’ 三氟甲基，烴基，苄氧基，硝基，胺基，（C i 一 C 6 ) -院胺基’ （C 1 — C 6 )—院氧鑛基胺基’及殘基或以C 1 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1269654 A7 B7 五、發明說明（4) 一 C 6 —烷醇類酯化的羧基團，或者是〜種式2及其N -氧 化物〔s 1 c〕的吡啶構造

------------裝· ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式2 而其N -氧化物，其中該吡啶構造或者是可鍵結至環 碳原子2 ’ 3及4上，且可被取代基R 5和r 6所取代。 R 5和R 6基團可以相同或相異且具有下列意義：（C i 一 C6) —院基’ （C3 - C7) -環院基，（Cl— C6) — 烷氧基，硝基，胺基’羥基，鹵素和三氟甲基，以及乙氧 羰基胺基團，及其中之烷基團可帶有1 - 4個碳原子的羧 基院氧基。 R 1還可以是一種2 —或4 一嚼π定基雜環，其中該2 -嘧啶環可以被如下群體所單-或多取代：甲基及可被下列 基團所取代的2 —，3 —，4 一和8 -喹啉基構造·· （ C i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —C 6 )—烷基，鹵素，硝基團，胺基團和（C i — C 6 ) 一烷胺基，2 —，3 —或4 一喹啉甲基團，其中該D奎啉基 團和咱啉甲基之嘧啶甲基的環碳可以被下列群體所取代： (C 1 - C 6 )—烷基，（C i 一 C 6 ) -烷氧基，硝基，胺 基和（Cil 一 Ce) -院氧線基胺基。 在其中R=氫的情況中，R 1還可以是甲基或苄基團 以及苄氧羰基（Z基），三級一丁氧羰基（BOC基）和 乙醯基團，下列基團： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269654 A7 B7 五、發明說明（5) -CH2COOH ； - CH (CHa) - COOH ；-(C Η 3 ) 2 - C Η - (CH2) 2-cH-CO〇 ; HaC -H2C-CH (CHa) - CH (COOH) - ; HO-H2C — CH (C〇〇H)—;苯基—CH2— CH ( COOH)-； (4 —咪唑基）一CH2— CH — 〇〇〇H 一；HN 二 C (NH2)- NH -（CH2)3 - CH( COOH) - ； H2N - (CH2) 4-CH (COOH) —；H2N— CO — CH2— CH — (COOH)—; H〇〇C(CH2)2— CH(C〇〇H) — ； 在其中R爲氫的情況中，R i還可以是Z基團，B〇C 基，乙醯基或苄基團，天然或非天然胺基酸的酸性基，如 :α —甘胺醯，α -肌胺醯，α -丙胺醯，α —白胺醯， α -異白胺_，α -絲胺醯，α —苯基丙胺醯，α -組胺 醯，α -脯胺醯，α -精胺醯，α —賴胺醯，α -天門冬 胺醯及α -穀胺醯基，其中各胺基酸之胺基團可以以未經 保護或經保護的形式存在。可能之胺基官能基的保護基團 爲碳苯甲酸基（Ζ基）及三級一丁氧羰基（B 0 C基）和 乙醯基。在R ^爲天門冬胺醯和榖醯基的情況中，該二級， 未鍵結之羧基團是以一種游離羧基團或以C i - C 6 -烷醇 類酯化的形式（如：甲酯，乙酯或三級-丁酯）存在。

Ri還苛以是烯丙基胺羰基—2 —甲基丙一 1 一基團^ 如果R ^是一種胺基伸烷基團，R和R i還可以與它們 所連結之氮原子一起形成式3所示之六氫吡畊環或高六氫 吡啡環 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 I _1 n n ϋ ϋ n I Μ· Μ·! aw I I wa 薦 p 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8 - 1269654 A7 B7 五、發明說明（6 )

式3 其中， R 7是一種烷基，可以被下列群體所單-或多取代的苯 環： （Cl — C6) -院基，（Cl — C6) -院氧基，鹵素 ，硝基團，胺基官能基團和（C ^ 一 C 6 ) —烷胺基團。 R7還可以是二苯甲基團及雙〜對一氟基二苯甲基團。 R2可以是氫或（Cl 一 C6) 一烷基團，其中該烷基 團係被鹵素及苯基所單-或多取代，而苯基部分可以被下 列群體所單一或多取代：鹵素，（C i 一 C 6 ) -烷基，（ C 3 — C 7 ) -環烷基，羧基團，以c i 一 C 6 -烷醇類酯化 的羧基團，三氟甲基團，羧基團，甲氧基團，乙氧基團或 苄氧基團。適用於R2的（Ci — Cs) —烷基團還可以被 2 -喹啉基團及2 -，3 -或4 一吡啶構造所取代，它們 二種可各被鹵素，（C 1 — C 4 ) 一院基團，或（C 1 — C 4 )一烷氧基團所單-或多取代。1^2還可以是芳醯基，其中 在此基團上的芳基部分的基礎是該苯環，此苯環可以被下 列群體所單一或多取代：鹵素，（c i 一 C 6 ) -烷基，( C 3 - C 7·) -環院基，殘基團，以C i 一 C 6 —院醇類酯化 的殘基團，三氟甲基團，經基團，甲氧基團，乙氧基團或 苄氧基團。 