CZ20021005A3 - Deriváty indolyl-3-glyoxylové kyseliny s terapeuticky cennými vlastnosmi - Google Patents
Deriváty indolyl-3-glyoxylové kyseliny s terapeuticky cennými vlastnosmi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021005A3 CZ20021005A3 CZ20021005A CZ20021005A CZ20021005A3 CZ 20021005 A3 CZ20021005 A3 CZ 20021005A3 CZ 20021005 A CZ20021005 A CZ 20021005A CZ 20021005 A CZ20021005 A CZ 20021005A CZ 20021005 A3 CZ20021005 A3 CZ 20021005A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- glyoxylamide
- alkyl
- acid
- indol
- pyridin
- Prior art date
Links
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- -1 N-substituted indol-3- glyoxylamides Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 16
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000011645 metastatic carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 claims abstract description 10
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000337 alpha-glutamyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006294 amino alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- PXZNKAFWRZAUAS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]indol-3-yl]-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)NC=2C=CN=CC=2)=C1 PXZNKAFWRZAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 claims 2
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 10
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 8
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 8
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTYDTBHSPIJPEG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5,5-diphenylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LTYDTBHSPIJPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000004219 arterial function Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 231100001096 no neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000501 nonneurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004694 pigment cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká dalšího výhodného rozpracování německé patentové přihlášky s názvem Indol-3-glyoxýlamidy se spisovou značkou 19814 838.0.
Dosavadní stav techniky
V souvislosti s chemoterapií při nádorových onemocněních největší problémy vyplývají v důsledku výskytu rezistence vůči lékům na jedné straně a na druhé straně v důsledku závažných vedlejších účinků těchto prostředků.
Dále je známo, že mnoho primárních nádorů má po dosažení jisté velikosti předčasně sklon k vytváření metastáz v krevním a lymfatickém řečišti. Postupující proces nádorové invaze a tvorba metastáz je nej častější příčinou úmrtí pacientů s rakovinou.
Pro vysvětlení tohoto rozšíření existují rozličné výchozí body, mezi jiným zesílená angiogeneze, zvýšené · odbourávání extracelulární matrix, migrace nádorových buněk a modulace adheze buněk. Tyto faktory mohou rovněž spolupůsobit, ale dosud jsou pouze částečně vysvětleny.
Metastázování nádoru je při léčení nádorů většinou doprovázeno špatnými prognózami. Předpokladem metastázování je oddělení buněk z primárního nádoru', migrace těchto buněk ke krevním cévám, invaze do krevní cévy a invaze buněk z krevních cév do jiných tkání.
• »
• ·
U jistých prostředků pro léčbu nádorů, jako je například tamoxoifen, je znám inhibiční účinek proti migraci a invazi rakovinných buněk [J Clin Endocrinol Metab 1995 jan; 80(1):308-13].
O inhibici invaze nádorových buněk verapamilem se již referovalo [Pigment Cell Res 1991 Dec;4(5-6):225-33.]
Byl popsán vliv melantoninu na invazívní a metastatické vlastnosti lidských buněk nádoru prsu MCF-7 [Cancer res 1998 Octl,-58(19):4383-90].
Ve zveřejněné PCT přihlášce WO 96/23506 se dokázalo překonání rezistence vůči lékům u jistých léčiv pro léčbu nádorů jako následek genové amplifikace genu pro rezistenci vůči více lékům (genu MDR), způsobené takovými prostředky pro léčbu, nádorů.
Prostředky pro léčbu nádorů, jako je například vinkristin a taxol, mají dále nezanedbatelnou neurotoxicítu, která se při chemoterapii prokázala jako nevýhodná.
Úkolem vynálezu je nyní rozšíření oblasti použití N-substituovaných ‘indol-3-glyoxylamidů, a tím obohacení existujícího rozsahu léčiv. 1
Tím se má pro třídu sloučenin s protinádorovým účinkem, popsanou v německé patentové přihlášce 19814 838.0, poskytnout možnost nižší, déle trvající a lépe snášenlivé medikace. Zejména se má obejít nevýhodný rozvoj rezistence, který je znám u mnoha protinádorových prostředků.
Kromě toho se má působit proti rozvoji a rozšíření nádoru v důsledku metastáz.
Protože podle novějších poznatků je za růst nádorů a rozvoj metastáz zjevně odpovědna také angiogeneze, schopnost inhibice angiogeneze představuje další výhodný potenciál léčiv například v léčbě rakoviny.
• * · · • ___9....A.-.9.______·......9-9-9--9-9 -9 · • 9 9 9 9 · · · 9 · ···· 99 99 99 99 99
Zesílení účinku dosažené pomocí N-substituovaných indol-3-glyoxylamidů má zefektivnit spotřebu léčiv při léčbě nádorů. Kromě toho by mělo být možno zkrátit dobu léčby a rozšířit ji na případy rezistence vůči léčbě- Dále se mají· omezit recidivy a metastázy, popřípadě se jim má zabránit, a tím se má dodatečně prodloužit doba přežití pacientů. Cílem je vyvinout medikamenty, které.mohou zasahovat do procesu metastázování.
