CZ303246B6 - Lécivo pro lécení nádoru rezistentních vuci lécivum - Google Patents
Lécivo pro lécení nádoru rezistentních vuci lécivum Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303246B6 CZ303246B6 CZ20021005A CZ20021005A CZ303246B6 CZ 303246 B6 CZ303246 B6 CZ 303246B6 CZ 20021005 A CZ20021005 A CZ 20021005A CZ 20021005 A CZ20021005 A CZ 20021005A CZ 303246 B6 CZ303246 B6 CZ 303246B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid salt
- group
- alkyl
- use according
- glyoxylamide
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 title abstract description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title abstract 2
- -1 N-substituted indole-3-glyoxylamides Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 15
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 12
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 11
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 claims description 5
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical class OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 claims 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 11
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 9
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 9
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 9
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical class O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 2
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N glyoxamide Chemical class NC(=O)C=O AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTYDTBHSPIJPEG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5,5-diphenylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LTYDTBHSPIJPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000004219 arterial function Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- LOSLJUPHHZMGQQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-benzyl-1-pyridin-4-ylindol-3-yl)-2-oxoacetamide Chemical compound C=1C=NC=CC=1N1C2=CC=CC=C2C(NC(=O)C=O)=C1CC1=CC=CC=C1 LOSLJUPHHZMGQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 231100001096 no neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000501 nonneurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004694 pigment cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Použití jednoho nebo více N-substituovaných indol-3-glyoxylamidu obecného vzorce I, ve kterém mají obecné symboly specifické významy uvedené v popisné cásti, nebo jejich fyziologicky prijatelných adicních solí s kyselinami pro výrobu léciva pro lécení nádoru rezistentních proti lécivum.
Description
Léčivo pro léčení nádorů rezistentních vůči léčivům
Oblast techniky
Vynález se týká použití N~substituovaných indol—3—glyoxylamidů pro výrobu léčiva.
Dosavadní stav techniky io
V souvislosti s chemoterapií při nádorových onemocněních největší problémy vyplývají v důsledku výskytu rezistence vůči lékům na jedné straně a na druhé straně v důsledku závažných vedlejších účinků těchto prostředků.
Dále je známo, že mnoho primárních nádorů má po dosažení jisté velikosti předčasně sklon k vytváření metastáz v krevním a lymfatickém řečišti. Postupující proces nádorové invaze a tvorba metastáz je nej častější příčinou úmrtí pacientů s rakovinou.
Pro vysvětlení tohoto rozšíření existují rozličné výchozí body, mezi jiným zesílená angiogeneze, zvýšené odbourávání extracelulámí matrix, migrace nádorových buněk a modulace adheze buněk. Tyto faktory mohou rovněž spolupůsobit, ale dosud jsou pouze částečně vysvětleny.
Metastázování nádoru je při léčení nádorů většinou doprovázeno špatnými prognózami. Předpokladem metastázování je oddělení buněk z primárního nádoru, migrace těchto buněk ke krevním cévám, invaze do krevní cévy a invaze buněk z krevních cév do jiných tkání.
U jistých prostředků pro léčbu nádorů, jako je například tamoxoifen, je znám inhibiční účinek proti migraci a invazi rakovinných buněk [J Clin Endocrinol Metab 1995 jan; 80(1): 308 až 13],
O inhibici invaze nádorových buněk verapamilem se již referovalo [Pigment Cell Res 1991 Dec; 4(5-6):225 až 33.]
Byl popsán vliv melantoninu na invazivní a metastatické vlastnosti lidských buněk nádoru prsu MCF-7 [Cancer res 1998 Octl ;58( 19):4383 až 90].
Ve zveřejněné PCT přihlášce WO 96/23506 se dokázalo překonání rezistence vůči lékům u jistých léčiv pro léčbu nádorů i ako následek genové amplifikace genu pro rezistenci vůči více lékům (genu MDR), způsobené takovými prostředky pro léčbu nádorů.
Prostředky pro léčbu nádorů, jako je například vinkristin a taxol, mají dále nezanedbatelnou neurotoxicitu, která se při chemoterapii prokázala jako nevýhodná.
