CZ20021005A3

CZ20021005A3 - Deriváty indolyl-3-glyoxylové kyseliny s terapeuticky cennými vlastnosmi

Info

Publication number: CZ20021005A3
Application number: CZ20021005A
Authority: CZ
Inventors: Bernd Nickel; Thomas Klenner; Gerald Bacher; Thomas Beckers; Peter Emig; Jürgen Engel; Erik Bruyneel; Günter Kamp; Kirsten Peters
Original assignee: Baxter Healthcare Sa
Priority date: 1999-09-28
Filing date: 2000-09-26
Publication date: 2004-01-14
Also published as: IL148670A0; NO322614B1; DE50015879D1; HUP0202788A2; HUP0202788A3; CA2386069A1; ZA200202556B; MXPA02002824A; HK1048941A1; GEP20043250B; IS6319A; EP1218006A2; NO20021367L; EP1218006B1; NO20021367D0; YU22702A; KR100759242B1; RS51302B; IL148670A; SK287533B6

Description

Oblast techniky

Vynález se týká dalšího výhodného rozpracování německé patentové přihlášky s názvem Indol-3-glyoxýlamidy se spisovou značkou 19814 838.0.

Dosavadní stav techniky

V souvislosti s chemoterapií při nádorových onemocněních největší problémy vyplývají v důsledku výskytu rezistence vůči lékům na jedné straně a na druhé straně v důsledku závažných vedlejších účinků těchto prostředků.

Dále je známo, že mnoho primárních nádorů má po dosažení jisté velikosti předčasně sklon k vytváření metastáz v krevním a lymfatickém řečišti. Postupující proces nádorové invaze a tvorba metastáz je nej častější příčinou úmrtí pacientů s rakovinou.

Pro vysvětlení tohoto rozšíření existují rozličné výchozí body, mezi jiným zesílená angiogeneze, zvýšené · odbourávání extracelulární matrix, migrace nádorových buněk a modulace adheze buněk. Tyto faktory mohou rovněž spolupůsobit, ale dosud jsou pouze částečně vysvětleny.

Metastázování nádoru je při léčení nádorů většinou doprovázeno špatnými prognózami. Předpokladem metastázování je oddělení buněk z primárního nádoru', migrace těchto buněk ke krevním cévám, invaze do krevní cévy a invaze buněk z krevních cév do jiných tkání.

• »

• ·

U jistých prostředků pro léčbu nádorů, jako je například tamoxoifen, je znám inhibiční účinek proti migraci a invazi rakovinných buněk [J Clin Endocrinol Metab 1995 jan; 80(1):308-13].

O inhibici invaze nádorových buněk verapamilem se již referovalo [Pigment Cell Res 1991 Dec;4(5-6):225-33.]

Byl popsán vliv melantoninu na invazívní a metastatické vlastnosti lidských buněk nádoru prsu MCF-7 [Cancer res 1998 Octl,-58(19):4383-90].

Ve zveřejněné PCT přihlášce WO 96/23506 se dokázalo překonání rezistence vůči lékům u jistých léčiv pro léčbu nádorů jako následek genové amplifikace genu pro rezistenci vůči více lékům (genu MDR), způsobené takovými prostředky pro léčbu, nádorů.

Prostředky pro léčbu nádorů, jako je například vinkristin a taxol, mají dále nezanedbatelnou neurotoxicítu, která se při chemoterapii prokázala jako nevýhodná.

Úkolem vynálezu je nyní rozšíření oblasti použití N-substituovaných ‘indol-3-glyoxylamidů, a tím obohacení existujícího rozsahu léčiv. ¹

Tím se má pro třídu sloučenin s protinádorovým účinkem, popsanou v německé patentové přihlášce 19814 838.0, poskytnout možnost nižší, déle trvající a lépe snášenlivé medikace. Zejména se má obejít nevýhodný rozvoj rezistence, který je znám u mnoha protinádorových prostředků.

Kromě toho se má působit proti rozvoji a rozšíření nádoru v důsledku metastáz.

Protože podle novějších poznatků je za růst nádorů a rozvoj metastáz zjevně odpovědna také angiogeneze, schopnost inhibice angiogeneze představuje další výhodný potenciál léčiv například v léčbě rakoviny.

• * · · • ___9....A.-.9.______·......9-9-9--9-9 -9 · • 9 9 9 9 · · · 9 · ···· 99 99 99 99 99

Zesílení účinku dosažené pomocí N-substituovaných indol-3-glyoxylamidů má zefektivnit spotřebu léčiv při léčbě nádorů. Kromě toho by mělo být možno zkrátit dobu léčby a rozšířit ji na případy rezistence vůči léčbě- Dále se mají· omezit recidivy a metastázy, popřípadě se jim má zabránit, a tím se má dodatečně prodloužit doba přežití pacientů. Cílem je vyvinout medikamenty, které.mohou zasahovat do procesu metastázování.

