CN1301712C - 具有治疗学有用性质的吲哚基－3－乙醛酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式1的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺的用途：特别用于药学耐受和转移癌情况下的肿癌治疗，和作为血管生成抑制剂，具有明显较低的副作用，尤其是明显较低的神经毒性；和包括该化合物的药剂。

Description

具有治疗学有用性质的吲哚基-3-乙醛酸衍生物
本发明涉及申请号为19814 838.0的德国专利申请吲哚-3-乙醛酰胺的进一步有用开发。
关于肿瘤病中的化学疗法，产生的最大问题一方面是由于药学耐受性的发生，而另一方面是由于这些试剂的严重的副作用。
还已知许多原发性肿瘤在达至某一尺寸后，有通过血流和淋巴道形成转移瘤的早期趋势。肿瘤侵袭的持续过程和转移瘤的形成是癌症患者死亡的最为频繁的原因。
存在多种引发观点解释这种扩散，即增强的血管生成，增强的细胞外基层的降解，肿瘤细胞移行和细胞粘连的调整。这些因素还可以组合作用，但至今只能进行部分地解释。
肿瘤的转移通常伴随着肿瘤治疗的不良预测。转移的先决条件是细胞从原生性肿瘤上脱离，细胞移行进入血管，侵袭血管，以及来自血管的细胞侵袭进入其它组织。
已知某些抗肿瘤剂如他莫昔芬(tamoxoifen)对癌细胞转移和侵袭的抑制作用(J Clin Endocrinol Metab 1995 jan；80(1)：308-13)。
已报道维拉帕米对肿瘤细胞侵袭的抑制作用(Pigment Cell Res1991 Dec；4(5-6)：225-33.)。
已报道褪黑激素(melantonin)对MCF-7人类乳腺癌细胞的侵袭和转移性质的影响[Cancer res 1998 Octl；58(19)：4383-90]。
公开的PCT申请WO96/23506证明采用某些抗肿瘤剂所引发的多药物耐受基因(NDR基因)的基因扩增，克服了这些抗肿癌药药学耐受性。抗肿瘤剂如长春新碱和紫杉酚还具有相当的神经毒性，而这在化学疗法中证明是不利的。
本发明的目的在于拓宽N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺的用途，从而丰富现存的药学财富。因此，应该公开在德国专利申请19814 838.0中所述的具有抗肿瘤作用的一类物质较低的、较长持续的和更为耐受的药疗法的可能性。具体而言，应该避免耐受性的不利产生，如已知的许多抗肿瘤剂的耐受性。
还应阻止由于转移导致的肿瘤的发展和扩散。
由于根据更近的知识，血管生成还明显地导致肿瘤生长和转移瘤的发展，因此血管生成抑制性质还是有利的药学潜力，例如用于癌症治疗。
采用N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺取得的强化作用应该使肿瘤治疗中的药学应用更为有效。而且，它应该可以缩短治疗时间并扩大至治疗耐受性病例。还应该限制或预防复发和转移，从而应该使患者的存活时间额外地增加。本发明的目的在于研制可以介入转移过程的药物。
已令人惊奇地发现在德国专利申请19814 838.0中所述的以下所示的通式1的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺适于治疗肿瘤病，并进一步具有可以拓宽其应用领域的用于肿瘤的有利性质。
本发明涉及权利要求1的通式1a的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺的用途，该化合物特别用于药学耐受和转移癌情况下的肿瘤治疗，并用于抑制转移瘤形成，以及作为血管生成抑制剂。
                      式1
其中，基团R，R1，R2，R3，R4和Z具有以下含义：
R＝氢，(C1-C6)-烷基，其中，该烷基可以被苯环单或多取代，该苯环又可以被以下基团单或多取代：卤素，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，羧基，被C1-C6-链烷醇酯化的羧基，三氟甲基，羟基，甲氧基，乙氧基，苄氧基，和苯环部分被(C1-C6)-烷基，卤原子或三氟甲基单或多取代的苄基，
R还为苄氧基羰基(Z基团)或叔丁氧基羰基(Boc基团)，并还为乙酰基，
R1可以是被以下基团单或多取代的苯环：(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，氰基，卤素，三氟甲基，羟基，苄氧基，硝基，氨基，(C1-C6)-烷基氨基，(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，和羧基或被C1-C6链烷醇酯化的羧基，或者是式2的吡啶结构及其N-氧化物
式2
其中，该吡啶结构可选择结合到环碳原子2，3和4上，并可以被取代基R5和R6取代，基团R5和R6可相同或不同，并指(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，(C1-C6)-烷氧基，硝基，氨基，羟基，卤素和三氟甲基，并还为乙氧基羰基氨基，和其中的烷基可以具有1-4碳原子的羧基烷氧基，
R1还可以为2-或4-嘧啶基杂环，其中的2-嘧啶基环可以被甲基单或多取代，并还可以为被(C1-C6)-烷基，卤素，硝基，氨基和(C1-C6)-烷基氨基取代的2-，3-，4-和8-喹啉基结构，2-，3-或4-喹啉基甲基，其中该喹啉基和喹啉基甲基的吡啶甲基的环碳可以被(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，硝基，氨基和(C1-C6)-烷氧基羰基氨基取代，