Úkolem vynálezu je nyní rozšíření oblasti použití N—substituovaných i ndo 1-3—glyoxylamidů, a tím obohacení existujícího rozsahu léčiv.
Tím se má pro třídu sloučenin s protinádorovým účinkem, popsanou v DE 198 14 838 německá patentová přihláška 19814 838.0), poskytnout možnost nižší, déle trvající a lépe snášenlivé medikace. Zejména se má obejít nevýhodný rozvoj rezistence, kterýje znám u mnoha protinádorových prostředků.
Kromě toho se má působit proti rozvoji a rozšíření nádoru v důsledku metastáz.
Protože podle novějších poznatků je za růst nádorů a rozvoj metastáz zjevně odpovědna také angiogeneze, schopnost inhibice angiogeneze představuje další výhodný potenciál léčiv například v léčbě rakoviny.
- 1 CZ 303246 B6
Zesílení účinku dosažené pomocí N-substituovaných indol-3-glyoxylamidů má zefektivnit spotřebu léčiv při léčbě nádorů. Kromě toho by mělo být možno zkrátit dobu léčby a rozšířit ji na případy rezistence vůči léčbě. Dále se mají omezit recidivy a metastáze, popřípadě se jim má zabránit, a tím se má dodatečně prodloužit doba přežití pacientů. Cílem je vyvinout medikamenty, které mohou zasahovat do procesu metastázování.
Nyní se překvapivě zjistilo, že N-substituované indol-3-glyoxylamidy popsané v německé patentové přihlášce 19 814 838 dále uvedeného obecného vzorce 1, které jsou vhodné pro léčení io nádorových onemocnění, mají takové další výhodné vlastností pro léčbu nádorů, které mohou rozšířit oblast jejich využití.
Podstata vynálezu 15
Předmětem vynálezu je použití N-substituovaného indol-3-glyoxylamídu následujícího vzorce 1
(0, ve kterém zbytky R, R|, R2, R3, R4 a Z mají následující významy:
R znamená vodík;
R] znamená pyridinovou strukturu vzorce II
kde pyridinový zbytek je vázán ke kruhovému uhlíkovému atomu 2, 3 nebo 4 a je případně substituován substituenty Ř5 a R^, přičemž R5 a R6 mohou být stejné nebo odlišné a znamenají skupi30 nu (C|-CĎ)-alkyl, skupinu (Cy-C7)-cykIoalkyl, skupinu (C]-C6>-alkoxy, nitro, amino, hydroxyl, halogen, skupinu trifluormethyl, skupinu ethoxykarbonylamino a skupinu karboxyalkyloxy, ve které alkylová skupina má 1 až 4 uhlíkové atomy;
Ri znamená skupinu (C i—C6)—alkyl, kde alkylová skupina má jeden nebo více substituentů zvo35 lených z halogenu a fenylu, který je případně substituován jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, (C]-C6)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, karboxylovou skupinu, karboxylovou skupinu esterifikovanou Ci-Có-alkanolem, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, benzyloxyskupinu, 2-chinolylovou skupinu a 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, kde 2-chinolyIová skupina a 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina může být mono- nebo polysubstituována halogenem, (C]-C6)-alkylovou skupinou nebo (C i-C4)-alkoxy skupinou;
. 7 ,
Rt a R4 mohou být stejné nebo odlišné ajsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, (C|-C6)-alkyl, C;-C’)-cykloa[kyl, (C|-C6--alkanoyl, (C|-C6)-alkoxy, halogen, benzy loxy, nitroskupinu. aminoskupinu (Ct-C4)-mono~ nebo dialkyl-substituovanou aminoskupinu, (C,-C6}alkoxykarbonylaminoskupinu a (Ci-C6)-alkoxykarbonylamino-(Ci-CVý-alkýlovou skupinu; a s
Z znamená O nebo S;
nebo jeho fyziologicky přijatelné ad i ční soli s kyselinou pro výrobu léčiva pro léčení nádorů rezistentních vůči léčivům.
Výhodné je uvedené použití, při kterém R· znamená 4-pyridyl; R-, a R4 znamenají vodík; a Z znamená kyslík.