Nyní se překvapivě zjistilo, že N-substituované indol-3-glyoxylamidy popsané v německé patentové přihlášce 19814 838.0 dále uvedeného obecného vzorce 1, které jsou vhodné pro léčení nádorových onemocnění,, mají' takové další výhodné vlastnosti pro léčbu nádorů, které mohou rozšířit oblast jejich využití.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je použití N-substituovaných indol-3-glyoxylamidů podle nároku 1 obecného vzorce la pro léčení nádorů, zejména při rezistenci vůči lékům a metastazujícím karcinomu a pro potlačování tvorby metastáz, a rovněž jako inhibitorů angiogeneze,

kde zbytky Ri, R₂, R3, R4 a Z mají následující význam:

• ·

R znamená vodík, (Ci~C₆)-alkyl, přičemž alkylová skupina může být jednou nebo vícekrát substituována fenylovým kruhem a tento fenylový kruh může být substituován jednou nebo vícekrát halogenem, (Ci-C₆) -alkylem, (C.₃-C₇) cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci-Cg-alkanoly, trifluormethylovými skupinami, hydroxyskupinami, •methoxyskupinami, ethoxyskupinami, benzyloxyskupinami a rovněž benzylovou skupinou substituovanou jednou nebo vícekrát ve fenylové části (Ci-Cg)-alkylovými skupinami, atomy halogenu nebo trifluormethylovými skupinami;

R dále znamená benzyloxykarbonylovou skupinu (skupinu Z) a , terc.butoxykarbonylový zbytek (zbytek Boc) a dále acetylovou skupinu;

Ri může znamenat fenylový kruh, který je jednou nebo vícekrát substituován (Ci~C_s)-alkylem, (Ci-Cg) -alkoxy, kyano,. halogenem, trifluormethylem, hydroxy, benzyloxy, nitro, amino, (Ci-Cg)-alkylamino, (Ci-Cg)-alkoxy, karbonylamino a karboxylovou skupinou, popřípadě karboxylovou skupinou e$terifikovanou Ci-Cg-alkanolem, nebo pyridinovou kostru vzorce 2 a jeho N-oxid

vzorec 2 a jeho N-oxid, přičemž pyridinová kostra je popřípadě vázána na kruhových atomech uhlíku 2, 3 a 4 a může být substituována substituenty Rs a Rg. Zbytky R₅ a Rg mohou být stejné nebo odlišné a mohou znamenat (Ci~Cg) -alkyl a • · · · ·· · · ·

rovněž (C3-C7) -cykloalkyl, (Ci-Cg)-alkoxy, nitro, amino, hydroxy, halogen a trífluormethyl a dále mohou představovat zbytek ethoxykarbonylamino a karboxyalkyloxy, přičemž alkylová skupina může mít 1 až 4 atomy uhlíku;

Ri může dále znamenat 2-, popřípadě 4-pyrimidinylový heterocyklus, přičemž 2-pyrimidinylový kruh může být jednou nebo vícekrát substituován methýlovou skupinou, dále může znamenat 2-, 3- a 4- a 8-chinolylovou kostru substituovanou (Ci-C₆)-alkylem, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou a zbytkem (Ci~Cq) -alkylamino a 2-, 3- a 4chinolylmethylovou skupinu, přičemž kruhové atomy uhlíku pyridylmethylového zbytku chinolylové skupiny a chinolylmethylového zbytku mohou být substituovány (Ci-C₆)-alkylem, (Ci-C₆) -alkoxy, nitro, amino a (Ci-C₆)alkoxykarbonylamino;

Ri může dále v případě, že R představuje vodík, methylovou nebo benzylovou skupinu a rovněž benzyloxykarbonylový zbytek (zbytek Z), terc.butoxykařbonylový zbytek (zbytek BOC) a acetylovou skupinu, znamenat následující zbytky: -CH2COOH; -CH(CR₃)-COOH; - (CH₃) ₂-CH-(CH₂) ₂-CH-COO-; H₃C-H₂C-CH(CH₃)-CH(COOH)-; HO-H₂C-CH(COOH)fenyl-CH₂-rCH(COOH)-; (4-imidazolyl) CH₂~CH (COOH)-; HN=C (NH₂)-NH-(CH₂) ₃GH(CÓOH)-; H₂N-{CH₂)₄-CH(COOH)-; H₂N-CO-CH₂-CH (COOH)-; HOOC- (CH₂) 2-CH (COOH) -;

