BG106639A - Производни на индолил-3-глиоксилова киселина с терапевтично значими свойства - Google Patents
Производни на индолил-3-глиоксилова киселина с терапевтично значими свойства Download PDFInfo
- Publication number
- BG106639A BG106639A BG106639A BG10663902A BG106639A BG 106639 A BG106639 A BG 106639A BG 106639 A BG106639 A BG 106639A BG 10663902 A BG10663902 A BG 10663902A BG 106639 A BG106639 A BG 106639A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- group
- glyoxylamide
- alkyl
- groups
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до приложението на N-заместени индол-3-глиоксиламиди с обща формула и на съдържащите ги лекарства за лечение на тумори, по-специално при лекарствена резистентност и метастазиращ карцином, както и до използването им като инхибитори на ангиогенезата при значително намалени странични действия и невротоксичност.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до допълнително полезно оформление на немската патентна заявка върху индол-3-глиоксиламиди с номер на заявката 19814 838.0.
Предшестващо състояние на техниката
При химиотерапията на туморни заболявания най-големите проблеми се изявяват поради настъпването на лекарствена резистентност, от една страна, и поради тежките странични действия на тези средства, от друга страна.
Освен това е известно, че след достигане на определена големина много първични тумори имат склонност за образуване на метастази по кръвен и лимфен път. Напредващият процес на туморна инвазия и образуването на метастази е най-честата причина за смърт л* при раково болните пациенти.
При обяснението на това разпространение съществуват различни основни аспекти, между които засилена ангиогенеза, повишен извънклетъчен разпад на матрикс, миграция на туморни клетки и модулиране на клетъчната адхезия. Тези фактори могат да си взаимодействат, но до момента са само частично изяснени.
Метастазирането на един тумор обикновено се съпровожда с лоша прогноза при лечението на тумора. Предпоставка за метастазирането е отделянето на клетки от първичния тумор, миграцията на клетки към кръвоносните съдове, навлизането на клетки в кръвоносните съдове и навлизането на клетките от кръвоносните съдове в други тъкани.
Известно е, че определени противотуморни средства като Тамоксифен имат потискащо действие върху миграцията и инвазията на ракови клетки [J Clin Endocrinol Metab 1995 Jan; 80(1):308-313].
Има съобщения за потискането на инвазията на туморни клетки от Верапамил [Pigment Cell Res 1991 Dec; 4(5-6): 225-33.]
Съобщава се за влиянието на мелатонин върху инвазивните и метастатични свойства на MCF-7 клетки от човешки рак на млечната жлеза [Cancer Res 1998 Oct 1; 58(19): 4383-90].
В публикуваната РСТ заявка WO 96/23506 се доказва преодоляването на лекарствената резистентност от определени противотуморни фармацевтични средства, което е следствие от предизвиканата от такива противотуморни средства генна амплификация на “гена на множествената лекарствена резистентност” (Multi-Drug-Resistance Gen” = MDR-Gen).
Противотуморни средства като Винкристин и Таксол имат, обаче, не малка невротоксичност, която при хемотерапията се отчита като недостатък.
Техническа същност на изобретението
Задача на изобретението е да разшири областта на приложение на N-заместени индол-3-глиоксиламиди и така да обогати предоставеното ценно лекарство.
Така следва да се отвори възможността за по-малка, подългосрочна и по-добре поносима медикация съгласно описания в немската патентна заявка 19814 838.0 клас от съединения с \ z у \антитуморно действие.
Освен това се създава възможност за противодействие на развитието и разпространението на тумора чрез метастази.
Тъй като, съгласно по-нови познания, при туморния растеж и развитието на метастази участва и ангиогенезата, способността за потискане на ангиогенезата представлява нов благоприятен потенциал на лекарства, например в лечението на ракови заболявания.
Постигнатото с N-заместените индол-3-глиоксиламиди засилване на действието трябва да направи по-ефективна употребата на лекарства при противотуморното лечение. Освен това, трябва да бъде възможно скъсяването на продължителността на лечението и ограничаването върху терапевтично-резистентни случаи. Освен това, трябва да са намалят, съответно предотвратят, рецидивите и метастазите и така допълнително да се повиши преживяемостта на пациентите. Цел е развитието на медикаменти, които да могат да въздействат върху процеса на метастазиране.
Изненадващо е установено, че описаните в немската патентна заявка 19814 838.0 N-заместени индол-3-глиоксиламиди от представената по-натам обща Формула 1, които са подходящи за лечение на туморни заболявания, притежават и други благоприятни за противотуморното лечение* свойства, които могат да разширят областта на тяхното приложение.
Обект на изобретението е приложението на N-заместени индол3-глиоксиламиди съгласно претенция 1 с общата Формула 1а за противотуморно лечение, особено при лекарствена резистентност и метастазиращ карцином, както и за потискане образуването на метастази и инхибиране на ангиогенезата.