Výhodné je uvedené použití, při kterém je adiční solí s kyselinou sůl minerální kyseliny nebo sůl organické kyseliny.
Výhodné je uvedené použití, při kterém je sůl minerální kyseliny zvolena ze souboru zahrnujícího sůl kyseliny chlorovodíkové, sůl kyseliny sírové a sůl kyseliny fosforečné, a sůl organické kyseliny je zvolena ze souboru zahrnující sůl kyseliny octové, sůl kyseliny mléčné, sůl kyseliny
2o malonové, sůl kyseliny maleinové, sůl kyseliny fumarové, sůl kyseliny glukonové, sůl kyseliny glukuronové, sůl kyseliny citrónové, sůl kyseliny embonové, sůl kyseliny methansulfonové, sůl kyseliny trifluoroctové, sůl kyseliny jantarové a sůl kyseliny 2-hyd roxyethan sulfonové.
Výhodné je uvedené použití, při kterém je alespoň jeden N-substituovaný indol-3-glyoxylamid kombinován s farmaceuticky použitelným nosičem, ředidlem nebo excipientem.
Výhodné je uvedené použití, při kterém je alespoň jeden N-substituovaný Índol-3-glyoxylamid formulován jako tableta, kapsle, roztok pro infuzí, ampule, čípek, náplast, práškový přípravek vhodný pro inhalaci, suspenze, krém nebo mast.
Výhodné je uvedené použití, při kterém je nádor rezistentní vůči léčivům, rezistentní vůči alespoň jednomu proti nádorovému léčivu zvolenému ze souboru zahrnujícího taxol, doxorubicin, vincristin a epothilon B.
Výhodné je uvedené použití, pří kterém jsou jeden nebo více N~subsrituovaných indol-3 giyoxylamidů použity ve fixní nebo volné kombinaci se známý protinádorovým činidlem nebo jako náhrada protinádorovým činidel, které již nejsou účinné v důsledku vytvoření rezistence.
Výhodné je uvedené použití, při kterém je protinádorové činidlo použité v kombinaci s alespoň jedním N-substituovaným indol-3-glyoxylamidem zvoleno ze souboru zahrnujícího taxol, doxorubicin, vincristin a epothilon B.
Výhodné je uvedené použití, při kterém je protinádorové činidlo, které již není účinné v důsledku vytvoření rezistence, zvoleno ze souboru zahrnujícího taxol, doxorubicin, vincristin a epothi45 Ion B.
Výhodné je uvedené použití, při kterém je N-substituovaný indol-3-glyoxylamid zvolen ze souboru zahrnujícího N-(pyrid-4-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)Índol-3-yl]glyoxylamid; N-(pyrid-4yl)-(benzylindol-3-yl)gÍyoxylamid; N-(pyrid-4-yl)-[l-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid ajejich fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Označení „halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod. Označení „alkoxyskupina“ představuje zbytky jako je například methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isopropoxy, isobutoxy nebo pentoxy.
-3CZ 303246 B6
Tyto sloučeniny se mohou použít rovněž jako adiční soli s kyselinami, například jako soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, soli s organickými kyselinami, jako je například octová kyselina, mléčná kyselina, malonová kyselina, maleinová kyselina, fumarová kyselina, gl úkonová kyselina, glukuronová kysel i5 na, citrónová kyselina, embonová kyselina, methansulfonová kyselina, trifluoroctová kyselina, jantarová kyselina a 2-hydroxyethansulfonová kyselina.
Sloučeniny vzorce 1 a rovněž jejich soli jsou biologicky aktivní. Sloučeniny vzorce 1 se mohou podávat ve volné formě nebo ve formě solí s fyziologicky snášenlivými kyselinami.
io
Aplikace se může provádět perorálně, parenterálné, intravenózně, transdermálně nebo inhalaci.
Předložený vynález se dále týká farmaceutických přípravků, které obsahují alespoň jednu ze sloučenin vzorce 1 nebo jejich solí s fyziologicky snášenlivými anorganickými nebo organickými is kyselinami a popřípadě farmaceuticky použitelnými nosiči a/nebo ředidly, popřípadě pomocnými látkami.