Ri může dále v případě, že R představuje vodík, skupinu Z, zbytek BOC, acetylovou nebo benzylovou skupinu, znamenat kyselinový zbytek přírodní nebo syntetické aminokyseliny, například α-glycylový, a-sarkosylový, a-alanylový, α-leucylový, a-isoleucylový, a-serylový, a-fenylalanylový, α-histidylový, a-prolylový, a-arginylový, a-lysylový, α-asparagylový a a-glutamylový zbytek, přičemž aminoskupiny těchto aminokyselin mohou • · • · být chráněny nebo nechráněny. Jako chránící skupiny aminoskupiny přichází v úvahu zbytek karbobenzoxy (zbytek Z) a terč.butoxykarbonylový zbytek (zbytek BOC) a rovněž acetylová skupina. V případě asparagylového a glutamylového zbytku nárokovaného pro Rx je druhá nevázaná karboxylová skupina jako volná karboxylová skupina nebo ve formě esteru s Cx-C₆-álkanolem, jako je například methylester, ethylester, popřípadě jako terc.butylester. Dále může Ri znamenat allylaminokarbonyl-2-inethylprop-l-ylovou skupinu.

R'a Ri mohou dále spolu s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, tvořit piperazinový kruh vzorce 3 nebo homopiperazinový kruh, pokud Rx představuje aminoalkylenovou skupinu,

vzorec 3 kde R7 představuje alkylový zbytek, .znamená fenylový kruh, který může být jednou nebo vícekrát substituován (Ci-C₆) -alkylem, (Οχ-Οδ) -alkoxy, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou a (Cx-Ce)-alkylaminoskupinou. R₇ dále znamená .benzhydrylovou skupinu a bis-p-fluorbenzhydrylóvou skupinu.

R₂ může znamenat vodík, (Cx-Ce)-alkylovou skupinu, přičemž tato alkylová skupina může být jednou nebo vícekrát substituována halogenem a fenylem, který může' být jednou nebo vícekrát substituován halogenem, (Cx-C₆)-alkylem, (C3-C7)-cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami esterifikovanými Cx-C₆-alkanoly,

• 9 9 • · 9 9 9 99	• · 9 9 ♦ —— 9 9«	9 9 9 9 9 9 ----_e.._. ------ 9 9«
9 9 9 9 9	9* 9 9 9	«« 9 9

trifluormethylovými skupinami, hydroxyskupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami nebo benzyloxyskupinami. (Ci-Cg) -alkylová skupina platná pro R₂ může být dále substituována 2-chinolylovou skupinou a 2-, 3- a 4-pyridylovou skupinou, přičemž tyto dvě mohou být jednou nebo vícekrát substituovány halogenem, (C1-C4) -alkylovými skupinami nebo, (Ci-C₄)-alkoxyskupinami. R2 dále představuje aroylový zbytek, přičemž v důsledku tohoto zbytku přítomná arylová část představuje fenylový kruh, který může být jednou nebo vícekrát substituován halogenem, (Ci-C₆)-alkylem, (C3-C7) -cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci-Cg-alkanoly, trifluormethylovými skupinami, hydroxyskupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami nebo benzyloxyskupinami;

R₃ a R₄ mohou být stejné nebo odlišné a mohou znamenat vodík, (Ci-C₆) -alkyl, (C3-C7) -cykloalkyl, (Ci-Cg) -alkanoyl, (C1-C6)-alkoxy, halogen a benzyloxy. Dále mohou R₃ a R₄představovat nitroskupinu, aminoskupinu, (Ci~C₄)-mononebb dialkylsubstituovanou aminoskupinu a (Ci-Cg)alkoxykarbonylaminoskupinu nebo (Ci-Cg)-alkoxykarbonýlamino-(C1-C6)-alkylovou skupinu.

Z znamená 0 a S.

Pod označením alkylová skupina, alkanolová skupina, alkoxyskupina nebo alkylaminoskupina se mají pro zbytky R, R_lřR2, R₃z Růz Ržz Ů6z R7 zpravidla rozumět alkylové skupiny s přímým, i rozvětveným řetězcem, přičemž alkylové skupiny s přímým řetězcem mohou označovat například zbytky, jako je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl a n-hexyl, a alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem mohou například

označovat zbytky, jako je isopropyl nebo terc.butyl. Pod označením cykloalkyl se mají rozumět zbytky, jako je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.

Označení „halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod, Označení „alkoxyskupina představuje zbytky jako je například methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isopropoxy, isobutoxy nebo pentoxy.

Tyto sloučeniny se mohou použít rovněž jako adiční soli s kyselinami, například jako soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, soli s organickými kyselinami, jako je například octová kyselina, mléčná kyselina, malonová kyselina, maleinová kyselina, fumarová kyselina, glukonová kyselina, glukuronová kyselina, citrónová kyselina, embonová kyselina, methansulfonová kyselina, trifluoroctová kyselina, jantarová kyselina a 2-hydroxyethansulfonová kyselina.

Sloučeniny vzorce 1 a rovněž jejich soli jsou biologicky aktivní. Sloučeniny vzorce 1 se mohou podávat ve volné formě nebo ve formě solí s fyziologicky snášenlivými kyselinami.