Nyní se překvapivě zjistilo, že N-substituované indol-3-glyoxylamidy popsané v německé patentové přihlášce 19814 838.0 dále uvedeného obecného vzorce 1, které jsou vhodné pro léčení nádorových onemocnění,, mají' takové další výhodné vlastnosti pro léčbu nádorů, které mohou rozšířit oblast jejich využití.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití N-substituovaných indol-3-glyoxylamidů podle nároku 1 obecného vzorce la pro léčení nádorů, zejména při rezistenci vůči lékům a metastazujícím karcinomu a pro potlačování tvorby metastáz, a rovněž jako inhibitorů angiogeneze,
kde zbytky Ri, R2, R3, R4 a Z mají následující význam:
• ·
R znamená vodík, (Ci~C6)-alkyl, přičemž alkylová skupina může být jednou nebo vícekrát substituována fenylovým kruhem a tento fenylový kruh může být substituován jednou nebo vícekrát halogenem, (Ci-C6) -alkylem, (C.3-C7) cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci-Cg-alkanoly, trifluormethylovými skupinami, hydroxyskupinami, •methoxyskupinami, ethoxyskupinami, benzyloxyskupinami a rovněž benzylovou skupinou substituovanou jednou nebo vícekrát ve fenylové části (Ci-Cg)-alkylovými skupinami, atomy halogenu nebo trifluormethylovými skupinami;
R dále znamená benzyloxykarbonylovou skupinu (skupinu Z) a , terc.butoxykarbonylový zbytek (zbytek Boc) a dále acetylovou skupinu;
Ri může znamenat fenylový kruh, který je jednou nebo vícekrát substituován (Ci~Cs)-alkylem, (Ci-Cg) -alkoxy, kyano,. halogenem, trifluormethylem, hydroxy, benzyloxy, nitro, amino, (Ci-Cg)-alkylamino, (Ci-Cg)-alkoxy, karbonylamino a karboxylovou skupinou, popřípadě karboxylovou skupinou e$terifikovanou Ci-Cg-alkanolem, nebo pyridinovou kostru vzorce 2 a jeho N-oxid
vzorec 2 a jeho N-oxid, přičemž pyridinová kostra je popřípadě vázána na kruhových atomech uhlíku 2, 3 a 4 a může být substituována substituenty Rs a Rg. Zbytky R5 a Rg mohou být stejné nebo odlišné a mohou znamenat (Ci~Cg) -alkyl a • · · · ·· · · ·
rovněž (C3-C7) -cykloalkyl, (Ci-Cg)-alkoxy, nitro, amino, hydroxy, halogen a trífluormethyl a dále mohou představovat zbytek ethoxykarbonylamino a karboxyalkyloxy, přičemž alkylová skupina může mít 1 až 4 atomy uhlíku;
Ri může dále znamenat 2-, popřípadě 4-pyrimidinylový heterocyklus, přičemž 2-pyrimidinylový kruh může být jednou nebo vícekrát substituován methýlovou skupinou, dále může znamenat 2-, 3- a 4- a 8-chinolylovou kostru substituovanou (Ci-C6)-alkylem, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou a zbytkem (Ci~Cq) -alkylamino a 2-, 3- a 4chinolylmethylovou skupinu, přičemž kruhové atomy uhlíku pyridylmethylového zbytku chinolylové skupiny a chinolylmethylového zbytku mohou být substituovány (Ci-C6)-alkylem, (Ci-C6) -alkoxy, nitro, amino a (Ci-C6)alkoxykarbonylamino;
Ri může dále v případě, že R představuje vodík, methylovou nebo benzylovou skupinu a rovněž benzyloxykarbonylový zbytek (zbytek Z), terc.butoxykařbonylový zbytek (zbytek BOC) a acetylovou skupinu, znamenat následující zbytky: -CH2COOH; -CH(CR3)-COOH; - (CH3) 2-CH-(CH2) 2-CH-COO-; H3C-H2C-CH(CH3)-CH(COOH)-; HO-H2C-CH(COOH)fenyl-CH2-rCH(COOH)-; (4-imidazolyl) CH2~CH (COOH)-; HN=C (NH2)-NH-(CH2) 3GH(CÓOH)-; H2N-{CH2)4-CH(COOH)-; H2N-CO-CH2-CH (COOH)-; HOOC- (CH2) 2-CH (COOH) -;
Ri může dále v případě, že R představuje vodík, skupinu Z, zbytek BOC, acetylovou nebo benzylovou skupinu, znamenat kyselinový zbytek přírodní nebo syntetické aminokyseliny, například α-glycylový, a-sarkosylový, a-alanylový, α-leucylový, a-isoleucylový, a-serylový, a-fenylalanylový, α-histidylový, a-prolylový, a-arginylový, a-lysylový, α-asparagylový a a-glutamylový zbytek, přičemž aminoskupiny těchto aminokyselin mohou • · • · být chráněny nebo nechráněny. Jako chránící skupiny aminoskupiny přichází v úvahu zbytek karbobenzoxy (zbytek Z) a terč.butoxykarbonylový zbytek (zbytek BOC) a rovněž acetylová skupina. V případě asparagylového a glutamylového zbytku nárokovaného pro Rx je druhá nevázaná karboxylová skupina jako volná karboxylová skupina nebo ve formě esteru s Cx-C6-álkanolem, jako je například methylester, ethylester, popřípadě jako terc.butylester. Dále může Ri znamenat allylaminokarbonyl-2-inethylprop-l-ylovou skupinu.
R'a Ri mohou dále spolu s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, tvořit piperazinový kruh vzorce 3 nebo homopiperazinový kruh, pokud Rx představuje aminoalkylenovou skupinu,
vzorec 3 kde R7 představuje alkylový zbytek, .znamená fenylový kruh, který může být jednou nebo vícekrát substituován (Ci-C6) -alkylem, (Οχ-Οδ) -alkoxy, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou a (Cx-Ce)-alkylaminoskupinou. R7 dále znamená .benzhydrylovou skupinu a bis-p-fluorbenzhydrylóvou skupinu.