Jako aplikační formy jsou vhodné například tablety, dražé, kapsle, roztoky pro infúzi nebo ampule, čípky, náplasti, inhalačně použitelné práškové přípravky, suspenze, krémy a masti.
Příklady provedení vynálezu
Nalezené terapeuticky cenné vlastnosti se týkají konkrétně těchto výhod:
- nedokázal se žádný rozvoj rezistence,
- dokázaly se parametry, které jsou charakteristické pro inhibici tvorby metastáz (migrace),
- nalezly se parametry, které dokládají inhibici novotvorby cév (angiogeneze),
- v různých modelech se nemohla s N-substituovanými tndol-3-glyoxylamÍdy obecného 30 vzorce I v protikladu k většině protinádorových přípravků zjistit žádná neurotoxicita.
Nepřítomnost rozvoje rezistence se dokázala na následujících farmako logických modelech, popřípadě buňkových kulturách:
1. Cytotox ická aktivita D-24851, tj. N-(pyrid—4-yl)-[I-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid, vůči leukemické buněčné linii MDR (rezistentní vůči více lékům) myší L 1210/VCR se neovlivňovala in vivo ani in vitro. Viz obr. 1, obr. 2 a obr. 3.
D-24851 má nezměněnou cytotoxickou aktivitu vůči myší leukemické buněčné sublinii
L 1210/VCR rezistentní vůči více lékům naproti taxolu, doxorubicinu, vinkristinu a epotholonu B.
Provedení pokusů:
Myší leukemické buněčné linie L 1210 se adaptovaly na vinkristin. Neadaptované (LI210) aadaptované (L 1210/VCR) buňky se vystavily účinku cytostatických prostředků a stanovil se růst buněk (test XTT) pomocí metabolické aktivity.
Křivky, které spojují body s údaji XTT, se vypočítaly za použití nelineárního regresního progra50 mu.
Tyto výsledky pokusu se potvrdily in vitro rovněž na humánní rezistentní buněčné linii LT12/MDR, víz obrázek 4.
-4CZ 303246 Bó
2. Důkaz chybějící tvorby metastáz byl podán pomocí inhibice migrace buněk MO4, víz obrázek 5.
D-24851 inhibuje migraci buněk MO4 v závislosti na dávce. Z toho se dá vyvodit antiínvazívní a antimetastatický účinek pro D-24851.
Schopnost migrace buněk MO4 in vitro se může měřit tak, že buňky se vysejí do středu misky s buněčnou kulturou a migrace se stanoví pomocí poloměru, popřípadě pokryté plochy buněk s D-24851 a bez D-24851 po rozličných počtech dnů. Obrázek 4 ukazuje, že migrace buněk klesá se stoupající koncentrací D—24851.
Aby se prozkoumalo, zda D-24851 působí rovněž antiinvazívně, zkoumala se invaze buněk MO4 fíbrosarkomu v kuřecím srdci. Rovněž zde se ukazuje, že invaze se zcela inhibuje při koncentraci 260 a 1000 nM. zatím co pri nižších koncentracích se schopnost invaze buněk MO4 zvyšuje. Na základě těchto výsledků se ukazuje, že D-2485 1 inhibuje migraci i invazi nádorových buněk, a tím má silný antimetastatický potenciál.
3. Ze srovnávacích pokusů sloučeniny D-24851 podle vynálezu s vinkristinem a taxolem na krysách, pri nichž se vyhodnotila ataxie, trakce a reakce (viz obrázek 6), vyplývá, že tato sloučenina v protikladu k taxolu a vinkristinu nemá žádný neurotoxický účinek.
D-24851 dále ve srovnání s taxolem a vinkristinem nemá žádný negativní vliv na rychlost šíření nervového vzruchu, viz obrázek 7.
To potvrzuje, že D-24851 má v důsledku chybějící neurotoxicity zřetelně slabší vedlejší účinky než jiná chemoterapeutika.