当R＝氢，甲基或苄基和苄氧基羰基(Z基团)，叔丁氧基羰基(BOC基团)和乙酰基时，R1还可以为以下基团：
-CH2COOH，-CH(CH3)-COOH，-(CH3)2-CH-(CH2)2-CH-COO，H3C-H2C-CH(CH3)-CH(COOH)-，HO-H2C-CH(COOH)-，苯基-CH2-CH(COOH)-，(4-咪唑基)-CH2-CH-COOH)-，HN＝C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(COOH)-，H2N-(CH2)4-CH(COOH)-，H2N-CO-CH2-CH-CCOH)-，HOOC(CH2)2-CH(COOH)-，
当R为氢，Z基团，BOC基团，乙酰基或苄基时，R1还可以为天然或非天然氨基酸的酸基如α-甘氨酰基，α-肌氨酰基(sarcosyl)，α-丙氨酰基，α-亮氨酰基，α-异亮氨酰基，α-丝氨酰基，α-苯基丙氨酰基，α-组氨酰基，α-脯氨酰基，α-精氨酰基，α-赖氨酰基，α-门冬酰基和α-谷氨酰基，其中，各个氨基酸的氨基可以未受保护或受保护的形式存在。氨基官能团的可能的保护基为苄酯基(Z基团)和叔丁氧基羰基(BOC基团)以及乙酰基，当要求R1为天冬酰基和谷氨酰基时，第二、未结合的羧基以游离羧基或与C1-C6-链烷醇形成酯如甲酯、乙酯或叔丁酯的形式存在，
R1还可以为烯丙基氨基羰基-2-甲基丙-1-基，
如果R1为氨基亚烷基，则R和R1还可以和与其结合的氮原子一起形成式3的哌嗪环或高哌嗪环，其中，
               式3
R7为烷基，苯环，该苯环可以被以下基团单或多取代：(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，卤素，硝基，氨基官能团，和(C1-C6)-烷基氨基，R7还为二苯甲基和双对氟二苄甲基(benzylhydryl)，
R2可以为氢或(C1-C6)-烷基，其中，该烷基被卤素和苯基单或多取代，该苯基又可以被以下基团单或多取代：卤素，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，羧基，被C1-C6-链烷醇酯化的羧基，三氟甲基，羟基，甲氧基，乙氧基或苄氧基，用于R2的(C1-C6)-烷基还可以被2-喹啉基和2-，3-或4-吡啶基结构取代，这两种取代基分别都可以被以下取代基单或多取代：卤素，(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，R2还为芳香烃酰基，其中，该基团所基于的芳基部分是苯环，该苯环可以被以下基团单或多取代：卤素，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，羧基，被C1-C6-链烷醇酯化的羧基，三氟甲基，羟基，甲氧基，乙氧基或苄氧基，
R3和R4可以相同或不同，并为氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C1-C6)-烷酰基，(C1-C6)-烷氧基，卤素或苄氧基，R3和R4还可以为硝基，氨基，(C1-C4)-单或二烷基取代的氨基，和(C1-C6)-烷氧基羰基氨基官能团或(C1-C6)-烷氧基羰基氨基-(C1-C6)-烷基官能团，
Z为O或S。
对基团R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7命名的烷基，链烷醇，烷氧基或烷基氨基一般理解为“直链”或“支链”烷基，其中“直链烷基”可以是基团如甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，而“支链烷基”指基团如异丙基或叔丁基。“环烷基”理解为基团如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。
命名“卤素”代表氟，氯，溴或碘。命名“烷氧基”代表基团如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丙氧基，异丁氧基或戊氧基。
这些化合物还可以用作酸加成盐，如无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐，或有机酸盐如乙酸盐，乳酸盐，丙二酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，葡糖醛酸盐，柠檬酸盐，扑酸盐，甲磺酸盐，三氟乙酸盐，琥珀酸盐和2-羟乙磺酸盐。
式1的化合物及其盐都具有生物学活性。
式1的化合物还可以以游离或与生理学耐受酸的盐的形式给药。给药可以经口，肠道外，静脉内，透皮或吸入方式进行。
本发明还涉及含有至少一种式1的化合物或其与生理学耐受的无机或有机酸的盐，以及非必要的药学上可用的载体和/或稀释剂或赋形剂的药物组合物。
例如，适宜的给药方式为片剂，包衣片，胶囊，输液或安瓿剂，栓剂，补片，可通过吸入使用的散剂，悬浮剂，乳膏和软膏。
这些物质的制备方法可以从德国专利DE 196 36 150 A1的实施例中获得。
已发现的治疗学上有用的性质具体包括以下优点：
-未检测到耐受性发生
-检测到作为转移瘤形成(移行)抑制的特征参数
-发现证明血管生成抑制的参数