където остатъците R, R), R2, R3, R4 и Z имат следното значение:
R= водород, (СгСе)-алкил, като алкиловата група може да бъде едно- или многократно заместена с фенилен пръстен и този фенилен пръстен, от своя страна, може да бъде заместен едноили многократно с халоген, (СгСе^алкил, (С3-С7)-Циклоалкил, карбоксилни групи, естерифицирани с СгС6-алканоли карбоксилни групи, трифлуорметилни групи, хидроксилни групи, метокси-групи, етокси-групи, бензилокси-групи, както и с една бензилова група от фенилната част, която е едно- или многократно заместена с (С1-С6)-алкилови групи, халогенни атоми или трифлуорметилни групи.
R означава, освен товари бензилоксикарбонилна група (Z-група) и третичен бутоксикарбонилов остатък (Вос-остатък), както и ацетилна група
Ri
може да означава фенилен пръстен, който едно- или многократно е заместен с (СгСб)-алкил, (С1-С6)-алкокси-, циано-, халоген, трифлуорметил, хидрокси-, бензилокси-, нитро-, амино-, (Су-С6)-алкиламино-, (С!-С6)-алкоксикарбониламино- и с карбоксилна група, съответно с естерифицирана чрез (СгСв)-алканоли карбоксилна група, или пиридинова конструкция от Формула 2 и нейния N-оксид
Формула 2 като пиридиновата конструкция при желания може да е свързана към въглеродните атоми 2, 3 и 4 от пръстена и да е заместена със заместителите R5 и R6. Остатъците R5 и R6 могат да бъдат еднакви или различни и да имат значението (СгСб)-алкил, (Сг С6)-циклоалкил, (С1-С6)-алкокси-, нитро-, амино-, хидрокси-, халоген и трифлуорметил, както и да представляват етоксикарбониламиновия остатък и карбоксиалкокси-групата, при което алкиловата група на има 1-4 С-атома.
<·
Ri може да означава, освен това, един 2- съответно 4-пиримидинилхетероцикъл, като 2-пиримидиниловия пръстен може да бъде едно- или многократно заместен с метилова група; освен това заместената с (СгС6)-алкил, халоген, нитро-, амино-група, (Сг С6)-алкил-амино-остатък 2-, 3-, 4- и 8-хинолилова конструкция; една 2-, 3- и 4-хинолилметилова група, като въглеродните атоми от пръстена на пиридилметиловия остатък на хинолиловата група и на хинолилметиловия остатък могат да бъдет заместени с (СгС6)-алкил, (СгСб)-алкокси-, нитро-, амино- и (СгС6)алкоксикарбониламино-група.
Z може, освен това, когато R = водород, метилова или бензилова група, както и бензилоксикарбонилов остатък (Z-остатък), трет бутоксикарбонилов остатък (Вос-остатък) и ацетилова група, да означава остатъците:
-СН2СООН; -СН(СН3)-СООН; -(СНз)2-СН-(СН2)2-СН-СОО-; Н3СН2С-СН(СН3)-СН-(СООН)-; НО-Н2С-СН(СООН)-; фенил-СН2СН(СООН)-; (4-имидазолил)-СН2-СН-(СООН)-; HN=C(NH2)-NH(СН2)3-СН(СООН)-; H2N-(CH2)4-CH(COOH)-; H2N-CO-CH2-CH(СООН)-;НООС-(СН2)2-СН(СООН)-;
R! може, освен това, в случая, когато R е водород, Z-група, Восостатък, ацетилова или бензинова група, да означава киселинния остатък на природна или неприродна аминокиселина, например α-глицил-, α-саркозил-, а.аланил-, α-левцил-, α-изо-левцил-, асерил-, а-фенилаланил-, α-хистидил-, ά-пролил-, α-аргинил-, ализил-, α-аспарагил- и α-глутамил-остатък, като аминогрупите на съответните аминокиселини са незащитени или защитени. Като защитна група на амино-функцията в съображение влизат карбобензокси-остатъкът (Z-остатък) и трет-бутоксикарбониловия остатък (Вос-остатък), както и ацетиловата група. В случая, когато за R-! е използван аспарагил- или глутамил-остатък, втората, несвързана карбоксилна група е под формата на естер с С-гСб-злканоли, например като метилов, етилов, съответно третί* бутилов естер.
Освен това Rs може да означава алиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ил-група.
R и Ri могат, освен това, да образуват заедно с азотния атом, към който са свързани, пиперазинов пръстен от Формула 3 / \ —N N-R7
Λ_ν
Формула 3 или хомопиперазинов пръстен, доколкото Rt представлява аминоалкиловова група, при което
R7 представлява алкилов остатък, фенилов пръстен, който може да бъде едно- или многократно заместен с (СгСб^алкил, (Ci-C6)алкокси-, халоген, нитро-група, аминофункция и може да бъде заместен с (СгС6)-алкиламино-група. R7 представлява, освен това, бензхидрилна група и бис-р-флуорбензилхидрилна група.