4. Z dalších zkoušek podle obrázku 8 a 9 je možno vidět, že sloučenina D-24851 má potenciál jako inhibitor angiogeneze.
Inhibitory angiogeneze jsou v důsledku fyziologické souvislosti s růstem nádorů zároveň rovněž prostředky pro inhibici růstu nádorů tím, že se potlačuje tvorba nových krevních cév, které mají nádor vyživovat.
D- 24851 vyvolává in vitro v antiangiogenetickém modelu v endotelových buňkách kompletní inhibici tvorby cév, která nespočívá na cytotoxickém účinku.
Na obrázku 8 je možno vidět, že D-24851 téměř zcela ruší kontakty buňka-buňka pomocí 0,1 pmol/l D-24851 (viz vitální zbarvení). Buňky obvykle udržují alespoň částečný kontakt. Migrace buněk se zřetelně snižuje, mnoho buněk je zaoblených.
Letální zbarvení v jednoduché vrstvě před indukcí angiogeneze neukázalo pomocí D-24851 žádnou zvýšenou mortalitu buněk. Rovněž během prvních 22 hodin po indukci se ve srovnání s kontrolou nedala zjistit žádná zvýšená mortalita buněk (viz letální zbarvení na obrázku 9, bílé tečky).
Buňky pocházely z humánní pupečníkové žíly (arteriální funkce). Použily se pro zkoušku ve třetí a čtvrté pasáži. Angiogeneze se vyvolává přirozeným stimulem. Primárním spouštěčem endoteliální migrace je protein, který se zesíleně exprimuje ve vaskularizující tkáni. Tyto látky se přidají ke kultivačnímu médiu krátce před indukcí angiogeneze.
Koncentrace pro antiangiogenetický účinek D-24851 je zřetelně nižší než koncentrace pro cytotoxickou aktivitu. Proto je možno obě kvality účinků (cytotoxickou aktivitu a antiangiogenetický účinek) navzájem oddělit.
-5CZ 303246 B6
Aniž by se následujícím údajem omezil rozsah vynálezu, je možno říct, že dávkování je možné orálně od přibližně 20 do 500 mg denně.
Při intravenózním podávání ve formě injekce nebo Ínfuze se může podávat až 250 mg/den nebo více v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta a individuální snášenlivosti.
V důsledku chybějícího rozvoje rezistence a potlačování metastázování je možno očekávat vysokou účinnost a široké použití prostředků rovněž u pacientů s refraktemím nádorem. Antiangiogenetický účinek je přídavně vhodný pro potlačování rozšiřování nádoru.
Claims (11)
1. Použití N—substituovaného índol-3-glyoxylamidu následujícího vzorce I (I), ve kterém zbytky R, Rj, R2, R3, Rt a Z mají následující významy:
R znamená vodík;
Ri znamená pyridinovou strukturu vzorce II
Rs 4 R6 (II), kde pyridinový zbytek je vázán ke kruhovému uhlíkovému atomu 2, 3 nebo 4 a je případně substituován substituenty R5 a R^, přičemž R<aRĎ mohou být stejné nebo odlišné a znamenají skupinu (C]-C6)-alkyl, skupinu (C3-C7)-cykloalkyl, skupinu (C]-C6)-alkoxy, nitro, amino, hydroxyl, halogen, skupinu trifluormethyl, skupinu ethoxy karbony lamino a skupinu karboxyalkyloxy, ve které alkylová skupina má 1 až 4 uhlíkové atomy;
R2 znamená skupinu (C]-Cé)-alkyl, kde alkylová skupina má jeden nebo více substituentů zvolených z halogenu a fenylu, který je případně substituován jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, (C)-C6)-alkyl, (C3-C7)-cykIoalkyl, karboxylovou skupinu, karboxylovou skupinu esterifi kovanou C|-Cft-a lkáno lem. trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, methoxy skupí nu, ethoxyskupinu, benzyloxyskupinu, 2-chinolylovou skupinu a 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, kde 2-chinolylová skupina a 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina může být mono- nebo polysubstituována halogenem, (Ct-C^j-alkýlovou skupinou nebo (C |-C4)-alkoxyskupinou;
-6CZ 303246 Bó
R3 a R4 mohou být stejné nebo odlišné ajsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, (Cj-C6)-alkyl, (CrCJ cykloalkyl, (C, C6)-alkanoyL (C]-Cf,)-alkoxy, halogen, benzyloxy, nitroskupinu, aminoskupinu (Ci -C.J-mono— nebo dialkyl-substituovanou aminoskupinu, (Ci5 C6)-alkoxykarbonylaminoskupinu a (Cf-Cfi)-alkoxy karbony lam ino(CrC(;)-alkylovou skupinu; a
Z znamená O nebo S;
10 nebo jeho fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu léčiva pro léčení nádorů rezistentních vůči léčivům.