R 3和R 4可以相同或相異，且爲氫，（C i 一 C 6 ) - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -9- 1269654 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7 ) 院基，（C 3 — C 7 ) -環院基，（C 1〜C 6 )—院醯，（ C 1 一 C 6 ) -烷氧基，鹵素和苄氧基。R 3和R 4還可以是 硝基團’胺基團’經（C ^ 一 C 4 ) 一單一或二烷基取代之 胺基，及（Cl — C6)—院氧鑛基胺基官能基或（Cl — C6)—院氧羰基胺基—（Cl— C6)〜院基官能基。 Z是〇或S。 尺，尺1，尺2，尺3，1^4，115，尺6，尺7基所稱之 烷基，烷醇，烷氧基或烷胺基團通常或者是指、、直鏈〃或 者是指v'側鏈〃型烷基團，其中、直鏈型烷基團〃可爲， 如：甲基，乙基，正一丙基，正一丁基，正—戊基，正— 己基’而 ''側鏈型院基團〃是指，如：異丙基或特-丁基 。、環烷基〃是指如：環丙基，環丁基，環戊基，環己基 或環庚基。 ''鹵素〃一詞是指氟，氯，溴或碘。、、烷氧基團〃代 表’如：甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，異丙氧基， 異丁氧基或戊氧基。 化合物也可以以酸加成鹽的型式來使用，如：礦物酸 的鹽類（礦物酸有，如：氫氯酸，硫酸，磷酸），有機酸 的鹽類（有機酸，如：醋酸，乳酸，丙二酸，馬來酸，甲 酸，葡糖酸，葡糖醛酸，檸檬酸，雙羥萘酸，甲磺酸，三 氟醋酸…號i白酸及2 -羥基乙磺酸）。 ' 式1所示之化合物及其鹽類爲生物學上活性的化合物 〇 式1所示之化合物可以以游離型式或與生理學上可接 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裴 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10- 1269654 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8 ) 受之酸類形成的鹽類來給予。 給藥的方式可以以經口的、腸胃道外的、靜脈內的、 經皮膚的或吸入的途徑來進行。 本發明還關於含有至少一種式1所示之化合物或其與 生理學上可接受之有機或無機酸所形成的鹽類的藥學製品 ，如合適時，這些藥學製品中還可含有藥學上可利用之佐 劑及/或稀釋劑或賦形劑。 合適之給予型式有，如：錠劑、包膜的錠劑、膠束， 用於注入之溶液或注射液瓶、栓劑、貼布、可以以吸入形 式使用的粉末製品、懸浮液、乳膏及油膏。 該物質之製備方法可以從德國專利申請案 D E 1 9 6 3 6 1 5〇A 1之實施例中找到。 所發現之治療上有價値的性質特別與下列優點相關： -沒有偵測到有抗性發展出來。 -所偵測到之參數的特性爲可抑制轉移的形成（移行 ) -發現可確定血管形成受到抑制的參數 -在不同的模型中，與大部分抗腫瘤製品相反的，如 申請專利範圍第1項，通式1 3中的N —經取代之间D朵一 3 -乙醒醯胺類〔s 1 c〕並沒有發現具神經毒性。 在下-列藥學模型和細胞培養中可確定沒有發展出抗性 1 ·在體內和體外環境中，D — 2 4 8 5 1 (見申請 專利範圍第4項）在老鼠L 2 1 〇/VcRtMDR ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 11 ----------裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 1269654 A7 一 _B7____ 五、發明說明（9 ) 多重藥物抗性）白血病細胞株上的細胞毒性活性並沒有受 影響。見第1 ，2和3圖。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與紅豆杉醇，阿黴素，長春新鹼和艾普西隆B ( epotholone B) 〔 s i c〕相反，D - 248 5 1 (見申請 專利範圍第4項）對具多重藥物抗性之老鼠白血病細胞株 L 1 2 1 0 / V R的細胞毒性活性並沒有改變。 實驗步驟： 讓老鼠白血病細胞株〔s i c〕L 1 2 1 0適應長春 新鹼，讓未適應（L1210)及已適應（L1210/ V C R )之細胞暴露在細胞生長抑制試劑中，並經由代謝 活性測定法（X T T試驗）來測定細胞生長。利用非線性 圖舊程式來計算經由連接X T T數據點所形成的曲線。這 些實驗結果也在人類抗性L T 1 2 /M D R細胞株的體外 試驗中確定，見第4圖。 2 ·無轉移形成的證明是以對Μ〇4細胞之移行的抑 制作用來進行的。見第5圖。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D — 2 4 8 5 1 (見申請專利範圍第4項）以、'劑量 -依賴〃的方式來抑制Μ〇4細胞的移行。由此可衍生出 D - 2 4 8 5 1的抗侵入和抗轉移作用。 在體外1式驗中，Μ〇4細胞的移行能力可以經由下列’ 方式來測量：將細胞接種在細胞培養盤的中心，經過不同 天數後測量加入和未加入D - 2 4 8 5 1之培養盤內細胞 的半徑範圍或覆蓋範圍來決定細胞的移行能力。第4圖顯 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269654 Α7 Β7 五、發明說明（1〇) 示出隨者D - 2 4 8 5 1的濃度增加，細胞的移行能力會 降低。 (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) 爲了測試D - 2 4 8 5 1的作用是否爲抗侵入性’檢 查雞心中之Μ〇4纖維肉瘤細胞的侵入作用。此處可以見 到’在濃度爲2 6 0和1 〇 〇 〇 η μ時，侵入作用完全被 抑制住’而在較低濃度時，Μ 0 4細胞的侵襲性會增加。 根據坦些發現’可知D - 2 4 8 5 1可抑制腫瘤細胞的移 行和侵入，並因此具有強的抗轉移作用。 ‘ 3 .由在老鼠身上所進行之根據本發明化合物d 一 2 4 8 5 1 (見申請專利範圍第4項）與長春新鹼和紅豆 杉醇的比較實驗（這些實驗中評估了失調症、牽引性和反 應性’見第6圖）中，顯示出此種化合物，與紅硏杉醇和 長春新鹼相反的，並不具有神經毒性。 與紅丑杉醇和長春新鹼相比，D - 2 4 8 5 1對神經 傳導的速度也沒有不好的影響，見第7圖。 這確定了由於D - 2 4 8 5 1沒有神經毒性，因此它 的副作用明顯地較其它化學治療來得少。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 4 ·根據第8圖和第9圖，從進一步的硏究中證明了 化合物D — 2 4 8 5 1 (見申請專利範圍第4項）可能可 以做爲一種 ''血管形成抑制劑〃。由其與腫瘤生長之生理 關係而來…ΐβΐ管形成抑制劑同時可爲抑制腫瘤生長的試劑 ，其中可讓供養腫瘤生長之新血管的形成受到抑制。 在一種於內皮細胞上進行的抗血管形成模型中，D -2 4 8 5 1可完全抑制血管的形成，而比效果並非植基於 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269654 A7 B7 五、發明說明（11) 細胞毒性的效果。 ----------·-裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在第8圖中，可發現0·1微莫耳/升D24851 幾乎完全解開了存在之細胞與細胞的接觸（見活體染色） 。正常情況下。細胞間至少維持部分的接觸。細胞移行作 用因此明顯地被降低了，且許多細胞變爲圓形。 在誘發血管形成之前所進行的單層細胞致死染色中並 未顯示出D - 2 4 8 5 1會增加細胞的死亡率。與對照組 相比，誘發血管形成後的前2 2小時也沒有偵測到細胞死 亡率增加。 (見第9圖中之致死染色，白點） 使用源自人類臍帶血管（動脈功能）之細胞來進行第 3和第4道的檢查。以一種天然刺激物來誘發血管形成。 該內皮細胞移行之主要誘發劑是一種在血管形成組織中含 量會增加的蛋白質。將此物質在開始誘發血管形成前不久 加入培養介質中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 得到D - 2 4 8 5 1之抗血管形成的作用所需的濃度 明顯地低於造成細胞毒性活性的濃度。因此，可以將此作 用的二種性質（細胞毒性活性和抗血管形成作用）彼此分 開。 下列說明不是用來限制本發明的範圍，每日口服的劑 量可從約〜2 毫克至5 0 0毫克。 以注射或注入法經血管內途徑來給藥，可以根據病人 之體重和個別之耐受性來給予至多2 5 0毫克/天或更多 的劑量。由於沒有產生抗性並可抑制轉移，本試劑甚至可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14 - 1269654 A7 _____Β7 _ 五、發明說明（12) 對具頑強腫瘤的病人產生良好的效果和廣泛的用途。 然而’本發明也包含了如申請專利範圍第1項通式 1 a所示之N -經取代之吲哚一 3 —乙醛醯胺類在其它疾 病上的用途，此類疾病的治療也中需要抑制血管形成的效 果（如：傷口癒合）。 本發明也關於如申請專利範圍第1項之通式1 a所示 的N -經取代之吲哚一 3 -乙醛醯胺與抗腫瘤劑的固定或 自由組合，以及以如申請專利範圍第1項之通式1 a所示 的N -經取代之吲哚- 3 -乙醛醯胺類來做爲因抗性之產 生而失效的抗腫瘤劑的替代物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n emM§ eMam n ^"一|口，fl ett i i-i Hi n i emmmm 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15-

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 1269654 年月日修(更)正4 六、申請專利範圍 附件2A: 第89 1 1 9680號專利申請案 中文申請專利範圍替換本1 民國95年6月29曰修正 1 . 一種一或多個如通式1之N —經取代之吲哚一 3 — 乙醛醯胺類及其生理上可忍受之酸加成鹽類及/或其N-氧化 物之應用，其係用於製備治療選自抗及/或多重藥物抗性（M DR)腫瘤、腫瘤轉移之、遷移、及欲於功能上有效的抑制血 管形成之疾病之藥物，藉此該治療意味著顯著地具有較低 之神經毒性， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   其中R，R!