R2 může znamenat vodík, (Cx-Ce)-alkylovou skupinu, přičemž tato alkylová skupina může být jednou nebo vícekrát substituována halogenem a fenylem, který může' být jednou nebo vícekrát substituován halogenem, (Cx-C6)-alkylem, (C3-C7)-cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami esterifikovanými Cx-C6-alkanoly,
| • 9 9 • · 9 9 9 99 | • · 9 9 ♦ —— 9 9« | 9 9 9 9 9 9 ----e.._. ------ 9 9« |
| 9 9 9 9 9 | 9* 9 9 9 | «« 9 9 |
trifluormethylovými skupinami, hydroxyskupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami nebo benzyloxyskupinami. (Ci-Cg) -alkylová skupina platná pro R2 může být dále substituována 2-chinolylovou skupinou a 2-, 3- a 4-pyridylovou skupinou, přičemž tyto dvě mohou být jednou nebo vícekrát substituovány halogenem, (C1-C4) -alkylovými skupinami nebo, (Ci-C4)-alkoxyskupinami. R2 dále představuje aroylový zbytek, přičemž v důsledku tohoto zbytku přítomná arylová část představuje fenylový kruh, který může být jednou nebo vícekrát substituován halogenem, (Ci-C6)-alkylem, (C3-C7) -cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci-Cg-alkanoly, trifluormethylovými skupinami, hydroxyskupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami nebo benzyloxyskupinami;
R3 a R4 mohou být stejné nebo odlišné a mohou znamenat vodík, (Ci-C6) -alkyl, (C3-C7) -cykloalkyl, (Ci-Cg) -alkanoyl, (C1-C6)-alkoxy, halogen a benzyloxy. Dále mohou R3 a R4 představovat nitroskupinu, aminoskupinu, (Ci~C4)-mononebb dialkylsubstituovanou aminoskupinu a (Ci-Cg)alkoxykarbonylaminoskupinu nebo (Ci-Cg)-alkoxykarbonýlamino-(C1-C6)-alkylovou skupinu.
Z znamená 0 a S.
Pod označením alkylová skupina, alkanolová skupina, alkoxyskupina nebo alkylaminoskupina se mají pro zbytky R, Rlř R2, R3z Růz Ržz Ů6z R7 zpravidla rozumět alkylové skupiny s přímým, i rozvětveným řetězcem, přičemž alkylové skupiny s přímým řetězcem mohou označovat například zbytky, jako je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl a n-hexyl, a alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem mohou například
označovat zbytky, jako je isopropyl nebo terc.butyl. Pod označením cykloalkyl se mají rozumět zbytky, jako je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.
Označení „halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod, Označení „alkoxyskupina představuje zbytky jako je například methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isopropoxy, isobutoxy nebo pentoxy.
Tyto sloučeniny se mohou použít rovněž jako adiční soli s kyselinami, například jako soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, soli s organickými kyselinami, jako je například octová kyselina, mléčná kyselina, malonová kyselina, maleinová kyselina, fumarová kyselina, glukonová kyselina, glukuronová kyselina, citrónová kyselina, embonová kyselina, methansulfonová kyselina, trifluoroctová kyselina, jantarová kyselina a 2-hydroxyethansulfonová kyselina.
Sloučeniny vzorce 1 a rovněž jejich soli jsou biologicky aktivní. Sloučeniny vzorce 1 se mohou podávat ve volné formě nebo ve formě solí s fyziologicky snášenlivými kyselinami.
Aplikace Se může provádět perorálně, parenterálně, intravenózně, transdermálně nebo inhalací.
Předložený vynález se dále týká farmaceutických přípravků, které obsahují alespoň jednu ze sloučenin vzorce 1 i nebo jejich solí s fyziologicky snášenlivými anorganickými nebo organickými kyselinami a popřípadě farmaceuticky použitelnými nosiči a/nebo ředidly, popřípadě pomocnými látkami.
Jako aplikační formy jsou vhodné například tablety, dražé, kapsle, roztoky pro infuzi nebo ampule, čípky, náplasti, inhalačně použitelné práškové přípravky, suspenze, krémy a masti.
Příklady provedení vynálezu
Způsoby přípravy substancí se mohou převzít z příkladů . z německého patentu DE 196 36 150 Al.
Nalezené terapeuticky cenné vlastnosti se týkají konkrétně těchto výhod:
- nedokázal se žádný rozvoj rezistence,
- dokázaly se parametry, které jsou charakteristické pro inhibici tvorby metastáz (migrace),
- nalezly se parametry, které dokládají inhibici novotvorby cév (angiogeneze),
- v různých modelech se nemohla s N-substituovanými indol-3-glyoxylamidy podle nároku 1 obecného vzorce la v protikladu k většině protinádorových přípravků zjistit žádná neurotoxicita.
Nepřítomnost rozvoje rezistence se dokázala na následujících farmakologických modelech, popřípadě buňkových kulturách:
1. Cytotoxická aktivita D-24851 (viz nárok 4) vůči leukemické buněčné linii MDR (rezistentní vůči více lékům) myši L 1210/VCR se neovlivňovala in vivo ani in vitro. Viz obrázek 1, 2 a 3.
D-24851 (viz nárok 4) má nezměněnou cytotoxickou aktivitu vůči myší leukemické buněčné sublinii L 1210/VCR rezistentní vůči více lékům naproti taxolu, doxirubicinu, vinkristinu a epdtholonu B.
Provedení pokusů:
Myší leukemické buněčné linie L 1210 se adaptovaly na vinkristin. Neadaptované (L1210) a adaptované (L 1210/VCR) buňky se vystavily účinku čytos.tatických prostředků a stanovil se růst buněk (test XTT) pomocí metabolické aktivity.
Křivky, které spojují body s údaji XTT, se vypočítaly za použití nelineárního regresního programu.
Tyto výsledky pokusu se potvrdily in vitro rovněž na humánní rezistentní buněčné linii LT12/MDR, viz obrázek 4.
2. Důkaz chybějící tvorby metastáz se podal pomocí inhibice migrace buněk MO4, viz obrázek 5.
D-24 851 (viz nárok 4) inhibuje migraci buněk M04 v závislosti na dávce. Z toho se dá vyvodit antiinvazívní a antimetastatický účinek pro D-24851.
Schopnost migrace buněk MO4 in vitro se může měřit tak, že buňky se vysejí do středu misky s buněčnou kulturou a migrace se stanoví pomocí poloměru, popřípadě pokryté plochy buněk s D-24851 a bez D-24851 po rozličných počtech dnů. Obrázek 4 ukazuje, že migrace buněk klesá se stoupající koncentrací D-24851.