R2 може да означава водород и (Ст-С6)-алкилова група, като алкиловата група да бъде заместена едно- или многократно с халоген и фенил, който, от своя страна, може да бъде заместен едно- или многократно с халоген, (Ст-Се^алкил, (С3-С7)-циклоалкил, карбоксилни групи с естерифицирани с (С1-С6)-алканоли карбоксилни групи, трифлуорметилови групи, хидроксилни групи, метокси-групи, етоксигрупи или бензилокси-групи. Важащата за R2 (СгС6)-алкилова група може да бъде заместена с 2-хинолилова група и с 2-, 3- и 4-пиридилова конструкция, като двете съответно могат да бъдат заместени едно- или многократно с халоген, (СгС4)-алкилови групи или (СгС^-алкокси-групи. R2 означава, освен това, ароилов остатък, като лежащата в основата на този остатък арилна част представлява фенилен пръстен, който може да бъде заместен едно- или многократно с халоген, (СгС^-алкил, (С3-С7)циклоалкил, карбоксилни групи с естерифицирани с (С-|-С6)-алканоли карбоксилни групи, трифлуорметилови групи, хидроксилни групи, метокси-групи, етокси-групи или бензилокси-групи.
R3 и R4 могат да бъдат еднакви или различни и да означават водород, (СгСб)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (СгС6)-алканоил, (СГС6)алкокси^ халоген или бензилокси-. Освен това, R3 и R4 могат да означават нитро-група, амино-група, (С-|-С4)-моно- или двойно заместена с алкил аминогрупа, и (С1-С6)-алкокси-карбониламино-функция или (СгСб)-алкокси-карбониламино-(СгС6)алкилова функция.
Z означава О и S.
Под наименованието алкил-, алканол-, алкокси- или алкиламиногрупа при остатъците R, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 трябва да се разбират принципно както “правоверижни”, така и “разклонени” алкилови групи, като “правоверижни алкилови групи”, например, могат да означават остатъци като метил, етил, η-пропил, п-бутил, п-пентил, n-хексил, а разклонени алкилови групи” означават, например, остатъци като изопропил или трет-бутил. Под наименованието “циклоалкил” трябва да се разбират остатъци като, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил или циклохептил.
Обозначението “халоген” важи за флуор, хлор, бром или йод. Означението “алкокси-група” представлява остатъци като например метокси-, етокси-, пропокси-, бутокси-, изопропокси-, изобутокси- или пентокси-.
Съединенията мога да бъдат прилагани и като киселиннодобавени соли, например като соли на минерални киселини, като например солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, соли на органични киселини като, например, оцетна киселина, млечна киселина, малонова киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, глюконова киселина, глюкуронова киселина, лимонена киселина, еубонова киселина, метансулфонова киселина, у \ трифлуороцетна киселина, янтарна киселина и 2-хидроксиетансулфонова киселина.
у
Както съединенията от Формула I, така и техните соли са биологично активни. Съединенията от Формула I могат да бъдат прилагани в свободна форма или като соли с физиологично приемливи киселини.
Приложението може да бъде направено перорално, парентерално, венозно, трансдермално или инхалационно.
Освен това, изобретението се отнася до фармацевтични състави със съдържание поне на едно съединение от Формула I или негова сол с физиологично приемливи неорганични или органични киселини и евентуално - с фармацевтично приложими носители и/или разреждащи, съответно помощни вещества.
Като форми за приложение са подходящи, например, таблетки, дражета, капсули, разтвори за вливане или ампули, супозитории, пластери, инхалационно приложими прахови състави, суспензии, кремове и помади.
Методите за производство на субстанциите могат да бъдат взети от примерите на Германския Патент DE 196 36 150 А1.
Установените фармацевтично значими свойства се състоят, в частност, в следните предимства:
- Не е доказано развитие на резистентност
- Доказани са параметри, които са характерни за потискане на образуването на метастази (миграция)
- Открити caz параметри, които доказват потискането на новообразуването на съдове (ангиогенеза)
- Обратно на повечето противотуморни препарати, при различни модели с N-заместените индол-3-глиоксиламиди съгласно претенция 1 с обща Формула 1а не е била установена невротоксичност.
Липсващото развитие на резистентност се доказва при следните фармакологични модели, съответно клетъчни култури.
1. Цитотоксичното действие на D-24851 (виж претенция 4) върху MDR (“multidrug’’-резистентна) левкемична клетъчна линия на мишката L 1210/VCR не се повлиява ин виво и ин витро. Виж Фигури 1, 2 и 3. Обратно на Таксол, Доксорубицин и Епотолон В, D-24851 (виж претенция 4) има непроменено цитотоксично действие срещу “multidrug’’-резистентната миша левкемична клетъчна сублиния L 1210/VCR
Провеждане на опита:
Клетъчна линия на мишата левкемия L 1210 е адаптирана към Винкристин. На неадаптираните (L 1210) и адаптираните (L 1210/VCR) клетки са прилагани цитостатични средства и е оценяван растежът на клетките, който е определян според метаболитната активност (ХТТтест).
Кривите, които свързват точките за ХТТ-данните, са изчислявани при използването на нелинеарна регресионна програма.
Тези резултати от опита се потвърждават ин витро и при човешката резистентна LT12/MDR клетъчна линия (виж Фигура 4).
\ ζ
I \ 2. Доказването на липсващо образуване на метастази е направено чрез потискането на миграцията на МО4 клетки. Виж фигура 5.
D-24851 (виж претенция 4) потиска доза-зависимо миграцията на МО4 клетки. Чрез този факт се доказва антиинвазивно и антиметастатично действие на D-24851.