2. Použití podle nároku 1, kde Rt znamená 4-pyridyl; R3 a R4 znamenají vodík; a Z znamená kyslík.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde adiční solí s kyselinou je sůl minerální kyseliny nebo sůl organické kyseliny.
4. Použití podle nároku 3, kde sůl minerální kyseliny je zvolena ze souboru zahrnujícího sůl 20 kyseliny chlorovodíkové, sůl kyseliny sírové a sůl kyseliny fosforečné, a sůl organické kyseliny je zvolena ze souboru zahrnující sůl kyseliny octové, sůl kyseliny mléčné, sůl kyseliny malonové, sůl kyseliny maleinové, sůl kyseliny fumarové, sůl kyseliny glukonové, sůl kyseliny glukuronové, sůl kyseliny citrónové, sůl kyseliny embonové, sůl kyseliny methansulfonové, sůl kyseliny trifluoroctové, sůl kyseliny jantarové a sůl kyseliny 2-hydroxyethansulfonové.
5. Použití podle některého z nároků 1 až 4, kde alespoň jeden N-substituovaný indol—3—glyoxylamid je kombinován s farmaceuticky použitelným nosičem, ředidlem nebo excipientem.
6. Použití podle některého z nároků 1 až 5, kde alespoň jeden N—substituovaný indol—3—gly30 oxylamid je formulován jako tableta, kapsle, roztok pro infúzi, ampule, čípek, náplast, práškový přípravek vhodný pro inhalaci, suspenze, krém nebo mast.
7. Použití podle některého z nároků 1 až 6, kde nádor rezistentní vůči léčivům je rezistentní vůči alespoň jednomu protinádorovému léčivu zvolenému ze souboru zahrnujícího taxol, doxoru35 bicin, vincristin a epothilon B.
8. Použití podle některého z nároků 1 až 7, kde jsou jeden nebo více N-substituovaných indol— 3-gly oxy lam idů použity ve fixní nebo volné kombinaci se známým protinádorovým činidlem nebo jako náhrada protinádorových činidel, které již nejsou účinné v důsledku vytvoření rezisten40 ce.
9. Použití podle nároku 8. kde protinádorové činidlo použité v kombinaci s alespoň jedním Nsubstituovaným indol-3-gIyoxyiamidem je zvoleno ze souboru zahrnujícího taxol, doxorubicin, vincristin a epothilon B.
10. Použití podle nároku 8, kde protinádorové Činidlo, které již není účinné v důsledku vytvoření rezistence, je zvoleno ze souboru zahrnujícího taxol, doxorubicin, vincristin a epothilon B.