Aby se prozkoumalo, zda D-24851 působí rovněž antiinvazívně, zkoumala se invaze buněk MO4 fibrosarkomu v kuřecím srdci. Rovněž zde se ukazuje, že invaze še zcela inhibuje při koncentraci 260 a 1000 nM, zatím co při nižších koncentracích se schopnost invaze buněk MO4 zvyšuje. Na základě těchto výsledků se ukazuje, že D-24851 inhibuje migraci i invazi nádorových buněk, a tím má silný antimetastatický potenciál.
3. Ze srovnávacích pokusů sloučeniny D-24851 podle vynálezu (viz nárok 4) s vinkris.tinem a taxolem na krysách, při nichž se vyhodnotila ataxie, trakce a reakce (viz obrázek 6), vyplývá, že tato sloučenina v protikladu k taxolu a vinkristinu nemá žádný neurotoxický účinek.
«* ·· · ··««·« • · · · · · · • · · · · · ·· ··♦ ♦· ·♦
D-24851 dále ve srovnání s taxolem a vinkristinem nemá žádný negativní vliv na rychlost šíření nervového vzruchu, viz obrázek 7.
To potvrzuje, že D-2485,1 má v důsledku chybějící neurotoxicity zřetelně slabší vedlejší účinky než jiná chemoterapeutika.
4. Z dalších zkoušek podle obrázku 8 a 9 je možno vidět, že sloučenina D-24851 (viz nárok 4) má potenciál jako inhibitor angiogeneze.
Inhibitory angiogeneze jsou v důsledku fyziologické souvislosti s růstem nádorů zároveň rovněž prostředky pro inhibici růstu nádorů tím, že se potlačuje tvorba nových krevních cév, které mají nádor vyživovat.
D-24851 vyvolává in vitro v antiangiogenetickém modelu v endotelových buňkách kompletní inhibici tvorby cév, která nespočívá na cytotoxickém účinku.
Na obrázku,8 je možno vidět, že D-24851 téměř zcela ruší kontakty buňka-buňka pomocí 0,1 pmol/l D-24851 (viz vitální zbarvení). Buňky obvykle udržují alespoň částeční kontakt. Migrace buněk se zřetelně snižuje, mnoho buněk je zaoblených.
Letální zbarvení v jednoduché vrstvě před indukcí angiogeneze neukázalo pomocí D-24851 žádnou zvýšenou mortalitu buněk. Rovněž během prvních 22 hodin po indukci se ve srovnání s kontrolou nedala zjistit žádná zvýšená mortalita buněk (viz letální zbarvení na obrázku 9, bílé tečky) .
Buňky pocházely z humánní pupečníkové žíly (arteriální funkce). Použily se pro zkoušku ve třetí a čtvrté pasáži. Angiogeneze se vyvolá přirozeným stimulem. Primárním spouštěčem endoteliální migrace je protein, který se zesíleně exprimuje ve vaskularizující tkáni. Tyto látky se přidají ke kultivačnímu médiu krátce přeU indukcí angiogeneze.
·Φ· φ > · » φ · φ φ ·
Koncentrace pro antiangiogenetický účinek D-24851 je zřetelně nižší než koncentrace pro cytotoxickou aktivitu. Proto je možno obě kvality účinků (cytotoxickou aktivitu a antiangiogenetický účinek) navzájem oddělit.
Aniž by se následujícím údajem omezil rozsah vynálezu, je možno říct, že dávkování je možné orálně od přibližně 20 mg do 500 mg denně.
Při intravenózním podávání ve formě injekce nebo infuze se může podávat až 250 mg/den nebo více v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta a individuální snášenlivosti.
V důsledku chybějícího rozvoje rezistence a potlačování metastazování je možno očekávat vysokou účinnost a široké použití prostředků rovněž u pacientů s refrakterním nádorem.
Antiangiogenetický účinek je přídavně vhodný pro potlačování rozšiřování nádoru.
Předložený vynález zahrnuje rovněž použití N-sůbstituovaných indol-3-glyoxylamidů podle nároku 1 obecného vzorce la při dalších onemocněních, u kterých je funkčně potřebný inhibiční účinek pro angiogenezi (například hojení ran).