Aplikace Se může provádět perorálně, parenterálně, intravenózně, transdermálně nebo inhalací.

Předložený vynález se dále týká farmaceutických přípravků, které obsahují alespoň jednu ze sloučenin vzorce 1 i nebo jejich solí s fyziologicky snášenlivými anorganickými nebo organickými kyselinami a popřípadě farmaceuticky použitelnými nosiči a/nebo ředidly, popřípadě pomocnými látkami.

Jako aplikační formy jsou vhodné například tablety, dražé, kapsle, roztoky pro infuzi nebo ampule, čípky, náplasti, inhalačně použitelné práškové přípravky, suspenze, krémy a masti.

Příklady provedení vynálezu

Způsoby přípravy substancí se mohou převzít z příkladů . z německého patentu DE 196 36 150 Al.

Nalezené terapeuticky cenné vlastnosti se týkají konkrétně těchto výhod:

- nedokázal se žádný rozvoj rezistence,

- dokázaly se parametry, které jsou charakteristické pro inhibici tvorby metastáz (migrace),

- nalezly se parametry, které dokládají inhibici novotvorby cév (angiogeneze),

- v různých modelech se nemohla s N-substituovanými indol-3-glyoxylamidy podle nároku 1 obecného vzorce la v protikladu k většině protinádorových přípravků zjistit žádná neurotoxicita.

Nepřítomnost rozvoje rezistence se dokázala na následujících farmakologických modelech, popřípadě buňkových kulturách:

1. Cytotoxická aktivita D-24851 (viz nárok 4) vůči leukemické buněčné linii MDR (rezistentní vůči více lékům) myši L 1210/VCR se neovlivňovala in vivo ani in vitro. Viz obrázek 1, 2 a 3.

D-24851 (viz nárok 4) má nezměněnou cytotoxickou aktivitu vůči myší leukemické buněčné sublinii L 1210/VCR rezistentní vůči více lékům naproti taxolu, doxirubicinu, vinkristinu a epdtholonu B.

Provedení pokusů:

Myší leukemické buněčné linie L 1210 se adaptovaly na vinkristin. Neadaptované (L1210) a adaptované (L 1210/VCR) buňky se vystavily účinku čytos.tatických prostředků a stanovil se růst buněk (test XTT) pomocí metabolické aktivity.

Křivky, které spojují body s údaji XTT, se vypočítaly za použití nelineárního regresního programu.

Tyto výsledky pokusu se potvrdily in vitro rovněž na humánní rezistentní buněčné linii LT12/MDR, viz obrázek 4.

2. Důkaz chybějící tvorby metastáz se podal pomocí inhibice migrace buněk MO4, viz obrázek 5.

D-24 851 (viz nárok 4) inhibuje migraci buněk M04 v závislosti na dávce. Z toho se dá vyvodit antiinvazívní a antimetastatický účinek pro D-24851.

Schopnost migrace buněk MO4 in vitro se může měřit tak, že buňky se vysejí do středu misky s buněčnou kulturou a migrace se stanoví pomocí poloměru, popřípadě pokryté plochy buněk s D-24851 a bez D-24851 po rozličných počtech dnů. Obrázek 4 ukazuje, že migrace buněk klesá se stoupající koncentrací D-24851.

Aby se prozkoumalo, zda D-24851 působí rovněž antiinvazívně, zkoumala se invaze buněk MO4 fibrosarkomu v kuřecím srdci. Rovněž zde se ukazuje, že invaze še zcela inhibuje při koncentraci 260 a 1000 nM, zatím co při nižších koncentracích se schopnost invaze buněk MO4 zvyšuje. Na základě těchto výsledků se ukazuje, že D-24851 inhibuje migraci i invazi nádorových buněk, a tím má silný antimetastatický potenciál.

3. Ze srovnávacích pokusů sloučeniny D-24851 podle vynálezu (viz nárok 4) s vinkris.tinem a taxolem na krysách, při nichž se vyhodnotila ataxie, trakce a reakce (viz obrázek 6), vyplývá, že tato sloučenina v protikladu k taxolu a vinkristinu nemá žádný neurotoxický účinek.

«* ·· · ··««·« • · · · · · · • · · · · · ·· ··♦ ♦· ·♦

D-24851 dále ve srovnání s taxolem a vinkristinem nemá žádný negativní vliv na rychlost šíření nervového vzruchu, viz obrázek 7.

To potvrzuje, že D-2485,1 má v důsledku chybějící neurotoxicity zřetelně slabší vedlejší účinky než jiná chemoterapeutika.

4. Z dalších zkoušek podle obrázku 8 a 9 je možno vidět, že sloučenina D-24851 (viz nárok 4) má potenciál jako inhibitor angiogeneze.