Ин витро миграционната способност на МО4 клетки може да бъде измерена, като се посяват клетки в средата на клетъчнокултурелна паничка и се определя разпространението чрез радиуса, съответно покритата повърхност от клетките след различен брой дни със и без D-24851. Фигура 4 демонстрира, че миграцията на клетките намалява с повишаването на D-24851 концентрацията.
За да се тества, дали D-24851 действа и антиинвазивно, е изследвана инвазията на МО4 фибросаркомни клетки в кокоши сърца. И тук се доказва, че при концентрация от 260 и 1000 пМ инвазията напълно се потиска, докато при по-ниски концентрации инвазионната способност на МО4 клетките нараства. Въз основа на тези открития се показва, че D-24851 потиска както миграцията, така и инвазията на туморни клетки и поради това притежава силен антиметастатичен потенциал.
3. От сравнителни примери на съединението D-24851 съгласно изобретението (виж претенция 4) с Винкристин и Таксол върху плъхове, при които са оценявани атаксия, тракция и реакция (виж Фигура 6), става ясно, че това съединение няма невротоксичен ефект, обратно на Таксол и Винкристин.
Освен това, за разлика от Таксол и Винкристин, D-24851 няма отрицателно въздействие върху скоростта на провеждане по нервите (виж Фигура 7).
Това потвърждава, че поради липсващата невротоксичност D-24851 има значителнр по-малко странични действия, отколкото други у \хемотерапевтични средства.
4. От други изследвания, съгласно Фигура 8 и 9, става видно, че съединението D-24851 (виж претенция 4) има потенциал като инхибитор на ангиогенезата.
Поради физиологичната връзка с туморния растеж инхибиторите на ангиогенезата са също и средства за потискане на туморния растеж, тъй като се инхибира образуването на нови съдове, които трябва да снабдяват тумора.
В ин витро модел на антиангиогенеза при ендотелни клетки D24851 предизвиква пълно инхибиране на съдообразуването, което не се дължи на цитотоксично действие.
На Фигура 8 се вижда, че D-24851 почти напълно разрушава съществуващи контакти клетка-клетка при концентрация 0.1 рмол/л D24851 (виж виталното оцветяване). Нормално клетките имат поне частичен контакт. Клетъчната миграция е значително намалена, много клетки са окръглени.
Леталното оцветяване в единичен слой преди индуциране на ангиогенеза не е показало повишена клетъчна смъртност с D-24851. В сравнение с контролата и през първите 22 часа след индуцирането не е била видна повишена клетъчна смъртност (виж леталното оцветяване на Фигура 9, бели точки).
Клетките са произхождали от човешка вена в пъпна връв (артериална функция). В изследването те са прилагани в трети и четвърти пасаж. Ангиогенезата е предизвикана чрез естествен стимул. Първичен отключващ фактор на ендотелната миграция е протеин, който усилено се експримира във васкуларизираща тъкан. Субстанциите се добавят в културелната среда малко преди индуцирането на ангиогенезата.
/ X Концентрацията за антиангиогенетичното действие на D-24851 се намира значително под концентрацията за цитотоксична активност.
Поради това е възможно да се разграничат двете качества на действие (цитотоксична активност и антиангиогенетично действие).
Без да се ограничава обхвата на изобретението чрез следващите данни, следва да се каже, че са възможни дозировки от около 20 мг до 500 мг дневно перорално.
При венозно приложение като инжекция или като инфузия могат да се прилагат до 250 мг/дневно или повече според телесното тегло на пациента и индивидуалната поносимост.
Антиангиогенетичният ефект е подходящ за допълнително потискане на разпространението на тумора.
Изобретението обхваща също приложението на N-заместени индол-3-глиоксиламиди съгласно претенция 1 с обща Формула 1а и при други заболявания, при които функционално се цели инхибиторен ефект върху ангиогенеза (например заздравяване на рани).
Освен това, обект на изобретението е фиксираната или свободна комбинация на N-заместени индол-3-глиоксиламиди съгласно претенция 1 с обща Формула 1а с известни противотуморни средства, както и заместването на противотуморни средства, които вследствие развитие на резистентност са станали неефективни, с N-заместени индол-3-глиоксиламиди съгласно претенция 1 с обща Формула 1а.
Claims (13)
1. Приложение на N-заместени индол-3-глиоксиламиди от общата Формула 1 като противотуморни средства, съгласно основна Патентна заявка 19 814 838.0, за лечение на тумори, особено при лекарствена резистентност и метастазиращ карцином, както и като инхибитори на ангиогенезата, при значително по-малко странични прояви и особено - при значително по-ниска невротоксичност
Формула 1 където остатъците R, Rn R2, R3, R4 и Z имат следното значение:
R водород, (СгС6)-алкил, като алкиловата група може да бъде едно- или многокрахне заместена чрез фенилния пръстен и този фенилен пръстен, от своя страна, може да бъде заместен едноили многократно с халоген, (СгС6)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, карбоксилни групи, естерифицирани с СгС6-алканоли карбоксилни групи, трифлуорметилни групи, хидроксилни групи, метокси-групи, етокси-групи, бензилокси-групи, както и с една група от фенилната част, която е едно- или многократно заместена с (СгСб)-алкилови групи, халогенни атоми или \ Ζ трифлуорметилни групи.
/ X.