11. Použití podle některého z nároků I až 10, kde N-substituovaný indol-3-glyoxylamid je zvo50 len ze souboru zahrnujícího N-(pyrid—4—yl)—[l-(4—fluorbenzyl)indol-3—yl]glyoxylamíd; N(pyrid-4-yl)-(benzylindol-3-yl)glyoxylamid; N-(pyrid-4-yl)-[ l-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid a jejich fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19946301A DE19946301A1 (de) | 1998-04-02 | 1999-09-28 | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021005A3 CZ20021005A3 (cs) | 2004-01-14 |
| CZ303246B6 true CZ303246B6 (cs) | 2012-06-20 |
Family
ID=7923485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021005A CZ303246B6 (cs) | 1999-09-28 | 2000-09-26 | Lécivo pro lécení nádoru rezistentních vuci lécivum |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1218006B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003510274A (cs) |
| KR (1) | KR100759242B1 (cs) |
| CN (1) | CN1301712C (cs) |
| AR (1) | AR025885A1 (cs) |
| AT (1) | ATE459356T1 (cs) |
| AU (1) | AU783436B2 (cs) |
| BG (1) | BG106639A (cs) |
| BR (1) | BR0014378A (cs) |
| CA (1) | CA2386069C (cs) |
| CZ (1) | CZ303246B6 (cs) |
| DE (1) | DE50015879D1 (cs) |
| DZ (1) | DZ3196A1 (cs) |
| EE (1) | EE200200169A (cs) |
| ES (1) | ES2342042T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20043250B (cs) |
| HK (1) | HK1048941B (cs) |
| HR (1) | HRP20020369A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0202788A3 (cs) |
| IL (2) | IL148670A0 (cs) |
| IS (1) | IS6319A (cs) |
| MX (1) | MXPA02002824A (cs) |
| NO (1) | NO322614B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ517988A (cs) |
| PL (1) | PL199576B1 (cs) |
| RS (1) | RS51302B (cs) |
| RU (1) | RU2282444C2 (cs) |
| SK (1) | SK287533B6 (cs) |
| TW (1) | TWI269654B (cs) |
| UA (1) | UA75872C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001022954A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200202556B (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19962300A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| AU2001258628A1 (en) | 2000-05-31 | 2001-12-11 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
| DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| RU2327696C2 (ru) * | 2003-06-05 | 2008-06-27 | Центарис Гмбх | Производные индола, обладающие индуцирующим апоптоз эффектом (варианты), фармацевтическая композиция на их основе |
| EP1595878A1 (de) * | 2004-05-15 | 2005-11-16 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung |
| EP1484329A1 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-08 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung |
| US20050124623A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Bender John A. | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents |
| ES2777924T3 (es) * | 2004-05-23 | 2020-08-06 | Hmi Medical Innovations Llc | Moduladores de teramuteína |
| JP2008519036A (ja) * | 2004-11-08 | 2008-06-05 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | チューブリン阻害化合物のナノ粒子組成物 |
| US20060100432A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| WO2006073973A2 (en) | 2004-12-31 | 2006-07-13 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors |
| US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
| US7851476B2 (en) | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
| US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
| US20080241274A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-10-02 | Ziopharm Oncology, Inc. | Indibulin therapy |
| US9199967B2 (en) | 2011-08-18 | 2015-12-01 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (CETP) inhibitors |
| CN103958511A (zh) | 2011-09-27 | 2014-07-30 | 雷迪博士实验室有限公司 | 作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化的5-苄基氨基甲基-6-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物 |
| US9353150B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment |
| CA2905509A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Hsp90-targeted cardiac imaging and therapy |
| US10918627B2 (en) | 2016-05-11 | 2021-02-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs |
| US11932650B2 (en) | 2017-05-11 | 2024-03-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
| CN109111501B (zh) * | 2017-06-23 | 2022-04-22 | 首都医科大学 | 脂肪氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物, 其合成，活性和应用 |
| US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
| WO2020247054A1 (en) | 2019-06-05 | 2020-12-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
| WO2022182415A1 (en) | 2021-02-24 | 2022-09-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| WO1999046237A1 (en) * | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4128089A (en) | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
| RU2047603C1 (ru) * | 1991-12-09 | 1995-11-10 | Матвей Абрамович Рехтер | 1-алкил-2-ацилиндолы и способы их получения |