Inhibitory angiogeneze jsou v důsledku fyziologické souvislosti s růstem nádorů zároveň rovněž prostředky pro inhibici růstu nádorů tím, že se potlačuje tvorba nových krevních cév, které mají nádor vyživovat.

D-24851 vyvolává in vitro v antiangiogenetickém modelu v endotelových buňkách kompletní inhibici tvorby cév, která nespočívá na cytotoxickém účinku.

Na obrázku,8 je možno vidět, že D-24851 téměř zcela ruší kontakty buňka-buňka pomocí 0,1 pmol/l D-24851 (viz vitální zbarvení). Buňky obvykle udržují alespoň částeční kontakt. Migrace buněk se zřetelně snižuje, mnoho buněk je zaoblených.

Letální zbarvení v jednoduché vrstvě před indukcí angiogeneze neukázalo pomocí D-24851 žádnou zvýšenou mortalitu buněk. Rovněž během prvních 22 hodin po indukci se ve srovnání s kontrolou nedala zjistit žádná zvýšená mortalita buněk (viz letální zbarvení na obrázku 9, bílé tečky) .

Buňky pocházely z humánní pupečníkové žíly (arteriální funkce). Použily se pro zkoušku ve třetí a čtvrté pasáži. Angiogeneze se vyvolá přirozeným stimulem. Primárním spouštěčem endoteliální migrace je protein, který se zesíleně exprimuje ve vaskularizující tkáni. Tyto látky se přidají ke kultivačnímu médiu krátce přeU indukcí angiogeneze.

·Φ· φ > · » φ · φ φ ·

Koncentrace pro antiangiogenetický účinek D-24851 je zřetelně nižší než koncentrace pro cytotoxickou aktivitu. Proto je možno obě kvality účinků (cytotoxickou aktivitu a antiangiogenetický účinek) navzájem oddělit.

Aniž by se následujícím údajem omezil rozsah vynálezu, je možno říct, že dávkování je možné orálně od přibližně 20 mg do 500 mg denně.

Při intravenózním podávání ve formě injekce nebo infuze se může podávat až 250 mg/den nebo více v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta a individuální snášenlivosti.

V důsledku chybějícího rozvoje rezistence a potlačování metastazování je možno očekávat vysokou účinnost a široké použití prostředků rovněž u pacientů s refrakterním nádorem.

Antiangiogenetický účinek je přídavně vhodný pro potlačování rozšiřování nádoru.

Předložený vynález zahrnuje rovněž použití N-sůbstituovaných indol-3-glyoxylamidů podle nároku 1 obecného vzorce la při dalších onemocněních, u kterých je funkčně potřebný inhibiční účinek pro angiogenezi (například hojení ran).

Dále je předmětem předloženého vynálezu také stálá nebo volná kombinace N-substituovaných indol-3-glyoxylamidů podle nároku 1 obecného vzorce la s o sobě známými protinádorovými prostředky a náhrada protinádorových prostředků neúčinných následkem rozvoje rezistence N-subštituovanými indol-3-glyoxylamidy podle nároku 1 obecného vzorce la.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití N-substituovaných indol-3-glyoxylamidů obecného vzorce 1 a jejich fyziologicky snášenlivých adičních solí s kyselinami a/nebo pokud možno jejich N-oxidů pro výrobu léčiva pro léčení nádorů rezistentních vůči lékům, pro léčení metastazujících nádorů, pro léčení vývoje a rozšiřování metastáz a/nebo s účinkem inhibujícím angiogenezi (inhibitor angiogeneze)

R.

R.

vzorec 1 kde zbytky R_lz R₂, R3, R4 a Z mají následující význam:

R znamená vodík, (Οχ-Οβ)-alkyl, přičemž alkylová skupina může být jednou nebo vícekrát substituována fenylovým kruhem a tento fenylový kruh může být substituován jednou nebo vícekrát halogenem, (Ci~C₆)-alkylem, (C3-C7)cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci~C₆-alkanoly, trifluormethylovými skupinami, hydroxyskupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami, benzyloxyskupinami a rovněž benzylovou skupinou substituovanou jednou nebo vícekrát ve fenylové části (Ci-C₆)-alkylovými skupinami, atomy halogenu nebo trifluormethylovými skupinami;

4 44 ·· 4 44 .4444.