，R2，R3，R4和Z具下列意義： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R=氫，（Ci — Ce) —烷基，其中烷基團可以被苯 環所單一或多取代且此苯環部分可以被如下群體所單一或 多取代：鹵素，（Ci — C6) —烷基，（C3 - C7) —環 烷基，羧基團，以Ci—Ce —烷醇類酯化的羧基團，三氟 甲基團，羥基團，甲氧基團，乙氧基團，苄氧基團，及其 中之苯基部分被如下群體所單-或多取代的苄基團：（Ci 一 C6)烷基團，鹵素原子或三氟甲基團， 此外’ R可以是苄氧羰基團（Z基團）或三級丁氧羰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1269654 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基（Boc基），還有乙醯基， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) R i可以是被如下群體所單-或多取代之苯環：（C i 一 Ce) —院基，（Ci — Ce) -院氧基，氰基，鹵素， 三氟甲基，烴基，苄氧基，硝基，胺基，（C 1 一 C 6 ) -烷胺基，（C 1 一 C 6 ) —烷氧羰基胺基，及羧基或以C i 一 c6 -烷醇類酯化的羧基團，或者是一種式2及其N —氧 化物的吡啶構造

   式2 而其N -氧化物，其中該吡啶構造或者是可鍵結至環 碳原子2，3及4上，且可被取代基r 5和r 6所取代， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5和Re基團可以相同或相異且具有下列意義：（Cl — C6) —烷基，（C3— C7) - 環烷基，— C6) — 烷氧基，硝基，胺基，羥基，鹵素和三氟甲基，以及乙氧 羰基胺基團，及其中之烷基團可帶有1 — 4個碳原子的殘 基烷氧基， R 1還可以是2 —或4 一嘧啶基雜環，其中該2 —嘧d定 環可以被如下群體所單一或多取代：甲基及可被下列基團 所取代的2 —，3 —，4 一和8 -喹啉基構造：（Ci — C 6 ) —烷基，鹵素，硝基團，胺基團和（c i 一 c 6 ) 一 烷胺基，2 —，3 —或4 一喹啉甲基團，其中該喹啉基團 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ：297公着） -2 - A8 B8 C8 D8 1269654 ''中請專利範圍 和Q_卩好^ & #甲基之嘧啶甲基的環碳可以被下列群體所取代：（ Q ^ ◦6)—院基，（Ci 一 C6)—院氧基，硝基，胺基 和（C (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) LlsC6) —烷氧羰基胺基， 在其中R =氫的情況中，R 1還可以是甲基或苄基團 氧羰基（Z基），三級一丁氧羰基（BOC基）和 乙醯__，下列基團： ^Ch2COOH ； - CH ( C Η 3 ) 一 C〇〇H ;— (C κ 、 3 ) 2— CH — （CH2) 2— CH— C〇〇；H3C 〜Η 2 ρ 2 c - C Η ( C Η 3 ) - C Η ( C Ο Ο Η ) - ； Η Ο - Η 2 c (C〇〇H)-;苯基一CH2— CH ( Q〇H) — ; (4 —咪唑基）一CH2-CH — 〇〇〇H ’ (NH2) - NH -（CH2) 3- CH ( — ； H 2 N — ( C H 2 ) 4 一 CH (C〇〇H) ’ H2N— C〇一CH2— CH — (C〇〇H) — ； ° 0 c (CH2) 2— CH (C〇〇H) — ； 在其中R爲氫的情況中，尺1還可以是Z基團，B〇C 基，Z路 ^醯基或苄基團，天然或非天然胺基酸的酸性基，如 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〜甘胺醯，α —肌胺醯，α —丙胺醯，α —白胺醯， α〜离白胺醯，α 一絲胺醯，α 一苯基丙胺醯，α _組胺 酿， α〜脯胺醯，α 一精胺醯，α 一賴胺醯，α —天門冬 胺髓％ & ^ -榖胺醯基，其中各胺基酸之胺基團可以以未經 #邊或經保護的形式存在，其中可能之胺基官能基的保護 基團爲碳苯甲酸基（Ζ基）及三級—丁氧羰基（BOC基 )和乙醯基。在R i爲天門冬胺醯和穀醯基的情況中，該二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -3- 1269654

   六、申請專利範圍 級，未鍵結之羧基團是以一種游離羧基團或以c1一 c 6 一 烷醇類酯化的形式（如：甲酯，乙酯或三級一丁醋）存在 Rx還可以是烯丙基胺羰基一 2 —甲基丙一1 一基團’ 如果R :是胺基伸烷基團，R和R i還可以與它們所連 結之氮原子一起形成式3所示之六氫吡畊環或高六S D比哄 環 —N N — R7 式3 其中， R 7是烷基，可以被下列群體所單-或多取代的苯環： (Ci— C6) —烷基，（Ci— C6) -烷氧基’鹵素’硝 基團，胺基官能基團和（C i — C 6 )—烷胺棊團’ R7還可以是二苯甲基團及雙一對一氟基二苯甲基團’ R2可以是氫或（Ci — Ce) —烷基_ ’其中該院基 團係被鹵素及苯基所單-或多取代，而苯基部分可以被下 列群體所單一或多取代：鹵素，（C i 一 C 6 ) 一院基，( C 3 — C 7 )—環烷基，羧基團，以c i 一 C 6 一烷醇類酯化 的羧基團，三氟甲基團，羧基團，甲氧基團，乙氧基團或 苄氧基團，其中適用於尺2的（Ci — Ce) 一院基團還可 以被2 —喹啉基團及2 -，3 —或4 一吡啶構造所取代， 它們可各被鹵素，（Ci—Cd —烷基團，或（Cl 一 C4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4 - 1269654 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 )一烷氧基團所單-或多取代，R2還可以是芳醯基，其中 在此基團上的芳基部分的基礎是該苯環，此苯環可以被下 列群體所單一或多取代：鹵素，（c i 一 C 6 )—烷基，（ c 3 — C 7 ) —環烷基，羧基團，以c i 一 c 6 -烷醇類酯化 的竣基團，三氟甲基團’羥基團，甲氧基團，乙氧基團或 苄氧基團， R3和R4可以相同或相異，且爲氫，（Cl — c6) — 烷基，（c3 — C7) —環烷基，（Ci — Ce) -烷醯，（ Ci—CO —烷氧基，鹵素和苄氧基，R3和；^^4還可以是 硝基團，胺基團，經（C 1 一 C 4 ) 一單一或二烷基取代之 月女基’及（Cl 一 C6)—院氧鐵基胺基官能基或（Cl 一 C6) —烷氧羰基胺基—（Cl—C6) —烷基官能基， z是0或s。 2 ·如申請專利範圍第1項之一或多個如通式1 a之N -經取代之吲哚一 3 —乙醛醯胺類及其生理上可忍受之酸 加成鹽類及/或其N-氧化物之應用，其係用於製備治療選自 抗及/或多重藥物抗性（MDR)腫瘤、腫瘤轉移之遷移、及欲 於功能上有效的抑制血管形成之疾病之藥物，其中血管形 成抑制效果是作用上被想要的，藉此該治療意味著顯著地 具有較低之神經毒性， 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------0·^-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 8 8 88 ABCD 1269654 六、申請專利範圍

   式1 a 其中基團 R =氫 Ri=4 —吡啶基，4 —氟苯基 R2 =苄基，4 一氯苄基，4 一氟苄基，3 一 D比啶甲基 ，4 一溴苄基 R 3和R 4 =氫及 Z是氧。 3 . —種一或多個下面確認的N -經取代之吲哚一 3 一乙醛醯胺類及其生理上可忍受之酸加成鹽類及/或其N-氧 化物之應用，其係用於製備治療選自抗及/或多重藥物抗性（ MDR)腫瘤、腫瘤轉移之遷移、及欲於功能上有效的抑制血 管形成之之疾病之藥物，藉此該治療意味著顯著地具有較 低之神經毒性，該化合物及其與生理上可忍受之酸加成鹽 及/或其N -氧化物如下： D24241N —(吡啶—4—基）—〔1 一（4 —氟节 基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺 D 2 4 8 4 3 N —(吡啶一 4 一基）—（1 一节基间 _ — 3 —基）乙醛醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 言 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -6 - 1269654 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 D2 48 5 ON —（4 一 氟苯基）一〔1— (3 —批 D定甲 基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺 D2 485 1N —（卩比 π定一4 —基）一〔1 一（4 一氯子 基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺 D25505N—(吡啶一 4 一基）一〔1一（4 一氟苄 基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺鹽酸鹽。 4。如申請專利範圍第1至3項中任一項之一或多個N — 經取代之吲哚一 3 —乙醛醯胺類之應用，其中酸加成鹽係 ®自無機酸鹽，例如氫氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，有機酸 的鹽類’例如醋酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽，富 馬酸鹽，葡糖酸鹽，蔔糖醛酸鹽，檸檬酸鹽，扑酸鹽，甲 磺酸鹽，三氟醋酸鹽，琥珀酸鹽及2 -羥基乙磺酸鹽。 5 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之一或多個N -經取代之吲哚一 3 —乙醛醯胺類之應用，其中生理上可忍 受的N -氧化物爲N —經取代之吲哚一 3 —乙醛醯胺類或其 酸加成鹽的化學上可能的N-氧化物。 6 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之一或多個N 一經取代之吲哚一3 —乙醛醯胺類之應用，其中抗及/或多 重藥物抗性（MDR)腫瘤爲至少抵抗抗腫瘤藥物之腫瘤，^ _ 物係選自紅豆杉醇、阿黴素、長春新鹼及艾普西隆B。 