Dále je předmětem předloženého vynálezu také stálá nebo volná kombinace N-substituovaných indol-3-glyoxylamidů podle nároku 1 obecného vzorce la s o sobě známými protinádorovými prostředky a náhrada protinádorových prostředků neúčinných následkem rozvoje rezistence N-subštituovanými indol-3-glyoxylamidy podle nároku 1 obecného vzorce la.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití N-substituovaných indol-3-glyoxylamidů obecného vzorce 1 a jejich fyziologicky snášenlivých adičních solí s kyselinami a/nebo pokud možno jejich N-oxidů pro výrobu léčiva pro léčení nádorů rezistentních vůči lékům, pro léčení metastazujících nádorů, pro léčení vývoje a rozšiřování metastáz a/nebo s účinkem inhibujícím angiogenezi (inhibitor angiogeneze)R.R.vzorec 1 kde zbytky Rlz R2, R3, R4 a Z mají následující význam:R znamená vodík, (Οχ-Οβ)-alkyl, přičemž alkylová skupina může být jednou nebo vícekrát substituována fenylovým kruhem a tento fenylový kruh může být substituován jednou nebo vícekrát halogenem, (Ci~C6)-alkylem, (C3-C7)cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci~C6-alkanoly, trifluormethylovými skupinami, hydroxyskupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami, benzyloxyskupinami a rovněž benzylovou skupinou substituovanou jednou nebo vícekrát ve fenylové části (Ci-C6)-alkylovými skupinami, atomy halogenu nebo trifluormethylovými skupinami;4 44 ·· 4 44 .4444.4 -f—<·*........'4' 4 44 4 4 4 4 44 4 4 4 4 444 «4« 44 44R dále znamená benzyloxykarbonylovou skupinu (skupinu Z) a terc.butoxykarbonylový zbytek (zbytek Boc.) a dále acetylovou skupinu;Ri může znamenat fenylový kruh, který je jednou nebo vícekrát substituován (Ci-C6) -alkylem, (Ci~C6) -alkoxy, kyano, halogenem, trifluormethylem, hydroxy, benzyloxy, nitro, amino, (Οχ-Οβ) -alkylamino, (Cx~C6)-alkoxykarbonylamino a karboxylovou skupinou, popřípadě karboxylovou skupinou esterifikovanou Cx-C6-alkanolem, nebo pyridinovou kostru vzorce 2 a jeho N-oxid a jeho N-oxid, přičemž pyridinová kostra je popřípadě vázána na kruhových atomech uhlíku 2, 3 a 4 a může být substituována substituenty R5 a R5. Zbytky R5 a R6 mohou být stejné nebo odlišné a mohou znamenat (Cx-Cg)-alkyl a rovněž (C3-C7)-cykloalkyl, (Οχ-Οβ)-alkoxy, nitro, amino,. hydroxy, halogen a trifluormethyl a dále mohou představovat zbytek ethoxykarbonylamino a skupinu karboxyalkyloxy, přičemž alkylová skupina může mít 1 až 4 atomy uhlíku;Ri může dále znamenat 2-, popřípadě -4-pyrimidinylový heterocyklus, přičemž 2-pyrimidinylový kruh může být jednou nebo vícekrát substituován methylovou skupinou, dále může znamenat 2-, 3- a 4- a 8-chinolylovou kostru substituovanou (Cx-C6)-alkylem, halogenem, nitroskupinou, / aminoskupinou a zbytkem (Cx-Cg) -alkylamino a 2-, 3- a 4154 4* 44 · 44 4·44 ___4-4--.-4 ........4 4' ' 44 4 4 4 •444 4 4 4 4 4 444* 44 4 4444444 4« 44 444 44 44-chinolylmethylovou skupinu, přičemž kruhové atomy uhlíku pyridylmethylového zbytku chinolylové skupiny a chinolylmethylového zbytku mohou být substituovány (Ci~C6)-alkylem, skupinami (Ci~C5)-alkoxy, nitro, aminó' a (Ci—Cg) -alkoxykarbonylamino;Ri může dále v případě, že R představuje vodík, methylovou nebo benzylovou skupinu a rovněž benzyloxykarbonylový zbytek (zbytek Z), terč.butoxykarbonylový zbytek (zbytek BOC) a acetylovou skupinu, znamenat následující zbytky: -CHsCOOH; -CH(CH3) -COOH; -(CH3)2-CH-(CH2)2-CH-COO-; H3C-H2C-CH (CH3) -CH (COOH)-; HO-H2C-CH (COOH)fenyl-CH2-CH(COOH)-; (4-imidazolyl) CH2-CH (COOH)HN=C (NH2) -NH- (CH2) 3CH(COOH)-; H2N-(CH2) 4-CH (COOH)-; H2N-CO-CH2-CH (COOH)HOOC-(CH2) 2-CH (COOH)Ri může dále v případě, že R představuje vodík, skupinu Z, zbytek BOC, acetylovou nebo benzylovou skupinu, znamenat kyselinový zbytek přírodní nebo syntetické aminokyseliny, například α-glycylový, a-sarkosylový, a-alanylový, α-leucylový, a-isoleucylový, a-šerylový, a-fenylalanylový, α-histidylový, a-prolylový, a-arginylový, a-lysylový, a-asparagylový a a-glutamylový zbytek, přičemž aminoskupiny těchto aminokyselin mohou být chráněny nebo nechráněny. Jako chránící skupiny aminoskupiny přichází v úvahu zbytek karbobenzoxy (zbytek Z) a terč.butoxykarbonylový zbytek (zbytek BOC) a rovněž acetylová skupina. V případě asparagylového a glutamylového zbytku nárokovaného pro Ri je druhá nevázaná karboxylová skupina jako volná karboxylová skupina nebo ve formě esteru s Ci-Cg-alkanolem, jako je například methylester, ethylester, popřípadě jako terc-butylester. Dále může Rx znamenat allylaminokarbonyl-2-methylprop-l-ylovou skupinu.