/
R означава и бензилоксикарбонилна група (Z-група) и третичен бутоксикарбонилов остатък (Вос-остатък), както и ацетилна група
Rt може да обозначава фенилен пръстен, който едно- или многократно е заместен с (СгС^-алкил, (СгСв^алкокси-, циано-, халоген, трифлуорметил, хидрокси-, бензилокси-, нитро-, амино-, (СгСе^алкиламино-, (СгСбУ-алкоксикарбониламино- и с карбоксилната група, съответно с естерифицираната чрез (СгСб)-алканоли карбоксилна група, или пиридинова конструкция с Формула 2 и нейния N-оксид
Формула 2 като пиридиновата конструкция по желание може да е свързана към въглеродните атоми 2, 3 и 4 от пръстена и да е заместена със заместителите R5 и R6. Остатъците R5 и R6 могат да бъдат еднакви или различни и да имат значението (СгС6)-алкил, (С-|-С6)-циклоалкил, (Сг С6)-алкокси-, нитро-, амино-, хидрокси-, халоген и трифлуорметил, както и да представляват етоксикарбониламиновия остатък и карбоксиалкокси-групата, при което алкиловата група да има 1-4 Сатома.
Rf може да означава, освен това, един 2- съответно 4-пиримидинилхетероцикъл, като 2-пиримидиниловият пръстен може да бъде \ едно- илИ многократно заместен с метилова група; освен това > 4 да означава заместената с (СгСеУ-алкил, халоген, нитро-, аминогрупа, (0гС6)-алкил-амино-остатък 2-, 3-, 4- и 8-хинолилова конструкция; една 2-, 3- и 4-хинолилметилова група, като въглеродните атоми от пръстена на пиридилметиловия остатък на хинолиловата група и на хинолилметиловия остатък могат да бъдет заместени с (СтСе^алкил, (С1-Сб)-алкокси-, нитро-, аминои (СтСбУ-алкоксикарбониламино-група.
Ri може, когато R = водород, метилова или бензилова група, както и бензилоксикарбонилов остатък (Z-остатък), третбутоксикарбонилов остатък (Вос-остатък) и ацетилова група, да обозначава остатъците:
-СН2СООН; -СН(СН3)-СООН; -(СН3)2-СН-(СН2)2-СН-СОО-; Н3С-Н2С-СН(СН3)-СН-(СООН)-; НО-Н2С-СН(СООН)-;
фенил-СН2-СН(СООН)-; (4-имидазолил)-СН2-СН-(СООН)-;
HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(COOH)-; H2N-(CH2)4-CH(COOH)-; H2NСО-СН2-СН-(СООН)-;НООС-(СН2)2-СН(СООН)-;
Ri може, освен това, в случая, когато R е водород, Z-група, Восостатък, ацетилова или бензилова група, да означава киселинния остатък на природна или неприродна аминокиселина, например α-глицил-, α-саркозил-, а.аланил-, α-левцил-, α-изо-левцил-, асерил-, а-фенилаланил-, α-хистидил-, α-пролил-, α-аргинил-, аа* лизил-, а-аспарагил-'и α-глутамил-остатък, като аминогрупите на съответните аминокиселини са незащитени или защитени. Като защитна група на амино-функцията в съображение влизат карбобензокси-остатъкът (Z-остатък) и трет-бутоксикарбонилов остатък (Вос-остатък), както и ацетиловата група. В случая, когато за R1 е използван аспарагил- или глутамил-остатък, втората, несвързана карбоксилна група е под формата на естер с СгСе-алканоли, например като метилов, етилов, съответно третбутилов естер.
Освен това R, може да означава алиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ил-група.
R и Ri могат, освен това, да образуват заедно с азотния атом, към който са свързани, пиперазинов пръстен от Формула 3 или хомопиперазинов пръстен, доколкото R) представлява аминоалкиловова група, при което /~А —N N-R7
W
Формула 3
R7 представлява алкилов остатък, фенилов пръстен, който може да бъде едно- или многократно заместен с (СгСеУалкил, (С(-С6)алкокси-, халоген, нитро-група, аминофункция и може да бъде заместен с (СгСб^алкиламино-група. R7 представлява, освен това, бензхидрилна група и бис-р-флуорбензилхидрилна група.
R2 може да означава водород и (СгС6)-алкилова група, като алкиловата група да бъде заместена едно- или многократно с халоген и фенил, който, от своя страна, може да бъде заместен едно- или многократно с халоген, (СгС6)-алкил, (С3-С7)циклоалкил, карбоксилни групи с естерифицирани с (СгС6)-алканоли карбоксилни групи, трифлуорметилови групи, хидроксилни групи, метокси-групи, етокси-групи или бензилокси-групи. Важащата при R2 (СтСб/алкилова група може да бъде заместена с 2-хинолилова група и с 2-, 3- и 4-пиридилова \ конструкция, като двете ' 4 съответно могат да бъдат заместени едно- или многократно с халоген/ (СгС4)-алкилови групи или (СгС4)-алкокси-групи. R2 означава, освен това, ароилов остатък, като лежащата в основата на този остатък арилна част представлява фенилен пръстен, който може да бъде заместен едно- или многократно с халоген, (С-1-С6)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, карбоксилни групи с естерифицирани с (СгС6)-алканоли карбоксилни групи, трифлуорметилови групи, хидроксилни групи, метокси-групи, етокси-групи или бензилокси-групи.