4 -f—<·*........'4' 4 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

44 «4« 44 44

R dále znamená benzyloxykarbonylovou skupinu (skupinu Z) a terc.butoxykarbonylový zbytek (zbytek Boc.) a dále acetylovou skupinu;

Ri může znamenat fenylový kruh, který je jednou nebo vícekrát substituován (Ci-C₆) -alkylem, (Ci~C₆) -alkoxy, kyano, halogenem, trifluormethylem, hydroxy, benzyloxy, nitro, amino, (Οχ-Οβ) -alkylamino, (Cx~C₆)-alkoxykarbonylamino a karboxylovou skupinou, popřípadě karboxylovou skupinou esterifikovanou Cx-C6-alkanolem, nebo pyridinovou kostru vzorce 2 a jeho N-oxid a jeho N-oxid, přičemž pyridinová kostra je popřípadě vázána na kruhových atomech uhlíku 2, 3 a 4 a může být substituována substituenty R5 a R₅. Zbytky R₅ a R₆ mohou být stejné nebo odlišné a mohou znamenat (Cx-Cg)-alkyl a rovněž (C3-C7)-cykloalkyl, (Οχ-Οβ)-alkoxy, nitro, amino,. hydroxy, halogen a trifluormethyl a dále mohou představovat zbytek ethoxykarbonylamino a skupinu karboxyalkyloxy, přičemž alkylová skupina může mít 1 až 4 atomy uhlíku;

Ri může dále znamenat 2-, popřípadě -4-pyrimidinylový heterocyklus, přičemž 2-pyrimidinylový kruh může být jednou nebo vícekrát substituován methylovou skupinou, dále může znamenat 2-, 3- a 4- a 8-chinolylovou kostru substituovanou (Cx-C₆)-alkylem, halogenem, nitroskupinou, / aminoskupinou a zbytkem (Cx-Cg) -alkylamino a 2-, 3- a 415

4 4* 44 · 44 4·44 ___4-4--.-4 ........4 4' ' 44 4 4 4 •444 4 4 4 4 4 4

44* 44 4 4444

444 4« 44 444 44 44

-chinolylmethylovou skupinu, přičemž kruhové atomy uhlíku pyridylmethylového zbytku chinolylové skupiny a chinolylmethylového zbytku mohou být substituovány (Ci~C₆)-alkylem, skupinami (Ci~C₅)-alkoxy, nitro, aminó' a (Ci—Cg) -alkoxykarbonylamino;

Ri může dále v případě, že R představuje vodík, methylovou nebo benzylovou skupinu a rovněž benzyloxykarbonylový zbytek (zbytek Z), terč.butoxykarbonylový zbytek (zbytek BOC) a acetylovou skupinu, znamenat následující zbytky: -CHsCOOH; -CH(CH₃) -COOH; -(CH₃)2-CH-(CH₂)2-CH-COO-; H3C-H2C-CH (CH₃) -CH (COOH)-; HO-H₂C-CH (COOH)fenyl-CH₂-CH(COOH)-; (4-imidazolyl) CH₂-CH (COOH)HN=C (NH₂) -NH- (CH₂) 3CH(COOH)-; H₂N-(CH₂) 4-CH (COOH)-; H₂N-CO-CH₂-CH (COOH)

HOOC-(CH₂) 2-CH (COOH)

Ri může dále v případě, že R představuje vodík, skupinu Z, zbytek BOC, acetylovou nebo benzylovou skupinu, znamenat kyselinový zbytek přírodní nebo syntetické aminokyseliny, například α-glycylový, a-sarkosylový, a-alanylový, α-leucylový, a-isoleucylový, a-šerylový, a-fenylalanylový, α-histidylový, a-prolylový, a-arginylový, a-lysylový, a-asparagylový a a-glutamylový zbytek, přičemž aminoskupiny těchto aminokyselin mohou být chráněny nebo nechráněny. Jako chránící skupiny aminoskupiny přichází v úvahu zbytek karbobenzoxy (zbytek Z) a terč.butoxykarbonylový zbytek (zbytek BOC) a rovněž acetylová skupina. V případě asparagylového a glutamylového zbytku nárokovaného pro Ri je druhá nevázaná karboxylová skupina jako volná karboxylová skupina nebo ve formě esteru s Ci-Cg-alkanolem, jako je například methylester, ethylester, popřípadě jako terc-butylester. Dále může R_x znamenat allylaminokarbonyl-2-methylprop-l-ylovou skupinu.

4 44 4 4 4' 44 4 4 «---44- ·^;- • '4 44 ' 4 4444 ·. · 4 4 444 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 «44 44 44 444 4« 44

R a Ri mohou dále spolu s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, tvořit piperazinový kruh vzorce 3 nebo homopiperazinový kruh, pokud R_x představuje aminoalkylenovou skupinu, ·· r~\ — N Ν' vzorec 3 kde R₇ představuje alkylový zbytek, znamená fenylový kruh, který může být jednou nebo vícekrát substituován (Ci-C₆)-alkylem, (Ci-C₆) -alkoxy, halogenem, nitroskupinóu, aminoskupinou a (Ci-C6)-alkylaminoskupinou. R₇ dále znamená benzhydrylovou skupinu a bis-p-fluorbenzhydrylovou skupinu.