4 44 4 4 4' 44 4 4 «---44- ·;- • '4 44 ' 4 4444 ·. · 4 4 444 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 «44 44 44 444 4« 44 R a Ri mohou dále spolu s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, tvořit piperazinový kruh vzorce 3 nebo homopiperazinový kruh, pokud Rx představuje aminoalkylenovou skupinu, ·· r~\ — N Ν' vzorec 3 kde R7 představuje alkylový zbytek, znamená fenylový kruh, který může být jednou nebo vícekrát substituován (Ci-C6)-alkylem, (Ci-C6) -alkoxy, halogenem, nitroskupinóu, aminoskupinou a (Ci-C6)-alkylaminoskupinou. R7 dále znamená benzhydrylovou skupinu a bis-p-fluorbenzhydrylovou skupinu.R2 může znamenat vodík, (Ci-C6) -alkylovou skupinu, přičemž tato alkylová skupina může být jednou nebo vícekrát substituována halogenem a fenylem, který může být jednou nebo vícekrát substituován halogenem, (Ci-Cg)-alkylem, (C3-C7)-cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci-Cg-alkanoly, trifluormethylovými skupinami, hydroxyskupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami nebo benzyloxyskupinami. (Ci-Cg) -alkylová skupina platná pro R2 může být dále substituována 2-chinolylovou skupinou a 2-, 3- a 4-pyridylovou skupinou, přičemž tyto dvě mohou být jednou nebo vícekrát,substituovány halogenem, (C1-C4)-alkylovými skupinami nebo, (C1-C4) -alkoxyskupinami. R2 dále představuje aroylový zbytek, přičemž v dósledku tohoto zbytku přítomná arylová část představuje fenylový kruh, který může být jednou nebo vícekrát • ·· · substituován halogenem, (Οχ-Οε)-alkylem, (C3-C7) -cykloalkýlem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci-C6-alkanoly, trifluormethylovými skupinami, hydroxyskupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami nebo benzyloxyskupinami;R3 a R4 mohou být stejné nebo odlišné a mohou znamenat vodík, (Ci-C6)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (Ci-C6) -alkanoyl, (C1-C6)-alkoxy, halogen a benzyloxy. Dále mohou R3 a R4 představovat nitroskupinu, aminoskupinu, (C1-C4)-mononebo dialkylsubstituovanou aminoskupinu a (Ci-C6)alkoxykarbonylaminoskupinu nebo (Ci-Cg)-alkoxykarbonylamino-(Ci-C6)-alkylovou skupinu.Z znamená 0 a S. - 2. Použití N-substituovaných indol-3-glyoxylamidů obecného vzorce la a jejích fyziologicky snášenlivých adičních solí s kyselinami a/nebo pokud možno jejich N-oxidů pro výrobu léčiva pro léčení nádorů rezistentních vůči lékům, pro léčení metastazujících nádorů, pro léčení vývoje a rozšiřování metastáz a/nebo s účinkem inhibujícím angiogenezi (inhibitor angiogeneze) vzorec la kdeR znamená vodík,Ri znamená 4-pyridyl, 4-fluorfenyl,R2 znamená benzyl, 4-chlorbenzyl,' 4-fluorbeňzyl, 3-pyridylmethyl, 4-brombenzyl,R3 a R4 znamená vodík a Z znamená kyslík.
- 3. Farmaceutický přípravek pro léčbu nádorů, zejména při rezistenci vůči lékům a při metastazujícím karcinomu a rovněž jako inhibitor angiogeneze se zřetelně slabšími vedlejšími účinky, zejména se zřetelně nižší rieurotoxicitou, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce 1, popřípadě la a popřípadě její adiční soli s kyselinami, například solí s anorganickými kyselinami, .jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, soli s- organickými kyselinami, jako je například octová kyselina, mléčná kyselina, malonová kyselina, maleinov.á kyselina, fumarová kyselina, glukonová kyselina, glukuronová kyselina, citrónová kyselina, embonová kyselina, methansulfonová kyselina, trifluoroctová kyselina, jantarová kyselina a 2-hydroxyethansulfonová kyselina, a pokud možno její N-oxidy.
- 4. Použití N-substituovaných indol-3-glyoxylamidů obecného vzorce 1, popřípadě la a rovněž jejich fyziologicky snášenlivých adičních solí s kyselinami pro výrobu protinádorových prostředků pro použití zejména při rezistenci vůči lékům a při metastazujícím karcinomu a rovněž jako inhibitorů angiogeneze se zřetelně slabšími vedlejšími účinky, zejména zřetelně nižší neurotoxicitou, obzvláště však následujících sloučenin, popřípadě jejich solí s fyziologicky snášenlivými kyselinami, popřípadě pokud možno jejich oxidů:D-24241 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbeňzyl)indol-3-yl]glyoxylamid, • ·D-24843 N-(pyridin-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid, D-24850 N-(4-fluorfenyl)-[1-(3-pyridylmethyl)indol-3-yl]glyoxylamid,D-24851 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid,D-25505 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid.HCL.
- 5. Protinádorové prostředky obsahující jako aktivní účinnou látku jeden nebo vide N-substituovaných indol-3-glyoxylamidů obecného vzorce 1, popřípadě la a rovněž jejich fyziologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami protinádorových prostředků pro použití zejména při rezistenci . vůči lékům a při metastazujícím karcinomu a rovněž jako inhibitorů angiogeneze se zřetelně slabšími vedlejšími účinky, zejména zřetelně nižší, neurotoxicitou,.obzvláště však jednu nebo více sloučenin podle nároku 4.
- 6. Protinádorové prostředky pro léčbu nádorů zejména při rezistenci vůči lékům a při metastazujícím karcinomu a rovněž jako inhibitory angiogeneze se slabšími vedlejšími účinky, zejména se zřetelně nižší neurotoxicitou a zejména obsahující jako aktivní látkuD-24241 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid, popřípadě jeho hydrochlorid.
- 7. Protinádorové prostředky pro léčbu nádorů zejména-při rezistenci vůči lékům a při metastazujícím karcinomu a rovněž jako inhibitory angiogeneze se zřetelně slabšími -vedlejšími účinky, zejména se zřetelně nižší neurotoxicitou a zejména obsahující jako aktivní látkuD-24843 N-(pyridin-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)glyoxylamid.·· ···· • · · • · • · · • · · ·· · · ··
- 8. Protinádorové prostředky pro léčbu nádorů zejména při rezistenci vůči lékům a při metastazujícím karcinomu a rovněž jako inhibitory angiogeneze se zřetelně slabšími vedlejšími účinky, zejména se zřetelně nižší neurotoxicitou a zejména obsahující jako aktivní látkuD-24850 N-(4-fluorfenyl)-[1-(3-pyridylmetyl)indol-3-yl]glyoxylamid.
- 9. Protinádorové prostředky pro léčbu nádorů zejména při rezistenci vůči lékům a při metastazujícím karcinomu a rovněž jako inhibitory angiogeneze se zřetelně slabšími vedlejšími účinky, zejména se zřetelně nižší neurotoxicitou a zejména obsahující jako aktivní látkuD-24851 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid.