R3 и R4 могат да бъдат еднакви или различни и да означават водород, (С!-С6)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (СгС6)-алканоил, (СГС6)алкокси-, халоген или бензилокси-. Освен това, R3 и R4 могат да означават нитро-група, амино-група, (СгС4)-моно- или двойно е заместена с алкил аминогрупа, и (С1-С6)-алкокси-карбониламино-функция или (С1-С6)-алкоксикарбониламино-(С1-С6)алкилова функция.
Z означава 0 и S.
2. Приложение на N-заместени индол-3-глиоксиламиди съгласно претенция 1 с обща Формула 1а за лечение на тумори, особено при лекарствена резистенТност и метастазиращ карцином, както и като инхибитори на ангиогенезата, при по-малко странични действия, особено при значително по-ниска невротоксичност
където остатъците означават
R = водород
R-! = 4-пиридил, 4-флуорофенил
R2 = бензил, 4-хлорбензил, 4-флуорбензил, 3-пиридилметил,
4-бромбензил
R3 и R4 = водород и
Z е кислород.
3. Фармацевтичен състав за лечение на тумори, особено при лекарствена резистентност и метастазиращ карцином, както и като инхибитор на ангиогенезата, при по-малко странични действия и особено при значително по-ниска невротоксичност, със съдържание на поне едно от съединенията от общата Формула 1, съответно 1а, евентуално и като киселинно-добавено соли, например соли на минерални киселини като солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, соли на органични киселини, като например оцетна киселина, млечна киселина, малонова киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, глюконова киселина, глюкуронова киселина, лимонена киселина, ембонова киселина, метансулфонова киселина, трифлуороцетна киселина, янтарна киселина и 2хидроксиетансулфоноба^киселина, както и техните N-оксиди.
4. Приложение на N-заместени индол-3-глиоксиламиди от общата Формула 1, съответно Ί а, както и на техните физиологично приемливи киселинно-добавени соли, за производство на противотуморни средства за приложение особено при лекарствена резистентност и метастазиращ карцином, както и като инхибитори ч на ангиогенезата при значително по-малко странични действия и / \ особено при значително по-ниска невротоксичност, и най-вече на следните съединения, съответно на техните соли с физиологично приемливи киселини, съответно, при възможност, на техните N-
5. Противотуморно средство, съдържащо като активна съставка един или повече N-заместени индол-3-глиоксиламиди съгласно общата Формула 1, съответно 1а, както и евентуално техните физиологично приемливи киселинно-добавени соли, за приложение особено при лекарствена резистентност и метастазиращ карцином, както и като инхибитор на ангиогенезата, при значително по-малко странични действия и особено при значително по-ниска невротоксичност, и най-вече едно или повече съединения съгласно претенция 4.
6. Противотуморно средство за лечение на тумори особено при лекарствена резистентност и метастазиращ карцином, както и като инхибитор на ангиогенезата, при значително по-малко странични действия и особено при значително по-ниска невротоксичност, и най-вече съдържащо като активна съставка
D24241 М-(п1ДОИдин-4-ил)-[1-(4-флуорбензил)-индол-3I X ил]глиоксиламид, съответно негов хидрохлорид.
7. Противотуморно средство за лечение на тумори особено при лекарствена резистентност и метастазиращ карцином, както и като инхибитор на ангиогенезата, при значително по-малко странични действия и особено при значително по-ниска невротоксичност, и най-вече съдържащо като активна съставка
D 24843 М-(пиридин-4-ил)-(1-бензилиндол-3-ил)-глиоксиламид.
8. Противотуморно средство за лечение на тумори особено при лекарствена резистентност и метастазиращ карцином, както и като инхибитор на ангиогенезата, при значително по-малко странични действия и особено при значително по-ниска невротоксичност, и най-вече съдържащо като активна съставка
D 24850 М-(4-флуорфенил)-[1-(3-пиридилметил)-индол-3-ил]глиоксиламид
9. Противотуморно средство за лечение на тумори особено при лекарствена резистентност и метастазиращ карцином, както и като инхибитор на ангиогенезата при значително по-малко странични действия и особено при значително по-ниска невротоксичност, и най-вече съдържащо като активна съставка
D 24851 1М-(пиридин-4-ил541-(4-хлорбензил)-индол-3-ил]глиоксиламид
10. Противотуморно средство за лечение на тумори особено при лекарствена резистентност и метастазиращ карцином, както и като инхибитор на ангиогенезата, при значително по-малко странични действия и особено при значително по-ниска невротоксичност, съдържащо като активна съставка един или повече N-заместени / χ индол-3-глиоксиламиди съгласно общата Формула 1, съответно 1а, както и евентуално техните физиологично приемливи киселинно22 добавени соли, и, при възможност N-оксиди, и най-вече едно или повече съединения съгласно претенция 4, както и 6 до 8, и фармацевтично приложим носители и/или разреждащо, съответно помощно вещество, под формата на таблетки, дражета, капсули, разтвори за инфузия или ампули, супозитории, пластери, инхалационно приложими прахови състави, суспензии, кремове и помади.