R₂ může znamenat vodík, (Ci-C₆) -alkylovou skupinu, přičemž tato alkylová skupina může být jednou nebo vícekrát substituována halogenem a fenylem, který může být jednou nebo vícekrát substituován halogenem, (Ci-Cg)-alkylem, (C₃-C₇)-cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci-Cg-alkanoly, trifluormethylovými skupinami, hydroxyskupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami nebo benzyloxyskupinami. (Ci-Cg) -alkylová skupina platná pro R₂ může být dále substituována 2-chinolylovou skupinou a 2-, 3- a 4-pyridylovou skupinou, přičemž tyto dvě mohou být jednou nebo vícekrát,substituovány halogenem, (C1-C4)-alkylovými skupinami nebo, (C1-C4) -alkoxyskupinami. R₂ dále představuje aroylový zbytek, přičemž v dósledku tohoto zbytku přítomná arylová část představuje fenylový kruh, který může být jednou nebo vícekrát • ·· · substituován halogenem, (Οχ-Οε)-alkylem, (C₃-C₇) -cykloalkýlem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci-C₆-alkanoly, trifluormethylovými skupinami, hydroxyskupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami nebo benzyloxyskupinami;

R₃ a R₄ mohou být stejné nebo odlišné a mohou znamenat vodík, (Ci-C₆)-alkyl, (C₃-C₇)-cykloalkyl, (Ci-C₆) -alkanoyl, (C1-C6)-alkoxy, halogen a benzyloxy. Dále mohou R₃ a R₄představovat nitroskupinu, aminoskupinu, (C1-C4)-mononebo dialkylsubstituovanou aminoskupinu a (Ci-C₆)alkoxykarbonylaminoskupinu nebo (Ci-Cg)-alkoxykarbonylamino-(Ci-C₆)-alkylovou skupinu.

Z znamená 0 a S.
2. Použití N-substituovaných indol-3-glyoxylamidů obecného vzorce la a jejích fyziologicky snášenlivých adičních solí s kyselinami a/nebo pokud možno jejich N-oxidů pro výrobu léčiva pro léčení nádorů rezistentních vůči lékům, pro léčení metastazujících nádorů, pro léčení vývoje a rozšiřování metastáz a/nebo s účinkem inhibujícím angiogenezi (inhibitor angiogeneze) vzorec la kde

R znamená vodík,

Ri znamená 4-pyridyl, 4-fluorfenyl,

R₂ znamená benzyl, 4-chlorbenzyl,' 4-fluorbeňzyl, 3-pyridylmethyl, 4-brombenzyl,

R3 a R₄ znamená vodík a Z znamená kyslík.
3. Farmaceutický přípravek pro léčbu nádorů, zejména při rezistenci vůči lékům a při metastazujícím karcinomu a rovněž jako inhibitor angiogeneze se zřetelně slabšími vedlejšími účinky, zejména se zřetelně nižší rieurotoxicitou, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce 1, popřípadě la a popřípadě její adiční soli s kyselinami, například solí s anorganickými kyselinami, .jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, soli s- organickými kyselinami, jako je například octová kyselina, mléčná kyselina, malonová kyselina, maleinov.á kyselina, fumarová kyselina, glukonová kyselina, glukuronová kyselina, citrónová kyselina, embonová kyselina, methansulfonová kyselina, trifluoroctová kyselina, jantarová kyselina a 2-hydroxyethansulfonová kyselina, a pokud možno její N-oxidy.
4. Použití N-substituovaných indol-3-glyoxylamidů obecného vzorce 1, popřípadě la a rovněž jejich fyziologicky snášenlivých adičních solí s kyselinami pro výrobu protinádorových prostředků pro použití zejména při rezistenci vůči lékům a při metastazujícím karcinomu a rovněž jako inhibitorů angiogeneze se zřetelně slabšími vedlejšími účinky, zejména zřetelně nižší neurotoxicitou, obzvláště však následujících sloučenin, popřípadě jejich solí s fyziologicky snášenlivými kyselinami, popřípadě pokud možno jejich oxidů:

D-24241 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbeňzyl)indol-3-yl]glyoxylamid, • ·

D-24843 N-(pyridin-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid, D-24850 N-(4-fluorfenyl)-[1-(3-pyridylmethyl)indol-3-yl]glyoxylamid,

D-24851 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid,

D-25505 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid.HCL.
5. Protinádorové prostředky obsahující jako aktivní účinnou látku jeden nebo vide N-substituovaných indol-3-glyoxylamidů obecného vzorce 1, popřípadě la a rovněž jejich fyziologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami protinádorových prostředků pro použití zejména při rezistenci . vůči lékům a při metastazujícím karcinomu a rovněž jako inhibitorů angiogeneze se zřetelně slabšími vedlejšími účinky, zejména zřetelně nižší, neurotoxicitou,.obzvláště však jednu nebo více sloučenin podle nároku 4.
6. Protinádorové prostředky pro léčbu nádorů zejména při rezistenci vůči lékům a při metastazujícím karcinomu a rovněž jako inhibitory angiogeneze se slabšími vedlejšími účinky, zejména se zřetelně nižší neurotoxicitou a zejména obsahující jako aktivní látku

D-24241 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid, popřípadě jeho hydrochlorid.
7. Protinádorové prostředky pro léčbu nádorů zejména-při rezistenci vůči lékům a při metastazujícím karcinomu a rovněž jako inhibitory angiogeneze se zřetelně slabšími -vedlejšími účinky, zejména se zřetelně nižší neurotoxicitou a zejména obsahující jako aktivní látku

D-24843 N-(pyridin-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)glyoxylamid.