-在各种模型中，与大部分的抗肿瘤制剂相比，未发现权利要求1的式Ia的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺的神经毒性。
在以下的药学模型和细胞培养物中证明没有产生耐受性：
1.在体内和体外，D-24851(见权利要求4)对小鼠的MDR(多种药物耐受性)白血病细胞系L 1210/VCR的细胞毒性不受影响，见图1，2和3。
与紫杉酚，羟道诺红霉素，长春新碱或埃坡霉素B(epotholone B)相比，D-24851(见权利要求4)具有对多种药物耐受性小鼠白血病细胞亚系L 1210/VCP的细胞毒性没有改变。
实验方法：
使小鼠白血病细胞系L 1210适应长春新碱。将未适应的(L 1210)和适应的(L 1210/VCR)细胞与细胞抑制剂接触，并测定由代谢活性决定的细胞生长(XTT试验)。
采用非线性回归程序计算连接XTT数据点的曲线。
还在体外耐受性LT12/MDR细胞系上证明了实验结果，见图4。
2.通过抑制MO4细胞移行提供缺少转移瘤形成的证据，见图5。
D-24851(见权利要求4)以依赖于剂量的方式抑制MO4细胞的转移。由此得到D-24851的抗侵袭和抗转移作用。
在体外，MO4细胞的转移活性可以通过以下方法测得：计算在细胞培养皿上中央的细胞，并采用在使用和不使用D-24851的不同天数后的细胞半径或覆盖面积来测定转移。图4表示随着D-24851浓度增大，细胞转移减小。
为了测定D-24851是否抗侵袭，在鸡心上研究MO4纤维肉瘤细胞的侵袭。本实验中还发现260和1000nM浓度的侵袭完全受到抑制，而较低浓度的MO4细胞的侵袭增加。根据这些发现，表明D-24851抑制肿瘤细胞的转移和侵袭，因而具有强的抗转移疗效。
3.根据大鼠身上的本发明化合物D-24851(见权利要求4)和长春新碱与紫杉酚的比较实验，在该实验中，评价共济失调，牵引和反应(见图6)，表明该化合物与紫杉酚和长春新碱相比不具神经毒性。
与紫杉酚和长春新碱相比，D-24851还不具有对神经传导速度的副作用，见图7。
该实验证明D-24851由于不具有神经毒性，因而具有明显较低于其它化学治疗的副作用。
4.由进一步的研究，根据图8和9，表明化合物D-24851(见权利要求4)具有作为血管生成抑制剂的疗效。作为与肿瘤生长的生理学相关结果，血管生成抑制剂同时还是抑制肿瘤生长的试剂，是通过抑制供应肿瘤的新血管的形成。
在内皮细胞的抗血管生成模型中，D24851完全抑制血管形成，而这种作用不以细胞毒性作用为基础。
在图8中，可以看出0.1-μMol/L D 24851几乎完全破坏了现存在的细胞-细胞接触(见活体染色法)。通常，细胞保持至少部分接触。细胞转移明显降低，且许多细胞变圆。
在血管生成诱导之前在单分子层上的致死染色并没有表明任何使用D-24851导致的细胞死亡率增大。与对照组相比，在诱导的前22小时后也仍然没有检测到细胞死亡率增大。
(见图9的致死染色，白点)
这些细胞来自人脐带静脉(动脉功能)。将它们用于在第三和第四通道上的研究。由天然刺激物诱导血管生成。内皮转移的原发性诱导物为在血管形成组织中表达到增大程度的蛋白。在诱导血管形成之后立即将这些物质加到培养基中。
D-24851的抗血管生成活性浓度明显低于细胞毒性浓度。因此，可以彼此分成两种性质的作用(细胞毒性和抗血管生成作用)。
在不意图以以下陈述限定本发明的保护范围的情况下，认为大约20mg-500mg的日口服剂量是可能的。
在静脉内注射或输液给药的情况下，可以根据患者的体重和个体耐受性给予至多250mg/天或更大的剂量。
没有形成耐受性和转移抑制的结果是，可预期一种高效而广泛应用的试剂，即使此患者患顽固性肿瘤。
抗血管生成作用还适于抑制肿瘤的扩散。
但是，本发明还包括将根据权利要求1的通式1a的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺用于进一步的期望抗血管生成-抑制作用的功能的疾病(如创口愈合)。
本发明还涉及将权利要求1的通式1或1a的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺与已知的抗肿瘤剂固定地或自由地组合使用，并涉及由于权利要求1的通式1a的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺产生耐受性而不再具有活性的抗肿瘤剂的替代物。

Claims (13)

1.一种或多种通式1的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺、它们的生理学上耐受酸加成盐和/或它们的N-氧化物用于生产一种治疗如下疾病的药物的用途，所述疾病选自耐受性和/或多药物耐受性肿瘤；转移瘤发生、移行和/或侵袭；对血管生成抑制剂敏感的肿瘤或既是耐受性和/或多药物耐受性的又是对血管生成抑制剂敏感的肿瘤，
Figure C008134490002C1
        式1
其中，基团
R＝氢，
R1＝4-吡啶基或4-氟苯基，
R2＝苄基，4-氯苄基，4-氟苄基，3-吡啶基甲基，或4-溴苄基，
R3和R4＝氢，而
Z为氧。
2.根据权利要求1的用途，其中所述一种或多种N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺、它们的生理学上耐受酸加成盐和/或它们的N-氧化物是一种或多种以下的化合物，其生理学上耐受酸加成盐和/或者其N-氧化物：
N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺
N-(吡啶-4-基)-(1-苄基吲哚-3-基)乙醛酰胺
N-(4-氟苯基)-[1-(3-吡啶基甲基)吲哚-3-基]乙醛酰胺
N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氯苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺
N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺HCl。
3.根据权利要求1的用途，其中酸加成盐选自无机酸盐和有机酸盐。
4.根据权利要求3的用途，其中所述无机酸盐选自盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，和所述有机酸盐选自乙酸盐，乳酸盐，丙二酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，葡糖醛酸盐，柠檬酸盐，扑酸盐，甲磺酸盐，三氟乙酸盐，琥珀酸盐和2-羟乙磺酸盐。
5.根据权利要求1的用途，其中生理学上耐受的N-氧化物是N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺或其酸加成盐的N-氧化物。
6.根据权利要求1的用途，其中耐受性和/或多药物耐受性肿瘤是一种至少耐受选自紫杉醇、羟道诺红霉素、长春新碱或埃坡霉素B的抗肿瘤药物的肿瘤。
7.根据权利要求1的用途，其中一种或多种N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺、其生理学耐受酸加成盐和/或N-氧化物作为活性成分与药学上可用的载体和/或稀释剂或赋形剂一起以片剂，包衣片，胶囊，输液或安瓿剂，栓剂，补片，通过吸入使用的散剂，悬浮剂，乳膏和软膏的形式使用。
8.根据权利要求1的用途，用于生产一种具有血管生成抑制活性的药物。
9.根据权利要求8的用途，其中所述一种或多种N-取代的吲哚-3-醛酰胺、它们的生理学上耐受酸加成盐和/或它们的N-氧化物是一种或多种以下化合物、它们的药理学上耐受酸加成盐和/或它们的N-氧化物：
N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺
N-(吡啶-4-基)-(1-苄基吲哚-3-基)乙醛酰胺
N-(4-氟苯基)-[1-(3-吡啶基甲基)吲哚-3-基]乙醛酰胺
N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氯苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺
N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺HCl。
10.根据权利要求1的用途，用于生产一种作为由于产生耐受性而不再具有活性的一种或多种抗肿瘤剂的替代物的用于治疗的药理上耐受性和/或多药物耐受性肿瘤的药物。
11.根据权利要求10的用途，其中所述一种或多种N-取代的吲哚-3-醛酰胺、它们的生理学上耐受酸加成盐和/或它们的N-氧化物是一种或多种以下化合物、它们的生理学上耐受酸加成盐和/或它们的N-氧化物：
N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺
N-(吡啶-4-基)-(1-苄基吲哚-3-基)乙醛酰胺
N-(4-氟苯基)-[1-(3-吡啶基甲基)吲哚-3-基]乙醛酰胺
N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氯苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺
N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氯苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺HCl。
12.根据权利要求1的用途，用于生产一种包括一种或多种通式1的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺与一种或多种已知的抗肿瘤剂固定的或自由的组合的作为由于产生耐受性而不再具有活性的一种或多种抗肿瘤剂的替代物的药物。
13.根据权利要求12的用途，其中所述一种或多种N-取代的吲哚-3-醛酰胺、它们的生理学上耐受酸加成盐和/或它们的N-氧化物是一种或多种以下化合物、它们的生理学上耐受酸加成盐和/或它们的N-氧化物：
N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺
N-(吡啶-4-基)-(1-苄基吲哚-3-基)乙醛酰胺
N-(4-氟苯基)-[1-(3-吡啶基甲基)吲哚-3-基]乙醛酰胺
N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氯苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺
N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氯苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺HCl。
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