- 10. Protinádorové prostředky pro léčbu nádorů zejména při rezistenci vůči lékům a při metastazujícím karcinomu a rovněž jako inhibitory angiogeneze se zřetelně slabšími vedlejšími účinky, zejména se zřetelně nižší neurotoxicitou a obsahující jako aktivní látku jeden nebo více N-substituovaných índol-3-glyoxylamidů obecného vzorce 1, popřípadě la a popřípadě jejich fyziologicky snášenlivé adičnísoli s kyselinami a pokud možno N-oxidy, zejména však jednu nebo více sloučenin podle nároků 4 a 6 až 8 a farmaceuticky použitelný nosič a/nebo ředidlo, popřípadě pomocnou látku ve formě tablet, dražé, kapslí, roztoků pro infuzi nebo ampulí, čípků, náplastí, inhalačně použitelných práškových přípravků, suspenzí, krémů a mastí.
- 11. Použití N-substituovaných indol-3-glyoxylamidů obecného vzorce 1, popřípadě la a rovněž jejich fyziologicky snášenlivých adičních solí s kyselinami a/nebo pokud možno • · · · • · jejich N-oxidů pro výrobu léčiva s účinkem inhibujícím angiogenezi (inhibitor angiogeneze) a to zejména použití následujících sloučenin a jejich fyziologicky snášenlivých adičních solí s kyselinami a/nebo pokud možno jejich N-oxidů:D-24241 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid,D-24843 N-(pyridin-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid, D-24850 N-(4-fluorfenyl)-[1-(3-pyridylmethyl)indol-3-yl]glyoxylamid,D-24851 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid,D-25505 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid.HCL.
- 12. Použití N-substituovaných indol-3-glyoxylamidů obecného vzorce 1, popřípadě la a rovněž jejich fyziologicky snášenlivých adičních solí s kyselinami a/nebo pokud možno jejich N-oxidů pro výrobu léčiva pro léčení nádorů rezistentních vůči lékům a nádorů, u kterých jsou v důsledku rezistence vůči lékům jiné protinádorové prostředky již neúčinné, zejména použití těchto sloučenin:D-24241 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid,D-24843 N-(pyridin-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid, D-24850 N-(4-fluorfenyl)-[1-(3-pyridylmethyl)indol-3-yl]glyoxylamid,D-24851 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid,D-25505 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid.HCL.·· ···· ···· ··
- 13. Použití N-substituovaných indol-3-glyoxylamidů obecného vzorce 1, popřípadě la a rovněž jejich fyziologicky snášenlivých adičních solí s kyselinami a/nebo pokud možno jejich N-oxidů pro výrobu léčiva pro léčení nádorů rezistentních vůči lékům a nádorů, u kterých jsou v důsledku rezistence vůči lékům jiné protinádorové prostředky již neúčinné, ve stálé nebo volné kombinaci se známými protinádorovými prostředky a/nebo jako náhrady protinádorových prostředků již neúčinných v důsledku vytvoření rezistence, zejména použití těchto sloučenin:D-24241 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid,D-24843 N-(pyridin-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid, D-24850 N-(4-fluorfenyl)-[1-(3-pyridylmethyl)indol-3-yl]glyoxylamid,D-24851 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid,D-25505 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid.HCL.51» .•u ·· ·>··Cytofoxický účinek D-24851 proti MDR myší leukemické buněčné sublinii L 1210/VCR
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19946301A DE19946301A1 (de) | 1998-04-02 | 1999-09-28 | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021005A3 true CZ20021005A3 (cs) | 2004-01-14 |
| CZ303246B6 CZ303246B6 (cs) | 2012-06-20 |
Family
ID=7923485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021005A CZ303246B6 (cs) | 1999-09-28 | 2000-09-26 | Lécivo pro lécení nádoru rezistentních vuci lécivum |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1218006B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003510274A (cs) |
| KR (1) | KR100759242B1 (cs) |
| CN (1) | CN1301712C (cs) |
| AR (1) | AR025885A1 (cs) |
| AT (1) | ATE459356T1 (cs) |
| AU (1) | AU783436B2 (cs) |
| BG (1) | BG106639A (cs) |
| BR (1) | BR0014378A (cs) |
| CA (1) | CA2386069C (cs) |
| CZ (1) | CZ303246B6 (cs) |
| DE (1) | DE50015879D1 (cs) |
| DZ (1) | DZ3196A1 (cs) |
| EE (1) | EE200200169A (cs) |
| ES (1) | ES2342042T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20043250B (cs) |
| HK (1) | HK1048941B (cs) |
| HR (1) | HRP20020369A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0202788A3 (cs) |
| IL (2) | IL148670A0 (cs) |
| IS (1) | IS6319A (cs) |
| MX (1) | MXPA02002824A (cs) |
| NO (1) | NO322614B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ517988A (cs) |
| PL (1) | PL199576B1 (cs) |
| RS (1) | RS51302B (cs) |
| RU (1) | RU2282444C2 (cs) |
| SK (1) | SK287533B6 (cs) |
| TW (1) | TWI269654B (cs) |
| UA (1) | UA75872C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001022954A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200202556B (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19962300A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| AU2001258628A1 (en) | 2000-05-31 | 2001-12-11 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
| DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| RU2327696C2 (ru) * | 2003-06-05 | 2008-06-27 | Центарис Гмбх | Производные индола, обладающие индуцирующим апоптоз эффектом (варианты), фармацевтическая композиция на их основе |
| EP1595878A1 (de) * | 2004-05-15 | 2005-11-16 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung |
| EP1484329A1 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-08 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung |
| US20050124623A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Bender John A. | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents |
| ES2777924T3 (es) * | 2004-05-23 | 2020-08-06 | Hmi Medical Innovations Llc | Moduladores de teramuteína |
| JP2008519036A (ja) * | 2004-11-08 | 2008-06-05 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | チューブリン阻害化合物のナノ粒子組成物 |
| US20060100432A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| WO2006073973A2 (en) | 2004-12-31 | 2006-07-13 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors |
| US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
| US7851476B2 (en) | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
| US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