7 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之一或多個N 一經取代之吲哚一 3 —乙醛醯胺類之應用，其中充當活性 化合物之一或多個N —經取代之吲哚—3 -乙醛醯胺類、 其生理上可忍受之酸加成鹽類及/或N -氧化物任意地〜起 本紙張又度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -7 1269654 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) 與藥學上可利用之佐劑及/或稀釋劑或賦形劑以錠劑、包 膜之錠劑、膠囊，供注入或安瓿用之溶液、栓劑、貼布、 可以吸入方式使用的粉末製品、懸浮液、乳膏和油膏之形 式被使用。 8 . —種一或多個下面確認的N —經取代之吲哚一 3 -乙醛醯胺類及其生理上可忍受之酸加成鹽類及/或其N-氧 化物之應用，其係用於製備具有抑制血管形成活性之藥物 ，該一或多個化合物及其與生理上可忍受之酸加成鹽類及/ 或其N —氧化物如下： D242 41N —(吡啶—4 一基）一〔1 一（4 —氟苄 基）吲哚一 3 -基〕乙醛醯胺 D24843N —(吡啶一4 —基）一（1—苄基吲哚一 3 —基）乙醛醯胺 D24850N —（4 —氟苯基）一〔1— (3 —吡啶甲 基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺 D24851N—(吡啶—4 —基）—〔1 一（4 —氯苄 基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D25505N—(吡啶—4 —基）—〔1— (4 —氟苄 基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺鹽酸鹽。 9 . 一種一或多個下面確認的N —經取代之吲哚一 3 — 乙醛醯胺類及其生理上可忍受之酸加成鹽類及/或其N-氧化 物之應用，其係用於製備治療藥學上抗及/或多重藥物抗性（ MDR)腫瘤之藥物以取代由於形成抗性而不再有活性之一或 多種抗腫瘤劑，該一或多個化合物及其與生理上可忍受之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -8- A8 B8 C8 D8 1269654 六、申請專利範圍 酸加成鹽類及/或其N -氧化物如下：D 2 4 2 4 1 N -（ 吡啶一 4 一基）一〔1 一（ 4 一氟苄基）D引噪—3 -基〕 乙醛醯胺 D 2 4 8 4 3 N —（吡啶一4 一基）一（1 一苄基吲哚一 3 —基）乙醛醯胺 D24850N— (4 —氟苯基）一〔1— (3 —吡啶甲 基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺 D2485 1N—(吡啶一 4 一基）一〔1— (4 一氯苄 基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺 D25505N—(吡啶一 4 一基）一〔1一（4 一氟苄 基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺鹽酸鹽。 1 0 ·如申請專利範圍第1、8或9項之應用，其中抗及/ 或多重藥物抗性（MDR)腫瘤爲至少抵抗抗腫瘤藥物之腫瘤’ 該藥物係選自紅豆杉醇、阿黴素、長春新鹼及艾普西隆B ° 1 1 .如申請專利範圍第1、8或9項之一或多個之通式1 或1 a之N —經取代之吲哚- 3 -乙醛醯胺類、其生理上可 忍受的酸加成鹽類及/或N-氧化物之應用，其係用於製備藥 物，該藥物包括如申請專利範圍第1或2項之該一或多個之 通式1或1 a之N —經取代之吲哚—3 —乙醛醯胺類與一或多 種已知抗腫瘤劑（欲被組合的抗腫瘤劑）的固定或自由形式的 組合，以部份或整體取代由於形成抗性而不再有活性之一 或多種抗腫瘤劑（欲被取代的抗腫瘤劑），較佳地使用一或多 個下面之化合物、其生理上可忍受之酸加成鹽類及/或N-氧 化物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -9 - 8 8 8 8 ABCD 1269654 六、申請專利範圍 D24241N —(吡啶一4 一基）一〔1— (4 —氯爷 基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺 D 2 4 8 4. 3 N —(吡啶一4 —基）一（1 —苄基问丨D朵— 3 —基）乙醛醯胺 D2 48 5 0N — (4 —氟苯基）一〔1— (3〜d比η定甲 基）吲哚一 3 -基〕乙醛醯胺 D24851N—(吡啶一4 —基）一〔1— (4 —氯禾 基）吲哚一 3 -基〕乙醛醯胺 D25505N —(毗啶一4 —基）一〔1— (4 〜氯爷 基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺鹽酸鹽。 1 2 ·如申請專利範圍第1、8或9項之應用，其中供固 定或自由形式組合之抗腫瘤劑（欲被組合之抗腫瘤劑）丨系_自 紅豆杉醇、阿黴素、長春新鹼及艾普西隆B。 1 3 ·如申請專利範圍第1、8或9項之應用，其中供取 代之抗腫瘤劑係選自紅豆杉醇、阿黴素、長春新鹼及艾普 西隆B。 