·· ···· • · · • · • · · • · · ·· · · ··
8. Protinádorové prostředky pro léčbu nádorů zejména při rezistenci vůči lékům a při metastazujícím karcinomu a rovněž jako inhibitory angiogeneze se zřetelně slabšími vedlejšími účinky, zejména se zřetelně nižší neurotoxicitou a zejména obsahující jako aktivní látku

D-24850 N-(4-fluorfenyl)-[1-(3-pyridylmetyl)indol-3-yl]glyoxylamid.
9. Protinádorové prostředky pro léčbu nádorů zejména při rezistenci vůči lékům a při metastazujícím karcinomu a rovněž jako inhibitory angiogeneze se zřetelně slabšími vedlejšími účinky, zejména se zřetelně nižší neurotoxicitou a zejména obsahující jako aktivní látku

D-24851 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid.
10. Protinádorové prostředky pro léčbu nádorů zejména při rezistenci vůči lékům a při metastazujícím karcinomu a rovněž jako inhibitory angiogeneze se zřetelně slabšími vedlejšími účinky, zejména se zřetelně nižší neurotoxicitou a obsahující jako aktivní látku jeden nebo více N-substituovaných índol-3-glyoxylamidů obecného vzorce 1, popřípadě la a popřípadě jejich fyziologicky snášenlivé adičnísoli s kyselinami a pokud možno N-oxidy, zejména však jednu nebo více sloučenin podle nároků 4 a 6 až 8 a farmaceuticky použitelný nosič a/nebo ředidlo, popřípadě pomocnou látku ve formě tablet, dražé, kapslí, roztoků pro infuzi nebo ampulí, čípků, náplastí, inhalačně použitelných práškových přípravků, suspenzí, krémů a mastí.
11. Použití N-substituovaných indol-3-glyoxylamidů obecného vzorce 1, popřípadě la a rovněž jejich fyziologicky snášenlivých adičních solí s kyselinami a/nebo pokud možno • · · · • · jejich N-oxidů pro výrobu léčiva s účinkem inhibujícím angiogenezi (inhibitor angiogeneze) a to zejména použití následujících sloučenin a jejich fyziologicky snášenlivých adičních solí s kyselinami a/nebo pokud možno jejich N-oxidů:

D-24241 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid,

D-24843 N-(pyridin-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid, D-24850 N-(4-fluorfenyl)-[1-(3-pyridylmethyl)indol-3-yl]glyoxylamid,

D-24851 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid,

D-25505 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid.HCL.
12. Použití N-substituovaných indol-3-glyoxylamidů obecného vzorce 1, popřípadě la a rovněž jejich fyziologicky snášenlivých adičních solí s kyselinami a/nebo pokud možno jejich N-oxidů pro výrobu léčiva pro léčení nádorů rezistentních vůči lékům a nádorů, u kterých jsou v důsledku rezistence vůči lékům jiné protinádorové prostředky již neúčinné, zejména použití těchto sloučenin:

D-24241 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid,

D-24843 N-(pyridin-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid, D-24850 N-(4-fluorfenyl)-[1-(3-pyridylmethyl)indol-3-yl]glyoxylamid,

D-24851 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid,

D-25505 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid.HCL.

·· ···· ···· ··
13. Použití N-substituovaných indol-3-glyoxylamidů obecného vzorce 1, popřípadě la a rovněž jejich fyziologicky snášenlivých adičních solí s kyselinami a/nebo pokud možno jejich N-oxidů pro výrobu léčiva pro léčení nádorů rezistentních vůči lékům a nádorů, u kterých jsou v důsledku rezistence vůči lékům jiné protinádorové prostředky již neúčinné, ve stálé nebo volné kombinaci se známými protinádorovými prostředky a/nebo jako náhrady protinádorových prostředků již neúčinných v důsledku vytvoření rezistence, zejména použití těchto sloučenin:

D-24241 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid,

D-24843 N-(pyridin-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid, D-24850 N-(4-fluorfenyl)-[1-(3-pyridylmethyl)indol-3-yl]glyoxylamid,

D-24851 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid,

D-25505 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid.HCL.

51» .

•u ·· ·>··

Cytofoxický účinek D-24851 proti MDR myší leukemické buněčné sublinii L 1210/VCR