11. Приложение на N-заместени индол-3-глиоксиламиди от общата Формула 1, съответно 1а, както и на техните физиологично приемливи киселинно-добавени соли, като инхибитори на ангиогенезата, и най-вече на следните съединения, съответно на техните соли с физиологично приемливи киселини, съответно, при възможност, на техните N-оксиди:
12. Приложение на N-заместени индол-3-глиоксиламиди от общата
Формула 1, съответно 1а, както и на техните физиологично приемливи киселинно-добавени соли, особено при лекарствена резистентност и като заместители на вече неефективни
1ШМ·· противотуморни средства поради развитие на резистентност, и особено на съединенията
13. Приложение на N-заместени индол-3-глиоксиламиди от общата Формула 1, съответно 1а, както и на техните физиологично приемливи киселинно-добавени соли, особено при лекарствена резистентност, във фиксирана или свободна комбинация с известни противотуморни средства и като заместители на вече неефективни противотуморни средства поради развитие на резистентност, и найвече на съединенията
D 24241 М-(пиридин-4-ил)-[1-(4-флуорбензил)-индол-3D 24843
D 24850
D 24851 /\. D 25505 ил!глиоксиламид
1Ч-(пиридин-4-илу-(1-бензилиндол-3-ил)-глиоксиламид М-(4-флуорфенил)-[1-(3-пиридилметил)-индол-3-ил]глиоксиламид
М-(пиридин-4-ил)-[1-(4-хлорбензил)-индол-3-ил1глиоксйламид
М-(пирид ин-4-ил)-[ 1 -(4-флуорбензи л)-индол-3-и л]глиоксиламид HCI
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19946301A DE19946301A1 (de) | 1998-04-02 | 1999-09-28 | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
| PCT/EP2000/009390 WO2001022954A2 (de) | 1999-09-28 | 2000-09-26 | Indolyl-3-glyoxylsäurederivate als antitumormittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG106639A true BG106639A (bg) | 2002-12-29 |
Family
ID=7923485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG106639A BG106639A (bg) | 1999-09-28 | 2002-04-23 | Производни на индолил-3-глиоксилова киселина с терапевтично значими свойства |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1218006B1 (bg) |
| JP (1) | JP2003510274A (bg) |
| KR (1) | KR100759242B1 (bg) |
| CN (1) | CN1301712C (bg) |
| AR (1) | AR025885A1 (bg) |
| AT (1) | ATE459356T1 (bg) |
| AU (1) | AU783436B2 (bg) |
| BG (1) | BG106639A (bg) |
| BR (1) | BR0014378A (bg) |
| CA (1) | CA2386069C (bg) |
| CZ (1) | CZ303246B6 (bg) |
| DE (1) | DE50015879D1 (bg) |
| DZ (1) | DZ3196A1 (bg) |
| EE (1) | EE200200169A (bg) |
| ES (1) | ES2342042T3 (bg) |
| GE (1) | GEP20043250B (bg) |
| HK (1) | HK1048941B (bg) |
| HR (1) | HRP20020369A2 (bg) |
| HU (1) | HUP0202788A3 (bg) |
| IL (2) | IL148670A0 (bg) |
| IS (1) | IS6319A (bg) |
| MX (1) | MXPA02002824A (bg) |
| NO (1) | NO322614B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ517988A (bg) |
| PL (1) | PL199576B1 (bg) |
| RS (1) | RS51302B (bg) |
| RU (1) | RU2282444C2 (bg) |
| SK (1) | SK287533B6 (bg) |
| TW (1) | TWI269654B (bg) |
| UA (1) | UA75872C2 (bg) |
| WO (1) | WO2001022954A2 (bg) |
| ZA (1) | ZA200202556B (bg) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19962300A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| JP2003535078A (ja) | 2000-05-31 | 2003-11-25 | アストラゼネカ アクチボラグ | 血管損傷活性のあるインドール誘導体 |
| DE10037310A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1484329A1 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-08 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung |
| EP1595878A1 (de) * | 2004-05-15 | 2005-11-16 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung |
| EP1641777A1 (de) * | 2003-06-05 | 2006-04-05 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit apoptose induzierender wirkung |
| US20050124623A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Bender John A. | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents |
| CA2567813C (en) * | 2004-05-23 | 2015-11-24 | Gerard M. Housey | Theramutein modulators |
| EP1809279B1 (en) * | 2004-11-08 | 2013-05-29 | Baxter International Inc. | Particulate compositions of tubulin inhibitor |
| US20060100432A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| WO2006073973A2 (en) | 2004-12-31 | 2006-07-13 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors |
| US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
| US7851476B2 (en) | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
| US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
| EP2091532A1 (en) * | 2006-11-28 | 2009-08-26 | Ziopharm Oncology, Inc. | Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer |
| US9199967B2 (en) | 2011-08-18 | 2015-12-01 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (CETP) inhibitors |
| CA2850022C (en) | 2011-09-27 | 2018-05-01 | Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. | 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3,4-b] pyridine derivatives as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis |
| US9353150B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment |
| WO2014144715A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Hsp90-targeted cardiac imaging and therapy |
| WO2017197045A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | Movassaghi Mohammad | Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs |
| WO2018209239A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