1 4 · 一種一或多個之通式1之N —經取代之吲哚一 3 -乙醛醯胺類、其生理上可忍受的酸加成鹽類及/或N-氧化 物之固定或自由形式之組合，其係用於製備治療疾病之藥 物，該疾病係選自抗及/或多重藥物抗性（MDR)腫瘤、腫瘤 轉移之遷移、及欲於功能上有效的抑制血管形成之疾病， 藉此該治療意味著顯著地具有較低之神經毒性， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -10- 1269654 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式1 其中R，Ri，R2，r3，R4和Z具下列意義： R=氫，（Ci — Ce) —院基，其中院基團可以被苯 環所單-或多取代且此苯環部分可以被如下群體所單一或 多取代：鹵素，（Cl — C6) —烷基，（C3— C7) —環 烷基，羧基團，以C i 一 C 6 -烷醇類酯化的羧基團，三氟 甲基團，羥基團，甲氧基團，乙氧基團，苄氧基團’及其 中之苯基部分被如下群體所單-或多取代的苄基團：（Cl 一 c6)烷基團，鹵素原子或三氟甲基團’ 此外，R可以是苄氧羰基團（Z基團）或三級丁氧羰 基（Bo c基），還有乙醯基， R 1可以是被如下群體所單一或多取代之苯環：（c 1 —C 6 )—院基，（Cl — C 6 )—院氧基’氨基’齒素’ 三氟甲基，烴基，苄氧基，硝基，胺基，（c 1 一 c 6 ) -烷胺基，（c i 一 C 6 ) —烷氧羰基胺基，及羧基或以C i 一 C 6 —烷醇類酯化的羧基團，或者是一種式2及其N -氧 化物的吼D定構造 ------^---9 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 1269654 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   (請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) 式2 而其N -氧化物，其中該吡啶構造或者是可鍵結至環 碳原子2，3及4上，且可被取代基R 5和R 6所取代， R5和R6基團可以相同或相異且具有下列意義：（Ci-C6) —院基，（C3— C7) —環院基，（Cl — C6) — 烷氧基，硝基，胺基，羥基，鹵素和三氟甲基，以及乙氧 羰基胺基團，及其中之烷基團可帶有1 - 4個碳原子的殘 基烷氧基， Ri還可以是一種2 -或4 一嘧啶基雜環，其中該2 -嘧啶環可以被如下群體所單-或多取代：甲基及可被下列 基團所取代的2 —，3 -，4 一和8 —喹啉基構造：（c i —C6) _院基’鹵素’硝基團’胺基團和（Cl— C6) 一烷胺基，2 -，3 —或4 —喹啉甲基團，其中該喹啉基 團和D奎啉甲基之嘧啶甲基的環碳可以被下列群體所取代： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (C 1 — C 6 )—院基’ （Cl— C6)—院氧基，硝基，胺 基和（C 1 — C 6 )—院氧羰基胺基， 在其中R =氫的情況中，R 1還可以是甲基或苄基團 以及苄氧羰基（Z基），三級一丁氧羰基（BOC基）和 乙醯基團，下列基團： -CH2COOH ； - CH ( C Η 3 ) — C〇〇H ； 一 (CHa) 2-CH - (CH2) 2-CH-COO ； HsC ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " -12- 1269654 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -H2C-cH (CHs) - C H ( C Ο Ο Η ) 一； Η〇一 H2C — CH (C〇〇H)—;苯基一CH2— CH ( -----------0^ II (請先閱續背面之注意事項再填寫本頁) C Ο Ο Η ) - ; (4 —咪唑基）一CH2— CH —〇〇〇Η -；HN=C (NH2) - NH - (CH2) 3-CH ( COOH) - ; H2N - (CH2) 4-CH (COOH) -;H2N-CO-CH2-CH - (COOH)-； H〇〇c (CH2) 2 — CH (C〇〇H) — ； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在其中R爲氫的情況中，Ri還可以是Z基團，B〇C 基’乙醯基或苄基團，天然或非天然胺基酸的酸性基，如 :α —甘胺醯，α —肌胺醯，α -丙胺醯，α —白胺醯， ^ 一異白胺醯，α —絲胺醯，α -苯基丙胺醯，α —組胺 醯，α —脯胺醯，α —精胺醯，α —賴胺醯，α -天門冬 胺醯及α -穀胺醯基，其中各胺基酸之胺基團可以以未經 保護或經保護的形式存在，其中可能之胺基官能基的保護 基團爲碳苯甲酸基（Ζ基）及三級—丁氧羰基（B〇C基 )和乙醯基，在R i爲天門冬胺醯和榖醯基的情況中，該二 級，未鍵結之羧基團是以一種游離羧基團或以C i 一 C 6 -烷醇類酯化的形式（如：甲酯，乙酯或三級-丁酯）存在 Ri還可以是烯丙基胺羰基一 2 -甲基丙一 1 —基團， 如果R :是胺基伸烷基團，R和R i還可以與它們所連 結之氮原子一起形成式3所示之六氫吡畊環或高六氫吡畊 環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 1269654 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N 式 其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 7是一種烷基，可以被下列群體所單一或多取代的苯 