| NZ314207A (en) * | 1992-09-28 | 2000-12-22 | Vertex Pharma | 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers |
| WO1994008581A1 (en) * | 1992-10-20 | 1994-04-28 | Toray Industries, Inc. | Eosinophil infiltration inhibitor |
| AU6523598A (en) | 1997-04-08 | 1998-10-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cancerous metastasis-associated gene |
| GEP20032920B (en) * | 1998-02-25 | 2003-03-25 | Genetics Inst | Inhibitors of Phospholipase Enzymes |
| DE19814838C2 (de) * | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| TR200003130T2 (tr) * | 1998-04-28 | 2001-01-22 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Yeni hidroksiindoller, bunların fosfodiesteraz 4 inhibitörleri olarak kullanımları ve hazırlanmaları için işlemler |
| JP2000239252A (ja) * | 1999-02-16 | 2000-09-05 | Mitsubishi Chemicals Corp | インドール誘導体 |
| AU4834200A (en) * | 1999-05-10 | 2000-11-21 | Protarga, Inc. | Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof |
-
2000
- 2000-09-22 TW TW089119680A patent/TWI269654B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 CN CNB008134499A patent/CN1301712C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 RS YUP-227/02A patent/RS51302B/sr unknown
- 2000-09-26 WO PCT/EP2000/009390 patent/WO2001022954A2/de active IP Right Grant
- 2000-09-26 EE EEP200200169A patent/EE200200169A/xx unknown
- 2000-09-26 EP EP00967789A patent/EP1218006B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 IL IL14867000A patent/IL148670A0/xx unknown
- 2000-09-26 DE DE50015879T patent/DE50015879D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 BR BR0014378-2A patent/BR0014378A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 SK SK407-2002A patent/SK287533B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 CA CA2386069A patent/CA2386069C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 CZ CZ20021005A patent/CZ303246B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 GE GEAP20006425A patent/GEP20043250B/en unknown
- 2000-09-26 HK HK03101178.9A patent/HK1048941B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 DZ DZ003196A patent/DZ3196A1/xx active
- 2000-09-26 UA UA2002043433A patent/UA75872C2/uk unknown
- 2000-09-26 PL PL364811A patent/PL199576B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 JP JP2001526166A patent/JP2003510274A/ja active Pending
- 2000-09-26 HR HR20020369A patent/HRP20020369A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 HU HU0202788A patent/HUP0202788A3/hu unknown
- 2000-09-26 AU AU77829/00A patent/AU783436B2/en not_active Ceased
- 2000-09-26 MX MXPA02002824A patent/MXPA02002824A/es active IP Right Grant
- 2000-09-26 NZ NZ517988A patent/NZ517988A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 AT AT00967789T patent/ATE459356T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 KR KR1020027003937A patent/KR100759242B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 RU RU2002111866/15A patent/RU2282444C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 ES ES00967789T patent/ES2342042T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-28 AR ARP000105105A patent/AR025885A1/es unknown
-
2002
- 2002-03-13 IL IL148670A patent/IL148670A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 NO NO20021367A patent/NO322614B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 IS IS6319A patent/IS6319A/is unknown
- 2002-04-02 ZA ZA200202556A patent/ZA200202556B/en unknown
- 2002-04-23 BG BG106639A patent/BG106639A/bg unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| WO1999046237A1 (en) * | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ303246B6 (cs) | Lécivo pro lécení nádoru rezistentních vuci lécivum | |
| JP5057985B2 (ja) | （２−カルボキサミド）（３−アミノ）チオフェン化合物 | |
| US20080057124A1 (en) | Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having therapeutically valuable properties | |
| JP4685755B2 (ja) | （２−カルボキサミド）（３−アミノ）チオフェン化合物 | |
| US9206132B2 (en) | Use of a novel aminopyridine derivative to prevent or treat cancer | |
| KR101930859B1 (ko) | 피라지노-트리아진 유도체를 포함하는 비소세포성폐암 예방 및 치료용 조성물 | |
| US10953004B2 (en) | Combination therapy for proliferative diseases | |
| US6391894B1 (en) | Myt1 kinase inhibitors | |
| CA3180078A1 (en) | New therapy for the treatment of tumors | |
| WO2018059022A1 (zh) | 酪氨酸激酶抑制剂及其应用 | |
| WO2024249682A1 (en) | Tumor redox-activated 6-thiopurine containing dimer compounds | |
| US20220016082A1 (en) | Combination therapies for high and very high risk mds | |
| KR101374500B1 (ko) | Ｒ(-)-프로필노르아포모르핀을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| KR101599259B1 (ko) | 혈관 신생작용 관련 질환 치료를 위한 HIF-1α 저해 화합물 | |
| CA3191223A1 (en) | Methods of treating cancer | |
| WO2024135746A1 (ja) | 抗がん剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140926 |