| CN109111501B (zh) * | 2017-06-23 | 2022-04-22 | 首都医科大学 | 脂肪氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物, 其合成，活性和应用 |
| US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
| US11535634B2 (en) | 2019-06-05 | 2022-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
| US12030888B2 (en) | 2021-02-24 | 2024-07-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4128089A (en) | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
| AU671865B2 (en) * | 1992-10-20 | 1996-09-12 | Toray Industries, Inc. | Eosinophil infiltration inhibitor |
| DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| CA2286038A1 (en) | 1997-04-08 | 1998-10-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cancerous metastasis-associated gene |
| CA2322162A1 (en) * | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| HUP0102612A2 (hu) * | 1998-03-12 | 2001-11-28 | Novo Nordisk A/S | Fehérje-tirozinfoszfatázokat moduláló vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| DE19814838C2 (de) * | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| ES2262072T3 (es) * | 1998-04-28 | 2006-11-16 | Elbion Ag | Derivados de indol y su utilizacion como inhibidores de la fosfodiesterasa 4. |
| JP2000239252A (ja) * | 1999-02-16 | 2000-09-05 | Mitsubishi Chemicals Corp | インドール誘導体 |
| WO2000067802A1 (en) * | 1999-05-10 | 2000-11-16 | Protarga, Inc. | Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof |
-
2000
- 2000-09-22 TW TW089119680A patent/TWI269654B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 CN CNB008134499A patent/CN1301712C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 CZ CZ20021005A patent/CZ303246B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 DZ DZ003196A patent/DZ3196A1/xx active
- 2000-09-26 SK SK407-2002A patent/SK287533B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 EP EP00967789A patent/EP1218006B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 NZ NZ517988A patent/NZ517988A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 GE GEAP20006425A patent/GEP20043250B/en unknown
- 2000-09-26 EE EEP200200169A patent/EE200200169A/xx unknown
- 2000-09-26 KR KR1020027003937A patent/KR100759242B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 JP JP2001526166A patent/JP2003510274A/ja active Pending
- 2000-09-26 AU AU77829/00A patent/AU783436B2/en not_active Ceased
- 2000-09-26 RU RU2002111866/15A patent/RU2282444C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 MX MXPA02002824A patent/MXPA02002824A/es active IP Right Grant
- 2000-09-26 CA CA2386069A patent/CA2386069C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 PL PL364811A patent/PL199576B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 HU HU0202788A patent/HUP0202788A3/hu unknown
- 2000-09-26 DE DE50015879T patent/DE50015879D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 BR BR0014378-2A patent/BR0014378A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 AT AT00967789T patent/ATE459356T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 IL IL14867000A patent/IL148670A0/xx unknown
- 2000-09-26 ES ES00967789T patent/ES2342042T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 RS YUP-227/02A patent/RS51302B/sr unknown
- 2000-09-26 WO PCT/EP2000/009390 patent/WO2001022954A2/de active IP Right Grant
- 2000-09-26 UA UA2002043433A patent/UA75872C2/uk unknown
- 2000-09-28 AR ARP000105105A patent/AR025885A1/es unknown
-
2002
- 2002-03-13 IL IL148670A patent/IL148670A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 NO NO20021367A patent/NO322614B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 IS IS6319A patent/IS6319A/is unknown
- 2002-04-02 ZA ZA200202556A patent/ZA200202556B/en unknown
- 2002-04-23 BG BG106639A patent/BG106639A/bg unknown
- 2002-04-26 HR HR20020369A patent/HRP20020369A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101178.9A patent/HK1048941B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG106639A (bg) | Производни на индолил-3-глиоксилова киселина с терапевтично значими свойства | |
| US20080057124A1 (en) | Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having therapeutically valuable properties | |
| US12102620B2 (en) | Combination therapy for the treatment of mastocytosis | |
| WO2003074045A1 (fr) | Agent antitumoral comprenant une combinaison d'un compose heterocyclique contenant un sulfamide et d'un inhibiteur d'angiogenese | |
| RU2002111866A (ru) | Производные N-замещенного индол-3-глиоксиламида - противоопухолевое лекарственное средство и средство, подавляющее ангиогенез (варианты), фармацевтическая композиция и противоопухолевое лекарственное средство (варианты) | |
| JP2001517250A (ja) | ナフタレンスルホン酸誘導体を含有する相乗作用抗腫瘍組成物 | |
| US20050288298A1 (en) | Methods for the treatment of synucleinopathies | |
| US20120208883A1 (en) | Treatment of oncological diseases | |
| KR102382771B1 (ko) | 증식성 질환을 위한 조합 치료 | |
| JP2024531492A (ja) | Ｐａｒｐ阻害剤に耐性のある患者のｔｈ－３０２による治療 | |
| WO2023244639A1 (en) | Methods of predicting cns cancer response to treatment with egfr inhibitors | |
| WO2000056334A1 (en) | Use of imino sugars for anti-tumor therapy | |
| BG107806A (bg) | Състав, включващ камптотецинови и стилбенови производни, за лечение на рак | |
| AU2002366975B2 (en) | Quinazolinone compounds in combined modalities for improved cancer treatment |