環·· （Ci — c6)—烷基，（Cl — C6) —烷氧基，鹵素 ，硝基團，胺基官能基團和（C 1 一 C 6 ) 一烷胺基團， R7?s可以疋一本甲基團及雙一對一氟基二苯甲基團， R2可以是氫或（Cl — C6) 一烷基團，其中該烷基 團係被鹵素及苯基所單一或多取代，而苯基部分可以被下 列群體所單一或多取代：鹵素，（c ι 一 c 6 )—烷基，（ 〇3 — C7)—環烷基，羧基團 的錢基團，三氟甲基團，殘基 苄氧基團，其中適用於的 以被2 —喹啉基團及2 —，3 它們可各被鹵素，（Ci—Ca )一院氧基團所單一或多取代 在此基團上的芳基部分的基礎 列群體所單一或多取代：鹵素 以 C 1 一 c 烷醇類酯化 團，甲氧基團，乙氧基團或 (C C 烷基團還可 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 C 3 — C 一或4 一吡啶構造所取代， )一烷基團，或（CX—C4 ，還可以是芳醯基，其中 是該苯環，此苯環可以被下 ’ （Cl— C6) - 院基，（ 環院基’羧基團，以C 1 一 C 6 -烷醇類酯化 的羧基團， 苄氧基團， R 3和R 4可以相同或相里 氟甲基團’羥基團，甲氧基團，乙氧基團或 •丨 院基 C C 院基 且爲氣’ （Cl 一 C 6 ) (Cl— C6)—院酿， -14- 1269654 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Ci—Ce) —烷氧基，鹵素和苄氧基，R3和R4j可以是 硝基團，胺基團，經（C i 一 C 4 ) 一單一或二烷基取代之 胺基，及（Ci—Ce) -烷氧羰基胺基官能基或（Ci — C6) —院氧鑛基胺基一（Cl— C6) —院基官能基， Z是〇或s， 其係與一或多種選自紅豆杉醇、阿黴素、長春新鹼及艾普 西隆B之抗腫瘤劑、任意地與藥學上可利用之佐劑及/或稀 釋劑或賦形劑以錠劑、包膜之錠劑、膠囊，供注入或安音瓦 用之溶液、栓劑、貼布、可以吸入方式使用的粉末製品、 懸浮液、乳膏和油膏之形式組合。 1 5 . —種一或多個之通式1 a之N -經取代之吲哚一 3 —乙醛醯胺類、其生理上可忍受的酸加成鹽類及/或N-氧化 物之固定或自由形式之組合，其係用於製備治療疾病之藥 物，該疾病係選自抗及/或多重藥物抗性（MDR)腫瘤 '腫瘤 轉移之遷移、及欲於功能上有效的抑制血管形成之疾病’ 藉此該治療意味著顯著地具有較低之神經毒性， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   式1 a 其中基團 R =氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15- 1269654 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Rl = 4 一吡啶基，4 —氟苯基 (請先閲部背面之注意事項再填寫本頁) R2 = ;基，4 —氯卡1基，4 一氟苄基，3 — d比d定甲基 ’ 4 —漠卡基 R 3和R 4 =氫及 Z是氧， 其係與一或多種選自紅豆杉醇、阿黴素、長春新鹼及艾普 西隆B之抗腫瘤劑、任意地與藥學上可利用之佐劑及/或稀 釋劑或賦形劑以錠劑、包膜之錠劑、膠囊，供注入或安瓿 用之溶液、栓劑、貼布、可以吸入方式使用的粉末製品、 懸浮液、乳膏和油膏之形式組合。 1 6 · —種一或多個下面N —經取代之吲哚一 3 —乙 醛醯胺類及其生理上可忍受之酸加成鹽及/或其N-氧化物之 固定或自由形式之組合，其係用於製備治療疾病之藥物， 該疾病係選自抗及/或多重藥物抗性（MDR)腫瘤、腫瘤轉移 之遷移、及欲於功能上有效的抑制血管形成之疾病，藉此 該治療意味著顯著地具有較低之神經毒性， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D24241N —(吡啶一 4一 基）一〔1— (4 一氟苄 基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺 D 2 4 8 4 3 N —(吡啶一4 —基）一（1 —苄基吲哚一 3 —基）乙醛醯胺 D24850N — (4 —氟苯基）一〔1— (3 —吡啶甲 基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺 D24851N —(吡啶一 4 —基）一〔1— (4 一氯； 基）吲哚一3 —基〕乙醛醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） -16- 1269654 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 D25505N —(吡啶—4 —基）一〔1— (4 —氟爷 基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺鹽酸鹽， 其係與一或多種選自紅豆杉醇、阿黴素、長春新鹼及艾普 西隆B之抗腫瘤劑、任意地與藥學上可利用之佐劑及/或稀 釋劑或賦形劑以錠劑、包膜之錠劑、膠囊，供注入或安飯 用之溶液、栓劑、貼布、可以吸入方式使用的粉末製品、 懸浮液、乳膏和油膏之形式組合。 (請先閱·#背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17-