| US20080241274A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-10-02 | Ziopharm Oncology, Inc. | Indibulin therapy |
| US9199967B2 (en) | 2011-08-18 | 2015-12-01 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (CETP) inhibitors |
| CN103958511A (zh) | 2011-09-27 | 2014-07-30 | 雷迪博士实验室有限公司 | 作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化的5-苄基氨基甲基-6-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物 |
| US9353150B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment |
| CA2905509A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Hsp90-targeted cardiac imaging and therapy |
| US10918627B2 (en) | 2016-05-11 | 2021-02-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs |
| US11932650B2 (en) | 2017-05-11 | 2024-03-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
| CN109111501B (zh) * | 2017-06-23 | 2022-04-22 | 首都医科大学 | 脂肪氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物, 其合成，活性和应用 |
| US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
| WO2020247054A1 (en) | 2019-06-05 | 2020-12-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
| WO2022182415A1 (en) | 2021-02-24 | 2022-09-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4128089A (en) | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
| RU2047603C1 (ru) * | 1991-12-09 | 1995-11-10 | Матвей Абрамович Рехтер | 1-алкил-2-ацилиндолы и способы их получения |
| NZ314207A (en) * | 1992-09-28 | 2000-12-22 | Vertex Pharma | 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers |
| WO1994008581A1 (en) * | 1992-10-20 | 1994-04-28 | Toray Industries, Inc. | Eosinophil infiltration inhibitor |
| DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| AU6523598A (en) | 1997-04-08 | 1998-10-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cancerous metastasis-associated gene |
| GEP20032920B (en) * | 1998-02-25 | 2003-03-25 | Genetics Inst | Inhibitors of Phospholipase Enzymes |
| WO1999046237A1 (en) * | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases |
| DE19814838C2 (de) * | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| TR200003130T2 (tr) * | 1998-04-28 | 2001-01-22 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Yeni hidroksiindoller, bunların fosfodiesteraz 4 inhibitörleri olarak kullanımları ve hazırlanmaları için işlemler |
| JP2000239252A (ja) * | 1999-02-16 | 2000-09-05 | Mitsubishi Chemicals Corp | インドール誘導体 |
| AU4834200A (en) * | 1999-05-10 | 2000-11-21 | Protarga, Inc. | Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof |
-
2000
- 2000-09-22 TW TW089119680A patent/TWI269654B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 CN CNB008134499A patent/CN1301712C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 RS YUP-227/02A patent/RS51302B/sr unknown
- 2000-09-26 WO PCT/EP2000/009390 patent/WO2001022954A2/de active IP Right Grant
- 2000-09-26 EE EEP200200169A patent/EE200200169A/xx unknown
- 2000-09-26 EP EP00967789A patent/EP1218006B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 IL IL14867000A patent/IL148670A0/xx unknown
- 2000-09-26 DE DE50015879T patent/DE50015879D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 BR BR0014378-2A patent/BR0014378A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 SK SK407-2002A patent/SK287533B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 CA CA2386069A patent/CA2386069C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 CZ CZ20021005A patent/CZ303246B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 GE GEAP20006425A patent/GEP20043250B/en unknown
- 2000-09-26 HK HK03101178.9A patent/HK1048941B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 DZ DZ003196A patent/DZ3196A1/xx active
- 2000-09-26 UA UA2002043433A patent/UA75872C2/uk unknown
- 2000-09-26 PL PL364811A patent/PL199576B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 JP JP2001526166A patent/JP2003510274A/ja active Pending
- 2000-09-26 HR HR20020369A patent/HRP20020369A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 HU HU0202788A patent/HUP0202788A3/hu unknown
- 2000-09-26 AU AU77829/00A patent/AU783436B2/en not_active Ceased
- 2000-09-26 MX MXPA02002824A patent/MXPA02002824A/es active IP Right Grant
- 2000-09-26 NZ NZ517988A patent/NZ517988A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 AT AT00967789T patent/ATE459356T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 KR KR1020027003937A patent/KR100759242B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 RU RU2002111866/15A patent/RU2282444C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 ES ES00967789T patent/ES2342042T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-28 AR ARP000105105A patent/AR025885A1/es unknown
-
2002
- 2002-03-13 IL IL148670A patent/IL148670A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 NO NO20021367A patent/NO322614B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 IS IS6319A patent/IS6319A/is unknown
- 2002-04-02 ZA ZA200202556A patent/ZA200202556B/en unknown
- 2002-04-23 BG BG106639A patent/BG106639A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20021005A3 (cs) | Deriváty indolyl-3-glyoxylové kyseliny s terapeuticky cennými vlastnosmi | |
| US20080057124A1 (en) | Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having therapeutically valuable properties | |
| JP5898074B2 (ja) | キナーゼ阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤 | |
| RU2002111866A (ru) | Производные N-замещенного индол-3-глиоксиламида - противоопухолевое лекарственное средство и средство, подавляющее ангиогенез (варианты), фармацевтическая композиция и противоопухолевое лекарственное средство (варианты) | |
| CN101151034A (zh) | 含有前列腺素F2α衍生物作为有效成分的视网膜神经细胞保护剂 | |
| US20250154098A1 (en) | Substituted bisphenylalkylurea compounds and methods of treating breast cancer | |
| KR101930859B1 (ko) | 피라지노-트리아진 유도체를 포함하는 비소세포성폐암 예방 및 치료용 조성물 | |
| US20050288298A1 (en) | Methods for the treatment of synucleinopathies | |
| CN103619331A (zh) | 抗癌治疗剂 | |
| JP7644988B2 (ja) | Ｈｄａｃ阻害剤と抗ｐｄ－１抗体または抗ｐｄ－ｌ１抗体とを含む薬学組成物 | |
| HK40072774A (en) | Pharmaceutical composition comprising hdac inhibitor and anti-pd1 antibody or anti pd-l1 antibody | |
| HK40077239A (en) | Pharmaceutical composition comprising hdac inhibitor and anti-pd1 antibody or anti pd-l1 antibody |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140926 |